BR112012016330B1

BR112012016330B1 - Ativadores de tieno [2, 3-b] piridinadiona de ampk e composição farmacêutica compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BR112012016330B1
Application number: BR112012016330-2A
Authority: BR
Inventors: Daniel Cravo; Sophie Hallakou-Bozec; Sébastien Bolze; Franck Lepifre; Laurent Faveriel; Jean-Denis Durand; Christine Charon
Original assignee: Poxel
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2021-03-23
Also published as: RS53282B; IL220432A; JP5559894B2; ME01558B; CN102803269A; TWI574968B; US9365584B2; AU2010338280A1; US20130053401A1; MX2012007548A; BR112012016330B8; ZA201205604B; SMT201400013B; CY1114952T1; SI2519527T1; HRP20140035T1; BR112012016330A2; EA201200975A1; EA020588B1; CA2784553A1

Abstract

ativadores de tieno [2, 3-b] piridinadiona de ampk e usos terapêuticos dos mesmos. a invenção refere-se a compostos que são ativadores diretos de ampk (proteína cinase ativada por amp) e seu uso no tratamento de distúrbios regulados por ativação de ampk. por exemplo, compostos de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer e doenças cardiovasculares.

Description

ATIVADORES DE TIENO [2, 3-B] PIRIDINADIONA DE AMPK E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS

[0001] A invenção refere-se a compostos que são ativadores diretos de AMPK (proteína cinase ativada por AMP) e seu uso no tratamento de distúrbios regulados por ativação de AMPK. Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer e doenças cardiovasculares.
ANTECEDENTES E INTRODUÇÃO À INVENÇÃO
AMPK é bem estabelecida como um sensor e regulador de homeostasia de energia celular (Hardie, D. G. e Hawlei, S. A., "AMP- activated protein kinase: te energi charge hipotesis revisited", Bioassais, 23, 1112, (2001), Kemp, B. E. e outro, "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). Ativação alostérica desta cinase devido ao aumento de níveis de AMP ocorre em estados de depleção de energia celular. A fosforilação de serina/treonina resultante de enzimas alvo resulta em uma adaptação do metabolismo celular ao estado de baixa energia. O efeito em rede das alterações induzidas por ativação de AMPK é inibição de processos de consumo de ATP e ativação de séries de reações de geração de ATP, e portanto, a regeneração de depósitos de ATP. Exemplos de substratos de AMPK incluem acetil-CoA-carboxilase (ACC) e HMG-CoA-redutase (Carling D. e outro, "A common biciclic protein kinase cascade inactivates te regulatori enzimes of fatti acid and cholesterol biosintesis", FEBS Letters, 223, 217 (1987)). Fosforilação e, portanto, a inibição de ACC leva a uma diminuição na síntese de ácido graxo (cosumo de ATP) e a um aumento na oxidação de ácido graxo (geração de ATP). Fosforilação e inibição resultante de HMG-CoA redutase leva a uma diminuição na síntese de colesterol. Outros substratos de AMPK incluem lipase sensível a hormônio (Garton, A. J. e outro, "Phosforilation of bovine hormone-sensitive lipase bi te AMP-activated protein kinase. A possible antilipolitic mechanism", Eur. J. Biochem., 179, 249, (1989)), glicerol-3-fosfato aciltransferase (Muoio D. M. e outro, "AMP-activated kinase reciprocalli regulates triacilglicerol sintesis and fatti acid oxidation in liver and muscle: evidence tat sn-glicerol-3-fosfate aciltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999)), malonil-CoA descarboxilase (Saha A. K. e outro, "Activation of malonil-CoA decarboxilase in rat skeletal muscle bi contraction and te AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamida-1-beta-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 24279, (2000)).

[0003] AMPK está da mesma forma envolvido no regulamento do metabolismo de fígado. A produção de glicose elevada pelo fígado é uma causa principal de hiperglicemia em jejuar em diabetes tipo 2 (T2D) (Saltiel e outro, "New perspectives into te molecular patogenesis and treatment of tipe 2 diabetes", Cell 10, 517-529 (2001)). Gliconeogênese no fígado é regulada por enzimas múltiplas tais como fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase -G6Pase. A ativação de AMPK suprime a transcrição destes genes em células de hepatoma (Lochhead e outro, "5-aminoimidazole-4-carboxamida riboside mimics te effects of insulin on te expression of te 2 kei gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-fosfatase", Diabetes, 49,896-903 (2000))

[0004] A ativação de AMPK também sub-regula a gliconeogênese que age em alguma outra expressão de genes. Estes efeitos podem ser devido a sua capacidade de sub-regular os fatores de transcrição fundamentais tal como SREBP-1c (Zhou G. e outro, "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" J. Clin. Invest., 108, 1 167 (2001)), ChREBP (Kawaguchi T. e outro, "Mechanism for fatti acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohidrate response element binding protein bi AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 (2001)), ou HNF-4alfa (Leclerc I. e outro, "Hepatocite nuclear factor-4alfa involved in tipe 1 maturiti-onset diabetes of te ioung is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001)) ou aos coativadores transcricionais de fosforilação direta tal como p300 (Yang W e outro, "Regulation of transcription bi AMP-activated protein kinase; Phosforilation of p300 blocks its interaction wit nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001)) ou TORC2.

[0005] AMPK é considerada como um candidato atrativo para a absorção de glicose musculoesquelética induzida por contração porque é ativada em paralelo com a elevação em AMP e uma redução nos depósitos de energia de fosfato de creatina (Hutber e outro, "Electrical stimulation inactivates muscle acetil-CoA carboxilase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). Além disso, a ativação induzida por AICAR de AMPK aumenta a absorção de glicose (Merrill e outro, "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatti acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. 273, E1 107-E1 1 12 (1997)) concomitantli wit glucose transporter 4 (GLUT4) fusion wit plasma membrane (Kurt-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle", Diabetes, 48, 1667-1671 (1999)). A superexpressão de uma subunidade inativada por alfa2 cinase no músculo esquelético abole AICAR, porém parcialmente prejudica a absorção de glicose estimulada por contração (Mu J. e outro, "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hipoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001)). Estas descobertas sugerem que séries de reações adicionais mediam a absorção de glicose induzida por contração, considerando que está claro que AMPK media os efeitos de AICAR na absorção de glicose.

[0006] Apesar de estudos extensos nos estímulos a montante que ativam a AMPK, investigação sobre substrato(s) a jusante(s) de absorção de glicose mediada por AMPK está faltando. Relatos mais recentes revelaram que o substrato de Akt de 160kDa (AS160) é um substrato importante a jusante de Akt que está envolvido na absorção de glicose estimulada por insulina. Além de insulina, a contração e ativação de AMPK por AICAR estão associados com fosforilação aumentada de AS160 no músculo esquelético de roedor. A fosforilação de AS160 é prejudicada ou abolida no músculo esquelético de camundongos inativados por nocaute de AMPK a2, nocaute de g3, e de a2-cinase com respeito ao tratamento de AICAR (Treeback e outro, "AMPK-mediated AS160 fosforilation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalitic and regulatori subunits", Diabetes (2006)). Isto confirma os resultados da absorção de glicose estimulada por AICAR prejudicada no músculo esquelético de tais camundongos (Jorgensen S.B. e outro, "Knockout of te a2 but not a1 5'-AMP- activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamida-1 b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle", J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004)). Portanto, AS160 parece ser um alvo a jusante de AMPK na mediação da absorção de glicose no músculo esquelético.

[0007] Empregados juntamente, todos estes efeitos metabólicos evidenciam que AMPK suprime a gliconeogênese de fígado e produção de lipídio, enquanto diminuindo a seposição de lipídio hepático por oxidação de lipídio aumentado, desse modo melhorando os perfis de glicose e lipídio em T2D.

[0008] Mais recentemente, o envolvimento de AMPK no regulamento não apenas do metabolismo celular mas da mesma forma do metabolismo de energia de corpo inteiro ficou evidente. Foi mostrado que o hormônio derivado de adipócito leptina leva a uma estimulação de AMPK e, portanto, a um aumento na oxidação de ácido graxo no músculo esquelético (Minokoshi Y. e outro, "Leptin stimulates fatti-acid oxidation bi activating AMP activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002)). Adiponectina, outro hormônio derivado de adipócito que leva ao metabolismo de carboidrato e lipídio melhorado, mostrou estimular os músculos esqueléticos e fígado de AMPK (Yamanauchi T. e outro, "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatti acid oxidation bi activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002), Tomas E. e outro, "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport bi ACRP30 globular domain: Acetil-CoA carboxilase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002)). A ativação de AMPK nestas circunstâncias parece independente de aumentar os níveis de AMP celular, porém, de preferência devido à fosforilação por uma ou mais cinases a montante ser identificada.

