BR112012008209B1

BR112012008209B1 - Derivados de pirazol como inibidores de canal de cálcio ativado por liberação de cálcio e usos dos mesmos

Info

Publication number: BR112012008209B1
Application number: BR112012008209-4A
Authority: BR
Inventors: Peyyappan Muthuppalaniappan; Srikant Viswanadha; Gayatri Swaroop Merikapudi; Swaroop Kumar V.S. Vakkalanka
Original assignee: Rhizen Pharmaceuticals S.A.
Priority date: 2009-10-08
Filing date: 2010-10-07
Publication date: 2021-07-13
Also published as: BR112012008209B8; HK1253000A1; CY1120442T1; BR112012008209A2; PT2509955T

Abstract

compostos e uso dos mesmos. são revelados novos inibidores de canal de cálcio ativado por liberação de cálcio (crac), métodos para prepará-los, composições farmacêuticas contendo os mesmos e métodos de tratamento usando os mesmos. a presente divulgação também se refere a métodos para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (nsclc) com inibidores de crac e a métodos para a identificação de terapêuticos para o tratamento e diagnóstico de câncer.

Description

[0001] Este Pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Indiano 2440/CHE/2009, datado de 8 de outubro de 2009; 2636/CHE/2009, datado de 30 de outubro de 2009; 158/CHE/2010, datado de 25 de janeiro de 2010; 1513/CHE/2010, datado de 2 de junho de 2010; 1514/CHE/2010, datado de 2 de junho de 2010; e Pedido de Patente Provisório US 61/265.540, datado de 1° de dezembro de 2009, cada um dos quais está aqui incorporado como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção se refere aos inibidores de canal de cálcio ativado por liberação de cálcio (CRAC) de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos para preparar os mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e métodos de tratamento com eles.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] A regulação de cálcio intracelular é um elemento chave na transdução de sinal nas e dentro das células. As respostas celulares a fatores de crescimento, neurotransmissores, hormônios e uma variedade de outras moléculas sinais são iniciadas através de processos dependentes de cálcio. A importância do íon de cálcio como um segundo mensageiro é enfatizada por muitos mecanismos diferentes que trabalham junto com a homeostasia de cálcio. Alterações na concentração de íon de cálcio livre representam o evento de sinalização mais difundido e importante para a pletora de respostas celulares. Uma via generalizada para o íon cálcio entrar na célula é através de canais operados por estoques (SOCs), ou seja, muitos tipos celulares empregam entrada de íon cálcio operada por estoque como sua principal via para influxo de íon de cálcio. Este mecanismo está envolvido após a liberação de íon de cálcio dos estoques, onde os estoques esgotados levam à ativação de canais de cálcio ativados por liberação de cálcio (CRAC).

[0004] Canais CRAC, uma subfamília de canais operados por estoque, são ativados por liberação de cálcio de estoques intracelulares, particularmente do retículo endoplasmático (ER). Estes canais são fatores chaves na regulação de uma ampla faixa de função celular, incluindo contração muscular, secreção de proteína e fluido e controle sobre o crescimento e a proliferação celular e, portanto, desempenham um papel essencial em várias doenças como distúrbios imunes e respostas alérgicas. Entre várias correntes biofisicamente distintas operadas por estoques a mais bem caracterizada e a mais seletiva a íon de cálcio é a corrente CRAC. Assim, os canais CRAC mediam funções essenciais desde a secreção até a expressão gênica e o crescimento celular e formam uma rede essencial para a ativação das células imunes que estabelecem a resposta imune adaptativa. Recentemente duas proteínas, molécula de interação estromal (STIM1) e Modulador CRAC 1 (CRACM1 ou Orai1), foram identificados como os componentes essenciais que completamente reconstituem e amplificam correntes CRAC em sistemas de expressão heterólogos com uma impressão biofísica semelhante. Em mamíferos, existem vários homólogos destas proteínas: STIM1 e STIM2 no retículo endoplasmático e CRACM1, CRACM2 e CRACM3 na membrana plasmática.

[0005] Correntes CRAC foram inicialmente descobertas em linfócitos e mastócitos e ao mesmo tempo foram caracterizados em diversas linhagens celulares, como S2 drosophila, células B DT40, hepatócitos, dendríticas, megacarióticos e células renais caninas Madin- Darby. Em linfócitos e mastócitos, a ativação por antígeno ou receptores de Fc inicia a liberação do íon de cálcio de estoques intracelulares causada pelo segundo mensageiro inositol (1,4,5)-trifosfato (Ins(1,4,5)P3), que por sua vez leva a um influxo de íon de cálcio através dos canais CRAC na membrana plasmática. Correntes de Ca2+ operadas por estoque caracterizadas em músculo liso, células epidérmicas A431, células endoteliais de vários tecidos, e linhagens de células de câncer de próstata mostram características biofísicas alteradas sugerindo uma origem molecular distinta.

[0006] Por exemplo, influxo de íon de cálcio através da membrana celular é importante na ativação de linfócitos e respostas imunes adaptativas. Oscilações de [Ca2+] acionadas através da estimulação do TCR (receptor de antígeno de células T) têm demonstrado ser proeminentes e parecem envolver apenas uma única via de influxo de íon de cálcio, o canal CRAC operadas por estoque. Vide, por exemplo, Lewis "Calcium signalling mechanisms in T lymphocytes," Annu. Rev. Immunol. 19, (2001), 497-521; Feske et al. "Ca++ calcineurin signalling in cells of the immune system," Biochem. Biophys. Res. Commun. 311, (2003), 1117 1132; Hogan et al. "Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT," Genes Dev. 17, (2003) 2205—2232.

[0007] Está bem estabelecido agora que cálcio intracelular desempenha um papel importante em várias funções celulares, e que sua concentração é regulada por influxo de íon de cálcio através dos canais de cálcio na membrana celular. Canais de íon de cálcio, que estão localizados nos sistemas nervosos, endócrino, cardiovasculares e esquelético e são modulados pelo potencial de membrana, são chamados de canais de Ca2+ operados por voltagem (VOC). Estes canais são classificados em subtipos de L, N, P, Q, R e T. Excessivo influxo de Ca2+através dos canais VOC causa disfunção de hipertensão e cerebral. Em contraste, canais de íon de cálcio em células inflamatórias, incluindo linfócitos, mastócitos e neutrófilos, podem ser ativados independentemente de seu potencial de membrana. Este tipo de canal de íon de cálcio foi relatado por atuar na crise e exacerbação de doenças autoimunes e inflamação. Nas células T, foi relatado que as fases iniciais da ativação consistem de eventos pré e pós- Ca2+. A estimulação dos receptores de células T induz eventos pré-Ca2+, incluindo a geração de IP3, seguida por liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático (ER). Eventos pós-Ca2+, depleção de Ca2+ no ER induz a ativação de canais CRAC e influxo capacitivo de Ca2+através dos canais CRAC sustenta alta concentração intracelular de Ca2+ ([Ca2+] i). Esta alta [Ca2+]i prolongada ativa a transdução de sinal citosólica para produzir mediadores lipídicos (por exemplo, LTD4), citocinas [por exemplo, interleucina (IL-2)] e metaloproteínases de matriz, que participam na patogênese de doenças autoimunes e inflamação.

[0008] Estes fatos sugerem que esses moduladores de canal CRAC podem ser úteis para o tratamento de doenças causadas pela ativação de células inflamatórias, sem os efeitos colaterais observados em esteróides. Uma vez que moduladores de canais VOC causariam efeitos adversos nos sistemas nervosos e cardiovasculares, pode ser necessário para moduladores de canal CRAC expor suficiente seletividade sobre canais VOC se eles forem utilizados como drogas anti-inflamatórias.

[0009] Assim, moduladores de canal CRAC são considerados úteis no tratamento, na prevenção e/ou melhora de doenças associadas com canal de cálcio ativado por liberação de cálcio incluindo, entre outras, inflamação, glomerulonefrite, uveíte, doenças ou distúrbios hepáticos, doenças ou distúrbios renais, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, vasculite, dermatite, osteoartrite, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, escleroderma, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico, rejeição de enxerto, doença enxerto-versus-hospedeiro, lúpus eritematoso, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, tireoidite, myasthenia gravis, anemia hemolítica autoimune, fibrose cística, hepatite recorrente crônica, cirosse biliar primária, conjuntivite alérgica, hepatite e dermatite atópica, asma, síndrome de Sjogren, câncer e outras doenças proliferativas, e doenças ou distúrbios autoimunes. Vide, por exemplo, Publicações Internacionais WO 2005/009954, WO 2005/009539, WO 2005/009954, WO 2006/034402, WO 2006/081389, WO 2006/081391, WO 2007/087429, WO 2007/087427, WO 2007087441, WO 200/7087442, WO 2007/087443, WO 2007/089904, WO 2007109362, WO 2007/112093, WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO 2009/017819, WO 2009/017831, WO 2010/039238, WO 2010/039237, WO 2010/039236, WO 2009/089305 e WO 2009/038775, e Publicações US 2006/0173006 e US 2007/0249051.

[0010] Inibidores de canal CRAC que foram identificados incluem SK & F 96365 (1), Econazole (2) e L-651582 (3).

[0011] No entanto, estas moléculas são desprovidas de potência e seletividade suficientes sobre canais VOC e, portanto, não são apropriadas para uso terapêutico.

[0012] Publicações recentes de Taiji et al. (European Journal of Pharmacology, 560, 225-233, 2007) e Yasurio Yonetoky et al. (Bio. & Med. Chem., 16, 9457-9466, 2008) descreve um inibidor seletivo de canal CRAC codificado YM-58483 que é capaz de inibir a função da célula T e propõe- se ser de algum benefício no tratamento de doenças inflamatórias, incluindo asma brônquica.

[0013] Yasurio Yonetoky et al. revela YM-58483 como sendo seletivo para canais CRAC sobre os canais operados por voltagem (VOC) com um índice seletivo de 31.

[0014] Outros moduladores de canal CRAC divulgados incluem vários compostos biaril e/ou heterocíclicos carboxanilida incluindo, por exemplo, PCT ou nos pedidos de patentes US cedidos para Synta Pharmaceuticals, a saber, WO 2005/009954, WO 2005/009539, WO 2005/009954, WO 2006/034402, WO 2006/081389, WO 2006/081391, WO 2007/087429, WO 2007/087427, WO 2007087441, WO 200/7087442, WO 2007/087443, WO 2007/089904, WO 2007109362, WO 2007/112093, WO 2008/039520, WO 2008/063504, WO 2008/103310, WO 2009/017818, WO 2009/017819, WO 2009/017831, WO 2010/039238, WO 2010/039237, WO 2010/039236, WO 2009/089305 e WO 2009/038775, US 2006/0173006 e US 2007/0249051.

[0015] Outras publicações de patentes relacionadas com moduladores de canal CRAC incluem pedidos por Astellas, Queens Medical Centre, Calcimedica e outros, a saber, WO 2007 /121186, WO 2006/050214, WO 2007/139926, WO 2008/148108, US 7,452,675, US 2009/023177, WO 2007/139926, US 6.696.267, US 6.348.480, WO 2008/106731, US 2008/0293092, WO 2010/048559, WO 2010/027875, WO2010/025295, WO 2010/034011, WO2010/034003, WO 2009/076454, WO 2009/035818, US 2010/0152241, US 2010/0087415, US 2009/0311720 e WO 2004/078995.

[0016] Outra revisão e revelação da literatura na área de canais CRAC inclui Isabella Derler et al., Expert Opinion in Drug Discovery, 3(7), 787-800, 2008; Yousang G et al., Cell Calcium, 42, 145-156, 2007; Yasurio Yonetoky et. al, Bio. & Med. Chem., 14, 4750-4760, 2006; e Yasurio Yonetoky et.al., Bio. & Med. Chem., 14, 5370-5383, 2006. Todas essas patentes e/ou pedidos de patente e divulgações de literatura são incorporadas aqui por referência na íntegra para todos os efeitos.

[0017] Câncer é um problema principal de saúde pública na Índia, Estados Unidos e muitas outras partes do mundo. Atualmente, 1 em 4 mortes na Índia é devida ao câncer. Câncer de pulmão é a principal causa de mortes por câncer em todo o mundo devido à sua alta incidência e mortalidade, com estimativas de sobrevivência de 5 anos de ~ 10% para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Foi relatado que são necessárias mais investigações sobre os mecanismos de carcinogênese e quimiorresistência de câncer de pulmão para melhorar a taxa de sobrevivência (Jemal A, et al., Cancer Statistics, CA Cancer. J. Clin., 56, 106-130, 2006). Existem quatro tipos principais de NSCLC, ou seja, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de broncoalveolar e carcinoma de células grandes. Adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas são os tipos mais comuns de NSCLC com base na morfologia celular (Travis et al., Lung Cancer Principles and Practice, Lippincott-Raven, New York, 361-395, 1996). Adenocarcinomas são caracterizados por uma localização periférica no pulmão e geralmente têm uma mutação no oncogene K-ras (Gazdar et al., Anticancer Res., 14, 261-267, 1994). Carcinomas de células escamosas são tipicamente mais centralmente localizados e frequentemente carregam mutações em p53 (Niklinska et al., Folia Histochem. Cytobiol., 39, 147-148, 2001).

[0018] A maior parte de NSCLCs é caracterizada pela presença da mutação ras tornando o paciente relativamente insensível ao tratamento por inibidores de quinase conhecidos. Como resultado, tratamentos atuais de câncer de pulmão são geralmente limitados a drogas citotóxicas, cirurgia e terapia de radiação. Há uma necessidade de tratamentos que têm menos efeitos colaterais e mais especificamente são direcionados para as células cancerígenas, são menos invasivos e melhoram o prognóstico dos pacientes.

[0019] A identificação de células que iniciam o tumor pulmonar e marcadores associados pode ser útil para a otimização das abordagens terapêuticas e para obter informações de previsão e prognósticos em pacientes com câncer de pulmão. Por conseguinte, permanece uma necessidade para novos métodos de previsão, avaliação e tratamento de pacientes atingidos com câncer de pulmão.

[0020] Há ainda uma necessidade não atendida e premente de moduladores de pequenas moléculas contendo especificidade no sentido de Stim1 e/ou Orai1 para regular e/ou modular a atividade de canais CRAC, especialmente para o tratamento de doenças e distúrbios associados com o CRAC.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0021] A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e os métodos de tratamento com estes.

[0022] Em particular, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são moduladores de canal de cálcio ativado por liberação de cálcio úteis para o tratamento, prevenção, inibição e/ou melhora de doenças ou distúrbios relacionados com o canal de cálcio ativado por liberação de cálcio.

[0023] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I):

ou um tautômero do mesmo, pró-droga do mesmo, N-óxido do mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel Hy representa

Anel Hy é opcionalmente substituído por R’’’; R1 e R2são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de CH3, CH2F, CHF2, CF3, substituído ou não substituído C(3-5) cicloalquil, CH2-ORa, CH2-NRaRb, CN e COOH com a condição de que: ambos R1 e R2 ao mesmo tempo não representam CF3, ambos R1 e R2 ao mesmo tempo não representam CH3, quando R1é CF3 então R2não é CH3 e quando R1é CH3 então R2não é CF3; Anel Ar representa:

T, U, V e W são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de CRa e N; Z1, Z2 e Z3são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de CRa, CRaRb, O, S e -NRa, com a condição de que pelo menos um de Z1, Z2 e Z3 representam O, S ou -NRa; Li e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, - NH-CR’R’’ ou - S(=O)qNH-; A está ausente ou é selecionado de -(CR’R’’)-, O, S(=O)q, C(=X) e - NRa; cada ocorrência de R’ e R’’são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, - ORa, -COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(i-6) alquil substituído ou não substituído, grupo C(i-6) alquenil substituído ou não substituído, grupo C(1-6) alquinil substituído ou não substituído, e grupo C(3-5) cicloalquil substituído ou não substituído, ou R’ e R’’, quando diretamente ligado a um átomo comum, podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados de O, NRa e S; R’’’ é selecionada de hidrogênio, hidróxi, ciano, halogênio, -ORa, - COORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=X)-Ra, grupo C(i-6) alquil substituído ou não substituído, grupo C(1-6) alquenil substituído ou não substituído, grupo C(1-6) alquinil substituído ou não substituído, e grupo C(3-5) cicloalquil substituído ou não substituído; cada ocorrência de X é independentemente selecionada de O, S e - NRa; Cy é selecionado de grupo cicloalquil substituído ou não substituído monocíclico, heterociclil substituído ou não substituído monocíclico, aril substituído ou não substituído monocíclico, e heteroaril substituído ou não substituído monocíclico; cada ocorrência de Ra e Rbsão os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, c c cd c cd c cd halOgêlliO, -OR , -S(=O)q-R , -NR R , —C(=Y)-R , -CR R -C(=Y)-R , -CR R - Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd- S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquil substituído ou lão substituído, alquelil substituído ou lão substituído, alquilil substituído ou lão substituído, cicloalquil substituído ou lão substituído, cicloalquilalquil substituído ou lão substituído, cicloalquelil substituído ou lão substituído, heterociclil substituído ou lão substituído, heterociclilalquil substituído ou lão substituído, aril substituído ou lão substituído, arilalquil substituído ou lão substituído, heteroaril substituído ou lão substituído, e heteroarilalquil substituído ou lão substituído, ou qualdo Ra e Rbsão diretamelte ligados ao mesmo átomo, eles podem ser ulidos para formar a substituído ou lão substituído anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados de O, NRc e S; cada ocorrência de Rc e Rd pode ser o mesmo ou diferente e são independentemente selecionados de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, ou quando dois substituintes Rc e/ou Rdsão diretamente ligados ao mesmo átomo, eles podem ser unidos para formar a substituído ou não substituído anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados de O, NH e S; cada ocorrência de Y é selecionada de O, S e -NRa; e cada ocorrência de q independentemente representa um inteiro 0, 1 ou 2; com a condição que (e) que o composto de fórmula (I) não é: N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1-(difluormetil)- 5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-1-metil-4-nitro- 1H- pirazol-5-carboxamida; N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-3-(1-etil-5-metil- 1H-pirazol-4-il)- 5-isoxazolecarboxamida; N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-4,5-diidro-3-(2- metoxifenil)- 5-isoxazolcarboxamida; N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-2-[4-(1,1- dimetiletil)fenil]-ciclopropanecarboxamida; N-[4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-3-piridina carboxamida; N-[4-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil]-3-piridina carboxamida; ou N-benzil-6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridazin-3-amina.

[0024] Em uma modalidade preferencial, R1é ciclopropil.

[0025] Em uma modalidade preferencial, R2é CF3 .

[0026] De acordo com uma modalidade preferencial, Hy é

[0027] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que Hy

[0028] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que Hy

[0029] De acordo com uma modalidade preferencial, Ar é

[0030] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que Ar

[0031] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que Ar

[0032] De acordo com uma modalidade preferencial, L1 e L2 juntos representam -NH-C(=O)-, -NH-S(=O)q-, -C(=O)NH- ou -NH-CH2-.

[0033] De acordo com uma modalidade preferencial, A está ausente ou é selecionado de -(CR’R’’)-, O, S(=O)q, C(=X) e -NRa. Mais preferencialmente, A é -CH2-, -CHMe- ou -(CR’R’’)-, onde R’ e R’’ são unidos para formar um anel de 3 a 6 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados de O, NRa (como NH) e S.

[0034] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que A é

[0035] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que A é

[0036] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que A é ausente.

[0037] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que A é –CH2-.

[0038] De acordo com uma modalidade preferencial, Cy é

[0039] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que Cy

[0040] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que Cy

[0041] Ainda preferido é um composto de fórmula (I) em que Cy

[0042] Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA):

ou um tautômero do mesmo, pró-droga do mesmo, N-óxido do mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis (por exemplo, R’’’, R1, R2, T, U, V, W, L1, L2, A e Cy) são definidas acima em relação à fórmula (I), com a condição de que o composto de fórmula (IA) não é qualquer um dos compostos na Provisão ((a-e) como definido acima.

[0043] Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-I)

ou um tautômero do mesmo, pró-droga do mesmo, N-óxido do mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis (por exemplo, R’’’, R1, R2, T, U, V, W, A e Cy) são definidas como descrito acima em relação à fórmula (I), com a condição de que o composto de fórmula (IA) não é qualquer um dos compostos na condição (a-e) definida acima.

[0044] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I)

ou um tautômero do mesmo, pró-droga do mesmo, N-óxido do mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de CH2F, CHF2, CF3 e ciclopropil; com a condição de que ambos R1 e R2 ao mesmo tempo não representam CF3, R’’’ é hidrogênio ou halogênio; T, U, V, W são independentemente CRa ou N; Raé hidrogênio ou halogênio; A está ausente; e Cy é selecionada de aril substituído ou não substituído monocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído monocíclico, com a condição de que o composto de fórmula (IA) não é qualquer um dos compostos na condição (e) definida acima.

[0045] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que ambos R1 e R2 representam ciclopropil.

[0046] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que um de R1 e R2é CF3 e o outro é ciclopropil.

[0047] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que R1é ciclopropil e R2é CF3.

[0048] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que T, U, V, W are CH, CF ou N.

[0049] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que T é CF ou N e cada um de U, V e W é CH.

[0050] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que cada um de T e V é CF ou N e cada um de U e W é CH.