[0009] Com base no conhecimento das consequências mencionadas acima de ativação de AMPK, efeitos benéficos profundos seriam esperados da ativação in vivo de AMPK. No fígado, a expressão diminuída de enzimas gliconeogênicas seria esperada reduzir a produção de glicose hepática e melhorar a homeostasia de glicose total; igualmente a inibição direta e/ou expressão reduzida de enzimas chave no metabolismo de lipídio seria(m) esperada(s) aumentar a absorção de glicose e oxidação de ácido graxo com melhoria resultante de homeostasia de glicose e, devido a uma redução no acúmulo de triglicéride de intramiócito, para aumentar a ação de insulina. Finalmente, o aumento no consumo de energia deve levar a uma diminuição no peso corporal. A combinação destes efeitos na síndrome metabólica seria esperada significantemente reduzir o risco de desenvolver doenças cardiovasculares.

[0010] Diversos estudos em roedores sustentam esta hipótese (Bergeron R. e outro, "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamida-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, 1076, (2001), Song S. M. e outro, "5-Aminoimidazole-4-dicarboxamida ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halset A. E. e outro, "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice wit AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biofis. Res. Comm., 294, 798, (2002), Buhl E. S. e outro, "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaiing feature of te insulin resistance sindrome", Diabetes, 51, 2199, (2002)). Até recentemente a maioria dos estudos in vivo contou com o ativador de AMPK AICAR, um precursor permeável à célula de ZMP. ZMP, um análogo estrutural de AMP, age como um mímico de AMP intracelular, e, quando acumulado em níveis bastante elevados, é capaz de estimular a atividade de AMPK (Corton J. M. e outro, "5-Aminoimidazole-4-carboxamida ribonucleoside, a specific metod for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558, (1995)). Entretanto, ZMP também age como um mímico de AMP na regulação de outras enzimas, e não é, portanto, um ativador de AMPK específico (Musi N. e Goodiear L. J., "Targeting te AMP-activated protein kinase for te treatment of tipe 2 diabetes", Current Drug Targets- Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002)). Diversos estudos in vivo têm demonstrado efeitos benéficos de administração de AICAR tanto aguda quanto crônica em modelos de roedor de obesidade e diabetes tipo 2 (Bergeron R. e outro, "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamida-1b-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50,1076, (2001 ), Song S. M. e outro, "5-Amino-imidazole-4-carboxamida ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halset A. E. e outro, "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice wit AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biofis. Res. Comm., 294, 798, (2002), Buhl E. S. e outro, "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaiing feature of te insulin resistance sindrome", Diabetes, 51, 2199, (2002)). Por exemplo, a administração de AICAR de 7 semanas no rato Zucker (fa/fa) obeso leva a uma redução nos triglicérides plasmáticos e ácidos graxos livres, um aumento no colesterol HDL, e uma normalização do metabolismo de glicose como avaliado por um teste de tolerância à glicose oral (Minokoshi Y. e outro, "Leptin stimulates fatti-acid oxidation bi activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339, (2002)). Em ambos os camundongos ob/ob e db/db, a administração de AICAR de 8 dias reduz a glicose sanguínea em 35% (Halset A. E. e outro, "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice wit AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. and Biofis. Res. Comm., 294, 798, (2002)). Além de AICAR, foi descoberto que o fámaco metformina de diabetes pode ativar AMPK in vivo em concentrações elevadas (Zhou G. e outro, "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", The J. of Clin. Invest, 108, 1167, (2001), Musi N. e outro, "Metformin increases AMP-activated protein kinase activiti in skeletal muscle of subjects wit tipe 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)), embora deva ser determinado em qual extensão sua ação antidiabética conta com esta ativação. Como com leptina e adiponectina, o efeito estimulatório de metformina é indireto por meio da ativação de uma cinase a montante (Zhou G. e outro, "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", The J. of Clin. Invest, 108, 1167, (2001)). Mais recentemente, um ativador de AMPK de molécula pequena foi descrito. Este ativador de AMPK direto, nomeado A-769662, é uma tienopiridona e induz in vivo uma diminuição nos níveis de plasma de glicose e triglicérides (Cool B. e outro, "Identification and characterization of a small molecule AMPK activator tat treats kei components of tipe 2 diabetes and te metabolic sindrome”, Cell Metab., 3, 403-416, (2006)).

[0011] Além da intervenção farmacológica, diversos modelos de camundongo transgênico foram desenvolvidos nos últimos anos, e resultados iniciais estão atualmente tornando-se disponíveis. A expressão de AMPK negativa dominante no músculo esquelético de camundongos transgênicos tem demonstrado que o efeito de AICAR sobre a estimulação de transporte de glicose é dependente da ativação de AMPK (Mu J. e outro, ”Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hipoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle”, Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), e portanto provavelmente não causado por efeitos de ZMP não específicos. Estudos similares em outros tecidos auxiliarão também a definir as consequências da ativação de AMPK. É esperado que a ativação farmacológica de AMPK terá benefícios na síndrome metabólica com metabolismo de glicose e lipídeo melhorado e uma redução no peso corporal. Para qualificar um paciente como tendo síndrome metabólica, três dos cinco critérios seguintes devem ser alcançados:

1) pressão arterial elevada acima (acima de 130/85 mmHg)
2) glicose sanguínea em jejum acima de 110 mg/dl,
3) obesidade abdominal acima de 40” (homens) ou 35” (mulheres) de circunferência de cintura, e alterações de lipídeo sanguíneo como definido por
4) aumento nos triglicérides acima de 150 mg/dl, ou
5) diminuição no colesterol HDL abaixo de 40 mg/dl (homens) ou 50 mg/dl (mulheres).

[0012] Portanto, os efeitos combinados que podem ser obtidos através da ativação de AMPK em um paciente que se qualifica como tendo síndrome metabólica aumentariam o interesse deste alvo.

[0013] A estimulação de AMPK foi demonstrada estimular a expressão de proteína 3 de não acoplamento (UCP3) no músculo esquelético (Zhou M. e outro, ”UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hipoxia, and AMP-activated protein kinase”, Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)) e pode portanto ser um meio de prevenir o dano de espécie de oxigênio reativo. NO sintase endotelial (eNOS) foi demonstrada ser ativada através da fosforilação mediada por AMPK (Chen Z.-P., e outro, "AMP-activated protein kinase fosforilation of endotelial NO sintase”, FEBS Letters, 443, 285, (1999)), portanto a ativação de AMPK pode ser usada para melhorar os sistemas circulatórios locais.

[0014] AMPK tem um papel na regulação da série de reação de mTOR. mTOR é uma serina/treonina cinase e é um regulador chave da síntese de proteína. Para inibir o crescimento de célula e proteger as células de apoptose induzida por privação de glicose, AMPK fosforila TSC2 em Thr-1227 e Ser-1345, aumentando a atividade dos complexos de TSC1 e TSC-2 para inibir m-TOR. Além disso, AMPK inibe a ação de mTOR por fosforilação em Thr-2446. Desse modo, AMPK indiretamente e diretamente inibe a atividade de mTOR para limitar a síntese de proteína. AMPK pode ser da mesma forma um alvo terapêutico para muitos cânceres que têm ativação constitutiva da série de reação de PI3K-Akt. O tratamento de várias linhagens de célula cancerosa por AICAR atenuou a proliferação da célula em estudos tanto in vitro quanto in vivo (Giri R.,"5-Aminoimidazole-4-carboxamida-1 -beta-4-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase (AMPK)", J. Biol. Chem. (2005)). Dois relatos ligam o tratamento com metformina com um risco inferior de câncer em pacientes diabéticos (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 330, 1304-1305, (2005)).

[0015] A ativação de AMPK por AICAR mostrou reduzir a expressão das enzimas lipogênicas FAS e ACC, resultando na supressão da proliferação em células cancerosas de próstata. Muitas células cancerosas exibem uma taxa notadamente aumentada de síntese de ácido graxo de novo correlacionada com níveis altos de FAS. A inibição de FAS suprime a proliferação de célula cancerosa e induz a morte celular. Desse modo, a ativação de AMPK e inibição da atividade de FAS são um alvo claro para terapia farmacológica de cânceres.