[0051] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que A está ausente

[0052] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que Cy é selecionada de

[0053] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-I) em que Cy é

[0054] Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-III)

ou um tautômero, pró-droga, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de CH2F, CHF2, CF3, Ciclopropil com a condição de que ambos R1 e R2 ao mesmo tempo não representam CF3; T e V são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de CF e N; Cada um de U e V é CRa; Li e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, -NH-S(=O)q-, -C(=X)NH-, ou - S(=O)qNH- ou -NH-CR’R’’-; A está ausente ou é selecionado de -(CR’R’’)- e -NRa; cada ocorrência de R’ e R’’ são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio ou grupo C(i-6) alquil substituído ou não substituído ou R’ e R’’ podem ser unidos para formar um substituído ou não substituído, saturado ou insaturado anel de 3-6 membros, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados de O, NRa e S; R’’’ é selecionada do grupo consistindo de hidrogênio, ou halogênio cada ocorrência de X é independentemente selecionada de O, S e - NRa; Cy é selecionada de heterociclil substituído ou não substituído monocíclico, aril monocíclico substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído monocíclico. cada ocorrência de Ra e Rbsão os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, nitro, hidróxi, ciano, c c cd c cd c cd haiOgêlliO, -OR , -S(=O)q-R , -NR R , —C(=Y)-R , -CR R -C(=Y)-R , -CR R - Y-CRcRd-,-C(=Y)-NRcRd-, -NRRd-C(=Y)-NRcRd-, -S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd- S(=O)q-NRcRd-, -NRcRd-NRcRd-, alquil substituído ou lão substituído, alquelil substituído ou lão substituído, alquilil substituído ou lão substituído, cicloalquil substituído ou lão substituído, cicloalquilalquil substituído ou lão substituído, cicloalquelil substituído ou lão substituído, heterociclil substituído ou lão substituído, heterociclilalquil substituído ou lão substituído, aril substituído ou lão substituído, arilalquil substituído ou lão substituído, heteroaril substituído ou lão substituído, e heteroarilalquil substituído ou lão substituído, ou qualdo os substituiltes Ra e Rb são diretamelte ligados ao mesmo átomo, eles podem ser ulidos para formar um alel de 3 a 10 membros saturado ou ilsaturado substituído ou lão substituído, que pode opciolalmelte ilcluir um ou mais heteroátomos que podem ser os mesmos ou difereltes e são seleciolados de O, NRc e S; cada ocorrêlcia de Rc ald Rd pode ser o mesmo ou diferelte e são ildepeldeltemelte seleciolados do grupo colsistildo de hidrogêlio, litro, hidróxi, cialo, halogêlio, alquil substituído ou lão substituído, alquelil substituído ou lão substituído, alquilil substituído ou lão substituído, cicloalquil substituído ou lão substituído, cicloalquilalquil substituído ou lão substituído, cicloalquelil substituído ou lão substituído,, grupo heterocíclico substituído ou lão substituído, heterociclilalquil substituído ou lão substituído, ou qualdo dois substituiltes Rc e/ou Rd substituiltes são diretamelte ligados ao mesmo átomo, eles podem ser ulidos para formar um alel de 3 a 10 membros saturado ou ilsaturado substituído ou lão substituído, que pode opciolalmelte ilcluir um ou mais heteroátomos que são os mesmos ou difereltes e são seleciolados de O, NH e S; cada ocorrêlcia de Y é seleciolada de O, S e -NRa; e cada ocorrêlcia de q ildepeldeltemelte represelta 0, 1 ou 2.

[0055] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que ambos R1 e R2 representa ciclopropil.

[0056] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que um de R1 e R2é CF3 e o outro é ciclopropil.

[0057] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que um de R1 e R2é CF3 e o outro é CH2F, CHF2.

[0058] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que R1é ciclopropil e R2é CF3.

[0059] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que T é CF ou N.

[0060] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que U, V, W são CH, CF ou N.

[0061] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que Li e L2 juntos representam -NH-C(=O)-, C(=O)NH- ou -NH-CH2-;

[0062] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que A está ausente,-NH- ou -CH2-.

[0063] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que Cy é selecionada de

[0064] Ainda preferido é um composto de fórmula (IA-III) em que Cy é selecionado de

[0065] Compostos representativos da presente invenção incluem aqueles especificados abaixo e na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção não deve ser interpretada como limitada aos mesmos. N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metilisoxazol-4- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-metilbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,6-difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,3-difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil-3-(metilsulfonil)benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-(metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5- (metiltio)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (metilsulfonil)benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]nicotinamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-fenilacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorfenil)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1- fenilciclopropanocarboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2-il)acetamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3-il)acetamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4-il)acetamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)acetamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-morfolinoacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzenossulfonamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-3,5-dimetilisoxazol- 4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2-metilbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2,3- difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2,6- difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]nicotinamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]isonicotinamida cloridrato N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(4-cloro-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida cloridrato N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5- carboxamida cloridrato N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2-fluorbenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,3-difluorbenzamida cloridrato N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,6-difluorbenzamida cloridrato N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]nicotinamida dicloridrato N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]isonicotinamida dicloridrato N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3-fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]fenil}isonicotinamida 3,5-dicloro-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]isonicotinamida cloridrato N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidina-5- carboxamida cloridrato N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-N,4- dimetiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4- dimetiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5-metilisoxazol- 4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1-metil-1H- imidazol-2-carboxamida N-{4-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1H- imidazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,3- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,6- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(metilsulfonil) benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metiltio) benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metilsulfonil)benzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}piridina-4- carboxamida cloridrato N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-flúor isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4-dimethyl pyrimidine-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(4- fluorfenil)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2- il)acetamida cloridrato N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3- il)acetamida cloridrato N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4- il)acetamida cloridrato 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiazol-5- il)metil]anilina 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metil-1,2,3- thiadiazol-5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metiltiazol- 5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazo-1-il]fenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(4-metiltiazol-5-il) benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil) benzamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (piridin-2-il)acetamida cloridrato N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-5- metilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2- metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,3- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,6- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}nicotinamida cloridrato N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil} isonicotinamida cloridrato N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3- fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-N,4- dimetilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 2-(piridin-2-il)acetamida cloridrato 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia N-{4-[5)-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]3-fluorfenil}-2,6- dicloro benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorfenil)-3- fluorbenzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil) -3- fluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida cloridrato N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida 2-cloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}benzamida cloridrato N-(6-(5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- fluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3- difluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,6- difluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}picolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- metilpicolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}nicotinamida cloridrato N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilnicotinamida cloridrato N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida cloridrato N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin- 2-il)acetamida cloridrato N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin- 4-il)acetamida cloridrato N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 4-metilpirimidina-5-carboxamida 1-{6-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-(4- metiltiazol-5-il)ureia 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorfenil) nicotinamida 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil) nicotinamida N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6- difluorbenzamida N-{4-[5-(fluormetil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-(difluormetil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol- 5-carboxamida 3,5-dicloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorfenil]isonicotinamida N-(2-cloro-6-fluorfenil)-4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorbenzamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorfenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida {4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-1- fenilciclobutanocarboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metiloxazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-flúor-N-(4- metilpirimidin-5-il) benzamida ou N-{4-[3-ciclopropil-5-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,6- difluorbenzamida e N-{4-[5-ciclopropil-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}-2,6-difluorbenzamida ou um tautômero, pró-droga, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabela 1

[0066] Os compostos da presente invenção (por exemplo, compostos de fórmulas I, IA, IA-I, e/ou IA-III incluindo seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis e sais) são úteis para o tratamento prevenção, inibição e/ou melhora das doenças e distúrbios associados com canal de cálcio ativado por liberação de cálcio (CRAC).

[0067] Outra modalidade da presente invenção é um método para tratar uma doença ou distúrbio através da modulação de canais CRAC por administração a um paciente em necessidade de dito tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (por exemplo, um composto de fórmula I, IA, IA-I, e/ou IA-III como definido acima).

[0068] Ainda outra modalidade da presente invenção é um método para tratar uma doença ou distúrbio através da modulação de canais CRAC ao administrar a um paciente em necessidade de dito tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (por exemplo, um composto de fórmula I, IA, IA-I, e/ou IA-III como definido acima), em combinação (simultânea ou sequencialmente) com pelo menos outro agente anti-inflamatório.

[0069] Os compostos da presente invenção podem inibir a entrada operada por cálcio, interromper a montagem de unidades SOCE, alterar as interações funcionais de proteínas que formam complexos de canal de cálcio operados por estoque, e alterar as interações funcionais de STIM1 com Orai1. Estes compostos são bloqueadores de poro de canais SOC, e são bloqueadores de poro de canal CRAC.

[0070] Os compostos descritos aqui modulam cálcio intracelular e são usados no tratamento de doenças, distúrbios ou condições onde a modulação de cálcio intracelular tem um efeito benéfico. Em uma modalidade, os compostos descritos aqui inibem entrada de cálcio operada por estoque. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção capazes de modular níveis de cálcio intracelular interrompem a montagem de unidades SOCE. Em outra modalidade, os compostos da presente invenção capazes de modular níveis de cálcio intracelular alteram as alterações funcionais de proteínas que formam complexos de canal de cálcio operados por estoque. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção capazes de modular níveis de cálcio intracelular alteram as alterações funcionais de STIM1 com Orai1. Em outras modalidades, os compostos da presente invenção capazes de modular níveis de cálcio intracelular são bloqueadores de poro de canal SOC. Em outras modalidades, os compostos da presente invenção capazes de modular níveis de cálcio intracelular são bloqueadores de poro de canal CRAC.

[0071] Em um aspecto, os compostos da presente invenção capazes de modular níveis de cálcio intracelular inibem a corrente eletrofisiológica (ISOC) diretamente associada com canais SOC ativados. Em um aspecto, compostos capazes de modular níveis de cálcio intracelular inibem a corrente eletrofisiológica (ICRAC) diretamente associada com canais CRAC ativados.

[0072] Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças, condições ou distúrbios que se beneficiam de modulação de cálcio intracelular, incluindo, entre outros, uma doença relacionada ao sistema imune (por exemplo, uma doença autoimune), uma doença ou distúrbio envolvendo inflamação (por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, glomerulonefrite, doenças neuroinflamatórias, esclerose múltipla, uveíte e distúrbios de sistema imune), câncer ou outras doenças proliferativas, doenças ou distúrbios hepáticos, e doenças ou distúrbios renais. Em uma modalidade, os compostos descritos aqui são usados como imunossupressores para prevenir (ou inibir) rejeição de transplante de enxertos, rejeição de transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células tronco, outras células e tecidos), e/ou doença do enxerto- hospedeiro. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser usados para prevenir (ou inibir) rejeição transplantes de enxertos que resultam de transplantes de tecido ou órgão. Os compostos da presente invenção podem ainda ser usados para prevenir (ou inibir) doença enxerto- versus-hospedeiro resultante de transplante de medula óssea ou célula tronco.

[0073] Mais particularmente, os compostos de fórmula I, IA, IA-I, e/ou IA-III são úteis no tratamento de uma variedade de doenças inflamatórias incluindo, entre outras,, inflamação, glomerulonefrite, uveíte, doenças ou distúrbios hepáticos, doenças ou distúrbios renais, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, vasculite, dermatite, osteoartrite, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, escleroderma, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico, rejeição de enxerto, doença enxerto-versus-hospedeiro, lúpus eritematoso, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, tireoidite, myasthenia gravis, anemia hemolítica autoimune, fibrose cística, hepatite recorrente crônica, cirosse biliar primária, conjuntivite alérgica, hepatite e dermatite atópica, asma e síndrome de Sjogren

[0074] Os compostos descritos aqui modulam uma atividade de, modulam uma interação de, ou se ligam a, ou interagem com pelo menos uma parte de uma proteína no complexo de canal de cálcio operado por estoque. Em uma modalidade, os compostos descritos aqui modulam uma atividade de, modulam uma interação de, ou se ligam a, ou interagem com pelo menos uma parte de uma proteína no complexo de canal de cálcio operado por estoque. Em uma modalidade, os compostos descritos aqui reduzem o nível de complexos funcionais de canal de cálcio operados por estoque. Em outra modalidade, os compostos descritos aqui reduzem o nível de complexos ativados de canal de cálcio operados por estoque. Em outra modalidade, os complexos de canal de cálcio operados por estoque são complexos de canal de cálcio ativado por liberação de cálcio.

[0075] Os compostos da presente invenção que são capazes de modular níveis de cálcio intracelular para tratamento de uma doença ou distúrbio, quando administrados a um sujeito com uma doença ou distúrbio, efetivamente reduzem, melhoram ou eliminam um sintoma ou manifestação da doença, condição ou distúrbio. Em outras modalidades, os compostos descritos aqui são administrados a um sujeito predisposto a uma doença, condição ou distúrbio que ainda não manifestou um sintoma da doença, condição ou distúrbio, e previne ou retarda o desenvolvimento dos sintomas. Em outras modalidades, o composto da presente invenção tem os ditos efeitos, sozinho ou em combinação com outros agentes, ou funciona para melhorar um efeito terapêutico de outro agente.

[0076] Devido ao papel chave do cálcio na regulação de proliferação celular em geral, inibidores de canal de cálcio poderiam atuar como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza-se por proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia prostática benigna, pólipo adenomatoso familiar, neuro-fibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença inflamatória do intestino, rejeito de transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas.

[0077] Os compostos da presente invenção, como moduladores de apoptose, são úteis no tratamento de câncer (incluindo, entre outros, aqueles tipos mencionados aqui acima), infecções virais (incluindo, entre outros, herpevirus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovirus), prevenção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados por HIV, doenças autoimune (incluindo, entre outras, lúpus sistêmico, eritematoso, autoimune mediada por glomerulonefrite, artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino, e diabetes mellitus autoimune), distúrbios neurodegenerativos (incluindo, entre outros, doença de Alzheimer, demência relacionada a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar), síndromes mielodisplasticas, anemia aplastica, dano isquêmico associadoc om infarto do miocárdio, infarto e dano de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxina ou álcool, doenças hematológicas (incluindo, entre outras anemia crônica e anemia aplastica), doenças degenerativas do sistemas musculo-esquelético (incluindo, entre outras, osteoporose e artrite) rinosinusite sensível a aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do câncer.

[0078] Os compostos da presente invenção podem modular o nível de síntese de RNA e DNA celulares. Estes agentes são, portanto, úteis no tratamento de infecções virais (incluindo, entre outros, HIV, papilloma vírus humano, herpesvirus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovirus).

[0079] Os compostos da presente invenção são úteis na quimioprevenção do câncer. A quimioprevenção é definida como a inibição do desenvolvimento de câncer invasivo seja bloqueando o início do evento mutagênico ou bloqueando a progressão de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibindo a recorrência do tumor. Os compostos são ainda úteis na inibição da angiogênese do tumor e metástase.

[0080] Os compostos da presente invenção são ainda úteis em combinação (administrados juntos ou em sequência) com tratamentos conhecidos anticâncer como radioterapia ou com agentes citostáticos ou citotóxicos ou agentes anticâncer, como por exemplo, entre outros, agentes de interação com DNA, como cisplatina ou doxorrubicina; inibidores de topoisomerase II, como etoposídeo; inibidores de topoisomerase I como CPT-11 ou topotecano; agentes de interação com tubulina, como paclitaxel, docetaxel ou os epotilones (por exemplo, ixabepilone), de ocorrência natural ou sintética; agentes hormonais, como tamoxifeno; inibidores de timidilato sintase, como 5-fluorouracil; e anti-metabólitos, como metotrexato, outros inibidores de tirosina quinase como Iressa e OSI-774; inibidores de angiogênese; inibidores de EGF; inibidores de VEGF; inibidores de CDK; inibidores de SRC; inibidores de c-Kit; inibidores de Her1/2 e anticorpos monoclonais direcionados contra receptores de fatores de crescimento como erbitux (EGF) e herceptin (Her2) e outros moduladores de proteína quinase como tal.

[0081] A invenção ainda fornece uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula I, IA, IA-I, e/ou IA-III e um portador farmaceuticamente aceitável.

[0082] Ainda outra modalidade da invenção é uma forma de dosagem compreendendo um ou mais compostos da presente invenção, opcionalmente com um portador farmaceuticamente aceitável. A forma de dosagem pode ser, por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida como um comprimido ou cápsula.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0083] Salvo se definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que comumente entendo no campo ao qual o assunto objeto reivindicado pertence. No caso de haver uma pluralidade de definições para termos aqui, aqueles nesta seção prevalecem.

[0084] Deve ser entendido que a descrição acima geral e a descrição detalhada abaixo são exemplares e explanatórias somente e não são restritivas de qualquer matéria reivindicada. Neste pedido, o uso de singular inclui u plural salvo se especificamente declarado de outra forma. Deve ser observado que, conforme usado na especificação e reivindicações anexadas, as formas singulares "um,""uma" e "o/a" incluem referentes plural salvo se o contexto claramente ditar o oposto. Neste pedido, o uso de "ou" significa "e/ou" salvo se declarado de outra forma. Além disso, o uso do termo "incluindo" bem como outras formas, como "incluir", "inclui," e "incluído," não é limitante.

[0085] A definição de termos de química padrão e biologia molecular são encontrados nos trabalhos de referência, incluindo entre outros, Carey e Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th edition" Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, New York e "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5th edition" (2007), Garland Science, New York. Salvo se indicado de outra forma, métodos convencionais de espectroscopia de massa, NMR, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, são contempladas dentro do escopo das modalidades reveladas aqui.

[0086] Salvo se definições específicas foram fornecidas, a nomenclatura empregada em relação a, procedimentos e técnicas de laboratório de, química analítica, e química medicinal e farmacêutica descritos aqui são aqueles geralmente usados. Em algumas modalidades, técnicas padrões são usadas para análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes. Em outras modalidades, técnicas padrões são usadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeos, e cultura e transformação de tecido (por exemplo, eletroporção, lipofecção). Em modalidades mais finas, as técnicas de reações e purificação são realizadas, por exemplo, usando kits de especificações do fabricante ou como descrito aqui. As técnicas anteriores e procedimentos são geralmente realizadas por métodos convencionais e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação.

[0087] Conforme usado aqui, as seguintes definições são aplicadas salvo se indicado de outra forma. Além disso, muitos outros grupos definidos aqui podem ser opcionalmente substituídos. A lista de substituintes na definição é exemplar e não deve ser interpretada como limite dos substituintes definidos em outro ponto no relatório.

[0088] O termo ‘alquil’ refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo instauração, contendo de um a oito átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n- pentil, e 1,1-dimetiletil (t-butil).

[0089] O termo (C1-6) alquil substituído ou não substituído se refere a um grupo alquil como definido acima contendo até 6 átomos de carbono.

[0090] O termo “alquenil” se refere a um grupo de hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ter uma cadeia linear ou ramificada contendo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, e 2-butenil.

[0091] O termo (C1-6)alquenil substituído ou não substituído se refere a um grupo alquenil como definido acima contendo até 6 átomos de carbono.

[0092] O termo “alquinil” se refere a um radical hidrocarbil linear ou ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e contendo na faixa de cerca de 2 até 12 átomos de carbono (com radicais contendo na faixa de cerca de 2 a 10 átomos de carbono atualmente sendo preferencial) por exemplo, etinil, propinil, e butnil.

[0093] O termo (C1-6) alquinil substituído ou não substituído se refere a um grupo alquinil como definido acima contendo até 6 átomos de carbono.

[0094] O termo “alcóxi” denota um grupo alquil como definido acima ligado através de uma ligação de oxigênio ao resto da molécula. Exemplos representativos daqueles grupos são-OCH3 e -OC2H5.

[0095] O termo “cicloalquil” denota um sistema de anel não aromático mono ou mutlicíclico cerca de 3 a 12 átomos de carbono como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil. Exemplos não limitantes de grupos cicloalquil multicíclicos incluem grupos perhidronaftil, adamantil, norbornil (grupo cíclico em ponte), ou grupos espirobicíclicos, por exemplo, espiro (4,4) non-2-il.

[0096] O termo “cicloalquilalquil” se refere a um radical contendo anel cíclico na faixa de cerca de 3 até 8 átomos de carbono diretamente ligado a um grupo alquil que é então ligado à estrutura principal em qualquer carbono no grupo alquil que resulta na criação de uma estrutura estável como ciclopropilmetil, ciclobutiletil, e ciclopentiletil.

[0097] O termo “cicloalquenil” se refere a um radical contendo anel cíclico contendo na faixa de cerca de 3 até 8 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono como ciclopropenil, ciclobutenil, e ciclopentenil.

[0098] O termo “aril” se refere a um radical aromático contendo na faixa de 6 até 20 átomos de carbono como fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, e bifenil.

[0099] O termo “arilalquil” se refere a um grupo aril como definido acima diretamente ligado a um grupo alquil como definido acima, por exemplo, -CH2C6H5, e -C2H5C6H5.

[00100] O termo “anel heterocíclico” se refere a um radical não aromático de anel de 3 a 15 membros que consiste de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para fins desta invenção, o radical anel heterocíclico pode ser um sistema de anel cíclico mono-, bi-, tri- ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos, em ponte ou espiro, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados a vários estados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O radical anel heterocíclico pode estar ligado a estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável.

[00101] O termo “heteroaril” se refere a um anel aromático opcionalmente substituído de 5-14 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, e S como átomos do anel. O heteroaril pode ser um sistema de anel mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos de ditos radicais de anel heteroaril incluem, entre outros, oxazolil, tiazolil imidazolil, pirrolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, carbazolil, quinolil e isoquinolil. O radical anel heteroaril pode estar ligado a estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável.

[00102] Exemplos de ditos radicais “anel heterocíclico” ou “heteroaril” incluem, entre outros, azetidinil, acridinil, benzodioxolil, benzodioxanil, benzofurnil, carbazolil, cinnolinil, dioxolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, piridil, pteridinil, purinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrazoil, imidazolil, tetrahidroisouinolil, piperidinil, piperazinil, 2- oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirrolil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolinil, oxasolidinil, triazolil, indanil, isoxazolil, isoxasolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, isotiazolil, quinuclidinil, isotiazolidinil, indolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, quinolil, isoquinolil, decahidroisoquinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzooxazolil, furil, tetrahidrofurtil, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxide tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanil, oxadiazolil, cromanil, isocromanil e semelhantes.

[00103] O termo “heteroarilalquil” se refere a um radical anel heteroaril como definido acima diretamente ligado a um grupo alquil. O radical heteroarilalquil pode estar ligado a estrutura principal em qualquer átomo de carbono do grupo alquil que resulta na criação de uma estrutura estável.

[00104] O termo “heterociclilalquil” se refere a um radical de anel heterocíclico como definido acima diretamente ligado a um grupo alquil. O radical pode estar ligado á estrutura principal em átomo de carbono no grupo alquil que resulta na criação de uma estrutura estável.