[0016] Em algumas publicações, foi descrito que AICAR como um ativador de AMPK mostra doenças anti-inflamatórias. Foi observado que AICAR atenua a produção de citocinas pró-inflamatórias e mediadores (S. Giri e outro, J. Neuroscience 2004, 24:479-487), AICAR em modelo de rato e in vitro atenua o progresso de EAE limitando-se a infiltração de leucócitos pela barreira hematoencefálica (BBB) (Nat. N. e outro, J. of Immunologi 2005, 175:566-574; Prasad R. e outro, J. Neurosci Res. 2006, 84:614-625) e foi sugerido recentemente que agentes de ativação de AMPK agem como agentes anti-inflamatórios e podem manter um potencial terapêutico na doença de Krabbe/doença de twitcher (um distúrbio neurológico herdada) (S.Giri e outro, J. Neurochem. 2008, Março 19).

[0017] Descrição da invenção

[0018] A presente invenção descreve compostos de fórmula (1):

em que
R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um átomo de halogênio;
R2 representa um grupo arila ou heteroarila;
R3 e R4 independentemente representam um átomo de halogênio, um grupo alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquilóxi, ciano (CN), aralquila, heteroarila, CO2R5 (carbóxi ou alquiloxicarbonila) ou CONR6R7 (carboxamida, mono- ou di-alquilaminocarbonila);
R5, R6 e R7 independentemente representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila;
R6 e R7 podem ser alternativamente fundidos para formar um ciclo que contém o átomo de nitrogênio.

[0019] Compostos de fórmula (1) da mesma forma incluem seus isômeros geométricos, tautômeros, epímeros, enantiômeros, estereoisômeros, diastereoisômeros, racematos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvatos, e misturas dos mesmos em todas as relações.

[0020] Compostos de fórmula (1) são ativadores de AMPK diretos.

[0021] Compostos de fórmula (1) são úteis para o tratamento de doenças para as quais, a ativação de AMPK tem um efeito positivo sobre a saúde objeto. Entre as doenças para as quais o tratamento com compostos de fórmula (1) é adequado, pode ser citado diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer e doenças cardiovasculares.

[0022] De acordo com a presente invenção e quando aqui usado, os termos seguintes são definidos com os seguintes significados, a menos que explicitamente declarado de outra maneira.

[0023] O termo "grupo alquila” refere-se a uma cadeia saturada linear ou ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila. Preferivelmente, grupos alquila são cadeias saturadas lineares ou ramificadas de 1 a 3 átomos de carbono, tal como grupo metila, etila, n-propila, iso-propila.

[0024] Um "grupo cicloalquila” entende-se que significa um radical saturado não aromático, monocíclico monovalente, bicíclico ou tricíclico contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de anel de carbono, e que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais átomos ou grupos selecionados entre átomos de halogênio, grupo alquila, hidróxi (OH), grupo alquilóxi, grupo aralquilóxi, amino (NH2), grupo mono- ou di-alquilamino, carbóxi (COOH), grupo alquiloxicarbonila, grupo mono- ou di-alquilaminocarbonila, carboxamida (CONH2), ciano (CN), grupo alquilsulfonila e trifluorometila (CF3). Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]nonila, biciclo[4.3.0]nonila, biciclo[4.4.0]decila, adamantila, e similares.

[0025] Um "grupo heterocicloalquila” entende-se que significa um radical saturado, não aromático, monovalente, monocíclico, bicíclico ou tricíclico, contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ou 18 átomos de anel, e que inclui 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o grupo é não substituído ou substituído por um ou mais átomos ou grupos selecionados entre átomos de halogênio, grupo alquila, hidróxi (OH), grupo alquilóxi, grupo aralquilóxi, amino (NH2), grupo mono- ou di-alquilamino, carbóxi (COOH), grupo alquiloxicarbonila, grupo mono- ou di-alquilaminocarbonila, carboxamida (CONH2), ciano (CN), grupo alquilsulfonila e trifluorometila (CF3). Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila incluem, porém não são limitados a, azetidinila, pirrolidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-oxatiolanila, 1,3-oxatianila, 1,3-ditianila, azabicilo[3.2.1]octila, azabicilo[3.3.1]nonila, azabicilo[4.3.0]nonila, oxabicilo[2.2.1]heptila, 1,5,9-triazaciclododecila, e similares.

[0026] O termo "grupo arila” refere-se a um grupo aromático como, grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído por um ou mais átomos ou grupos selecionados entre átomos de halogênio, grupo alquila, hidróxi (OH), grupo alquilóxi, grupo aralquilóxi, amino (NH2), grupo mono- ou di-alquilamino, carbóxi (COOH), grupo alquiloxicarbonila, grupo mono- ou di-alquilaminocarbonila, carboxamida (CONH2), ciano (CN), grupo alquilsulfonila e trifluorometila (CF3). Mais especificamente, o grupo arila pode ser substituído ou não por átomos de flúor, cloro, bromo, grupo hidróxi, metóxi, etóxi, benzilóxi, amino, dimetilamino, dietilamino, metila, etila, n-propila, n-butila, iso-propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, carboxamida, dimetilaminocarbonila, metilaminocarbonila, ciano, metilsulfonila ou trifluorometila.

[0027] O termo "grupo alquilóxi” ou "grupo aralquilóxi” respectivamente, refere-se a um grupo alquila ou aralquila ligados ao resto da molécula por um átomo de oxigênio. Entre grupos alquilóxi e aralquilóxi podem ser citados mais especificamente, grupos metóxi, etóxi e benzilóxi. O termo "grupo alquilamino” refere-se a um grupo alquila ligado ao resto da molécula por um átomo de nitrogênio. Entre grupos alquilamino podem ser citados grupos dimetilamino e dietilamino.

[0028] O termo "alquilsulfonila” refere-se a uma alquila ligada ao resto da molécula por um grupo SO2. Entre grupos alquilsulfonila podem ser citados grupos metilsulfonila e etilsulfonila.

[0029] O termo "átomo de halogênio” refere-se a um átomo selecionado a partir de átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0030] O termo "grupo heteroarila” refere-se a um grupo aromático que inclui um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Entre grupos heteroarila podem ser citados piridina, pirazina, pirimidina, tiofeno, furano, isoxazol, isotiazol, pirazol, imidazol. Tais grupos podem ser substituídos por átomos ou grupos selecionados a partir de átomos de halogênio, grupo alquila, hidróxi (OH), grupo alquilóxi, grupo aralquilóxi, amino (NH2), grupo mono- ou di-alquilamino, carbóxi (COOH), grupo alquiloxicarbonila, grupo mono- ou di-alquilaminocarbonila, carboxamida (CONH2), ciano (CN), grupo alquilsulfonila e trifluorometila (CF3). Mais especificamente, o grupo heteroarila pode ser substituído ou não por átomos de flúor, cloro, bromo, grupo hidróxi, metóxi, etóxi, benzilóxi, amino, dimetilamino, dietilamino, metila, etila, n-propila, n-butila, iso-propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, carboxamida, dimetilaminocarbonila, metilaminocarbonila, ciano, metilsulfonila ou trifluorometila.

[0031] O termo "grupo aralquila” refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arila. Entre grupos aralquila podem ser citados, grupos benzila e fenetila. Grupos aralquila podem ser substituídos por átomos ou grupos selecionados a partir de átomos de halogênio, grupo alquila, hidróxi (OH), grupo alquilóxi, grupo aralquilóxi, amino (NH2), grupo mono- ou di-alquilamino, carbóxi (COOH), grupo alquiloxicarbonila, grupo mono- ou di-alquilaminocarbonila, carboxamida (CONH2), ciano (CN), grupo alquilsulfonila e trifluorometila (CF3). Mais especificamente, o grupo aralquila pode ser substituído ou não por átomos de flúor, cloro, bromo, grupo hidróxi, metóxi, etóxi, benzilóxi, amino, dimetilamino, dietilamino, metila, etila, n-propila, n-butila, iso-propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, carboxamida, dimetilaminocarbonila, metilaminocarbonila, ciano, metilsulfonila ou trifluorometila.

[0032] Quando R6 e R7 são fundidos para formar um ciclo contendo o átomo de nitrogênio, o ciclo pode ser qualquer tipo de heterocicloalquila e heteroarila, como definido acima e contendo um átomo de nitrogênio pelo menos como heteroátomo. Alguém pode citar por exemplo, grupo azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina.

[0033] "Solvatos” dos compostos são empregados na presente invenção para significar aduções de moléculas de solvente inertes sobre os compostos que formam-se devido à sua força atrativa mútua. Por exemplo, solvatos são mono- ou diidratos ou alcoolatos.

[0034] Um objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R3 representa um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor.

[0035] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R3 representa um grupo alquila, preferivelmente um grupo metila.