[00105] O termo “substituído” salvo se especificado de outra forma se refere à substituição com qualquer um ou qualquer combinação dos seguintes substituintes: hidrogênio, hidróxi, halogênio, carboxil, ciano, nitro, oxo (=O), tio(=S), alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, guanidina substituído ou não substituído, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, - yz x yz x y x y x y x NR R , -NR CONR R , -N(R )SOR , -N(R )SO2R , -(=N-N(R )R ), -NR C(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, - SO2 NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, - OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, - Rx x x y x x x xy z C(O)R , -R OC(O)R , -SR , -SOR , -SO2R , e -ONO2, em que R , R e R em cada um dos grupos acima pode ser átomo de hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, substituído ou não substituído amino, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, ou quaisquer dois de Rx, Ry e Rz podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados de O, NRX ou S. Os substituintes nos grupos "substituídos" acima mencionados não podem mais ser substituídos. Por exemplo, quando o substituinte em "alquil substituído" é "aril substituído", o substituinte em "aril substituído" não pode ser "alquenil substituído". A substituição ou a combinação de substituintes imaginadas por esta invenção são preferencialmente aquelas resultantes na formação de um composto estável.

[00106] O termo “halogênio” ou “halo” se refere a radicais de flúor, cloro, bromo e iodo.

[00107] O termo "grupo de proteção"ou "PG" se refere a um substituinte que é empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular. Outros grupos funcionais no composto podem permanecer reativos. Por exemplo, um "grupo protetor de amino"é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos protetores amino incluem, entre outros, acetil, trifluoroacetil, tert-butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc). De modo semelhante, um "grupo de proteção hidróxi"refere-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidróxi. Grupos apropriados de proteção hidróxi incluem, entre outros, acetil e silil. Um "grupo de proteção carboxi" refere-se a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Grupos de proteção de carboxi apropriados incluem, entre outros, -CH2CH2SO2Ph, cianoetil, 2- (trimetilsilil)etil, 2-(trimetil silil)etoximetil,2-toluenesulfonil)etil, 2-(p- nitrofenilsulfenil)etil,2-difeni-l-fosfino)-etil e nitroetil. Para uma descrição geral de grupos protetores e seus usos, vide T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[00108] O termo "estereoisômero"se refere aos compostos que têm composição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos e os grupos no espaço. Estes incluem enantiômeros, diastereoisômeros, isômeros geométricos, atropisômero ou isômeros conformacionais.

[00109] Todos os estereoisômeros de compostos descritos aqui estão dentro do escopo desta invenção. Misturas racêmicas são ainda englobadas dentro do escopo desta invenção. Portanto, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diaestereoisoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.

[00110] O termo "tautômeros"se refere aos compostos, que são caracterizados por interconversão relativamente fácil de formas isoméricas em equilíbrio. Pretende-se que estes isômeros estejam cobertos por esta invenção.

[00111] O termo "pró-droga"se refere aos compostos, que são precursores inativos de um composto, convertido em sua forma ativa no corpo por processos metabólicos normais.

[00112] O termo "éster"se refere aos compostos, que são formados por reação entre um ácido e um álcool com eliminação de água. Um éster pode ser representado pela fórmula RCOOR', onde R é o composto base e R’ é a fração éster (por exemplo, um grupo etil).

[00113] Além disso, a presente invenção ainda inclui os compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos por exemplo substituição de hidrogênio com deutério e semelhantes.

[00114] Sais farmaceuticamente aceitáveis que forma parte desta invenção incluem sais derivados de bases inorgânicas como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, e Mn; sais de bases orgânicas como N,N'- diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, benzilamina, trialquilamina, e tiamina; bases quirais como alquilfenilamina, glicinol, e fenil glicinol; sais de aminoácidos naturais como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteina, metionina, prolina, hidróxi prolina, histidina, omitina, lisina, arginina, e serina; sais de amônio quaternário dos s compostos da invenção com haletos de alquil ou sulfatos de alquil como MeI e (Me)2SO4; aminoácidos não naturais como D-isômeros ou aminoácidos substituídos; guanidina ou guanidina substituída em que os substituintes são selecionados de nitro, amino, alquil, alquenil, alquinil, amônio ou sais de amônio substituídos e sais de alumínio. Os sais podem incluir sais de adição ácidos onde apropriado que são sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaletos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, benzenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, e cetoglutaratos.

[00115] O termo "sujeito" ou "paciente" inclui mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, entre outros, qualquer membro da classe dos Mamíferos: humanos, primatas não humanos como chimpanzés, e outras espécies de macacos; animais de fazenda como gado, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos como coelhos, cães, e gatos; e animais de laboratório incluindo roedores, como ratos, camundongos e cobaias. Exemplos de não mamíferos incluem, entre outros, pássaros e peixes. Em uma modalidade dos métodos e composições fornecidos aqui, o mamífero é um humano.

[00116] Os termos "tratar,""tratando" ou "tratamento," conforme usado aqui, inclui aliviar, reduzir ou melhorar sintomas de doença, distúrbio ou condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas subjacentes de sintomas, inibir doença, distúrbio ou condição, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença, distúrbio ou condição, aliviar a doença, distúrbio ou condição, regredir a doença, distúrbio ou condição, aliviar a condição causada por doença, distúrbio ou condição, ou parar os sintomas da doença, distúrbio ou condição profilaticamente e/ou terapeuticamente.

[00117] Conforme usado aqui, o termo "proteína alvo" se refere a uma proteína ou uma parte de uma proteína capaz de se ligar por, ou interagir com um composto descrito aqui, como um composto capaz de modular uma proteína STIM e/ou uma proteína Orai. Em certas modalidades, a proteína alvo é uma proteína STIM. Em outras modalidades, a proteína alvo é uma proteína Orai, e ainda em outras modalidades, o composto alvo é ambas as proteínas STIM e Orai.

[00118] O termo “proteína STIM” se refere a qualquer proteína situada na membrana endoplasmática reticular ou membrana plasmática que ativa um aumento na taxa de fluxo de cálcio em uma célula por um canal de CRAC. (STIM se refere a uma molécula de interação estroma.) Conforme usado aqui, proteína "STIM" inclui, mas não é limitado a, STIM-1 de mamífero, como (por exemplo, camundongo) STIM-1 humano e roedor, Drosophila melanogaster D-STIM, C. elegans C-STIM, Anopheles gambiae STIM e STIM-2 de mamífero, como STIM-2 de humano e roedor (por exemplo, camundongo). Conforme descrito aqui, ditas proteínas foram identificadas como estando envolvidas em, participando em e/ou fornecendo entrada de cálcio operada por estoque ou modulação da mesmo, tamponamento de cálcio citoplasmático e/ou modulação de níveis de cálcio em ou movimento de cálcio para dentro, dentro de ou fora de estoques de cálcio intracelular (por exemplo, retículo endoplasmático).

[00119] Será apreciado por "ativo" ou "ativação"entende-se a capacidade de uma proteína STIM em regular para cima, estimular, aumentar ou de outra forma facilitar o fluxo de cálcio em uma célula por um canal CRAC. É imaginado que cross-talk entre a proteína STIM e o canal CRAC pode ocorrer por interação molecular direta ou indireta. De modo apropriado, a proteína STIM é uma proteína transmembrana que está associada com, ou em proximidade a, um canal CRAC.

[00120] O termo "fragmento" ou "derivado" quando se refere a uma proteína (por exemplo, STIM, Orai) significa proteínas ou polipeptídeos que retêm essencialmente a mesma função ou atividade biológica em pelo menos um ensaio como as proteínas nativas. Por exemplo, o fragmento ou derivado da proteína referenciada preferencialmente mantém pelo menos cerca de 50% da atividade da proteína nativa, pelo menos 75%, ou pelo menos cerca de 95% da atividade da proteína nativa, como determinado, por exemplo, por um ensaio de influxo de cálcio.

[00121] Conforme usado aqui, "melhorar" se refere a qualquer melhora em uma doença ou condição ou pelo menos um alívio parcial de sintomas associados com uma doença ou condição. Conforme usado aqui, melhora dos sintomas de uma doença, distúrbio ou condição particular por administração de um composto ou composição farmacêutica particular se refere a qualquer redução de gravidade, atraso no início, diminuição da progressão ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporária, duradoura ou transitória que são atribuídos a ou associados com a administração do composto ou composição.

[00122] O termo "modular," conforme usado aqui, significa interagir com uma proteína alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade da proteína alvo, incluindo, somente como exemplo, inibir a atividade do alvo, ou limitar ou reduzir a atividade do alvo.

[00123] Conforme usado aqui, o termo "modulador" se refere a um composto que altera uma atividade de um alvo (por exemplo, uma proteína alvo). Por exemplo, em algumas modalidades, um modulador causa um aumento ou redução na magnitude de uma certa atividade de um alvo comparado à magnitude da atividade na ausência de modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que reduz a magnitude de uma ou mais atividades de um alvo. Em certas modalidades, um inibidor completamente previne uma ou mais atividades de um alvo.

[00124] Conforme usado aqui, "modulação"com relação a cálcio intracelular se refere a qualquer alteração ou ajuste no cálcio intracelular incluindo, entre outras, alteração de concentração de cálcio no citoplasma e/ou organelas de armazenamento de cálcio intracelular, por exemplo, retículo endoplasmático, ou alteração da cinética de fluxos de cálcio para dentro, para fora e dentro das células. Em um aspecto, modulação se refere a redução.

[00125] Os termos "inibe", "inibição", ou "inibidor" de atividade de canal SOC ou atividade de canal CRAC, conforme usado aqui, se refere à inibição de atividade de canal de cálcio operado por estoque ou atividade de canal de cálcio ativada por liberação de cálcio.

[00126] O termo "aceitável"com relação a formulação, composição ou ingrediente, conforme usado aqui, significa não conter efeito detrimental persistente na saúde geral do sujeito sendo tratado.

[00127] O termo "farmaceuticamente aceitável,"entidades moleculares e composições que são fisiologicamente toleráveis e não tipicamente produzem uma reação alérgica ou semelhante não desejada, aborrecimento gástrico, e tontura, quando administrado a um humano. Preferencialmente, conforme usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável"significa aprovado por uma agência regulatória do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia Americana ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos.

[00128] O termo "composição farmacêutica"se refere a uma mistura de um composto da presente invenção com outros componentes químicos, como transportadores, estabilizadores, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes.

[00129] Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por várias vias de administração incluindo, entre outras, administração intravenosa, oral, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e tópica.

[00130] Os termos "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva," conforme usado aqui, se refere a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administrado que irá aliviar em alguma extensão um ou mais sintomas da doença ou condição a ser tratada. O resultado é a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causa de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é a quantidade de um composto da presente invenção requerida para fornecer um redução clinicamente significativa nos sintomas da doença. Em algumas modalidades, uma quantidade apropriada "eficaz" em qualquer caso individual é determinada usando técnicas, como um estudo de escalação de dose.

[00131] Os termos "aumentar" ou "aumento," conforme usado aqui, significa aumentar ou prolongar potência ou duração de um efeito desejado. Assim, em relação ao aumento no efeito de agentes terapêuticos, o termo "aumento" se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, na potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma "quantidade eficaz de aumento," conforme usado aqui, se refere a uma quantidade adequada para melhorar o efeito ou outro agente terapêutico em um sistema desejado.

[00132] O termo "carreador," conforme usado aqui, se refere a um composto químico relativamente não tóxico ou a agentes que facilitam a incorporação de um composto em células ou tecidos.

[00133] O termo "diluente" se refere aos compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da liberação. Em algumas modalidades, diluentes são usados para estabilizar os compostos porque fornecem um ambiente mais estável. Os sais dissolvidos em soluções tamponantes (que ainda fornecem controle ou manutenção de pH) são utilizados como diluentes, incluindo, entre outros uma solução de fosfato salina tamponado.

[00134] Conforme usado aqui, "cálcio intracelular" se refere ao cálcio localizado em uma célula sem especificação de uma localização celular particular. Em contraste, "citossólico"ou "citoplasmática"com relação ao cálcio se refere ao cálcio localizado no citoplasma da célula.

[00135] Conforme usado aqui, um efeito em cálcio intracelular é qualquer alteração de qualquer aspecto de cálcio intracelular, incluindo entre outros, uma alteração em níveis de cálcio intracelular e localização e movimento de cálcio para dentro, para fora ou dentro da célula ou estoque cálcio intracelular ou organela. Por exemplo, em algumas modalidades, um efeito em cálcio intracelular é uma alteração das propriedades, como, por exemplo, a cinética, sensibilidades, velocidade, amplitude, e características eletrofisiológicas, de fluxo de cálcio ou movimento que ocorrem em uma célula ou parte da mesma. Em algumas modalidades, um efeito em cálcio intracelular é uma alteração em qualquer processo que modula o cálcio intracelular, incluindo, entrada de cálcio operada por estoque, tamponamento de cálcio citossólico, e níveis de cálcio ou movimento de cálcio para dentro, para foram ou dentro de um estoque de cálcio intracelular. Qualquer um destes aspectos é avaliado em uma variedade de formas incluindo, entre outros, avaliação de níveis de cálcio ou outro íon (particularmente cátion), movimento de cálcio ou outro íon (particularmente cátion), flutuações em níveis de cálcio ou outro íon (particularmente cátion), cinética de fluxos de cálcio ou outro íon (particularmente cátion) e/ou transporte de cálcio ou outro íon (particularmente cátion) através da membrana. Uma alteração é qualquer alteração que seja estatisticamente significativa. Assim, por exemplo, em algumas modalidades, se cálcio intracelular em uma célula teste e uma célula de controle é dita por diferenciar, tais diferenças são uma diferença estatisticamente significativa.

[00136] A modulação de cálcio intracelular é qualquer alteração ou ajuste no cálcio intracelular incluindo, entre outras, alteração de concentração de cálcio ou nível no citoplasma e/ou organelas de armazenamento de cálcio intracelular, por exemplo, retículo endoplasmático, alteração no movimento de calcium para dentro, foram e dentro da célula ou estoque de cálcio intracelular ou organela, alteração na localização de cálcio dentro de uma célula, e alteração da cinética, ou outras propriedades, de fluxos de cálcio para dentro, foram e dentro das células. Em algumas modalidades, a modulação de cálcio intracelular envolve alteração ou ajuste, por exemplo redução ou inibição, de entrada de cálcio operada por estoque, tamponamento de cálcio citossólico, níveis de cálcio para dentro ou movimento de calcium para dentro, fora ou dentro de um estoque de cálcio intracelular ou organela, e/ou níveis de cálcio basais ou citossólicos restantes. A modulação de cálcio intracelular envolve uma alteração ou ajuste no movimento do íon mediado por receptor (por exemplo, cálcio), movimento de íon operado por segundo mensageiro (por exemplo, cálcio), influxo de cálcio ou efluxo para fora da célula, e/ou absorção de íon (por exemplo, cálcio) para dentro ou liberação dos compartimentos intracelulares, incluindo, por exemplo, endossomas e lisossomas.

[00137] Conforme usado aqui, "envolvido em", com respeito à relação entre uma proteína e um aspecto de cálcio intracelular ou regulação de cálcio intracelular significa que quando a expressão ou atividade da proteína em uma célula é reduzida, alterada ou eliminada, há uma redução concomitante, ou associada, alteração ou eliminação de um ou mais aspectos de cálcio intracelular ou regulação de cálcio intracelular. Dita alteração ou redução na expressão ou atividade ocorre em virtude de uma alteração de expressão de um gene que codifica a proteína ou por alterar os níveis de proteína. Uma proteína envolvida em um aspecto de cálcio intracelular, como, por exemplo, entrada de cálcio operado por estoque, assim, são aqueles que fornecem ou participam em um aspecto de cálcio intracelular ou regulação de cálcio intracelular. Por exemplo, uma proteína que fornece entrada de cálcio operado por estoque é a proteína STIM e/ou uma proteína Orai.

[00138] Conforme usado aqui, uma proteína que é um componente de um canal de cálcio é uma proteína que participa no complexo multi-proteína que forma o canal.

[00139] Conforme usado aqui, "entrada de cátion"ou "entrada de cálcio"em uma célula se refere a entrada de cátions como cálcio em uma localização intracelular como o citoplasma de uma célula ou no lúmen de uma organela intracelular ou sítio de armazenamento. Assim, em algumas modalidades, a entrada de cátion é, por exemplo, o movimento de cátions dento do citoplasma da célula a partir de um meio extracelular ou de uma organela intracelular ou sítio de armazenamento, ou o movimento de cátions em uma organela intracelular ou sítio de armazenagem do citoplasma ou meio extracelular. Movimento de cálcio no citoplasma de uma organela intracelular ou sítio de armazenagem é ainda referenciado como "liberação de cálcio"da organela ou sítio de armazenagem.

[00140] Conforme usado aqui, "resposta celular" se refere a qualquer resposta celular que resulta de movimento de íon para dentro ou foram de uma célula ou dentro de uma célula. Em algumas modalidades, a resposta da célula é associada com qualquer atividade celular que é dependente, pelo menos em parte, em íons como, por exemplo, cálcio. Ditas atividades opcionalmente incluem, por exemplo, ativação celular, expressão de gene, endocitose, exocitose, tráfego celular e morte de célula por apoptose.

[00141] Conforme usado aqui, "células imunes" incluem células de sistema imune e células que realizam uma função ou atividade em uma resposta imune, como, entre outros, T, células B, linfócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastócitos, células plasmáticas, leucócitos, células apresentados de antígenos e células natural killer.

[00142] Conforme usado aqui, "citocina" ou "citocinas" se refere a proteínas pequenas solúveis secretadas por células que em algumas modalidades, alteram o comportamento ou propriedades da célula secretora ou outra célula. As citocinas se ligam aos receptores de citocina e disparam um comportamento ou propriedade dentro da célula, por exemplo, proliferação celular, morte ou diferenciação. Citocinas exemplares incluem, entre outras, interleucinas (por exemplo, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL- 8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-1.alfa., IL- 1.beta., e IL-1 RA), fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF), fator estimulador de colônia de macrófago GM-CSF), oncostatina M, eritropoietina, fator inibidor de leucemia (LIF), interferons, B7.1 (também conhecido como CD80), B7.2 (também conhecido como B70, CD86), membros da família de TNF (TNF-.alfa., TNF-.beta., LT-.beta., ligante CD40, ligante Fas, ligante CD27, ligante CD30, 4-1BBL, Trail), e MIF.

[00143] "Entrada de cálcio operada por estoque" ou "SOCE" se refere ao mecanismo pelo qual a liberação de íons de cálcio de estoques intracelulares é coordenado com influxo de íon através da membrana plasmática.

[00144] Homeostase de cálcio celular é um resultado do somatório de sistemas reguladores envolvidos no controle de níveis de cálcio intracelular e movimentos. Homeostasia de cálcio celular é conseguida, pelo menos em parte, por ligação de cálcio e por movimento de cálcio para dentro e foram da célula através da membrana plasmática e dentro da célula por movimento de cálcio através das organelas intracelulares incluindo, por exemplo, o retículo endoplasmático, retículo sarcoplasmático, mitocôndria e organelas endocíticas incluindo endossomas e lisossomas.

[00145] Movimento de cálcio através das membranas celulares é realizado por proteínas especializadas. Por exemplo, cálcio do espaço extracelular entra na célula por meio de vários canais de cálcio e um trocador de sódio/cálcio e ativamente é expulso da célula por bombas trocadoras de cálcio e sódio/cálcio. O cálcio também é liberado dos estoques internos através de trisfosfato de inositol ou receptores de rianodina e provavelmente é retomado por estas organelas através de bombas de cálcio.

[00146] Cálcio entra na células por qualquer uma das várias classes gerais de canais, incluindo entre outros, canais de cálcio operados por voltagem (VOC), canais de cálcio operados por estoque (SOC) e trocadores de sódio/cálcio operando no modo reverso. Canais de VOC são ativados por despolarização de membrana e são encontrados nas células excitáveis como nervo e o músculo e para a maior parte não são encontrados nas células não excitáveis. Sob algumas condições, Ca2+ também entra células através de trocadores de Na+-Ca2+ operando no modo reverso.

[00147] Endocitose fornece outro processo pelo qual células retomam o cálcio do meio extracelular através de endossomas. Além disso, algumas células, por exemplo, células exócrinas, liberam cálcio através de exocitose.

[00148] A concentração citosólica de cálcio é rigidamente regulada com níveis de repouso geralmente estimados em aproximadamente 0,1 .mu.M em células mamíferas, enquanto que a concentração de cálcio extracelular é tipicamente cerca de 2 mM. Esta regulação justa facilita a transdução de sinais para dentro e dentro das células através de fluxo transiente de cálcio que atravessa a membrana plasmática e membranas de organelas intracelulares. Há uma multiplicidade sistemas de transporte e tampão de cálcio intracelular nas células que servem para moldar sinais de cálcio intracelular e manter a baixa concentração de cálcio citoplasmático em repouso. Nas células em repouso, os principais componentes envolvidos na manutenção de níveis de cálcio basais são bombas de cálcio e vazamentos no retículo endoplasmático e membrana plasmática. A perturbação de níveis de cálcio citosólica em repouso efetua a transmissão de ditos sinais e origina a defeitos em um número de processos celulares. Por exemplo, a proliferação celular envolve uma sequência de sinalização de cálcio prolongada. Outros processos celulares incluem, entre outros, secreção, sinalização e fertilização, envolvem a sinalização de cálcio.

[00149] Receptores de superfície celular que ativam fosfolipase C(PLC) criam sinais de Ca2+citosólico provenientes de fontes intra e extra- celulares. Um aumento inicial transitório de [Ca2+]i (concentração de cálcio intracelular) resulta da liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático (ER), que é acionado pelo produto PLC, inositol-1,4,5-trisfosfato (P3), receptores IP3 de abertura no ER (Streb et al. Nature, 306, 67-69, 1983). Em uma fase subsequente de entrada de Ca2+através da membrana plasmática depois segue, através de canais de cálcio especializados operados por estoque (SOC) (no caso de células imunes os canais SOC são canais de cálcio ativado por liberação de cálcio (CRAR)) na membrana plasmática. A entrada de Ca2+ operada por estoque (SOCE) é o processo no qual o esvaziamento de estoques próprios de Ca2+ ativam os canais de Ca2+ na membrana plasmática para auxiliar o reabastecimento dos estoques (Putney, Cell Calcium, 7, 1-12, 1986; Parekh et al, Physiol. Rev. 757-810; 2005). SOCE faz mais do que simplesmente fornecer Ca2+ para reabastecimento de lojas, mas por si só gera sinais sustentados de Ca2+ que controlam as funções essenciais, como expressão gênica, metabolismo celular e exocitose (Parekh e Putney, Physiol. Rev. 85, 757-810 (2005).