[0036] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R1 representa um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente.

[0037] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R1 representa um grupo alquila, preferivelmente um grupo metila.

[0038] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R2 representa um grupo arila, substituído ou não por, um ou mais (2, 3, 4 ou 5) átomos ou grupos selecionados entre átomos de halogênio, grupo alquila, grupo hidroxila, grupo alcóxi, grupo aralquilóxi, amino, grupo mono- ou dialquilamino, grupo carbóxi, grupo alquiloxicarbonila, grupos mono- ou di-alquilaminocarbonila, carboxamida, ciano, grupos alquilsulfonila e trifluorometila, mais preferivelmente substituídos por um ou mais (2, 3, 4 ou 5) átomos ou grupos selecionados entre átomos de halogênio, grupo alquila, grupo hidroxila, grupo alcóxi e grupo aralquilóxi,

[0039] Outro objeto particular da presente invenção é um composto de fórmula (1), em que R4 representa um grupo arila ou heteroarila, substituído ou não por um ou mais (2, 3, 4 ou 5) átomos ou grupos selecionados entre átomos de halogênio, grupo alquila, grupo hidroxila, grupo alcóxi, grupo aralquilóxi, amino, grupo mono- ou di-alquilamino, grupo carbóxi, grupo alquiloxicarbonila, grupos mono ou di-alquilaminocarbonila, carboxamida, ciano, grupos alquilsulfonila e trifluorometila.

[0040] Qualquer combinação (sempre que possível) dos objetos anteriores particulares descritos corresponde as modalidades preferidas dos compostos inventivos.

[0041] A invenção refere-se adicionalmente à forma cristalina e polimórfica de compostos de fórmula (1) e derivados descritos acima.

[0042] A presente invenção não é direcionada apenas as misturas racêmicas destes compostos, porém da mesma forma aos estereoisômeros e/ou diastereoisômeros individuais dos mesmos bem como ou como misturas destes em todas as proporções.

[0043] O termo "pró-fármaco" como usado aqui refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de "pró-fármaco" (um composto biologicamente ativo) como resultado da(s) reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). Isto também inclui derivados de polímero biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como é descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61 -67 (1995).

[0044] Alguns compostos preferidos de fórmula (1) são os seguintes:

[0045] 5-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0046] 2-cloro-5-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0047] 2-cloro-3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0048] 3-(3-fluoro-2-metóxi-4-metil-fenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0049] 2-cloro-3-(3-fluoro-2-metóxi-4-metil-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0050] 2-cloro-3-(4-fluoro-2-metóxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0051] 2-cloro-3-(1-hidróxi-2-naftil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0052] 3-(1-hidróxi-2-naftil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0053] 3,5,5-trifenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0054] 5-benzil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0055] 5-etil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0056] 2-cloro-3-(3-etóxi-4-fluoro-2-metóxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0057] 2-cloro-3-(3,4-difluoro-2-metóxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0058] 3-(3,4-difluoro-2-hidróxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0059] 2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0060] 3-(4-etil-2-metóxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0061] 5-(4-etoxifenil)-3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0062] 5,5-dimetil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0063] 5-(4-etoxifenil)-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-2,5-dimetil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0064] 2-cloro-5-fluoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0065] 3-(4-cloro-2-metóxi-fenil)-5-(4-etoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6-diona

[0066] 2-cloro-5-(4-etoxifenil)-3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0067] 5-(4-etoxifenil)-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0068] 3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-(4-hidroxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0069] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0070] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0071] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0072] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0073] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0074] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0075] 2-cloro-5-metil-3-fenil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0076] 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-5-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0077] 2-cloro-5-metil-5-(m-tolil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0078] 2-cloro-5-metil-5-fenil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0079] 2-cloro-5-(4-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0080] 2-cloro-3-(4-metoxifenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0081] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0082] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-5-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0083] 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0084] 2-cloro-3-(3-metoxifenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0085] 2-cloro-3-(3-metoxifenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0086] 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0087] 2-cloro-3-(3-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0088] 2-cloro-3-(3-metoxifenil)-5-metil-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0089] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-5-metil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0090] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0091] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-5-metil-3-(o-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0092] 2-cloro-5-metóxi-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0093] 2-cloro-3,5-bis(4-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0094] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0095] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0096] 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0097] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[0098] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[0099] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00100] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00101] 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-5-metil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00102] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-5-metil-3-(o-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00103] 2-cloro-5-metil-5-(m-tolil)-3-(o-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00104] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00105] 2-cloro-3,5-bis(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00106] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00107] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00108] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00109] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00110] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00111] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00112] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00113] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00114] 5-fluoro-2-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00115] 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00116] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00117] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00118] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00119] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00120] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00121] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00122] 5-fluoro-5-(2-metoxifenil)-2-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00123] 2-cloro-5-fluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00124] 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00125] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00126] 2-cloro-5-fluoro-5-(3-metilsulfonilfenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00127] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00128] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00129] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00130] 2-cloro-3,5-bis(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00131] 2-cloro-3-(4-metoxifenil)-5-metil-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00132] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00133] 2-cloro-3,5-bis(2-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00134] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-(3-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00135] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00136] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-metil-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00137] 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(4-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00138] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00139] 2-cloro-5-fluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00140] 2-cloro-3-(4-metoxifenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00141] 2-cloro-5-fluoro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00142] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00143] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(2-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00144] 5-fluoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00145] 2-cloro-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00146] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00147] 2-cloro-3,5-bis(3-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00148] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00149] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00150] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00151] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00152] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00153] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00154] 3-[5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00155] 3-[2,5-difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00156] 5-fluoro-3-(2-hidróxi-6-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00157] 5-fluoro-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00158] 2,5-difluoro-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00159] 5-fluoro-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00160] 2,5-difluoro-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00161] 2-cloro-5-metil-3-(m-tolil)-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00162] 5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00163] 2,5-difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00164] 5-fluoro-3-(3-metilsulfonilfenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00165] 5-fluoro-3-(2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00166] 3-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00167] 3-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00168] 3-(4-bromofenil)-5-fluoro-5-(4-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00169] 3-(2-bromofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00170] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-5-metil-3-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00171] 3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00172] 3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00173] 5-fluoro-3-(o-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00174] 2,5-difluoro-3-(o-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00175] 5-fluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00176] 2,5-difluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00177] 5-fluoro-3-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00178] 2,5-difluoro-3-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00179] 5-fluoro-5-fenil-3-[4-(tfluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00180] 5-fluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00181] 2,5-difluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00182] 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00183] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00184] 2-cloro-5-(4-hidroxifenil)-5-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00185] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00186] 3-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00187] 3-(4-terc-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00188] 2-cloro-5-metil-5-(m-tolil)-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00189] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00190] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00191] 5-fluoro-3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00192] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00193] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00194] 2-cloro-5-(4-metoxifenil)-5-metil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00195] 3-(2-benzilóxi-5-fluoro-fenil)-2-cloro-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00196] 3-(2-benzilóxi-5-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00197] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00198] 2-cloro-5-metil-3,5-bis(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00199] 2-cloro-5-(4-metoxifenil)-5-metil-3-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00200] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-5-metil-3-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00201] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00202] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-5-metil-3-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00203] 3-(4-bromo-3-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00204] 3-(4-bromo-3-metóxi-fenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00205] 5-fluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00206] 2,5-difluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00207] 3-(3-bromofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00208] 3-(3-bromofenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00209] 2,5-difluoro-3-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00210] 3-(4-bromofenil)-5-fluoro-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00211] 5-fluoro-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00212] 2,5-difluoro-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00213] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00214] 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-5-metil-3-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-dra ^

[00215] 2-cloro-5-metil-3,5-bis(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00216] 3-(4-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00217] 3-(4-clorofenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00218] 3-(2-benzilóxi-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00219] 3-(2-benzilóxi-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00220] 2,5-dicloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00221] 5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00222] 2,5-difluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00223] 3-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00224] 5-fluoro-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00225] 2,5-difluoro-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00226] 5-fluoro-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00227] 2,5-difluoro-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00228] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00229] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00230] 2-cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00231] 2-cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00232] 3-(4-bromofenil)-5-fluoro-5-(2-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00233] 5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00234] 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00235] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00236] 5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-2-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00237] 5-fluoro-5-fenil-3-pirazin-2-il-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00238] 5-fluoro-3-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00239] 2,5-difluoro-3-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00240] ácido 3-(5-fluoro-4,6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico

[00241] ácido 3-(2,5-difluoro-4,6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico

[00242] ácido 4-(5-fluoro-4,6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico

[00243] 5-fluoro-5-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00244] 2,5-difluoro-5-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00245] 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00246] 2,5-difluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona 5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00247] 5-fluoro-3-(3-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00248] 5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00249] 2,5-difluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00250] 5-fluoro-5-(2-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00251] 5-fluoro-5-fenil-3-(4-pihdil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00252] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-5-metil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00253] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00254] 3-[2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00255] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00256] 2-doro-5-fluoro-3-(2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6-diona

[00257] 5-fluoro-5-fenil-3-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00258] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00259] 2,5-didoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00260] 3-[2-doro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00261] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00262] 2-doro-5-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00263] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4.6- diona

[00264] 2-doro-5-fluoro-3-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00265] 2,5-didoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00266] 2-doro-3-(4-etil-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00267] 3-[2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00268] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00269] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-tienil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00270] 2-doro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-metóxi-4-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00271] 2-doro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00272] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-metóxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00273] 2-doro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00274] 2-doro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-metóxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00275] 2,5-didoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00276] 2,5-didoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona.