[00150] Em linfócitos e mastócitos, ativação de antígenos ou receptores Fc provocam a liberação de Ca2+ de estoques intracelulares, que por sua vez leva ao influxo Ca2+ através de canais CRAC na membrana plasmática. O subsequente aumento intracelular de Ca2+ ativa calcineurina, uma fosfatase que regula o fator de transcrição NFAT. Nas células em repouso, NFAT é fosforilada e reside no citoplasma, mas quando desfosforilada por calcineurina, NFAT se transloca ao núcleo e ativa programas genéticos diferentes dependendo das condições de estimulação e tipo de célula. Em resposta a infecções e durante a rejeição de transplantes, parceiros NFAT com o fator de transcrição AP-1 (Fos-Jun) no núcleo das células de células T “efetoras”, assim transativam os genes de citocina, genes que regulam proliferação de célula T e outros genes que orquestram uma resposta imune ativa (Rao et al., Annu Rev Immunol, 1997; 15:707-47). Em contraste, em células T que reconhecem antígenos próprios, NFAT é ativada na ausência de AP-1, e ativa um programa de transcrição além dos conhecidos como "anergia" que suprime respostas autoimunes (Macian et al., Transcriptional mechanisms underlying lymphocyte tolerance. Cell. 2002 Jun. 14; 109(6):719-31). Em uma subclasse de células T, conhecidas como células T regulatórias que suprimem autoimunidade mediada por células T efetoras auto-reativas, parceiros NFAT com o fator de transcrição FOXP3 ativa os genes responsáveis por função supressora (Wu et al., Cell, 2006 Jul. 28; 126(2): 375-87; Rudensky A Y, Gavin M, Zheng Y. 2006 Jul. 253-256).O retículo endoplasmático (ER) conduz uma variedade de processos. O ER tem um papel em ambos estoque de Ca2+ sensível a agonista e sink, dobra de proteína/processamento ocorre dentro de seu lumen. Aqui, numerosas proteínas dependentes de Ca2+ garantem que proteínas recentemente sintetizadas são dobradas corretamente e enviadas para o destino apropriado. O ER também está envolvido no tráfico de vesícula, liberação de sinais de estresse, regulação do metabolismo de colesterol e apoptose. Muitos destes processos requerem Ca2+ intraluminal, e erro de dobra de proteína, respostas ao estresse de ER e apoptose são todos provavelmente induzidos por depleção de ER do Ca2+ por períodos prolongados de tempo. Devido ao seu papel como uma fonte de Ca2+, é claro que conteúdo de ER de Ca2+ deve cair após estimulação. No entanto, para preservar a integridade funcional do ER, é vital que o conteúdo de Ca2+ não caia muito ou seja mantido em um nível baixo. A reposição de ER com Ca2+ é, portanto, um processo central para todas as células eucarióticas. Devido a uma queda em teor de Ca2+ em ER ativar os canais de Ca2+ operados por estoque na membrana plasmática, acredita-se que uma função principal desta via de entrada de Ca2+ seja mantida de níveis ER de Ca2+ que são necessários para a síntese apropriada de proteína e dobragem. No entanto, canais de Ca2+ operados por estoque têm outros papéis importantes.

[00152] O entendimento da entrada de cálcio operada por estoque foi fornecido por estudos eletrofisiológicos que estabeleceram que o processo de esvaziamento dos estoques ativou uma corrente de Ca2+ nos mastócitos chamada de corrente de Ca2+ ativadora de liberação de Ca2+ ou ICRAC. ICRAC não é ativada por voltagem, de retificação interior e notavelmente seletiva para Ca2+. Foi demonstrado em vários tipos celulares principalmente de origem hemopoietico. ICRAC não é a única corrente operada por estoque, e agora é aparente que o influxo operado por estoque inclui uma família de canais permeáveis a Ca2+, com diferentes propriedades em diferentes tipos celulares. ICRAC foi a primeira corrente de Ca2+ operada por estoque a ser descrita e permanece um modelo popular para estudo de influxo operado por estoque.

[00153] Os efeitos dos compostos ou agentes em cálcio intracelular podem ser monitorados usando vários métodos de triagem/identificação que fornecem uma avaliação ou medida direta ou indireta de cálcio celular (incluindo citossólico e organela ou compartimento intracelular) e/ou movimento de íons para dentro, dentro ou para fora de uma célula, organela, estoque de cálcio ou partes dos mesmos (por exemplo, uma membrana). Uma variedade de métodos pode ser usada para avaliar os níveis de cálcio e movimentos de íon ou fluxo. O método específico utilizado e as condições empregadas dependeriam de saber se um determinado aspecto de cálcio intracelular está sendo monitorada ou avaliada. Por exemplo, em alguns aspectos, os reagentes e condições podem ser usados para avaliar especificamente a entrada de cálcio operado por estoque, níveis de cálcio citosólica em repouso, tamponamento de cálcio e níveis de cálcio e absorção ou liberação de organelas intracelulares e estoques de cálcio. Como alternativa, o efeito de um composto ou agente em cálcio intracelular pode ser monitorado ou avaliado utilizando, por exemplo, uma célula, uma organela intracelular ou compartimento de armazenamento de cálcio, uma membrana (incluindo, por exemplo, um trecho de membrana ou uma bicamada lipídica) ou um sistema de ensaio livre de célula (por exemplo, vesículas de membrana exterior). Em geral, algum aspecto de cálcio intracelular é monitorado ou avaliado na presença de agente de teste e em comparação com um controle, por exemplo, cálcio intracelular na ausência do agente de teste.

Doenças, distúrbios ou condições

[00154] Estudos clínicos demonstram que o canal CRAC é absolutamente necessário para a ativação de genes subjacentes a resposta de células T ao antígeno. Entrada de cálcio sustentada é necessária para a ativação de linfócitos e resposta imune adaptativa. A entrada de cálcio em linfócitos ocorre principalmente através dos canais CRAC. O aumento de cálcio leva à ativação do NFAT e expressão de citocinas, necessárias para a resposta imune.

[00155] Inibir a entrada de cálcio operada por estoque é uma forma eficaz de impedir a ativação de células T. A inibição da atividade de canal CRAC com os compostos que modulam os níveis de cálcio intracelular fornecem um meio de proporcionar terapêutica imunossupressora conforme demonstrado pela eliminação da entrada de cálcio operado por estoque observado em pacientes com imunodeficiência combinada grave (SCID). As células T, fibroblastos, e em alguns casos, células B, de pacientes com imunodeficiência de célula T ou SCID contendo um defeito principal na ativação de células T mostra um forte defeito na entrada de cálcio operado por estoque. Pacientes SCID não têm resposta imune adaptativa, mas sem qualquer comprometimento ou toxicidade nos principais órgãos. O fenótipo dos pacientes SCID indica que essa inibição de canais CRAC é uma estratégia eficaz para a imunossupressão.

Doenças/Distúrbios envolvendo inflamação e doenças/distúrbios relacionados ao sistema imunológico

[00156] Em algumas modalidades, doenças, distúrbios ou condições que são tratadas ou evitadas com o uso de compostos divulgados aqui que são capazes de modular níveis de cálcio intracelular, suas composições e métodos fornecidos neste documento identificam compostos capazes de modular níveis de cálcio intracelular, incluem doenças, condições ou distúrbios que envolvem inflamação e/ou que são relacionados ao sistema imunológico. Estas doenças incluem, entre outros, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, glomerulonefrite, doenças neuroinflamatórias como esclerose múltipla e distúrbios do sistema imunológico.

[00157] A ativação de neutrófilos (PMN) por mediadores inflamatórios é obtida parcialmente pelo aumento da concentração de cálcio citosólica. Acredita-se que o influxo de cálcio operado por estoque desempenhe um papel importante na ativação do PMN. Foi mostrado que o trauma aumenta o influxo de cálcio operados por estoque em PMN e que elevações prolongadas da concentração citosólica de cálcio devido à aumentado influxo de cálcio operado por estoque provavelmente altera o acoplamento de estímulo-resposta a quimiotaxinas e contribui para disfunção de PMN após lesão. A modulação de concentração de cálcio citosólica em PMN através dos canais de cálcio operados por estoque, portanto, pode ser útil na regulação da inflamação mediada por PMN e sobressalente função cardiovascular após lesão, sepse ou de choque.

[00158] O cálcio desempenha um papel crucial na ativação do linfócito. A ativação dos linfócitos, por exemplo, pela estimulação de antígeno, resulta em rápidos aumentos nas concentrações de cálcio livre intracelular e ativação de fatores de transcrição, incluindo fator nuclear de células T ativadas (NFAT), NF-. capa.B, JNK1, MEF2 e CREB. NFAT é um regulador chave da transcrição de genes de IL-2 (e outras citocinas). Um nível sustentado de elevação de cálcio intracelular é necessário para manter o NFAT em um estado transcricionalmente ativo e é dependente da entrada de cálcio operado por estoque. A redução ou bloqueio da entrada de cálcio operado por estoque em linfócitos bloqueia a ativação do linfócito dependente de cálcio. Assim, em algumas modalidades, a modulação de uma proteína STIM e/ou uma proteína Orai e particularmente entrada de cálcio operado por estoque (por exemplo, redução, eliminação da entrada de cálcio operado por estoque), em linfócitos é um método para o tratamento de distúrbios imunes e relacionados ao sistema imune, incluindo, por exemplo, distúrbios/doenças imunes crônicas, doenças/distúrbios imunes agudos, doenças/distúrbios autoimunes e imunodeficiências, doenças/distúrbios envolvendo inflamação, rejeição de enxertos em transplante de órgãos e doença enxerto-versus-hospedeiro e respostas imunes alteradas (por exemplo, hiperativa). Por exemplo, em algumas modalidades o tratamento de uma doença/distúrbio autoimune envolve o bloqueio, redução ou eliminação da entrada de cálcio operado por estoque em linfócitos.

[00159] Exemplos de distúrbios imunes incluem, por exemplo, psoríase, artrite reumatóide, vasculite, doença inflamatória do intestino, dermatite, osteoartrite, asma, doença inflamatória muscular, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, escleroderma, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (órgão, medula óssea, células tronco e outras células e tecidos) rejeição de enxerto, doença enxerto-versus-hospedeiro, lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, tireoidite (por exemplo, tireoidite de Hashimoto e autoimune), miastenia gravis, anemia hemolítica autoimune, esclerose múltipla, fibrose cística, hepatite recorrente crônica, cirosse biliar primária, conjuntivite alérgica e dermatite atópica.

[00160] Em outras modalidades, os compostos aqui revelados, que são capazes de moduladores níveis intracelulares de cálcio, composições do mesmo, e os métodos aqui fornecidos para identificar compostos capazes de modular níveis intracelulares de cálcio, são utilizados em ligação com o tratamento de doenças malignas, incluindo, entre outras para, neoplasias malignas de origem linforreticular, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, melanoma, câncer de ovário, câncer de próstata e câncer retal. Acredita-se que a entrada de cálcio operado por estoque desempenhe um papel importante na proliferação celular em células cancerígenas.

[00161] A inibição da SOCE é suficiente para impedir a proliferação de células de tumor. O BTP-2 derivado de pirazol, um bloqueador ICRAC direto inibe SOCE e a proliferação de células Jurkat e em células de câncer do cólon. Além disso, SOCE sustentado requer captação mitocondrial de Ca2+ e que a prevenção da absorção mitocondrial de Ca2+ leva à inibição SOCE. A estimulação de células Jurkat induz SOCE sustentada e ativação da calcineurina fosfatase dependente de Ca2+ que desfosforila NFAT, promovendo a expressão de interleucina-2 e proliferação. Em outras modalidades, compostos capazes de modular níveis de cálcio intracelular inibem SOCE e são usados no tratamento de câncer ou outras doenças proliferativas ou condições.

[00162] Em algumas modalidades, doenças, distúrbios ou condições que são tratadas ou evitadas com o uso de compostos divulgados aqui que são capazes de modular níveis de cálcio intracelular, suas composições e métodos fornecidos neste documento identificam compostos capazes de modular níveis de cálcio intracelular, incluem, por exemplo, doenças ou distúrbios hepáticos. Estas doenças, distúrbios ou condições incluem, entre outras, dano hepático, por exemplo, devido a transplante, hepatite, e cirrose.

[00163] A entrada de cálcio operado por estoque tem sido envolvida em doença hepática crônica bem como dano de transplante após preservação a frio-desoexigenação morna.

[00164] Em algumas modalidades, doenças, distúrbios ou condições que são tratadas ou evitadas com o uso de compostos divulgados aqui que são capazes de modular níveis de cálcio intracelular, suas composições e métodos fornecidos neste documento identificam compostos capazes de modular níveis de cálcio intracelular, incluem, doenças e distúrbios renais. Hiperplasia das células mesangiais é muitas vezes uma característica fundamental de tais doenças e distúrbios. Em outras modalidades, doenças e distúrbios tais são causadas por mecanismos imunológicos ou outros de lesões, incluindo IgAN glomerulonefrite membranoproliferativa ou lúpus nefrite. Desequilíbrios no controle da replicação de células mesangiais também parecem desempenhar um papel chave na patogênese da insuficiência renal progressiva. O turnover de células mesangiais no rim adulto normal é muito baixo, com uma taxa de renovação de menos de 1%. Uma característica proeminente de doenças glomerulares/renais é a hiperplasia mesangial devido à elevada taxa de proliferação ou reduzida perda de célula de células mesangiais. Quando a proliferação de célula mesangial é induzida sem perda de células, por exemplo, devido à estimulação mitogénica, glomerulonefrite mesangioproliferativa faz resultado. Os dados indicaram que os reguladores do crescimento celular mesangial, particularmente fatores de crescimento, são pensados que atuam regulando canais de cálcio operados por estoque. Ainda em outras modalidades, moduladors de influxo de cálcio operado por estoque ajuda bo tratamento de doenças glomerulares ao inibir a proliferação celular mesangial.

[00165] Em um aspecto, os compostos descritos aqui modulam cálcio intracelular, como entre outros, modulação (por exemplo, redução ou inibição) da atividade do canal SOC, como a inibição da atividade do canal CRAC (por exemplo de inibição ICRAC, inibição de SOCE), em uma célula do sistema imune (por exemplo, um linfócito, glóbulos brancos, células T, células B), um fibroblasto (ou uma célula derivada de um fibroblasto), ou uma célula epidérmica, dérmica ou da pele (por exemplo, um queratinócitos). Em algumas modalidades, a etapa de modular uma ou mais proteínas envolvidas na modulação de cálcio intracelular (por exemplo, uma proteína STIM e/ou proteína Orai) envolve, por exemplo, reduzir o nível, a expressão de, uma atividade de, a função de e/ou interações moleculares de uma proteína. Por exemplo, se uma célula exibe um aumento nos níveis de cálcio ou, falta de regulação de um aspecto de modulação de cálcio intracelular, por exemplo, entrada de cálcio operado por estoque, em seguida, outras modalidades, modulando envolve a redução do nível de, a expressão de, uma atividade ou função de, ou uma interação molecular de uma proteína, por exemplo, uma proteína STIM e/ou proteína Orai.

[00166] A seguinte metodologia geral descrita aqui fornece o modo e processo de produzir e usar o composto da presente invenção e são ilustrativas ao invés de limitantes. Outra modificação da metodologia fornecida e adicionalmente novos métodos podem ainda ser inventados para conseguir e servir a finalidade da invenção. Assim, deve ser entendido que pode haver outras modalidades que estão dentro do espírito e escopo da invenção conforme definido pela especificação aqui presente.

Método Geral de Preparação do Composto de Fórmula (I)

[00167] Os compostos da presente invenção podem ser preparadas pelos seguintes processos. Salvo se indicado de outra forma indicado, todas as variáveis quando usado nas fórmulas abaixo devem ser entendidas por apresentar estes grupos descritos acima em relação à fórmula (IA). Estes métodos podem de modo semelhante ser aplicados a outros compostos de fórmula (I) (por exemplo, I, IA, IA-I, e/ou IA-III).

[00168] Esquema 1 fornece um processo geral para síntese de um composto de fórmula (IA) em que L1 & L2 juntos são -NH-CO- , R’’’ é hidrogênio ou halogênio, e todas as outras variáveis R, R1, R2, T, U, V, W, A e Cy são como descrito acima em relação à fórmula (IA)

[00169] Um composto de fórmula 1 pode ser reagido com um composto de fórmula 2 (por exemplo, fenil hidrazina) para formar um composto de fórmula 3. O composto de fórmula 3 pode então ser nitrado, por exemplo, usando uma mistura de H2SO4 concentrado e HNO3 concentrado para formar um composto de fórmula 4. A redução do composto de fórmula 4, como com FeCl3 e hidrazina na presença de carvão ativado, gera o correspondente composto aminum de fórmula 5a em que R’’’ é hidrogênio. Como alternativa halogenação seguida por redução do composto de fórmula 4, gera o correspondente composto aminum de fórmula 5b em que R’’’ é Halogênio. O composto de fórmula 5a ou 5b pode ser acoplado com vários outros intermediários na presença de um reagente de acoplamento apropriado para fornecer um composto de fórmula (IA). O composto de fórmula 5a ou 5b pode ser acoplado com i. Cy-A-COOH usando um ou mais reagentes de acoplamento de amida como (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino) fosfoniumhexafluoro fosfato (reagente BOP) ou N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida cloridrato (EDC); ii. como cloretos ácidos de fórmula Cy-A-COCl; ou iii. Isocianatos de fórmula Cy-NCO onde A é NH.

[00170] Esquema 2 fornecer um processo geral para síntese de um composto de fórmula (IA) em que L1 & L2 juntos com i -NH-CO- , R’’’ é hidrogênio ou halogênio e todas as outras variáveis R, R1, R2, T, U, V, W, A e Cy são aqueles descritos acima em relação à fórmula (IA).

[00171] Etapa 1: Uma cetona de fórmula a pode ser condensada com um éster de fórmula b na presença de uma base como alcóxido de metal, por exemplo, etóxido de sódio, para gerar uma dicetona de fórmula 1.

[00172] Etapa 2: O composto de fórmula 1 pode ser convertido a um composto pirazol de fórmula 2a ao reagi-lo com hidrazina. O composto de fórmula 2a pode ser reagido com um composto de fórmula 2b em que Lg é um grupo de saída (como um halogênio) na presença de uma base apropriada como um carbonato de metal alcalino, por exemplo, Cs2CO3, para gerar um composto de fórmula 4, que pode ser submetido a uma sequência semelhante de transformações como descrito acima no esquema 1 para obter um composto de fórmula IA.

[00173] Esquema 2A fornecer um processo geral para síntese de um composto de fórmula (IA) em que L1 & L2 juntos é -CO-NH-, R’’’ é hidrogênio ou halogênio e todas as outras variáveis R, R1, R2, T, U, V, W, A e Cy são aqueles descritos acima em relação à fórmula (IA).

[00174] O composto de fórmula 2a pode ser reagido com um composto de fórmula 2c em que Lg é um grupo de saída (como um halogênio) na presença de uma base apropriada como um carbonato de metal alcalino, por exemplo, Cs2CO3, para gerar um composto de fórmula 4a, que pode então ser hidrolisado para gerar um composto de fórmula 5c. O composto de fórmula 5c pode ser acoplado com Cy-A-NH2 usando um ou mais reagentes de acoplamento de amida como (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino) fosfoniumhexafluoro fosfato (reagente BOP) ou N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida cloridrato (EDC).

[00175] Metodologias semelhantes com certas modificações como conhecidas pelos especialistas na técnica podem ser usadas para sintetizar compostos de fórmula I, IA, IA-I, e/ou IA-III em que as variáveis devem ser entendidas por apresentar aqueles grupos acima em relação à fórmula I, IA, IA-I, e/ou IA-III usando intermediários e reagentes apropriados.

Experimental

[00176] As seguintes abreviações são usadas ao longo desta revelação: EDC.HCl [N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida cloridrato], HOBt [Hidroxibenzotriazol], TEA (trietilamina), DMF (dimetil formamida), AcOEt (etil acetato), DCM (diclorometano), DMSO (dimetil sulfóxido, THF (tetrahidrofurano). Salvo se especificado de outra forma, trabalho significa a distribuição de mistura de reação entre as fases orgânicas e aquosa indicada entre parênteses, separação e secagem em Na2SO4 da camada orgânica e evaporação do solvente para obter um resíduo. Salvo se declarado de outra forma, a purificação implica uma cromatografia de coluna usando sílica gel como a fase estacionária e uma mistura de éter de petróleo (em ebulição a 60-80°C) e acetato de etila ou diclorometano e metanol de polaridade apropriada como a fase móvel. RT (ou rt) significa temperatura ambiente (~25-28 °C).

[00177] Intermediário 1: 1,3-diciclopropilpropano-1,3-diona: Etóxido de sódio (8g, 117,64 mmol) foi adicionado a uma solução de ciclopropil metil cetona (5g, 59,4 mmol) e metil ciclopropano carboxilato (12 ml, 118,9 mmol) em DMSO (30 mL). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante a noite e em seguida resfriada a 0°C. Após extinguir a reação com 6N HCl, trabalho (H2O/AcOEt) gerou o composto título como um líquido marrom que foi usado sem outra purificação. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 16,05 (bs, 0,6H), 5,72 (s, 0,6H) 3,78 (s, 0,8H), 2,08-2,0 (m, 0,8H), 1,62-1,53 (m, 1,2H), 1,12-1,05 (m, 4H), 0,97-0,83 (m, 4H), MS (m/z): 153,2 [M+H]+.

[00178] Intermediário 2: 1-ciclopropil-4,4,4-trifluorobutano-1,3- diona: Um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário 1 foi seguido. A partir de ciclopropil metil cetona (10 g, 119 mmol), etil 2,2,2- trifluoracetato (29 ml, 237 mmol), DMSO (60 mL) e etóxido de sódio (16,1 g, 237 mmol), o composto título (15 g) foi obtido como um líquido marrom e foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 5,65 (s, 2H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,18-1,12 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 2H).

[00179] Intermediário 3: 4,4,4-triflúor-1-(furano-2-il)butano-1,3- diona: Um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário 1 foi seguido. A partir de 1-(furano-2-il)etanona (5 g, 45,4 mmol), etil 2,2,2- trifluoracetato (12,9 g, 90,8 mmol), DMSO (30 mL) e etóxido de sódio (6,2 g, 90,8 mmol), o composto título foi obtido como um líquido marrom quantitativamente e foi usado sem purificação. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 M Hz): 9,10 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (d, J 1, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,70 (s, 1H).