[00277] Em uma modalidade preferida, compostos de fórmula (1) são os seguintes:

[00278] 2-cloro-5-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00279] 2-cloro-3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00280] 2-cloro-5-fluoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00281] 2-cloro-5-(4-etoxifenil)-3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00282] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00283] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00284] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4.6- diona

[00285] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00286] 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-5-metil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00287] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-5-metil-3-(o-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00288] 2-cloro-5-metil-5-(m-tolil)-3-(o-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00289] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00290] 2-cloro-3,5-bis(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00291] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00292] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00293] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00294] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00295] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00296] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00297] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00298] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00299] 5-fluoro-2-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00300] 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00301] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00302] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00303] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00304] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00305] 2-cloro-5-fluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00306] 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00307] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00308] 2-cloro-3-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00309] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00310] 2-cloro-5-fluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00311] 2-cloro-5-fluoro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00312] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(2-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00313] 5-fluoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00314] 2-cloro-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00315] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00316] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00317] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00318] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00319] 3-[5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00320] 3-[2,5-difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00321] 5-fluoro-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00322] 2,5-difluoro-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00323] 5-fluoro-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00324] 2,5-difluoro-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00325] 5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00326] 2,5-difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00327] 5-fluoro-3-(2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00328] 3-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00329] 3-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00330] 3-(4-bromofenil)-5-fluoro-5-(4-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00331] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-5-metil-3-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00332] 5-fluoro-3-(o-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00333] 2,5-difluoro-3-(o-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00334] 5-fluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00335] 5-fluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00336] 2,5-difluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00337] 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00338] 5-fluoro-3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00339] 3-(2-benzilóxi-5-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00340] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00341] 3-(4-bromo-3-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00342] 3-(4-bromo-3-metóxi-fenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00343] 5-fluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00344] 2,5-difluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00345] 3-(3-bromofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00346] 3-(3-bromofenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00347] 2,5-difluoro-3-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00348] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00349] 3-(4-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00350] 3-(4-clorofenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00351] 2,5-didoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00352] 2,5-difluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00353] 5-fluoro-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00354] 2,5-difluoro-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00355] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00356] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00357] 2-doro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00358] 2-doro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00359] 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00360] 2-doro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00361] 5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-2-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3- b]piridina-4,6-diona

[00362] 5-fluoro-3-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00363] 2,5-difluoro-3-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00364] 5-fluoro-5-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00365] 2,5-difluoro-5-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00366] 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00367] 2,5-difluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona 5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00368] 5-fluoro-3-(3-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00369] 5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00370] 2,5-difluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00371] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00372] 3-[2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00373] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00374] 2-doro-5-fluoro-3-(2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6-diona

[00375] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00376] 2,5-didoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00377] 3-[2-doro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00378] 2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00379] 2-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-7H- tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00380] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4.6- diona

[00381] 2-cloro-5-fluoro-3-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00382] 2,5-dicloro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00383] 2-cloro-3-(4-etil-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00384] 3-[2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00385] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00386] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-tienil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00387] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-metóxi-4-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00388] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00389] 2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-metóxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00390] 2,5-dicloro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00391] 2,5-dicloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona.

[00392] Em uma outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (1) são os seguintes:

[00393] 2-cloro-3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00394] 2-cloro-5-fluoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00395] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00396] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00397] 2-cloro-5-(3-metoxifenil)-5-metil-3-(o-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00398] 2-cloro-5-metil-5-(m-tolil)-3-(o-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00399] 2-cloro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00400] 2-cloro-3,5-bis(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00401] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00402] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00403] 2-cloro-3-(4-fluorofenil)-5-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00404] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00405] 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00406] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00407] 2-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00408] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(2-metoxifenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00409] 5-fluoro-2-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00410] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00411] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00412] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00413] 2-cloro-5-fluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00414] 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00415] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00416] 2-cloro-5-fluoro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00417] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(2-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00418] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6-diona

[00419] 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00420] 5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00421] 2,5-difluoro-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00422] 5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00423] 2,5-difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00424] 5-fluoro-3-(2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00425] 3-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00426] 3-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00427] 2,5-difluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00428] 5-fluoro-3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00429] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00430] 3-(4-bromo-3-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00431] 5-fluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00432] 2,5-difluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00433] 3-(3-bromofenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00434] 2,5-difluoro-3-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00435] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00436] 2,5-dicloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00437] 5-fluoro-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00438] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00439] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00440] 2-cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00441] 2-cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3]piridina-4,6-diona

[00442] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00443] 5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-2-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00444] 5-fluoro-3-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona 2,5- difluoro-3-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00445] 5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00446] 5-fluoro-3-(3-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00447] 2,5-difluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00448] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00449] 3-[2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00450] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00451] 2-cloro-5-fluoro-3-(2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00452] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00453] 2,5-dicloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00454] 3-[2-cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5- il]benzonitrila

[00455] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00456] 2-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00457] 2-cloro-5-fluoro-3-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00458] 2,5-dicloro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00459] 2-cloro-3-(4-etil-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4.6-diona

[00460] 3-[2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila

[00461] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00462] 2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-tienil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00463] 2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00464] 2-cloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-metóxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina- 4,6- diona

[00465] 2,5-dicloro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona

[00466] 2,5-dicloro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona.

[00467] Preparação de compostos de fórmula (1)

[00468] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em vários métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo, porém não limitados àqueles descritos abaixo, ou por modificações destes métodos aplicando-se técnicas padrões conhecidos por aqueles versados na técnica da síntese orgânica. Todos os processos descritos em associação com a presente invenção são considerados ser praticados em qualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, multiquilograma ou escala industrial comercial.

[00469] Será apreciado que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono asimmetricamente substituídos, e podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Desse modo, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica seja especificamente indicada. É bem conhecido na técnica como preparar tais formas oticamente ativas. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas padrão incluindo, porém não limitadas a, resolução de formas racêmicas, normal, de fase reversa, e cromatografia quiral, formação de sal preferencial, recristalização e similares, ou por síntese quiral ou de materiais de partida ativos ou por síntese quiral deliberada de centros alvos.

[00470] Nas reações descritas em seguida, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, para exemplos, ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.

[00471] Algumas reações podem ser realizadas na presença de uma base. Não há nenhuma restrição particular sobre a natureza da base a ser usada nesta reação, e qualquer base convencionalmente usada em reações deste tipo pode ser igualmente usada aqui, contanto que não tenha nenhum efeito adverso em outras partes da molécula. Exemplos de bases adequadas incluem: hidróxido de sódio, carbonato de potássio, tertiobutilato de potássio, tertioamilato de sódio, trietilamina, hexametildissilazida de potássio, hidretos de metal de álcali, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquiltio, tais como metillítio e butillítio; e alcóoxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.

[00472] Normalmente, as reações são realizadas em um solvente adequado. Uma variedade de solventes pode ser usada, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, que podem ser hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tais como hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tal como dimetilformamida; alcoóis tais como etanol e metanol e éteres, tais como dietil éter, dioxano e tetrahidrofurano. As reações podem ocorrer sobre uma ampla faixa de temperaturas. Em geral, achamos conveniente realizar a reação em uma temperatura de 0°C a 150°C (mais preferivelmente de abrange da temperatura ambiente a 100°C). O tempo requerido para a reação pode amplamente variar da mesma forma, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas esboçadas acima, um período de 3 horas a 20 horas será normalmente suficiente.