[00180] Intermediário 4: 3,5-diciclopropil-1H-pirazol: Intermediário 1 (5,3 g, 35 mmol) e hidrazina hidratada (1,8 mL, 38,3 mmol) em etanol (20 mL) foram refluxados durante a noite. Trabalho (H2O/AcOEt) após resfriamento a mistura em temperatura ambiente gerou o composto título como um sólido marrom. M. P.: 161-164°C. 1H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 15,2 (bs, 1H), 5,65 (s, 1H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,18-1,14 (m, 4H), 0,98-0,94 (m, 4H). MS (m/z): 149,04 [M+H]+.

[00181] Intermediário 5: 5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol: Intermediário 2 (0,120 g, 0,66 mmol) e hidrazina hidratada (0,04 mL, 0,72 mmol) foram dissolvidos em etanol (6 mL) e refluxados durante a noite. Trabalho (H2O/AcOEt) após resfriamento a mistura em RT gerou o composto título como um sólido marrom (0,114 g).

[00182] Intermediário 6: 5-(furano-2-il)-1-fenil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol: Um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário 4 foi seguido. A partir do intermediário 3 (4 g, 19,4 mmol) e fenil hidrazina (2,31 g, 21,3 mmol), composto título obtido como um sólido branco. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.52-7,48 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,36-6,33 (m, 1H), 5,96 (d, J 7,4, 1H).

[00183] Intermediário 7: ácido 1-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5- carboxílico: Intermediário 6 (2,84 g, 10,2 mmol) foi dissolvido em acetona (120 ml) e KMnO4 (11,2 gms, 71,45 mmol em 135 ml água) a solução foi adicionada a este. Esta mistura foi aquecida a 60°C por 3h e em seguida resfriada a rt. Em seguida álcool isopropil foi adicionado à mistura de reação e agitada em rt durante a noite. A mistura de reação filtrada por celite e o filtrado foi evaporado em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em NaOH 1N e lavado com petéter. A camada aquosa foi acidificada com solução 2N de HCl para obter o sólido. O sólido foi filtrado e seco em alto vácuo para obter o composto título (2,3 g) como um sólido branco. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.57-7,42 (m, 5H), 7,30 (s, 1H).

[00184] Intermediário 8: metil 1-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5- carboxilato: Intermediário 7 (1.55 g, 6,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 ml), resfriado a 0°C e cloreto de tionila (1,3 ml, 18,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite. Trabalho (AcOEt : H2O) seguido por evaporação em alto vácuo obteve o composto título como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.51-7,47 (m, 3H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).

[00185] Intermediário 9: 3,5-diciclopropil-1-(4-nitrofenil)-1H- pirazol: Uma solução do intermediário 4 (2,0 g, 13,5 mmol) e Cs2CO3 (5,51 g, 40,5 mmol) em DMSO (15 mL) foi aquecida a 160°C sob nitrogênio por 0,5 h. À mistura, 4-cloro-1-nitro benzeno (6,38 g, 40,5 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 4 h. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação obtiveram o composto título (0,8 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,32 (d, J 9,0, 2H), 7,92 (d, J 9,0, 2H), 5,76 (s, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,83-0,75 (m, 4H).

[00186] Intermediário 10: 3,5-diciclopropil-1-(2-flúor-4-nitrofenil)- 1H-pirazol: Uma solução do intermediário 4 (2,0 g, 13,5 mmol) e K2CO3 (5,5 g, 40,6 mmol) em DMSO (20 mL) foram aquecidos a 120°C sob nitrogênio por 0,5 h. À esta mistura, 3,4-diflúor-1-nitrobenzeno (2,15 g, 13,5 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 2 h. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título como um sólido amarelo (3,16 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,19-8,12 (m, 2H), 7,78 (t, J 7,9, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,08-0,92 (m, 4H), 0,820,74 (m, 2H), 0,72-0,65 (m, 2H).

[00187] Intermediário 11: 2-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-5- nitropiridina: Uma solução do intermediário 4 (8,0 g, 54,05 mmol) e K2CO3 (27,96 g, 202,6 mmol) em DMSO (60 mL) foi aquecida a 110 oC sob nitrogênio por 0,5 h. À mistura, 2-cloro-5-nitro piridina (12,8 g, 80,75 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 2 h. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título (3,03 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,24 (d, J 2,6, 1H), 8,51 (dd, J 2,6, 9,9, 1H), 8,10 (d, J 9,2, 1H), 5,72 (s, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,06-0,93 (m, 4H), 0,82-0,64 (m, 4H).

[00188] Intermediário 12: etil 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)nicotinato: Uma solução do intermediário 4 (2,0 g, 13,5 mmol) e K2CO3 (5,6 g, 40,5 mmol) em DMSO (15 mL) foi aquecida a 120°C sob nitrogênio por 0,5 h. À mistura, etil-6-cloronicotinato (3,8 g, 20,3 mmol) foi adicionado and agitado a 160°C por 4 h. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título (0,26 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,95-8,90 (m, 1H), 8,38 (dd, J 2,2, 8,7, 1H), 7,91 (d, J 8,7, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,35 (q, J 4,12, 2H), 2,88-2,78 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,33 (t, J 7,1, 3H), 0,990,85 (m, 4H), 0,62-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 298,3 ([M+H]+).

[00189] Intermediário 13: 5-ciclopropil-1-(4-nitrofenil)- 3- (trifluormetil)-1H-pirazol: Um procedimento semelhante ao seguido para o intermediário 9 foi empregado. A partir do intermediário 5 (1,0 g, 5,67 mmol), Cs2CO3 (5,5 g, 16,9 mmol), DMSO (4 mL) e 4-cloro-1-nitro benzeno (1,93 g, 14,1 mmol) foi obtido o composto título (0,7 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,38 (d, J 7,08, 2H), 7,92 (d, J 7,08, 2H), 6,32 (s, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 2H), MS (m/s): 298,15 [M+H]+.

[00190] Intermediário 14: 5-ciclopropil-1-(2-flúor-4-nitrofenil)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol: Uma solução do intermediário 5 (6,3 g, 35 mmol) e K2CO3 (14,6 g, 105 mmol) em DMSO (20 mL) foi aquecida a 120°C sob nitrogênio por 30 mins. À esta mistura, 1,2-diflúor nitrobenzeno (5,68 g, 35 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 2 h. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título (7,52 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,49 (dd, J 2,4, 9,9, 1H), 8,47-8,27 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,840,74 (m, 2H).

[00191] Intermediário 15: 5-ciclopropil-1-(2,6-diflúor-4-nitrofenil)- 3-(trifluormetil)-1H-pirazol: Intermediário 5 (1g, 5,7 mmol) e 3,4,5- trifluoronitrobenzeno (1g 5,7 mmol) foram dissolvidos em THF e adiciona-se hidreto de sódio (274 mg, 11,3 mmol). A mistura foi refluxada por 2h e a mistura de reação resfriada em rt e extinta com água. Trabalho (H2O/AcOEt) gerou o produto desejado como um líquido pegajoso amarelo. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,05-8,01 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 1,601,50 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,80-0,71 (m, 2H).

[00192] Intermediário 16: 2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]-5-nitropiridina: Uma solução do intermediário 5 (1,0 g, 5,67 mmol) e K2CO3 (2,35 g, 17,03 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 90°C sob nitrogênio por 30 mins. À mistura, 2-cloro-5-nitro piridina (1,35 g, 8,5 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 2 h. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título (0,30 g). 1H- NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,33 (d, J 2,5, 1H), 8,62 (dd, J 2,8, 9,0, 1H), 8,19 (d, J 9,0, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 0,790,70 (m, 2H).

[00193] Intermediário 17: 2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]-5-nitropirimidina: Intermediário 5 (500 mg, 2,84 mmol) e 2-cloro- 4-nitropirimidina (452 mg, 2,84 mmol) foram dissolvidos em THF e resfriados a 0°C. A esta mistura hidreto de sódio (136 mg, 5,7 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi aquecida até refluxo. Após uma hora a mistura de reação foi resfriada em rt e extinta com água. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o produto desejado (455 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,58 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,18-1,10 (m, 2H), 0,82-0,75 (m, 2H).

[00194] Intermediário 18: metil 1-(4-nitrofenil)-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-5-carboxilato: Intermediário 8 (2 g, 7,4 mmol) foi dissolvido em ácido acético (15 ml), resfriado a 0°C e adicionado mistura de nitração (6 ml HNO3 e 6 ml H2SO4) gota-a-gota. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite. Trabalho (AcOEt : H2O) e purificação em sílica gel (60-120 malha de sílica gel) usando EA e pet éter (3: 97) como eluente obteve o composto título (850 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,37 (d, J 9, 2H), 7,68 (d, J 9, 2H), 7,31 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).

[00195] Intermediário 19: [1-(4-nitrofenil)-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-5-il]metanol: Intermediário 18 (0,662 g, 2,1 mmol) dissolvido em uma mistura de THF (5 ml) e MeOH (5 ml) e adicionado borohidreto de sódio (79 mg, 2,1 mmol). A cor da mistura de reação mudou para rosa e então duas gotas de água foram adicionadas. A mistura de reação foi deixada em agitação em rt por 1h e nesta estágio a cor mudou de rosa para amarelo pálido. A mistura de reação foi deixada agitar mais durante a noite. Trabalho (AcOEt/H2O) e evaporação da camada orgânica em vácuo gerou o composto título (558 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,42 (d, J 8,9, 2H), 8,01 (d, J 8,9, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,77 (t, J 5,4, 1H), 4,63 (d, J 5,4, 2H).

[00196] Intermediário 20: 1-(4-nitrofenil)-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-5-carbaldeído: Cloreto de oxalila (0,32 ml, 3,8 mmol) foi dissolvido em DCM, resfriado a -78°C e adicionado DMSO (0,5 ml 7,6 mmol) e agitado por 30 min. A este intermediário 19 (550 mg, 1,9 mmol) foi adicionado, agitado a -78°C por 20 mins e aditado em trietil amina (1,06 ml, 7,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 0°C e em seguida lentamente aquecida a rt. Trabalho (H2O/AcOEt) gerou o composto título (375 mg). 9,85 (s, 1H), 8,41 (d, J 8,6, 2H), 7,99 (d, J 8,5, 2H), 7,84 (s, 1H).

[00197] Intermediário 21: 5-(fluormetil)-1-(4-nitrofenil)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol: Intermediário 19 (0,5 g, 1,75 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) e a mistura de reação resfriada a 0°C. A este (Dietilamino)enxofre trifluoreto (0,46 ml, 3,5 mmol) foi adicionado gota-a- gota e deixou-se a mistura de reação agitar em rt por 30 mins. Após conclusão da reação, a mistura de reação diluída com DCM e lavada com água. DCM removido em rotavapor para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando EA e petéter (7: 97) como eluente para obter o composto título (0,41 g) como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,42 (d, J 9, 2H), 7,86 (d, J 9, 2H), 6,94 (d, J 3,4, 1H), 5,42 (d, J 48,4, 2H).

[00198] Intermediário 22: 5-(difluormetil)-1-(4-nitrofenil)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol: Intermediário 20 (500 mg, 1,75 mmol) foi dissolvido em DCM, resfriado a 0°C e adicionado (Dietilamino) súlfur trifluoreto (0,46 ml, 3,5 mmol). Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 mins. Água foi adicionada à mistura de reação e a camada de DCM foi separada e seca em Na2SO4 anidro e DCM foi removido em rotavapor para obter o produto bruto. Purificação (60-120 malha de sílica gel) [EA:Petéter (60:40)] gerou o composto título como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,42 (d, J 9,1, 2H), 7,79 (d, J 9,1, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,73 (t, J 53, 1H).

[00199] Intermediário 23: 4-cloro-3,5-diciclopropil-1-(2-flúor-4- nitrofenil)-1H-pirazol: Intermediário 10 (1,15 g, 3,40 mmol) foi dissolvido em DMF e a este N-Clorosuccinimida (0,64 g, 4,8 mmol) foi adicionado a 0°C. Em seguida a reação foi deixada em agitação em rt por 2h. Após conclusão da reação, trabalho (EtOAc) e purificação geraram o composto título (0,575 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,18-8,09 (m, 2H), 7,64 (t, J 8,3, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 4H), 0,68-0,60 (m, 4H).

[00200] Intermediário 24: 4-cloro-5-ciclopropil-1-(4-nitrofenil)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol : Intermediário 13 (1g, 3,36 mmol) foi dissolvido em DMF e a este N-Clorosuccinimida (0,54 g, 4,0 mmol) foi adicionado a 0°C. Em seguida a reação foi deixada em agitação em rt por 2h. Após conclusão da reação, trabalho (EtOAc) gerou o composto título (0,802 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,39 (d, J 9, 2H), 7,82 (d, J 9, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H).

[00201] Intermediário 25: 5-ciclopropil-1-(2-flúor-4-nitrofenil)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol: Intermediário 14 (1,05 g, 3,40 mmol) foi dissolvido em DMF e a este N-Clorosuccinimida (0,545 g, 4,08 mmol) foi adicionado a 0°C. Em seguida a reação foi deixada em agitação em rt por 2h. Após conclusão da reação, trabalho (EtOAc) e purificação geraram o composto título (1 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,23-8,16 (m, 2H), 7,72 (t, J 7,5, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 2H).

[00202] Intermediário 26: 2-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il]-5-nitropiridina: Intermediário 16 (1,5 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em DMF e a este N-Clorosuccinimida (0,8 g, 6 mmol) foi adicionado a 0°C. Em seguida a reação foi deixada em agitação em rt por 2h. Após conclusão da reação, trabalho (EtOAc) e purificação geraram o composto título (0,802 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,34 (d, J 2,5, 1H), 8,65 (dd, J 2,5, 9, 1H), 8,09 (d, J 9, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 1,131,03 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 2H).

[00203] Intermediário 27: 4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)anilina: Ferro em pó (0,88g, 15,8 mmol) e cloreto de amônio (17 mg, 0,3 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 9 (0,85g, 3,15 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 15 mL) e a mistura refluxada por meia a uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) após concentração das camadas combinadas obteve o composto título como um sólido amarelo (0,68 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 7,11 (d, J 8,6, 2H), 6,61 (d, J 8,6, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,86-0,77 (m, 4H), 0,61-0,56 (m, 4H). MS (m/z): 240,3 [M+H]+.

[00204] Intermediário 28: 4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluoroanilina: Ferro em pó (1,86 g, 34,8 mmol) e cloreto de amônio (30 mg, 0,7 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 10 (2 g, 7,0 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 30 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração das camadas combinadas obteve composto título como um sólido amarelo (1,34 g).

[00205] Intermediário 29: 4-(4-cloro-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)-3-fluoroanilina: Ferro em pó (0,48 g, 8,9 mmol) e cloreto de amônio (9 mg, 0,17 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 23 (0,57 g, 1,8 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 7,5 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) após concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 29 como um sólido amarelo (0,46 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 7,02 (t, J 8,6, 1H), 6,45-6,38 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 1,85-1,76 (m 1H), 1,61-1,52 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 4H), 0,69-0,60 (m, 2H). MS (m/z): 291,98 [M+H]+.

[00206] Intermediário 30: 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)piridin-3-amina: Ferro em pó (0,79g g, 14,17 mmol) e cloreto de amônio (15 mg, 0,28 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 11 (0,77g g, 2,86 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 15 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) após concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 30 como um sólido amarelo (0,570 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,75 (d, J 2,5, 1H), 7,27 (d, J 8,6, 1H), 7,06 (dd, J 2,7, 8,6, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,39-2,27 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 0,90-0,72 (m, 4H), 0,69-0,50 (m, 4H).

[00207] Intermediário 31: 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il] anilina: Um procedimento semelhante ao empregado para o intermediário 27 foi seguido. A partir do intermediário 13 (0,69g, 2,32 mmol), EtOH-H2O (2:1, 12 mL), Fe (0,64 g, 15,8 mmol) e NH4Cl (0,012 mg, 0,22 mmol), o composto título foi obtido como sólido amarelo (0,49 g). 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,19 (d, J 8,64, 2H), 6,65 (d, J 8,64, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,770,73 (m, 2H). MS (m/z): 268,1 [M+H]+.

[00208] Intermediário 32: 4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il]anilina: Ferro em pó (0,67g g, 12,05 mmol) e cloreto de amônio (25 mg, 4,8 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 24 (0,800 g, 2,41 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 15 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 32 como um sólido amarelo (0,720 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,19 (d, J 8,6, 2H), 6,63 (d, J 8,6, 2H), 5,51 (s, 2H), 1,89-1,80 (m, 1H), 0,88-0,80 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H).

[00209] Intermediário 33: 4-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]-3-fluoroanilina: Ferro em pó (4,75 g, 85,1 mmol) e cloreto de amônio (90 mg, 1,7 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 14 (5 g, 17,00 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 45 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) após concentração de camadas combinadas obteve o composto título como um sólido amarelo (4,3 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,16 (t, J 8,5, 1H), 6,50-6,45 (m, 3H), 5,86 (s, 2H), 1,60-1,51 (m, 1H), 0,91-0,82 (m, 2H), 0,76-0,69 (m, 2H).

[00210] Intermediário 34: 4-(4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-3-fluoroanilina : Ferro em pó (0,8 g, 56 mmol) e cloreto de amônio (300 mg, 5,8 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 26 (1,0 g, 2,88 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 15 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 34 como um sólido amarelo pálido (0,87 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,19 (t, J 8,6, 1H), 6,50-6,45 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 1,72-1,62 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 2H), 0,76-0,67 (m, 2H).

[00211] Intermediário 35: 4-(5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il)-3,5-difluoroanilina: Ferro em pó (1,14 g, 20,5 mmol) e cloreto de amônio (21 mg, 0,41 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 15 (1,36 g, 4,1 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 30 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obtiveram o composto título (680 mg) como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 6,54 (s, 1H), 6,37 (d, J 10,6, 2H), 6,24 (s, 2H), 1,59-1,49 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,74-0,66 (m, 2H). MS (m/z): 304,06 ([M+H]+).

[00212] Intermediário 36: 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il] piridin-3-amina: Ferro em pó (0,279g g, 5,00 mmol) e cloreto de amônio (5 mg, 0,09 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 16 (0,77g g, 2,86 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 9 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) após concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 36 como um sólido amarelo (0,239 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,84 (d, J 2,6, 1H), 7,33 (d, J 8,6, 1H), 7,12 (dd, J 2,6, 8,6, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,45-2,36 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 2H).MS (m/z): 269,2 [M+H]+.

[00213] Intermediário 37: 6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il] piridin-3-amina: Ferro em pó (1,56 g, 28,0 mmol) e cloreto de amônio (600 mg, 11,2 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 26 (1,7 g, 5,60 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 15 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi filtrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 37 como um sólido amarelo (1,1 g). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,39 (d, J 8,2, 1H), 7,20 (d, J 8, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H).

[00214] Intermediário 38: 2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il] pirimidin-5-amina: Ferro em pó (466 g, 1,67 mmol) e cloreto de amônio (8 mg, 0,17 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 17 (0,41 g, 1,41 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 7,5 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 38 (0,35 g) como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,20 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 2H), 0,80-0,68 (m, 2H). MS (m/z): 267,73 ([M-H]-).

[00215] Intermediário 39: 4-[5-(fluormetil)-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il] anilina: Ferro em pó (434 g, 7,78 mmol) e cloreto de amônio (8 mg, 0,15 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 21 (450 g, 1,56 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 15 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obtiveram o composto título (335 mg) como um sólido amarelo (460 mg). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,16 (d, J 8,6, 2H), 7,12 (d, J 2,8, 1H), 6,65 (d, J 8,6, 2H), 5,5 (s, 2H), 5,4 (d, J 48,3, 2H).

[00216] Intermediário 40: 4-[5-(difluormetil)-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]anilina: Ferro em pó (0,39 g, 7,78 mmol) e cloreto de amônio (90 mg, 1,7 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 22 (0,41 g, 1,41 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 7,5 mL) e a mistura refluxada por uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obteve o intermediário 40 (0,35 g) como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, J 8,7, 2H), 7,10 (t, J 53, 1H), 6,64 (d, J 8,7, 2H), 5,60 (s, 2H).

[00217] Intermediário 41: 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H- pirazol-1-il)fenil]acetamida: Cloreto de cloroacetil (0,2 mL, 2,39 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 27 (600 mg, 2,24 mmol) em diclorometano (DCM) a 0°C. A mistura foi agitada por 15 mins. Trabalho (H2O/DCM) gerou o intermediário 41 que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00218] Intermediário 42: 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil} acetamida: Cloreto de cloroacetil (0,05 mL, 0,62 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediate 31 (150 mg, 0,561 mmol) em diclorometano (DCM) a 0°C. A mistura foi agitada por 15 mins. Trabalho (H2O/DCM) gerou o composto título, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00219] Intermediário 43: 2-cloro-N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}acetamida: Cloreto de cloroacetil (0,16 mL, 2,00 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediate 36 (500 mg, 1,86 mmol) em diclorometano (DCM) a 0°C. A mistura foi agitada por 15 mins. Trabalho (H2O/DCM) gerou o intermediário 43 que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00220] Intermediário 44: 5-ciclopropil-1-(4-iodofenil)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol: Ao intermediário 31 (2g, 7,49 mmol) em 5ml de água foi adicionado Conc. HCl (5 ml) e resfriado a 0°C. A esta solução de nitrato de sódio (1g, 15 mmol) foi adicionado lentamente e agitado por 15 mins a 0°C. A esta mistura de solução de iodeto de potássio (2,5 g, 15 mmol), foi adicionado na mesma temperatura e agitada a mistura de reação em rt. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação gerou o produto desejado como um líquido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,92 (d, J 8,6, 2H), 7,47 (d, J 8,6, 2H), 6,65 (s, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,850,77 (m, 2H).