[00473] O composto desse modo preparado pode ser recuperado da mistura reacional por meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados destilando-se o solvente da mistura reacional ou, se necessário, depois de destilar o solvente da mistura reacional, vertendo-se o resíduo em água seguido por extração com um solvente orgânico imiscível em água e destilando-se o solvente do extrato. Adicionalmente, o produto pode, se desejado, ser também purificado por várias técnicas bem conhecidas, tal como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas de cromatografia, notavelmente cromatografia de coluna ou cromatografia de camada fina preparativa.

[00474] Compostos de fórmula (1) onde R3 é um átomo de halogênio e R4 não é um átomo de halogênio poderiam ser preparados usando compostos de fórmula (2):

em que R1, R2 e R4 têm o significado previamente descrito
e um reagente conhecido ser um doador de halogênio tal como porém não limitado a N-clorossucinimida (NCS), N-bromossucinimida (NBS) ou selectfluor™. (1-Clorometil-4-Fluoro-1,4-Diazoniabiciclo[2.2.2]Octano Bis-(Tetrafluoroborato)). Compostos de fórmula (2) podem ser sintetizados (por exemplo) usando a metodologia descrita em US7119205 ou WO2009124636.

[00475] Compostos de fórmula (1) onde nenhum dentre R3 e R4 é um átomo de halogênio podem ser obtidos dos compostos de fórmula (3)

em que R1, R2, R3 e R4 têm o significado previamente descrito
em que R8 é metila ou etila
e uma base tal como, porém não limitada a, hexametildissilazida de potássio ou hidreto de sódio.

[00476] Compostos de fórmula (3) podem ser obtidos da reação entre os compostos de fórmula (4) e compostos de fórmula (5):

em que R1, R2, R3, R4 e R8 têm o significado previamente descrito
em que X é OH ou um átomo de halogênio (tal como CI ou Br).

[00477] Quando X é OH, um agente de acoplamento de carbodiimida é necessário, tal como, porém, não limitado a HBTU (veja o seguinte link da internet para descrição a fundo: http://chemicalland21.com/Iifescience/far/HBTU.htm).

[00478] Compostos de fórmula (4) estão comercialmente disponíveis (chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) ou facilmente preparados por uma pessoa versada na Técnica por uma reação de Gewald descrita em Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, página 333, 1999.

Sais farmacêuticos e outras formas

[00479] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser derivados de vários ácidos orgânicos e inorgânicos e bases por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) são para a maioria preparadas por métodos convencionais. Se o composto de fórmula (1) contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada para produzir o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fórmula (1) são igualmente incluídos. No caso de alguns compostos de fórmula (1), sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, sucinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Consequentemente, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula (1) incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (ácido múcico), galacturonato, glicoheptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissucinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém isto não representa uma restrição.

[00480] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (lll), ferro (ll), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sódio e zinco, porém não é pretendido que isto represente uma restrição. Dos sais acima mencionados, preferência é dada a amônio; os sais de metal de álcali sódio e potássio, e os sais de metal alcalino terroso cálcio e magnésio. Sais dos compostos da fórmula (1) que são derivados de bases farmaceuticamente aceitáveis orgânicas não tóxicas incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de troca iônica básica, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purines, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém não é pretendido que isto represente uma restrição.

[00481] Compostos da presente invenção que contém grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados usando agentes tal como (C1-C4) alquil haletos, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; di(C1-C4)alquil sulfatos, por exemplo, dimetil, dietil e diamil sulfato; (C10-C18)alquil haletos, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e aril (C1 -C4)alquil haletos, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usandos tais sais.

[00482] Os sais farmacêuticos supracitados que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissucinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearate, sulfato, subsalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém não é pretendido que isto represente uma restrição.

[00483] Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula (1) são preparados trazendo a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente de ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo a forma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo respeito das formas de sal correspondentes das mesmas com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; com a finalidade da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem as formas de base livre respectivas das mesmas.

[00484] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) são formados com metais ou aminas, tais como metais de álcali e metais alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.

[00485] Os sais de adição de base dos compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazendo-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se em um certo respeito das formas de sal correspondentes das mesmas com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; com a finalidade da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem as formas de ácido livre respectivas.

[00486] Se um composto de acordo com a invenção contém mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. Múltiplas formas de sal típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e trihidrocloreto, porém não é pretendido que estes representem uma restrição.

[00487] Com respeito àqueles declarado acima, pode ser visto que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" na conexão presente é tomada para significar um ingrediente ativo que compreende um composto de fórmula (1) na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal dá propriedades farmacocinéticas melhoradas no ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usada mais cedo. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo pode da mesma forma proporcionar pela primeira vez a este ingrediente ativo uma propriedade farmacocinética desejada que não teve mais cedo e pode ainda ter uma influência positiva nos farmacodinâmicos deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.

[00488] Compostos de fórmula (1) de acordo com a invenção podem ser quirais devido a sua estrutura molecular e podem ocorrer consequentemente em várias formas enantioméricas. Eles podem, portanto, existir em forma racêmica ou em forma oticamente ativa.

[00489] Como a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir-se, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou até mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou ainda empregados como tais na síntese.

[00490] No caso das aminas racêmicas, diastereômeros são formados da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo no caso das aminas racêmicas. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático, aminoácidos adequadamente N-protegidos (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfôicos oticamente ativos. Da mesma forma vantajoso é a resolução de enantiômero cromatográfica com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidrato ou polímeros de metacrilato quiralmente derivados imobilizados em sílica gel). Eluentes adequados para este propósito são misturas de solvente aquosas ou alcoólicas, tal como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrila, por exemplo, na relação 82:15:3.

[00491] Para resolução quiral dos racematos, os seguintes ácidos e aminas podem ser usados:

[00492] Como exemplos, os seguintes ácidos quirais podem ser usados: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido R-(-)1,1'-binaftalen-2,2'-diil hidrogenofosfônico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ou qualquer mistura deles.

[00493] Como exemplos, as seguintes aminas quirais podem ser usadas: quinina, brucina, (S)-1-(benziloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1 -fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-a-metilbenzilamina ou qualquer mistura deles.

[00494] A presente invenção também refere-se aos compostos da invenção para uso em um método de tratamento de um indivíduo, em particular de tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer ou doenças cardiovasculares.

[00495] A invenção, além disso, refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção em um suporte farmaceuticamente aceitável.

[00496] Um outro objetivo desta invenção é um método para tratar doenças reguladas por ativação de AMPK, mais especificamente diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer ou doenças cardiovasculares, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.

[00497] A invenção, além disso, refere-se ao uso de compostos da invenção para a preparação de uma composição farmacêutica, em particular para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer ou doenças cardiovasculares.

[00498] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser preparada por qualquer método convencional. Os compostos da invenção podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequada aqui juntamente com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, se desejado, em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais.

[00499] O termo "suporte farmaceuticamente aceitável" refere-se a veículo, adjuvante, ou excipiente aceitável ao indivíduo a partir de um ponto de vista farmacológico/toxicológico e ao químico farmacêutico industrial a partir de um ponto de vista físico/químico referente à composição, formulação, estabilidade, aceitação objeto e biodisponibilidade.

[00500] O termo "veículo", "adjuvante", ou "excipiente" refere-se a qualquer substância, não propriamente um agente terapêutico, que é adicionado a uma composição farmacêutica a ser usada como um portador, adjuvante e/ou diluente para a liberação de um agente terapêutico a um indivíduo para melhorar sua manipulação ou propriedades de armazenamento ou permitir ou facilitar a formação de uma unidade de dosagem da composição em um artigo discreto. As composições farmacêuticas da invenção, individualmente ou em combinação, podem compreender um ou vários agentes ou veículos escolhidos entre dispersantes, solubilizantes, estabilizadores, preservativos, etc.

[00501] O termo "tratamento" ou "tratando" refere-se à terapia, prevenção e profilaxia de um distúrbio que pode ser regulado potencialmente por ativação de AMPK, em particular diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer ou doenças cardiovasculares. O tratamento envolve a administração de um composto ou combinação farmacêutica a um indivíduo tendo um distúrbio declarado para curar, retardar ou reduzir o progresso, desse modo melhorando a condição de pacientes. O tratamento pode ser administrado da mesma forma a indivíduos saudáveis que estão em risco de desenvolver um distúrbio, em particular diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer ou doenças cardiovasculares.

[00502] Dentro do contexto da invenção, o termo "indivíduo" significa um mamífero e mais particularmente um humano. Os indivíduos a ser tratados de acordo com a invenção podem ser selecionados adequadamente com base em vários critérios associados à doença tais como tratamentos de fármaco anteriores, patologias associadas, genótipo, exposição aos fatores de risco, infecção viral, bem como qualquer outro biomarcador pertinente que pode ser avaliado por meio de método de detecção imunológico, bioquímico, enzimático, químico, ou de ácido nucleico. Em uma modalidade particular, o indivíduo é um paciente com sobrepeso (em particular um paciente pré-diabético com sobrepeso) ou paciente obeso sofrendo de dislipidemia aterogênica. Realmente, estes pacientes estão em risco de contrair uma doença que pode ser regulada potencialmente por ativação de AMPK, em particular diabetes, síndrome metabólica, obesidade, inflamação, câncer ou doenças cardiovasculares.

[00503] As composições farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou composições farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose em parte, como indicado acima, ou uma fração correspondente das mesmas de um ingrediente ativo. Além disso, as composições farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

[00504] As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer método adequado desejado, por exemplo, métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais composições podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando-se o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).

[00505] As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tal como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espumantes; ou emulsões, tais como emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.

[00506] Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral na forma de uma comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados cominuindo-se o composto a um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico cominuído de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um sabor, preservativo, dispersante e tintura podem estar igualmente presentes.

[00507] Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura de pó como descrito acima e preenchendo-se os invólucros de gelatina moldados com esta. Deslizantes e lubrificantes, tal como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de preenchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode da mesma maneira melhorar a disponibilidade do medicamento depois que a cápsula foi tomada.

[00508] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes adequados bem como tinturas podem da mesma maneira ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tal como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem estar restringidos, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura de pó, granulando-se ou pressionando-se secos a mistura, adicionando-se um lubrificante e um desintegrante e pressionando-se à seco a mistura inteira para preparar os comprimidos. Uma mistura de pó é preparada misturando-se o composto cominuído de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura de pó pode ser granulada umectando-a com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, acadia mucilagem ou soluções de celulose ou materiais de polímero e prensando-a por uma peneira. Como uma alternativa para a granulação, a mistura de pó pode ser conduzida por uma máquina de produção de comprimidos, produzindo grumos de forma não uniforme que são quebrados até formar os grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral para prevenir a aderência as formas de moldagem de comprimidos. A mistura lubrificada é em seguida pressionada para produzir os comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e em seguida pressionados diretamente para produzir os comprimidos sem realizar as etapas de granulação ou de prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de verniz, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera pode estar presente. Tinturas podem ser adicionadas àqueles revestimentos para poder se diferenciar entre as unidades de dosagem diferentes.

[00509] Líquidos orais, tal como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma determinada quantidade compreenda uma quantidade pré-específica dos compostos. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa com um sabor adequado, enquanto os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes, tal como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados e éteres de sorbitol de polioxietileno, preservativos, aditivos de sabor, tal como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem igualmente ser adicionados.

[00510] As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação pode ser da mesma forma preparada de um tal modo que a liberação é estendida ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou combinação de material de particulado em polímeros, cera e similares.

[00511] Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de vários fosfolipídeos, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[00512] Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem da mesma forma ser acoplados aos polímeros solúveis como portadores de medicamento alvejados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituído por radicais de palmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para alcançar a liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulado ou anfipático de hidrogéis.

[00513] Composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato prolongado, íntimo com a epiderme do recipiente. Desse modo, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, como descrito em condições gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

[00514] As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, geis, sprays, aerossóis ou óleos.

[00515] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as composições são preferivelmente aplicadas como unguento tópico ou creme. No caso da formulação produzir um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base em creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base em creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.

[00516] Composições farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um portador adequado, em particular um solvente aquoso.

[00517] Composições farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem pastilhas em forma de losango, pastilhas e líquidos para limpeza bucal.

[00518] Composições farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

[00519] Composições farmacêuticas adaptadas para administração nasal na qual a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa 20-500 mícrons, que é administrado da maneira na qual a inalação é tomada, isto é, por inalação rápida pelas passagens nasais de um recipiente contendo o pó mantido perto do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.

[00520] Composições farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós ou névoas finamente particuladas, que podem ser geradas por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.

[00521] Composições farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray.

[00522] Composições farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes em dose única ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas seladas e frasconetes, e armazenadas em estado seco por congelamento (liofilizado), de forma que apenas a adição do líquido de veículo estéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso seja necessária.

[00523] Soluções de injeção e suspensões preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.

[00524] Está subentendido que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as composições podem da mesma forma compreender outros agentes usuais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação; desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender os sabores.

[00525] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do humano ou animal, a condição de doença precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é no final das contas determinada pelo doutor ou veterinário de tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção geralmente está na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg está normalmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou normalmente em umas séries de doses em parte (tais como, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto, de acordo com a invenção per se. Pode ser adotado que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições acima mencionadas.

[00526] Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem, entretanto, limitá-la. Os materiais de partida usados são produtos conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos. As porcentagens são expressas em uma base em peso, a menos que de outra maneira mencionado.

[00527] Exemplos

[00528] Os compostos foram caracterizados especialmente pelas seguintes técnicas analíticas:

- Espectros de NMR foram adquiridos usando um espectrômetro de NMR Bruker Avance DPX 300 MHz;
- Massas (MS) foram determinadas por HPLC acoplada a um detector de massa Agilent Series 1100.

[00529] Exemplo 1:
2-cloro-3-(3-metoxifenil)-5-metil-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
Etapa 1: 1-(3-metoxifenil)etanona (5mL) foi dissolvido em ácido acético (50 mL). Cianoacetato de etila (4,69mL) foi adicionado. Depois de alguns minutos de agitação, hexametildisilazano (15,35mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura inteira foi aquecida a 90°C durante 6 horas. Nesse ponto, a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida, e o óleo cru foi apreendido em acetato de etila. A solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A solução orgânica foi secada em sulfato de sódio, e acetato de etila removido sob pressão reduzida. O óleo cru (9,3g) foi purificado em sílica (cicloexano/diclorometano 100/0 a 50/50). Um óleo laranja (6,51 g, 67%) foi recuperado.
LC: 5,06 minutos
MS: 244,1 (M-1)
Etapa 2: O óleo anterior (6,51 g) foi dissolvido em etanol (100 mL). Morfolina (2,43mL) e enxofre (1,9 g) foram adicionados, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Os materiais inorgânicos foram filtrados, e a solução de etanol concentrada sob pressão reduzida. O óleo escuro espesso foi apreendido em acetato de etila, lavado com água, solução de ácido clorídrico a 1M e salmoura em seguida secados em sulfato de sódio. Acetato de etila foi removido sob pressão reduzida, e o cru purificado em sílica (éter de petróleo/diclorometano 70/30 a 20/80). Um sólido amarelo (4,18 g, 60%) foi recuperado.
LC: 5,10 minutos
MS: 278 (M+1)
Etapa 3: O sólido anterior (4,15 g) foi dissolvido em diclorometano (50 mL), e a solução foi resfriada a -10°C. N-clorossucinimida (2g) foi adicionado porção a porção, e a mistura foi agitada durante 1 hora a 5°C. A solução orgânica foi lavada 3 vezes com água, secada em sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O óleo escuro grosso (5,09g, 95%) foi obtido.
LC: 5,47 min
MS: 311,9 (M+1)
Etapa 4: Ao óleo anterior (500mg) em tetraidrofurano (15mL) foi adicionado carbonato de potássio (430mg) em seguida gota a gota uma solução de tetraidrofurano (5mL) de cloreto de 2-(m-tolil)propanoíla (340mg, intermediário 1). Depois de 5 horas de agitação, água foi adicionada e a extração de acetato de etila foi realizada. A solução orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, em seguida secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo escuro restante (835mg) foi purificado em sílica (éter de petróleo/diclorometano 50/50). Um óleo amarelo (548mg, 71%) foi recuperado.
LC: 6,70 min
MS: 458 (M+1)
Etapa 5: A uma mistura de hexametildissililazida de potássio (880mg) em tetraidrofurano (7mL) foi adicionado gota a gota uma solução oleosa anterior (518mg) em tetraidrofurano (3mL). Depois de uma hora, a mistura reacional foi extinguida com água e o pH foi ajustado com ácido acético (em torno de pH4). A extração por acetato de etila foi feita e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e acetato de etila foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja restante foi purificado em sílica (heptanos/ acetato de etila 85/15 a 80/20). Óleo amarelo (139mg, 30%) foi obtido.
LC: 5,47 min
MS: 412 (M+1)
1HNMR: 1,60 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,65-7,35 (m, 8H), 11,85 (s, 1H)