[00221] Intermediário 45: 5-ciclopropil-1-(2-flúor-4-iodofenil)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol: Ao intermediário 33 (1,9g, 7,20 mmol) em 5ml de água foi adicionado Conc. HCl (5 ml) e resfriado a 0°C. A esta solução de nitrato de sódio (1g, 15 mmol) foi adicionado lentamente e agitado por 15 mins a 0°C. A esta mistura de solução de iodeto de potássio (2,5 g, 15 mmol) foi adicionado na mesma temperatura e agitado a mistura de reação em rt. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação gerou o produto desejado como um líquido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,01 (dd, J 1,7, 9,5, 1H), 7,79 (dd, J 1,7, 8,4, 1H), 7,45 (t, J 8,1, 1H), 6,63 (s, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 0,92 -0,84 (m, 2H), 0,79-0,71 (m, 2H).

[00222] Intermediário 46: Ácido 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1- il)nicotínico: A uma solução de intermediário 12 (300 mg, 1 mmol) em THF:H2O (1:1) adicionou-se hidróxido de potássio (83 mg, 1,5 mmol) e refluxado por 5 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi acidificada com 2N HCl e trabalhado (H2O/AcOEt) para obter o composto título (240 mg). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,3 (bs, 1H), 8,90 (d, J 2,0, 1H), 8,35 (dd, J 2,2, 8,6, 1H), 7,89 (d, J 8,6, 1H), 5,93 (s, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,00-0,82 (m, 4H), 0,75-0,62 (m, 4H).

[00223] Intermediário 47: ácido 4-(5-ciclopropil-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il) benzoico: Magnésio (32 mg, 1,32 mmol) e uma pitada de iodo suspenso em éter sob atmosfera inerte. A esta quantidade pequena de iodeto de metil foi adicionado e refluxado uma mistura de reação para iniciar a formação de Grignard. Neste estágio intermediário 44 (500 mg, 1,32 mmol) foi adicionado e continuada a reação sob condição de refluxo. Após consumo completo do material de partida, a mistura de reação resfriada em rt e adicionado pedaços de gelo seco neste seguido por con. HCl. O sólido que formou foi filtrado e seco em alto vácuo para obter o composto título (100 mg) como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 13,2 (bs, 1H), 8,11 (d, J 8,6, 2H), 7,82 (d, J 8,6, 2H), 6,7 (s, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H).

[00224] Intermediário 48: ácido 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il]-3-fluorobenzoico: Magnésio (143 mg, 6 mmol) e uma pitada de iodo suspenso em éter sob atmosfera inerte. A esta quantidade pequena de iodeto de metil foi adicionado e refluxado uma mistura de reação para iniciar a formação de Grignard. Neste estágio intermediário 45 (790 mg, 2 mmol) foi adicionado e continuada a reação sob condição de refluxo. Após consumo completo do material de partida, a mistura de reação resfriada em rt e adicionado pedaços de gelo seco neste seguido por 2N HCl. O sólido formado foi filtrado e seco em alto vácuo para obter o composto título (160 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,6 (bs, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H).

[00225] Intermediário 49: Etil 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il] nicotinato: Uma solução do intermediário 5 (0,84 g, 4,7 mmol) e K2CO3 (1,9 g, 14,1 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 80°C sob nitrogênio por 0,5 h. À mistura, etil-6-cloronicotinato (3,8 g, 20,3 mmol) foi adicionado and agitado a 80°C por 4 h. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título (0,26 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,11 (d, J 1, 1H), 8,44 (d, J 2,2, 8,6, 1H), 8,00 (d, J 8,6, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,45 (q, J 7,1, 2H), 2,91-2,80 (m, 1H), 1,43 (t, J 7,1, 3H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,79-0,70 (m, 2H).

[00226] Intermediário 50: Ácido 6-(5-ciclopropil-3-(trifluormetil)- 1H-pirazol-1-il) nicotínico: A uma solução de intermediário 49 (600 mg, 1,8 mmol) em MeOH:H2O (2:1) adicionou-se hidróxido de sódio (221 mg, 5,4 mmol) e refluxado por 2 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi acidificada com 2N HCl e trabalhado (H2O/AcOEt) para obter o composto título (452 mg). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,18 (d, J 2,0, 1H), 8,50 (dd, J 2,2, 8,6, 1H), 8,07 (d, J 8,6, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 1,14-1,04 (m, 2H), 0,78-0,71 (m, 2H).

[00227] Intermediário 51: etil 2-[(dimetilamino)metileno]-3- oxobutanoato: Etil acetoacetato (15 g, 115 mmol) e N,N-Dimetilformamida dimetil acetal (13,7 g, 115 mmol) agitado em rt durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação destilada em rotavapor para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em 60-120 malha de sílica gel usando EtOAc e petéter (10:90) como eluente para obter o composto título (20 g).

[00228] Intermediário 52: etil 4-metilpirimidina-5-carboxilato: Intermediário 51 (9,7 g, 52,4 mmol) e Formamidina acetato (5,4 g, 52,4 mmol), foram dissolvidos em EtOH e adicionado NaOEt (3,6 g, 52,4 mmol). Esta mistura foi refluxada por 6h. Após isto, etanol removido em rotavapor seguido por trabalho (AcOEt/H2O) para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando 60-120 malha em sílica gel e AcOEt and Petéter (25:75) como eluente para obter o composto título (2,7 g).

[00229] Intermediário: 53: Ácido 4-metilpirimidina-5-carboxílico: Intermediário 52 (2,6 g, 15,64 mmol) dissolvido em solução de hidróxido de sódio (1,88 g, 47 mmol em 4 ml água) e refluxado. A mistura de reação foi resfriada em rt e acidificada com conc. HCl para obter o sólido. O sólido que formou foi filtrado e seco para obter o composto título (1,5 mg) como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,5 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).

[00230] Intermediário 54: etil 2,4-dimetilpirimidina-5-carboxilato: Intermediário 51 (17,6 g, 95 mmol) e acetamidina cloridrato (17,6 g, 95 mmol), foram dissolvidos em EtOH e adicionado NaOEt (6,5 g, 95 mmol). Esta mistura foi refluxada por 4h. Após isto, etanol removido em rotavapor seguido por trabalho (AcOEt/H2O) para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando 60-120 malha em sílica gel e AcOEt and Petéter (25:75) como eluente para obter o composto título (7,3 g).

[00231] Intermediário 55: Ácido 2,4-dimetilpirimidina-5- carboxílico: Intermediário 54 (7,3 g, 40,5 mmol) dissolvido em solução de hidróxido de sódio (4,86 g, 121,6 mmol em 10 ml água) e refluxado. A mistura de reação foi resfriada em rt e acidificada com conc. HCl para obter o sólido. O sólido obtido foi filtrado e seco para obter o composto título quantitativamente como um sólido amarelo. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,5 (bs, 1H), 8,93 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

[00232] Intermediário 56: etil 4-metiltiazol-5-carboxilato: Ácido 4- metiltiazol-5-carboxílico foi dissolvido em DCM, resfriado a 0°C, adicionou cloreto de oxalil (7,6 ml, 88 mmol) e DMF (2 gotas). A mistura de reação foi agitada por 30 mins e DCM foi removido em rotavapor. O resíduo foi dissolvido em MeOH a 0°C e agitado por 30 mins em rt. MeOH foi removido em rotavapor e o produto bruto foi trabalhado (AcOEt/H2O) para obter o composto título (4,1 g) como um sólido branco. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,83 (s, 1H), 4,35 (q, J 7,2, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,37 (t, J 7,2, 3H).

[00233] Intermediário 57: (4-metiltiazol-5-il) metanol: Intermediário 56 (262 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em MeOH e adicionado borohidreto de sódio (126 mg, 3,2 mmol) e agitado na mistura de reação em rt durante a noite. MeOH foi removido em rotavapor e o resíduo foi trabalhado (AcOEt/H2O) para obter o composto título (183 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,67 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).

[00234] Intermediário 58: 4-metiltiazol-5-carbaldeído: Cloreto de oxalil (0,8 ml, 9,8 mmol) foi dissolvido em DCM, resfriado a -78°C e adicionado o DMSO (1,39 ml 19,6 mmol) e agitado por 30 mins. A este intermediário 57 (630 mg, 4,9 mmol) foi adicionado, agitado a -78°C por 20 mins e adicionado trietil amina (2,7 ml, 7,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 0°C e em seguida lentamente aquecida a rt. Trabalho (H2O/AcOEt) gerou o composto título (408 mg) como um sólido amarelo. 10,13 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).

[00235] Intermediário 59: 4-metiltiazol-5-amina: Ácido 4- metiltiazol-5-carboxílico (1g, 7 mmol) foi dissolvido em acetona (50 mL) e resfriado a 0°C. A esta mistura trietil amina (0,84 g, 8,3 mmol) foi adicionado e após 5 mins etilcloroformato (0,9 g, 8,3 mmol) foi adicionado lentamente. Esta mistura agitada em rt por 1 h e em seguida solução de azida de sódio (0,9 g, 13,8 mmol em 5 ml H2O) foi adicionado a esta a 0°C. A mistura de reação foi agitada por meia a uma hora em rt, acetona foi removida e o resíduo foi extraído com éter. O éter removido em rotavapor para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em 1,4-dioxano, adicionado conc. H2SO4 e refluxado por 1h. A mistura de reação resfriado em rt, pH ajustado a 9 com aq NaOH e extraído com EtOAc para obter o composto título (0,24 g) como um sólido marrom. 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 7,98 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,11 (s, 3H).

[00236] Intermediário 60: 1-fenilciclobutanocarbonitrila: Hidreto de sódio (1,54 g, 64,1 mmol) dissolvido em DMF (15 ml) e resfriado a 0°C. Fenil acetonitrila (3 g, 25,6 mmol) e 1,3-dibromopropano (5,2 g, 25,6 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 ml) e adicionado à mistura acima gota-a- gota a 0°C. Esta mistura foi aquecida a rt e continuou em agitação por 2h. Trabalho (H2O/Toluene) gerou o composto título (2,61 g) como bruto, que foi usado na outra etapa sem purificação.

[00237] Intermediário 61: Ácido 1-fenilciclobutanocarboxílico: Intermediário 60 (2,6 g, 16,54 mmol) foi dissolvido em etilenoglicol e adicionou hidróxido de potássio (5,6 g, 99,2 mmol). Esta mistura foi aquecida a 160°C por 2h. Após duas horas a mistura de reação foi resfriada em rt e tolueno e água foram adicionados. A camada aquosa separada e acidificou com HCl e pH ajustado a 4. A camada aquosa extraída com acetato de etila e a camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro. Acetato de etila removido em rotavapor para obter o composto título (930 mg) como um sólido branco.

[00238] Intermediário 62: (Z)-1-ciclopropil-4,4-difluor-3-hidroxibut- 2-en-1-ona: Hexametildisilazano (1 g, 6,2 mmol) e dietiléter foram tomados em RBF e resfriado a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. n-BuLi (7,7 ml) foi adicionado e agitado por 15 mins. Ciclopropil metil cetona (0,66 ml, 6,8 mmol) foi adicionado e agitado a -78°C por 45 mins. Neste estágio metil 2,2-difluoracetato (1,62 ml, 18,58 mmol) foi adicionado e trazido a mistura de reação em rt e deixado para agitar durante a noite. A mistura de reação extinta com água, camada de éter separada e camada aquosa acidificada com HCl 1N. A camada aquosa extraída com éter dietil e éter foi seco sob Na2SO4 anidro. Éter dietil foi removido em rotavapor para obter o composto título (390 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 6,08 (s, 1H), 5,95 (t, J 54,2, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,10-1,03 (m, 2H).

[00239] Intermediário 63: 5-ciclopropil-3-(difluormetil)-1H-pirazol: Intermediário 62 (390 mg, 2,4 mmol) dissolvido em etanol (2 ml), adicionou hidrazina hidratada (0,13 ml, 2,65 mmol) e HCl (0,18 ml). Esta mistura foi refluxada por 3 h. após 3 h, etanol foi removido em rotavapor e trabalho (H2O/AcOEt) gerou o composto título (290 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 12,96 (s, 1H), 6,84 (t, J 54,8, 1H), 6,15 (s, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,740,66 (m, 2H).

[00240] Intermediário 64: Mistura de 3-ciclopropil-5-(difluormetil)- 1-(2-flúor-4-nitrofenil)-1H-pirazol e 5-ciclopropil-3-(difluormetil)-1-(2-flúor-4- nitrofenil)-1H-pirazol: Intermediário 63 (100 mg, 0,63 mmol), Cs2CO3 (622 mg, 1,9 mmol), acetona (5 mL) foram misturados e aquecidos em refluxo. Após 30 mins, 1,2-diflúor-4-benzeno (253 mg, 1,59 mmol) foi adicionado e continuou a reação por 1 h. Trabalho (H2O/AcOEt) seguido por purificação usando 60-120 malha de sílica gel e EtOAc e Petéter (3:97) como eluente gerou o composto título (65 mg). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,238,10 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 1H), 6,71 (t, J 54,8, 0,37H), 6,66 (t, J 54,8, 0,63H), 6,43 (s, 0,37 H), 6,25 (s, 0,63H), 2,05-1,95 (m, 0,37H), 1,70-1,61 (m, 0,63H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,86-0,80(m, 0,74H), 0,77-0,71 (m, 1,26H).

[00241] Intermediário 65: Mistura de 4-(3-ciclopropil-5- (difluormetil)-1H-pirazol-1-il)-3-fluoroanilina e 4-(5-ciclopropil-3-(difluormetil)- 1H-pirazol-1-il)-3-fluoroanilina: Ferro em pó (120 g, 2,31 mmol) e cloreto de amônio (2 mg, 0,046 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário 64 (130 g, 0,46 mmol) em EtOH/H2O (2:1, 1,65 mL) e a mistura refluxada por meia a uma hora. A mistura foi fitlrada por celite e celite lavada com etanol. Trabalho (H2O/AcOEt) e concentração de camadas combinadas obtiveram o composto título como um sólido amarelo (90 mg). 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,12 (t, J 8,5, 0,63 H), 7,087,03 (m, 0,37H), 6,90 (t, J 54,8, 0,63H), 6,84 (t, J 54,8, 0,37H), 6,50-6,38 (m, 2,37H), 6,25 (s, 0,63H), 5,81 (s, 2H), 1,95-1,86 (m, 0,37H), 1,57-1,48 (m, 0,63H), 0,90-0,82 (m, 2H), 0,71-0,64 (m, 2H).

Procedimento Geral para Formação de Amida:

[00242] Procedimento-1: Uma solução de uma anilina apropriada (1eq.), o requisito ácido (1,1 eq.), EDC.HCl (1,2 eq.), HOBt (0,5eq.) e TEA (3 eq.) em DMF foi agitado em rt durante a noite. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação gerou o produto desejado.

[00243] Procedimento-2: Ácido (1 eq.) foi dissolvido em DCM, resfriado a 0°C, adicionou cloreto de oxalil (3 eq.) e três gotas de DMF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 mins e DCM foi removido em rotavapor para obter o cloreto ácido. Amina foi dissolvida em DCM sob atmosfera de N2 e se adicionou Piridina (1,3 eq). A esta mistura ácido cloreto em DCM foi adicionado e deixado agitar em temperatura ambiente até que a amina foi totalmente consumida. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação gerou o produto desejado.

[00244] Os seguintes compostos foram preparados usando estes procedimentos:

Exemplo 1 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida:

[00245] Após o procedimento geral-1, o composto título (60 mg) foi preparado de ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico (86 mg, 0,60 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,50 mmol) como um sólido branco. M. P.: 117-120°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,86 (s, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 2H), 7,59 (d, J 8,8, 2H), 5,81 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,84-1,77 (m, 2H), 0,92-0,90 (m, 2H), 0,89-0,81 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 4H). MS (m/z): 363,96 [M-H]-.

Exemplo 2 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida

[00246] Após um procedimento geral-1, o composto título (102 mg) foi preparado de ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (78 mg, 0,54 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,50 mmol) como um sólido quase branco. M. P. 110-114 oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,37 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,78 (d, J 8,7, 2H), 7,55 (d, J 8,7, 2H), 5,79 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,891,71 (m, 2H), 0,94-0,80 (m, 4H), 0,69-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 363,11 [M-H]-.

Exemplo 3 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida:

[00247] Após um procedimento geral-1, o composto título (87 mg) foi preparado de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico (94 mg, 0,59 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,50 mmol) como um sólido quase branco. M. P. 98-114 oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,22 (s, 1H), 7,76 (d, J 8,4, 2H), 7,52 (d, J 8,4, 2H), 5,79 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,881,73 (m, 2H), 0,95-0,82 (m, 4H), 0,69-0,61 (m, 4H). MS (m/z): 379,20 [M+H]+.

Exemplo 4 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metilisoxazol-4- carboxamida

[00248] Após um procedimento geral-2, o composto título (55 mg) foi preparado de 5-metilisoxazol-4-carbonil cloreto (79 mg) e intermediário 27 como um sólido branco. M. P,153-158 oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,17 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,79 (d, J 7,6, 2H), 7,56 (d, J 7,6, 2H), 5,80 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,84-1,78 (m, 2H), 0,91-0,70 (m, 4H), 0,690,55 (m, 4H). MS (m/z): 347,08 [M-H]-.

Exemplo 5 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida:

[00249] Após um procedimento geral-1, o composto título (147 mg) foi preparado de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (155 mg, 1 mmol) e intermediário 27 (150 mg, 0,62 mmol) como um sólido amarelo. M. P.: 115-119 0C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,18 (s, 1H), 7,76 (d, J 8,7, 2H), 7,55 (d, J 8,7, 2H), 5,79 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,88-1,73 (m, 2H), 0,94-0,80 (m, 4H), 0,70-0,61 (m, 4H).MS (m/z): 363,27 [M+H]+.

Exemplo 6 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzamida:

[00250] Após um procedimento geral-2, composto título (90 mg) foi preparado de cloreto de benzoila (64 mg, 0,45 mmols) e intermediário 27 (100 mg, 0,41 mmols) como um sólido amarelo pálido. M. P. 133-138,5 0C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,39 (s, 1H), 7,96 (d, J 7,1, 2H), 7,91 (d, J 9,0, 2H), 7,61-7,51 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 1,85-1,76 (m, 2H), 0,930,81 (m, 4H), 0,68-0,61 (m, 4H). MS (m/z): 341,9 [M-H]-.

Exemplo 7 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-metilbenzamida:

[00251] Após um procedimento geral-1, o composto título (130 mg) foi preparado de intermediário 27 (200 mg, 0,84 mmol) e ácido o-toluico (182 mg, 1,34 mmol) como um sólido amarelo. M. P.: 127,5-129,8°C. 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,44 (s, 1H), 7,85 (d, J 8,8, 2H), 7,57 (d, J 8,7, 1H), 7,53 (d, J 8,8, 2H), 7,47 (d, J 7,5, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,90-1,73 (m, 2H), 0,93-0,80 (m, 4H), 0,690,61 (m, 4H). MS (m/z): 358,03 [M+H]+.

Exemplo 8 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,6-difluorbenzamida:

[00252] O composto título (77 mg) foi preparado de ácido 2,6- difluorbenzóico e intermediário 27 (120 mg, 0,50 mmol) como um sólido branco. M. P. 158-163°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 2H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,25 (t, J 8,0, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 2H), 0,84-0,81 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 4H). MS (m/z): 378,4 [M-H]-.

Exemplo 9 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,3-difluorbenzamida:

[00253] Após um procedimento geral-1, o composto título (120 mg) foi preparado de ácido 2,3-difluorbenzóico e intermediário 27 (95 mg, 0,60 mmol) como um sólido branco. M. P. 135-142°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,69 (s, 1H), 7,81 (d, J 8,8, 2H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,57 (d, J 8,8, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 2H), 0,93-0,85 (m, 2H), 0,84-0,81 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 4H). MS (m/z): 380,26 [M+H]+.

Exemplo 10 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil-3-(metilsulfonil)benzamida

[00254] Após um procedimento geral-2, o composto título (63 mg) foi preparado de 3-(metilsulfonil)cloreto de benzoila (100 mg, 0,45 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,50 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 203-208°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,66 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, J 7,5, 1H), 8,14 (d, J 7,5, 1H), 7,89 (d, J 8,8, 2H), 7,83 (t, J 7,8, 1H), 7,59 (d, J 8,8, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 2H), 0,960,81 (m, 4H), 0,69-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 422,29 [M+H]+.

Exemplo 11 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-(metilsulfonil)benzamida

[00255] Após um procedimento geral-2, o composto título (63 mg) foi preparado de 3-(metilsulfonil)cloreto de benzoila (100 mg, 0,46 mmol) e intermediário 27 (110 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 171-176°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,64 (s, 1H), 8,18 (d, J 8,3, 2H), 8,09 (d, J 8,3, 2H), 7,89 (d, J 8,8, 2H), 7,58 (d, J 8,8, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 0,90-0,81 (m, 4H), 0,68-0,61 (m, 4H). MS (m/z): 422,29 [M+H]+.

Exemplo 12 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5- (metiltio)benzamida:

[00256] Após um procedimento geral-1, o composto título (24 mg) foi preparado de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzóico (109 mg, 0,54 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 168-173°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,66 (s, 1H), 7,82 (d, J 8,8, 2H), 7,55 (d, J 8,8, 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,87-1,74 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 2H), 0,86-0,81 (m, 2H), 0,67-0,61 (m, 4H). MS (m/z): 422,03 [M-H]-.

Exemplo 13 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (metilsulfonil)benzamida

[00257] Após um procedimento geral-2, o composto título (58 mg) foi preparado de 2-cloro-5-(metilsulfonil)cloreto de benzoila (120 mg, 0,47 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 60-65 0C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,85 (s, 1H), 8,16 (d, J 2,1, 1H), 8,03 ((dd, J 2,0, 8,4, 1H), 7,88 (d, J 8,4, 1H)7,81 (d, J 8,8, 2H), 7,58 (d, J 8,8, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 0,95-0,82 (m, 4H), 0,70-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 454,07 [M-H]-.

Exemplo 14 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]nicotinamida cloridrato:

[00258] Após um procedimento geral-1, N-[4-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)fenil] nicotinamida (220 mg) foi preparado de intermediário 27 (200 mg, 0,84 mmol) e ácido isonicotínico (164 mg, 1,34 mmol) como um sólido quase branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (190 mg) como um sólido quase branco.. M. P.: 230,2-232,9°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,97 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,94 (d, J 3,6, 1H), 8,74 (bs, 1H), 7,93 (d, J 8,8, 3H), 7,60 (d, J 8,8, 2H), 5,82 (s, 1H), 1,90-1,74 (m, 2H), 0,95-0,80 (m, 4H), 0,70-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 345,15 [M+H-HCl]+.