[00530] Exemplo 2:
2-cloro-5-metóxi-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
Etapa 1: A uma solução de 2-amino-4-fenil-tiofeno-3-carboxilato de etila comercialmente disponível (5g) em clorofórmio (180mL) resfriado a -5°C foi adicionado N-clorossucinimida (2,68g) em porções. Depois de 2 horas de agitação a 5°C, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo marrom restante foi purificado em sílica (éter de petróleo/diclorometano 70/30) proporcionando um sólido vermelho escuro (5,13g, 89%).
LC: 5,61 min
MS: 282 (M+1)
Etapa 2: Ao sólido anterior (1,7g) em tetraidrofurano (6mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,66g) em seguida gota a gota uma solução de tetraidrofurano de cloreto de 2-metóxi-2-fenil-acetila (6mmol, intermediário 2). Depois de 20 horas de agitação, água, ácido acético e acetato de etila foram adicionados. A solução orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, em seguida secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado em sílica (diclorometano/cicloexano 80/20). Um sólido roxo (2,1 g, 80%) foi recuperado.
LC: 4,46 min
MS: 430 (M+1)
Etapa 3: A uma solução de hexametildissililazida de potássio (3,38g) em tetraidrofurano (12mL) resfriada a 15°C foi adicionado gota a gota o composto anterior (1,82g) em solução de tetraidrofurano (12mL). Depois de 1,5 hora de agitação, a mistura foi esfriada a 0°C e extinguida com água (50mL). O pH foi ajustado a 4 com ácido acético e uma extração com acetato de etila foi feita. A fase orgânica foi lavada com salmoura (duas vezes) em seguida secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado em sílica (diclorometano/acetona 98/2). 550mg (52%) de composto puro foram coletados.
LC: 5,05 min
MS: 384 (M+1)
1HNMR: 3,28 (s, 3H), 7,05-7,50 (m, 10H), 12,00 (s,1 H)

[00531] Exemplo 3:
5-fluoro-2-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
Etapa 1: A uma solução de 4-hidróxi-2-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona (100mg) em acetonitrila (3mL) foi adicionada selecfluor™. (106,3mg). Depois de 20 horas de agitação, a mistura reacional foi extinguida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O cru foi purificado em sílica (acetato de etila) proporcionando 12mg (11%) de composto puro.
LC: 4,94 min
MS: 350,0 (M-1)
1HNMR: 2,20 (s, 3H), 7,08-8,15 (m, 10H), 12,30 (s, 1 H)

[00532] Exemplos 4 e 5:
3-[5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila (A)
3-[2,5-difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila (B)
Etapa 1: A uma solução de 3-[4-hidróxi-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-6-oxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila (150mg) em acetonitrila (3mL) foi adicionado selecfluor™. (137mg). Depois de 20 horas de agitação, a mistura reacional foi extinguida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O cru foi purificado em sílica (acetato de etila). Ambos os compostos (A: 5,2mg e B: 4,5mg) foram isolados depois de uma HPLC preparativa.
(A)
LC: 4,78 min
MS: 405 (M-1)
1HNMR: 2,30 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 6,75-8,05 (m, 8H), 12,24 (s, 1 H)
(B)
LC: 4,96 min
MS: 423,0 (M-1)
1HNMR: 2,35 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,79-8,03 (m, 7H), 12,07 (s, 1H)

[00533] Exemplo 6:
3,5,5-trifenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
Etapa 1: A uma solução de 2-amino-4-fenil-tiofeno-3-carboxilato de etila comercialmente disponível (1,56g) em dioxano (10mL) foi adicionado gota a gota cloreto de 2,2-difenilacetila (intermediário 3, 7,07mmol). Depois de 20 horas de agitação, a mistura reacional foi extinguida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura em seguida secada em sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar o óleo laranja (1,64g, 58%).
LC: 10,91 min
MS: 442,1 (M+1)
Etapa 2: A uma solução de hexametildisililazida de potássio (1,52g) em tetraidrofurano (5mL) foi adicionado gota a gota o composto anterior (0,80g) em solução de tetraidrofurano (10mL). Depois de 1 hora de agitação, a solução de ácido clorídrico (1 M) foi adicionada até o pH neutro e uma extração com acetato de etila foi feita. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura em seguida secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o cru foi purificado em sílica (éter de petróleo/diclorometano 60/40) proporcionando um sólido branco puro (372mg, 51%).
LC: 8,70
MS: 396,0 (M+1)
1 HNMR: 6,99-7,41 (m, 16H)

[00534] Intermediário 1, intermediário 2 e intermediário 3:

[00535] Ácido carboxílico correspondente foi dissolvido em diclorometano. Cloreto de oxalila (3eq) e uma gota de dimetilformamida foram adicionados. Depois de 1 hora de agitação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o cloreto de acila foi usado sem qualquer outra purificação.

[00536] Os seguintes compostos na Tabela (1) podem ser obtidos analogamente.

[00537] Tabela (1)

[00538] Ensaios biológicos

[00539] - Atividade enzimática

[00540] O seguinte teste biológico permite a determinação da eficácia dos compostos de fórmula (I) sobre proteína de AMPK.

[00541] Atividades de enzima AMPK foram analisadas usando uma tecnologia Delfia. Atividades de enzima AMPK foram realizadas em placas de microtítulo na presença de um substrato de peptídeo sintético (AMARAASAAALARRR, o peptídeo "AMARA") e ativadores em diluições seriais. Reações foram iniciadas pela adição de AMPK. A atividade de enzima foi analisada usando um anticorpo anti-fosfoserina para medir a quantidade de fosfato incorporado no AMARAA.

[00542] N°: Número da molécula

[00543] Atividade: Relação entre o % de controle (atividade basal) do composto de fórmula (1) em 30 μΜ e o % de controle (atividade basal) de AMP (substrato natural) em 200 μM.

[00544] 0% < a < 50%, 50% < B < 75%, C>75%

[00545] Os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo.
Table (2):

Claims

Composto de fórmula (1)
caracterizado pelo fato de que
R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um átomo de halogênio;
R2 representa um grupo arila ou heteroarila;
R3 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquilóxi, ciano, aralquila, heteroarila, CO2R5, ou CONR6R7; e
R4 é flúor;
R5, R6 e R7 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila;
R6 e R7 podem alternativamente ser fundidos para formar um ciclo contendo o átomo de nitrogênio, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo arila.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo alquila, preferivelmente um grupo metila.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa um átomo de halogênio.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
2-cloro-5-fluoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6- diona
5-fluoro-2-metil-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6- diona
2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6- diona
5-fluoro-5-(2-metoxifenil)-2-metil-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-5-(3-metilsulfonilfenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3-(4-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(2-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3,5-difenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6- diona
5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-[5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila
3-[2,5-difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila
5-fluoro-3-(2-hidróxi-6-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(3-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-metilsulfonilfenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-bromofenil)-5-fluoro-5-(4-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2-bromofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(o-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(o-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-fenil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-5-fenil-3-[4-(tfluorometil)fenil]-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(m-tolil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-terc-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(2-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2-benzilóxi-5-fluoro-fenil)-2-cloro-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2-benzilóxi-5-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2- cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3- (4-bromo-3-metóxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-bromo-3-metóxi-fenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(2-naftil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(3-bromofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(3-bromofenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-bromofenil)-5-fluoro-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2- cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3- (4-clorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(4-clorofenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2-benzilóxi-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2-benzilóxi-4-fluoro-fenil)-2,5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(2-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-5-(3-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2- cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3- (4-bromofenil)-5-fluoro-5-(2-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-2-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-5-fenil-3-pirazin-2-il-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
ácido 3-(5-fluoro-4,6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico
ácido 3-(2,5-difluoro-4,6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico
ácido 4-(5-fluoro-4,6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-3-il)benzoico
5-fluoro-5-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-5-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-hidroxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2,5- difluoro-3-(3-metoxifenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-5-(2-metoxifenil)-3-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-5-fenil-3-(4-pihdil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2- cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3- [2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila
2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-doro-5-fluoro-3-(2-hidróxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-5-fenil-3-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-doro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3-[2-cloro-3-(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4.6- diona
2-cloro-5-fluoro-3-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6- diona
2- cloro-3-(4-etil-2-hidróxi-fenil)-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
3- [2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-4,6-dioxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrila
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-hidróxi-fenil)-5-(3-tienil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-metóxi-4-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(4-fluoro-2-metóxi-3-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona
2-cloro-5-fluoro-3-(3-fluoro-2-metóxi-4-metil-fenil)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diona.
Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5, em um suporte farmaceuticamente aceitável.