Exemplo 15 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinamida cloridrato

[00259] Após um procedimento geral-1 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H- pirazol-1-il)fenil] isonicotinamida (40 mg) foi preparado de ácido isonicotínico (74 mg, 0,60 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,50 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (47 mg) como um sólido amarelo. M. P. 232-238 oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,08 (s, 1H), 9,01 (d, J 6,0, 2H), 8,30 (d, J 6,0, 2H), 7,94 (d, J 8,8, 2H), 7,61 (d, J 8,8, 2H), 5,83 (s, 1H), 1,90-1,74 (m, 2H), 0,95-0,80 (m, 4H), 0,700,60 (m, 4H).MS (m/z): 345,22 [M-H-HCl]-.

Exemplo 16 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-fluorisonicotinamida:

[00260] Após um procedimento geral-1, o composto título (60 mg) foi preparado de intermediário 27 (200 mg, 0,84 mmol) e ácido 3- fluorisonicotínico(188 mg, 1,3 mmol) como um sólido quase branco. M. P.:135,2-139,3°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,84 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, J 4,7, 1H), 7,81 (d, J 8,9, 2H), 7,71 (t, J 5,4, 1H), 7,59 (d, J 8,9, 2H), 5,80 (s, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 0,95-0,79 (m, 4H), 0,69-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 363,14 [M+H]+.

Exemplo 17 3,5-dicloro-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)isonicotinamida:

[00261] Após um procedimento geral-2, o composto título (168 mg) foi preparado de intermediário 27 (200 mg, 0,84 mmol) e ácido 3,6- dicloropiridina-4carboxílico (211 mg, 1 mmol) como um sólido branco. M. P.: 159-164°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,09 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,76 (d, J 8,9, 2H)7,60 (d, J 8,9, 2H), 5,80 (s, 1H), 1,88-1,75 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 2H), 0,71-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 413,30 [M+H]+.

Exemplo 18 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida:

[00262] Após um procedimento geral-1, o composto título (129 mg) foi preparado de intermediário 27 (200 mg, 0,87 mmol) e ácido 4- metilpirimidina-5-carboxílico (360 mg, 2,63 mmol) como um sólido amarelo. M. P.: 89-95 0C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,75 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,83 (d, J 8,8, 2H), 7,58 (d, J 8,8, 2H), 5,80 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 2H), 0,99-0,82 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 359,99 [M+H]+.

Exemplo 19 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-fenilacetamida:

[00263] Após um procedimento geral-1, composto título (100 mg) foi preparado de ácido 2-fenilacético (68 mg, 0,501 mmol) e intermediário 27 (100 mg, 0,41 mmols) como um sólido amarelo pálido. M. P. 133-138,5 0C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,30 (s, 1H), 7,69 (d, J 8,8, 2H), 7,48 (d, J 8,8, 2H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 4H), 0,65-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 358,29 [M+H]+.

Exemplo 20 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorfenil)acetamida:

[00264] Após um procedimento geral-1, o composto título (120 mg) foi preparado de ácido 2-(4-fluorfenil)acético (92 mg, 0,60 mmol) e intermediário 27 ( 120 mg, 0,60 mmol) como um sólido quase branco. M. P. 141-148°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,30 (s, 1H), 7,68 (d, J 8,8, 2H), 7,48 (d, J 8,8, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,14 (t, J 8,9, 2H), 5,77 (s, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 0,89-0,80 (m, 4H), 0,65-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 374,1 [M-H]-.

Exemplo 21 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1- fenilciclopropanocarboxamida:

[00265] Após um procedimento geral-2, o composto título (40 mg) foi preparado de 1-fenilciclopropanocarbonil cloreto (82 mg, 0,45 mmol) e intermediário 27 (100 mg, 0,42 mmol) como um líquido viscoso marrom. 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,24 (s, 1H), 7,65 (d, J 8,9, 2H), 7,45 (d, J 8,9, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,28 (d, J 7,0, 1H), 5,76 (s, 1H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,31-1,10 (m, 2H), 0,89-0,79 (m, 4H), 0,65-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 384,27 [M+H]+.

Exemplo 22 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2-il)acetamida cloridrato

[00266] Após um procedimento geral-1, N-[4-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2-il)acetamida (85 mg) foi preparado de ácido 2-piridilacético (139 mg, 0,8 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,5 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (75 mg) como um sólido amarelo. M. P. 157-162°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,90 (s, 1H), 8,89 (d, J 5,1, 1H), 8,53 (t, J 8,0, 1H), 8,05 (d, J 8,0, 1H), 7,95 (t, J 6,5, 1H), 7,72 (d, J 8,8, 2H), 7,52 (d, J 8,8, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 1,87-1,70 (m, 2H), 0,95-0,81 (m, 4H), 0,67-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 359,29 [M+H-HCl]+.

Exemplo 23 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3-il)acetamida cloridrato

[00267] Após um procedimento geral-1, N-[4-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3-il)acetamida (86 mg) foi preparado de ácido 3-piridilacético (139 mg, 0,8 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,5 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (75 mg) como um sólido amarelo. M. P. 103-108°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, J 5,1, 1H), 8,55 (d, J 7,8, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,72 (d, J 8,8, 2H), 7,51 (d, J 8,8, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,85-1,69 (m, 2H), 0,91-0,79 (m, 4H), 0,68-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 393,05 [M-H]-.

Exemplo 24 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4-il)acetamida cloridrato:

[00268] Após um procedimento geral-1, N-[4-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4-il)acetamida (89 mg) foi preparado de ácido 2-(piridin-4-il)acético (104 mg, 0,60 mmol) e intermediário 27 (120 mg, 0,50 mmol) como um sólido quase branco. Esta amida foi dissolvida em HCl saturado em éter dietil a 0°C and agitado por 15min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (12 mg). M. P. 175-181°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,75 (s, 1H), 8,86 (d, J 6,2, 2H), 8,04 (d, J 5,8, 2H), 7,71 (d, J 8,8, 2H), 7,51 (d, J 8,8, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 0,91-0,80 (m, 4H), 0,66-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 393,09 [M-H]-

Exemplo 25 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)acetamida cloridrato:

[00269] Intermediário 41 (150 mg, 0,475 mmol) e piperazina (40 mg, 0,464 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) a 0°C e Hidreto de sódio (30 mg, 1,25 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Em seguida a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Trabalho (H2O:AcOEt) seguido por purificação em coluna gerou ambos mono e di substituídos piperazinas. Eles foram separados por cromatografia de coluna. Piperazina mono substituída foi protegida com di-tert-butil dicarbonato (100 mg, 0,46 mmol) na presença de tri etil amina (0,11 ml, 0,82 mmol) em DCM. Trabalho seguido por purificação gerou o tert-butil 4- (2-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-2-oxoetil)piperazina-1- carboxilato (98 mg). HCl saturado em éter dietil foi adicionado a 0°C a este e agitado por 15min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (40 mg) como um sólido quase branco. M. P. 218-226°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,99 (bs, 1H), 9,69 (bs, 2H), 7,74 (d, J 8,7, 2H), 7,56 (d, J 8,7, 2H), 4,20 (bs, 2H), 3,54 (bs, 2H), 3,41 (bs, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 0,97-0,80 (m, 4H), 0,69-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 393,05 [M+H-HCl]+.

Exemplo 26 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-morfolinoacetamida

[00270] Intermediário 41 (150 mg, 0,475 mmol) e morfolina (40 mg, 0,475 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) a 0°C e Hidreto de sódio (30 mg, 1,25 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Trabalho (H2O:AcOEt) seguido por purificação em column gerou o composto título como um sólido branco. M. P. 178-184°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,87 (s, 1H), 7,74 (d, J 8,7, 2H), 7,49 (d, J 8,7, 2H), 5,77 (s, 1H), 3,63 (t, J 4,2, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,48-2,45 (m, 4H), 1,89-1,69 (m, 2H), 0,92-0,81 (m, 4H), 0,69-0,60 (m, 4H). MS (m/z): 367,32 [M+H]+.

Exemplo 27 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzenossulfonamida:

[00271] Após um procedimento geral-2, composto título (90 mg) foi preparado de benzeno sulfonil cloreto (81 mg, 0,458 mmol) e intermediário 27 (100 mg, 0,42 mmol) como um sólido amarelo. M. P 180184,5°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,43 (s, 1H), 7,77 (d, J 7,2, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,43 (d, J 8,7, 2H), 7,17 (d, J 8,7, 2H), 5,75 (s, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,16-0,78 (m, 4H), 0,62-0,57 (m, 4H). MS (m/z): 378,05 [M-H]-.

Exemplo 28 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida:

[00272] Após um procedimento geral-2, o composto título (34 mg) foi preparado de 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbonil cloreto (90 mg, 0,56 mmol) e intermediário 28 (120 mg, 0,47 mmol) como um sólido branco. M. P.: 148-152°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,07 (s, 1H), 7,83 (d, J 10,8, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 1H), 0,89-0,77 (m, 4H), 0,66-0,54 (m, 4H). MS (m/z): 384,28 [M+H]+.

Exemplo 29 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida:

[00273] Após um procedimento geral-1, o composto título (48 mg) foi preparado de ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (106 mg, 0,75 mmol) e intermediário 28 (120 mg, 0,47 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 102-106°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,58 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,83 (dd, J 2,2, 12,6, 1H), 7,57 (dd, J 1,9, 8,8, 1H), 7,48 (t, J 8,6, 1H), 5,75 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 1H), 0,900,77 (m, 4H), 0,68-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 383,05 [M+H]+.

Exemplo 30 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-3,5-dimetilisoxazol- 4-carboxamida:

[00274] Após um procedimento geral-2, o composto título (70 mg) foi preparado de intermediário 28 (200 mg, 0,78 mmol) e ácido 3, 5- dimetilisoxazol-4-carboxílico (150 mg, 0,95 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 166-168°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,40 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,54-1,46 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,64-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 381,32 [M+H]+.

Exemplo 31 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2-metil benzamida:

[00275] Após um procedimento geral-2, o composto título (25 mg) foi preparado de intermediário 28 (200 mg, 0,78 mmol) e ácido o-toluico (143 mg, 0,93 mmol) como um sólido amarelo. M. P.: 105-107°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,67 (s, 1H), 7,92 (d, J 11,4, 1H), 7,59 (d, J 8, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J 7,4, 2H), 5,74 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,68-0,54 (m, 4H). MS (m/z): 375,86 [M+H]+.

Exemplo 32 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2,3- difluorbenzamida:

[00276] Após um procedimento geral-1, o composto título (50 mg) foi preparado de intermediário 28 (200 mg, 0,77 mmol) e ácido 2,3- difluorbenzóico (196 mg, 1,24 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 132-135°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 7,87 (d, J 10,8, 1H), 7,65 (q, J 8,3, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,56-1,48 ( (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,65-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 396,16 [M-H]-.

Exemplo 33 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2,6- difluorbenzamida:

[00277] Após um procedimento geral-1, o composto título (50 mg) foi preparado de intermediário 28 (200 mg, 0,78 mmol) e ácido 2,6- difluorbenzóico (196 mg, 1,2 mmol) como um sólido amarelo. M. P.:182,2- 185,7°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,20 (s, 1H), 7,84 (d, J 11,4, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,28 (t, J 8, 2H), 5,75 (s, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,66-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 398,07 [M+H]+.

Exemplo 34 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]nicotinamida cloridrato:

[00278] Após um procedimento geral-1, N-[4-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]nicotinamida (130 mg) foi preparado de intermediário 28 (200 mg, 0,78 mmol) e ácido nicotínico (153 mg, 1,2 mmol) como um sólido quase branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução ca 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (70 mg) como um sólido branco.. M. P.: 201,2-203,4°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,04 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,87 (d, J 4,8, 1H), 8,58 (d, J 4,8, 1H), 7,97 (d, J 12,8, 1H), 7,81 (d, J 5, 1H), 7,71 (d, J 8,6, 1H), 7,52 (t, J 8,7, 1H), 5,76 (s, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,650,55 (m, 4H). MS (m/z): 363,14 [M+H-HCl]+.

Exemplo 35 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]isonicotinamida cloridrato:

[00279] Após um procedimento geral-1, N-[4-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]isonicotinamida (107 mg) foi preparado de intermediário 28 (200 mg, 0,78 mmol) e ácido isonicotínico(153 mg, 1,2 mmol) como um sólido amarelo e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. o sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (70 mg) como um sólido amarelo pálido.. M. P.: 201,2-203,4°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,83 (s, 1H), 8,81 (d, J 5,9, 2H), 7,94 (dd, J 1,9, 12,6, 1H), 7,87 (d, J 5,9, 2H), 7,67 (dd, J 1,4, 8,6, 1H), 7,51 (t, J 8,7, 1H), 5,76 (s, 1H), 1,881,78 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H), 0,88-0,78 (m, 4H), 0,62-0,50 (m, 4H). MS (m/z): 363,14 [M+H-HCl]+.

Exemplo 36 N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida:

[00280] Após um procedimento geral-1, o composto título (44 mg) foi preparado de ácido 4-metilpirimidina-5-carboxílico (144 mg, 0,75 mmol) e intermediário 28 (120 mg, 0,47 mmol) como um sólido marrom pálido. M. P.: 123-125°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,00 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,60-7,47 (m, 2H) 5,75 (s, 1H), 2,6 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,67-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 377,86 [M+H]+.

Exemplo 37 N-[4-(4-cloro-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida:

[00281] Após um procedimento geral-2, o composto título (43 mg) foi preparado de 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbonil cloreto (80 mg, 0,49 mmol) e intermediário 29 (120 mg, 0,41 mmol) como um sólido branco. M. P.: 153-156°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,09 (s, 1H), 7,84 (d, J 12, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 0,92-0,85 (m, 2H), 0,82-0,72 (m, 4H), 0,64-0,55 (m, 2H). MS (m/z): 415,57 [M-H]-.

Exemplo 38 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida cloridrato:

[00282] Após um procedimento geral-1, o composto título (32 mg) foi preparado de ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico (80 mg, 0,47 mmol) e intermediário 30 (120 mg, 0,40 mmol) como um sólido branco. M. P.: 215-219°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,09 (s, 1H), 8,74 (d, J 2,2, 1H), 8,24 (dd, J 2,4, 8,8, 1H), 7,77 (d, J 8,8, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,70-2,61 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 0,95-0,82 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 365,03 [M-H-HCl]-.

Exemplo 39 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5- carboxamida cloridrato

[00283] Após um procedimento geral-1, N-[6-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida (55 mg) foi preparado de ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (130 mg, 0,83 mmol) e intermediário 30 (200 mg, 0,83 mmol) como um sólido marrom e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. o sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (50 mg) como um sólido quase branco. M. P. 93-98°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,57 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,23 (dd, J 2,4, 8,9, 1H), 7,73 (d, J 8,9, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,70-2,60 (m, 4H), 1,88-1,80 (m, 1H), 0,93-0,81 (m, 4H), 0,69-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 366,36 [M+H- HCl]+.

Exemplo 40 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida:

[00284] Após um procedimento geral-1, composto título (48 mg) foi preparado de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico (94 mg, 0,59 mmol) e intermediário 30 (120 mg, 0,49 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 108-113°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,38 (s, 1H), 8,71 (d, J 2,0, 1H), 8,20 (dd, J 2,0, 8,8, 1H), 7,71 (d, J 8,8, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 4H), 0,67-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 380,23 [M+H-HCl]+.

Exemplo 41 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida:

[00285] Após um procedimento geral-1, o composto título (68 mg) foi preparado de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (112 mg, 0,8 mmol) e intermediário 30 (120 mg, 0,5 mmol) como um sólido amarelo pálido M. P.: 208-210°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,32 (s, 1H), 8,70 (d, J 2,5, 8,8, 1H), 8,20 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,73 (d, J 8,8, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 4H), 0,69-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 361,74 [M-H]-.

Exemplo 42 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnicotinamida:

[00286] Após um procedimento geral-2, o composto título (10 mg) foi preparado de o-toluidina (60 mg, 0,56 mmol) e intermediário 30 (177 mg, 0,62 mmol) como um sólido branco. M. P.: 123-126°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,05 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,44 (d, J 8,2, 1H), 7,92 (d, J 8,6, 1H), 7,36 (d, J 7,6, 2H), 7,28 (d, J 7,5, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,00-0,87 (m, 4H), 0,74-0,62 (m, 4H). MS (m/z): 357,02 [M-H]-.

Exemplo 43 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2-fluorbenzamida:

[00287] Após um procedimento geral-1, o composto título (121 mg) foi preparado de ácido 2-fluorobenzoico (111 mg, 0,8 mmol) e intermediário 30 (120 mg, 0,5 mmol) como um sólido amarelo pálido M. P.: 121-126°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,75 (s, 1H), 8,76 (d, J 2,4, 1H), 8,28 (dd, J 2,6, 8,9, 1H), 7,79 -7,70 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 1H), 0,940,80 (m, 4H), 0,72-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 362,95 [M+H]+.

Exemplo 44 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,3-difluorbenzamida cloridrato:

[00288] Após um procedimento geral-1, composto título (68 mg) foi preparado de ácido 2,3-difluorbenzóico (126 mg, 0,5 mmol) e intermediário 30 (120 mg, 0,5 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 172-177°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 10,84 (s, 1H), 8,75 (d, J 1, 1H), 8,26 (dd, J 1, 8,8, 1H), 7,75 (d, J 8,8, 1H), 7,64 (q, J 8,3, 1H), 7,53 (t, J 6,6, 1H), 7,35 (q, J 7,5, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 0,99-0,81 (m, 4H), 0,69-0,52 (m, 4H). MS (m/z): 378,88 [M-H-HCl]-.

Exemplo 45 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,6-difluorbenzamida cloridrato:

[00289] Após um procedimento geral-1, N-[6-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,6-difluorbenzamida (71 mg) foi preparado de ácido 2,6-difluorbenzóico (126 mg, 0,799 mmol) e intermediário 30 (120 mg, 0,5 mmol) como um sólido marrom e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. o sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (69 mg) como um sólido marrom. M. P. 196-201oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,16 (s, 1H), 8,72 (d, J 2,3, 1H), 8,26 (dd, J 2,5, 8,9, 1H), 7,75 (d, J 8,8, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,27 (t, J 8,0, 2H), 5,82 (s, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 4H), 0,70-0,59 (m, 4H). MS (m/z): [M+H- HCl]+.

Exemplo 46 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]nicotinamida dicloridrato:

[00290] Após um procedimento geral-1, N-[6-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]nicotinamida (82 mg) foi preparado de intermediário 30 (120 mg, 0,5 mmol) e ácido nicotínico (98 mg, 0,65 mmol) como um sólido amarelo e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. o sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (80 mg) como um sólido amarelo.. M. P.:164,6-169,5°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,19 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,95 (d, J 5,2, 1H), 8,88 (d, J 2,5, 1H), 8,75 (d, J 8, 1H), 8,36 (dd, J 2,5, 8,9, 1H), 7,92 (dd, J 5,3, 8, 1H), 7,77 (d, J 8,9, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 0,95-0,82 (m, 4H), 0,70-0,55 (m, 4H). MS (m/z): 346,27 [M-2HCl]-.

Exemplo 47 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]isonicotinamida dicloridrato:

[00291] Após um procedimento geral-1, N-[6-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]isonicotinamida (220 mg) do intermediário 30 (200 mg, 0,83 mmol) e ácido isonicotínico(163 mg, 1,3 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (190 mg) como um sólido amarelo pálido.. M. P.: 200,3-202,4°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,26 (s, 1H), 8,99 (t, J 5,4, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,35 (dd, J 2,6, 6,3, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 7,78 (d, J 8,9, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 4H), 0,70-0,59 (m, 4H). MS (m/z): 346,13 [M+H-2HCl]+.

Exemplo 48 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3- fluorisonicotinamida:

[00292] Após um procedimento geral-1, o composto título (97 mg) foi preparado de intermediário 30 (120 mg, 0,5 mmol) e 3-fluoroácido isonicotínico(112 mg, 0,8 mmol) como um sólido marrom. M. P.:192,3- 195,4°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,00 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,74 (d, J 2,5, 1H), 8,61 (d, J 4,8, 1H), 8,26 (dd, J 2,8, 8,9, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 0,94-0,82 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 364,19 [M+H]+.

Exemplo 49 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]fenil}isonicotinamida:

[00293] Após um procedimento geral-2, o composto título (60 mg) foi preparado de 3,5-dicloroisonicotinoil cloreto (313 mg, 1,5 mmol) e intermediário 31 (200 mg, 0,75 mmol) como um sólido branco. M. P.: 182184°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,21 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,85 (d, J 8,8, 2H), 7,65 (d, J 8,8, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,000,91 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H). MS (m/z): 371,76 [M-H-2Cl]-.

Exemplo 50 3,5-dicloro-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]isonicotinamida cloridrato:

[00294] Após um procedimento geral-2, 3,5-dicloro-N-[6-(3,5- diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]isonicotinamida (24 mg) foi preparado de 3,5-dicloroisonicotinoil cloreto (313 mg, 1,5 mmol) e intermediário 30 (200 mg, 0,75 mmol) como um sólido branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (7 mg) como um sólido amarelo pálido.. M. P.: 193-195°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,34 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,69 (d, J 2,4, 1H), 8,24 (dd, J 2,6, 8,9, 1H), 7,78 (d, J 8,9, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 0,92-0,82 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 413,40 [M-H-HCl]+.

Exemplo 51 N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidina-5- carboxamida cloridrato:

[00295] Após um procedimento geral-1, N-[6-(3,5-diciclopropil- 1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidina-5-carboxamida (230 mg) do intermediário 30 (200 mg, 0,83 mmol) e intermediário 53 (350 mg, 2,49 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (120 mg) como um sólido amarelo.. M. P.: 192-197°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,75 (d, J 2,5, 1H), 8,27 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 7,76 (d, J 8,8, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H). MS (m/z): 360,97 [M+H-HCl]+.

Exemplo 52 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida:

[00296] Após um procedimento geral-2, o composto título (15 mg) foi preparado de 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbonil cloreto (80 mg, 0,49 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco. M. P. 84-89°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,95 (s, 1H), 7,87 (d, J 8,8, 2H), 7,66 (d, J 8,8, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,85-1,81 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,86-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 392,08 [M-H]-.

Exemplo 53 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida:

[00297] Após um procedimento geral-2, o composto título (20 mg) foi preparado de 4-metiltiazol-5-carbonil cloreto (78 mg) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido marrom. M. P. 137-141°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,47 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,87 (d, J 8,8, 2H), 7,62 (d, J 8,8, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85-1,81 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,88-0,83 (m, 2H). MS (m/z): 391,15 [M-H]-.

Exemplo 54 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-N,4- dimetiltiazol-5-carboxamida:

[00298] N-{4-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida (500 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em THF, resfriado a 0°C e adicionado hidreto de sódio (61 mg, 2,54 mmol) e a mistura agitada por 30 mins na mesma temperatura. Iodeto de metil (210 mg, 1,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a rt. Após 3h, a mistura de reação foi extinta com água. Trabalho(H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título (150 mg) como um líquido pegajoso. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,59 (s, 1H), 7,63 (d, J 8,6, 2H), 7,27 (d, J 8,6, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,101,00 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 406,96 [M+H]+.

Exemplo 55 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4- dimetiltiazol-5-carboxamida:

[00299] Após um procedimento geral-1, o composto título (58 mg) foi preparado de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico (77 mg, 0,49 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido quase branco. M. P. 117-122°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,32 (s, 1H), 7,85 (d, J 8,8, 2H), 7,61 (d, J 8,8, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,841,79 (m, 1H), 0,97-0,94 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 405,17 [M-H]-.

Exemplo 56 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5-metilisoxazol- 4-carboxamida:

[00300] Após um procedimento geral-2, composto título (50 mg) foi preparado de 5-metilisoxazol-4-carbonil cloreto (71 mg, 0,489 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido marrom. M. P. 9095°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,44 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,88 (d, J 8,8, 2H), 7,63 (d, J 9,5, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,85-1,80 (m, 1H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 375,10 [M-H]-.

Exemplo 57 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida:

[00301] Após um procedimento geral-2, o composto título (130 mg) foi preparado de 3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil cloreto (85 mg, 0,54 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 170-172°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,29 (s, 1H), 7,85 (d, J 8,9, 2H), 7,62 (d, J 8,9, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,01-0,94 (m, 2H), 0,86-0,78 (m, 2H). MS (m/z): 388,61 [M-H]-.

Exemplo 58 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1-metil-1H- imidazol-2-carboxamida:

[00302] Após um procedimento geral-1, o composto título (25 mg) foi preparado de intermediário 31 (220 mg, 0,79 mmol) e ácido 1-metil-1H- imidazol-2-carboxílico (100 mg, 0,79 mmol) como um sólido branco. M. P.:132,1-134,5°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,63 (s, 1H), 8,03 (d, J 8,9, 2H), 7,59 (d, J 8,9, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,86-1,80 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 2H). MS (m/z): 376,09 [M+H]+.

Exemplo 59 N-{4-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1H- imidazol-5-carboxamida:

[00303] Após um procedimento geral-1, o composto título (150 mg) foi preparado de intermediário 31 (150 mg, 0,56 mmol) e ácido 4-metil- 1H-imidazol-5-carboxílico (85 mg, 0,67 mmol) como um sólido quase branco. M. P.: 245-250°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,46 (bs, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,02 (d, J 8,9, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, J 8,9, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,82-0,74(m, 2H). MS (m/z): 374,04 [M-H]-.

Exemplo 60 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- metilbenzamida:

[00304] Após um procedimento geral-1, o composto título (80 mg) foi preparado de intermediário 31 (200 mg, 0,75 mmol) e ácido o-toluico (163 mg, 1,2 mmol) como um sólido quase branco. M. P.: 143,2-145,8°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,56 (s, 1H), 7,93 (d, J 8,8, 2H), 7,60 (d, J 8,8, 2H), 7,48 (d, J 7,6, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,84-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 383,62 [M-H]-.

Exemplo 61 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,3- difluorbenzamida:

[00305] O composto título (28 mg) foi preparado de ácido 2,3- difluorbenzóico ( 71 mg, 0,45 mmol) e intermediário 31 (100 mg, 0,374 mmol) como um sólido branco. M. P. 147-152°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 10,80 (s, 1H), 7,90 (d, J 8,7, 2H), 7,64 (d, J 8,7, 2H), 7,537,50 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,83-1,82 (m, 1H), 0,83-0,79 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H). MS (m/z): 406,05 [M-H]-.

Exemplo 62 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,6- difluorbenzamida:

[00306] Após um procedimento geral-1, o composto título (20 mg) foi preparado de ácido 2,6-difluorbenzóico (142 mg, 0,89 mmol) e intermediário 31 (100 mg, 0,374 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 188-191 oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,06 (s, 1H), 7,87 (d, J 8,8, 2H), 7,64 (d, J 8,8, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 406,05 [M-H]-.

Exemplo 63 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- (metilsulfonil)benzamida

[00307] Após um procedimento geral-2, o composto título (43 mg) foi preparado de 3-(metilsulfonil)cloreto de benzoila (108 mg, 0,49 mmol) e intermediário 31 (100 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco. M. P. 178184 oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,76 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J 7,5, 1H), 8,15 (d, J 7,5, 1H), 7,98 (d, J 8,6, 2H), 7,84 (t, J 7,8, 1H), 7,66 (d, J 8,6, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,07-0,94 (m, 2H), 0,90-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 448,22 [M-H]-.

Exemplo 64 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metiltio)benzamida:

[00308] Após um procedimento geral-1, o composto título (63 mg) foi preparado de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico (100 mg, 0,49 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco. M. P.: 172177°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,78 (s, 1H), 7,90 (d, J 8,8, 2H),7,63 (d, J 8,8, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,39 (dd, J 2,4, 8,4, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,86-1,79 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 449,96 [M-H]-.

Exemplo 65 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metilsulfonil)benzamida:

[00309] 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-5-(metiltio)benzamida (40 mg, 0,08 mmols) foi dissolvido em 5 mL de mistura de H2O e acetona (1:1) a 0°C e adicionado Oxone ( 108 mg, 0,16 mmols). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi filtrada para remover oxone e o filtrado foi trabalhado (AcOEt: H2O). Composto título (38 mg) foi obtido como um sólido branco. M. P. 132-135°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,97 (s, 1H), 8,19 (d, J 2,2, 1H), 8,04 (dd, J 8,4, 2,2, 1H), 7,89 (d, J 8,6, 3H), 7,65 (d, J 8,8, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,860,79 (m, 2H). MS (m/z): 481,85 [M-H]-.

Exemplo 66 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}piridina-4- carboxamida cloridrato:

[00310] Após o procedimento geral -1, N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}piridina-4-carboxamida (120 mg) foi preparado de ácido piridina-4-carboxílico (66 mg, 0,54 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a 0°C a este e agitado por 15min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (70 mg) como um sólido amarelo. M. P. 210-215°C. 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,90 (s, 1H), 8,90 (d, J 5,40, 2H), 8,07 (d, J 5,40, 2H), 7,99 (d, J 8,8, 2H), 7,66 (d, J 8,8, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,861,82 (m, 1H), 0,99-0,95 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 406,89 [M-H]-.

Exemplo 67 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- fluorisonicotinamida:

[00311] Após um procedimento geral-1, o composto título (160 mg) foi preparado de intermediário 31 (200 mg, 0,75 mmol) e 3-fluoroácido isonicotínico(168 mg, 1,2 mmol) como um sólido marrom. M. P.:143,2- 145,9°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,95 (s, 1H), 8,78 (d, J 1, 1H), 8,60 (dd, J 1, 4,8, 1H), 7,89 (d, J 8,9, 2H), 7,73 (d, J 5,3, 1H), 7,66 (d, J 8,9, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 2H). MS (m/z): 391,14 [M+H]+.

Exemplo 68 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida:

[00312] Após um procedimento geral-1, o composto título (17 mg) foi preparado de intermediário 31 (200 mg, 0,75 mmol) e intermediário 53 (123 mg, 0,89 mmol) como um sólido quase branco. M.P.: 163,4-165,5°C 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,87 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,91 (d, J 8,8, 2H), 7,65 (d, J 8,8, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,901,78 (m, 1H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,85-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 387,36 [M+H]+.

Exemplo 69 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4- dimetilpirimidina-5-carboxamida:

[00313] Após um procedimento geral-1, o composto título (150 mg) foi preparado de intermediário 31 (150 mg, 0,56 mmol) e intermediário 55 (170 mg, 1,12 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.:144,8- 146,8°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,78 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, J 8, 2H), 7,64 (d, J 8, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,01-0,90 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 402,06 [M+H]+.

Exemplo 70 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(4- fluorfenil)acetamida:

[00314] O composto título (14 mg) foi preparado de ácido 2-(4- fluorfenil)acético (83 mg, 0,54 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido de cor amarelo pálida. M. P. 135-140 oC. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,42 (s, 1H), 7,77 (d, J 8,8, 2H), 7,56 (d, J 8,8, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,12 (t, J 8,8, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,811,77 (m, 1H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,86-0,77 (m, 2H). MS (m/z): 402,01 [M-H]-.

Exemplo 71 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2- il)acetamida cloridrato

[00315] Após um procedimento geral-1, N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2-il)acetamida (107 mg) foi preparado de ácido 2-piridilacético (124 mg, 0,71 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (90 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P. 210-215°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,80 (s, 1H), 8,79 (d, J 4,8, 1H), 8,31 (t, J 7,2, 1H), 7,86 (d, J 7,4, 1H), 7,84-7,79 (m, 4H), 7,59 (d, J 8,8, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,82 -0,75 (m, 2H). MS (m/z): 420,89 [M-H]-.

Exemplo 72 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3- il)acetamida cloridrato

[00316] Após um procedimento geral-1, N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3-il)acetamida (140 mg) foi preparado de ácido 3-piridilacético (124 mg, 0,714 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (101 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P. 196-201°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,81 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,81 (d, J 5,4, 1H), 8,48 (d, J 7,4, 1H) 8,00-7,97 (m, 1H), 7,80 (d, J 8,7, 2H), 7,58 (d, J 8,7, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,84-1,75 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 423,2 [M+H]+.

Exemplo 73 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4- il)acetamida cloridrato:

[00317] Após um procedimento geral-1, N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4-il)acetamida (38 mg) foi preparado de ácido 2-(piridin-4-il)acético (94 mg, 0,54 mmol) e intermediário 31 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (30 mg) como um sólido marrom. M. P. 135-139°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 8,85 (d, J 5,8, 2H), 8,01 (d, J 5,8, 2H), 7,81 (d, J 8,6, 2H), 7,58 (d, J 8,6, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 1,83-1,74 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,83-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 387,27 [M+H-HCl]+.

Exemplo 74 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiazol-5- il)metil]anilina:

[00318] Intermediário 31 (600 mg, 2,24 mmol) foi dissolvido em THF, adicionado o intermediário 58 (338 mg, 2,7 mmol), borohidreto triacetoxi de sódio (710 mg, 3,4 mmol) e AcOH (0,12 ml, 2,24 mmol). A mistura foi agitada em rt por 48 hrs. Após conclusão da reação, THF foi removido em rotavapor para obter o resíduo. Trabalho (AcOEt/H2O) e purificação em sílica gel (60-120 malha) usando EA e Petéter (25:75) gerou o composto título (31 mg) como um sólido branco. M. P.: 59,2-61,2°C. 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,84 (s, 1H), 7,28 (d, J 8,8, 2H), 6,71 (d, J 8,8, 2H), 6,66 (t, J 5,7, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,45 (d, J 5,7, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,79-1,69 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 376,98 [M-H]-.

Exemplo 75 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metil-1,2,3- thiadiazol-5-il)ureia:

[00319] Ácido 4-metilthiadiazol-5-carboxílico (300 mg, 1,92 mmol) foi dissolvido em acetona, mistura de água (15 ml e 1,5 ml) e resfriado a - 5°C. Cloroformato de etil (0,32 ml, 2,3 mmol) foi adicionado lentamente a esta mistura e agitado na mesma temperatura por 30 mins. Neste estágio azida de sódio (250 mg, 3,84 mmol) foi adicionado e agitado por 30 mins na mesma temperatura. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com Et2O e éter foi removido para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em dioxano, intermediário 31 (90 mg, 0,33mmol) foi adicionado e refluxado por 30 mins. Trabalho (AcOEt:H2O) seguido por purificação em 60-120 malha de sílica gel usando EA e Peteher (45:50) como eluente gerou o composto título (150 mg) como um sólido branco. M. P.: 124128°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,27 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,68 (d, J 8,9, 2H), 7,60 (d, J 8,9, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,84-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 394. [M-H]-. MS (m/z): 407,01 [M-H]-.

Exemplo 76 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metiltiazol- 5-il)ureia:

[00320] Ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (1g, 6,99 mmol) foi dissolvido em acetona, mistura de água (50 ml e 5 ml) e resfriado a -5°C. Cloroformato de etil foi adicionado lentamente a esta mistura e agitado na mesma temperatura por 30 mins. Neste estágio azida de sódio (0,9 mg, 13,8 mmol) foi adicionado e agitado por 30 mins na mesma temperatura. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com Et2O e éter foi removido para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em dioxano, intermediário 31 foi adicionado e refluxado por 30 mins. Trabalho (AcOEt:H2O) seguido por purificação em 60-120 malha de sílica gel usando EA e Peteher (45:50) como eluente gerou o composto título (2,1 g) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 124-126°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,9, 2H), 7,55 (d, J 8,9, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,02-0,92 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 405,49 [M-H]-.

Exemplo 77 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia:

[00321] 4-metilpirimidina-5-carbonil azida (450 mg, 2,43 mmol) e intermediário 31 (649 mg, 2,43 mmol) foram dissolvidos em dioxano e refluxado por 30 mins. Trabalho (AcOEt:H2O) seguido por purificação em 60-120 malha de sílica gel usando EA e Peteher (10:90) como eluente gerou o composto título (200 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 190-192°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,23 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50 (dd, J 2, 6,9, 4H), 6,10 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,74-1,66 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,75-0,65 (m, 2H). MS (m/z): 401,27 [M-H]-.

Exemplo 78 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(4-metiltiazol-5- il)benzamida:

[00322] Após um procedimento geral-1, o composto título (40 mg) foi preparado de intermediário 47 (98 mg, 0,86 mmol) e intermediário 59 (170 mg, 0,57 mmol) como um sólido quase branco M. P.: 125-128°C. 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,15 (d, J 8,4, 2H), 7,86 (d, J 8,4, 2H), 6,72 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), 0,89-0,79 (m, 2H). MS (m/z): 392,84 [M+H]+.

Exemplo 79 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil) benzamida:

[00323] Após um procedimento geral-2, o composto título (8 mg) foi preparado de intermediário 47 (150 mg, 0,53 mmol) e 2,6-difluoroanilina (194 mg, 0,63 mmol) como um sólido branco. M. P.:145,2-147,3°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,33 (s, 1H), 8,18 (d, J 8,6, 2H), 7,86 (d, J 8,6, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,23 (t, J 8,1, 2H), 6,72 (s, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 2H). MS (m/z): 405,70 [M-H]-.

Exemplo 80 N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida:

[00324] Após um procedimento geral-2, o composto título (71 mg) foi preparado de 4-metiltiazol-5-carbonil cloreto (70 mg, 0,44 mmol) e intermediário 32 (120 mg, 0,4 mmol) como um sólido branco. M. P.: 161-164°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,47 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,86 (d, J 8,7, 2H), 7,63 (d, J 8,7, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 1H), 0,900,86 (m, 2H), 0,65-0,61 (m, 2H). MS (m/z): 425,08 [M-H]-.

Exemplo 81 N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (piridin-2-il)acetamida cloridrato

[00325] Após um procedimento geral-1, o composto título (32 mg) foi preparado de ácido 2-(piridin-2-il)acético (80 mg, 0,47 mmol) e intermediário 32 (120 mg, 0,40 mmol) como um sólido branco. M. P.: 215219°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,82 (s, 1H), 8,78 (d, J 5, 2H), 8,31 (t, J 7, 1H), 7,86 (d, J 7,8, 1H), 7,81 -7,73 (m, 3H), 7,59 (d, J 8,7, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,00-1,91 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 2H), 0,63-0,54 (m, 2H). MS (m/z): 421,23 [M+H-HCl]+.

Exemplo 82 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida:

[00326] Após um procedimento geral-2, o composto título (33 mg) foi preparado de 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbonil cloreto (147 mg, 0,76 mmol) e intermediário 33 (200 mg, 0,76 mmol) como um sólido branco. M. P.: 105-112°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,17 (s, 1H), 7,93 (d, J 12,2, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,66-1,58 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 2H), 0,8-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 410,09 [M-H]-.

Exemplo 83 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida:

[00327] Após um procedimento geral-2, o composto título (37 mg) foi preparado de 4-metiltiazol-5-carbonil cloreto (60 mg, 0,37 mmol) e intermediário 33 (100 mg, 0,37 mmol) como um sólido branco. M. P.: 9597,6°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,66 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,92 (d, J 12,5, 1H), 7,64 (d, J 2,4, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,70-1,56 (m, 1H), 1,00-0,89 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 408,98 [M-H]-.

Exemplo 84 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-5- metilisoxazol-4-carboxamida:

[00328] Após um procedimento geral-2, o composto título (37 mg) foi preparado de 5-metilisoxazol-4-carbonil cloreto (73 mg, 0,50 mmol) e intermediário 33 (120 mg, 0,42 mmol) como um sólido branco. M. P.: 125128°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,47 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,95 (dd, J 2, 12,9, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,671,58 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 392,61 [M-H]-.

Exemplo 85 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida:

[00329] Após um procedimento geral-2, o composto título (54 mg) foi preparado de intermediário 33 (200 mg, 0,70 mmol) e ácido 3, 5- dimetilisoxazol-4-carboxílico (120 mg, 0,85 mmol) como um sólido branco. M. P.: 163-165°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,50 (s, 1H), 7,91 (dd, J 2, 12,6, 1H), 7,65 (t, J 8,6, 1H), 7,57 (dd, J 2, 8,8, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,800,72 (m, 2H). MS (m/z): 409,04 [M+H]+.

Exemplo 86 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2- metilbenzamida:

[00330] Após um procedimento geral-1, o composto título (24 mg) foi preparado de intermediário 33 (200 mg, 0,7 mmol) e ácido o-toluico (153 mg, 1,1 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 141,6-143,7°C. 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,78 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,697,60 (m, 2H), 7,50 (d, J 7,6, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J 7,5, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H), 0,94-0,88 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 401,54 [M-H]-.

Exemplo 87 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,3- difluorbenzamida:

[00331] Após um procedimento geral-2, o composto título (156 mg) foi preparado de intermediário 33 (200 mg, 0,70 mmol) e ácido 2,3- difluorbenzóico (150 mg, 0,95 mmol) como um sólido branco. M. P.: 132-135°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,03 (s, 1H), 7,96 (dd, J 1,9, 12,7, 1H), 7,71-7,61 (m, 3H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,79-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 424,02 [M-H]-.

Exemplo 88 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,6- difluorbenzamida:

[00332] Após um procedimento geral-1, o composto título (195 mg) foi preparado de intermediário 33 (200 mg, 0,75 mmol) e ácido 2,6- difluorbenzóico (189 mg, 1,2 mmol) como um sólido branco. M. P.: 193,1-196,4°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,30 (s, 1H), 7,92 (dd, J 2, 12,3, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,29 (t, J 8,1, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 423,51 [M-H]-.

Exemplo 89 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}nicotinamida cloridrato:

[00333] Após um procedimento geral-1, N-{4-[3-ciclopropil-5- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}nicotinamida (30 mg) do intermediário 33 (200 mg, 0,7 mmol) e ácido nicotínico ( 138 mg, 1,12 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (68 mg) como um sólido quase branco M. P.: 170-172°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 10,98 (s, 1H), 9,18 (d, J 1,4, 1H), 8,84 (d, J 3,7, 1H), 8,42 (d, J 8, 1H), 8,04 (dd, J 2,1, 12,6, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,76-0,70 (m, 2H). MS (m/z): 390,93 [M-H-HCl]+.

Exemplo 90 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil} isonicotinamida cloridrato:

[00334] Após um procedimento geral-1, N-{4-[3-ciclopropil-5- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}isonicotinamida (60 mg) preparado do intermediário 33 (200 mg, 0,7 mmol) e ácido isonicotínico(138 mg, 1,12 mmol) como um sólido amarelo pálido e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (53 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 148-153°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 11,12 (s, 1H), 8,90 (d, J 1,9, 2H), 8,07-8,03 (m, 3H), 7,77 (dd, J 1,9, 8,8, 1H), 7,68 (t, J 8,6, 1H), 6,63 (s, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 2H), 0,80-0,73 (m, 2H). MS (m/z): 390,93 [M-H-HCl]-.

Exemplo 91 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3- fluorisonicotinamida:

[00335] Após um procedimento geral-1, o composto título (25 mg) foi preparado de intermediário 33 (200 mg, 0,7 mmol) e ácido 3- fluoronicotínico (158 mg, 1,1 mmol) como um sólido preto. M. P.: 161165°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,17 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,61 (d, J 4,8, 1H), 7,94 (d, J 11,8, 1H), 7,75 (t, J 5,2, 1H), 7,68 (t, J 8,2, 1H), 7,62 (d, J 9,1, 1H), 6,62 (s, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 408,32 [M+H]+.

Exemplo 92 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil} isonicotinamida:

[00336] Após um procedimento geral-2, o composto título (86 mg) foi preparado de intermediário 33 (150 mg, 0,55 mmol) e 3,5- dicloroisonicotinoil cloreto (132 mg, 0,63 mmol) como um sólido branco. M. P.: 218-223°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,48 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 7,89 (dd, J 2,2, 12,04, 1H), 7,70 (t, J 8,6, 1H), 7,56 (dd, J 1,6, 8,6, 1H), 6,63 (s, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 458,33 [M-H]-.

Exemplo 93 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida:

[00337] Após um procedimento geral-1, o composto título (150 mg) foi preparado de intermediário 53 (130 mg, 0,67 mmol) e intermediário 33 (150 mg, 0,57 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 101-103°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,97 (d, J 12,2, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 403,71 [M-H]-.

Exemplo 94 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-N,4- dimetilpirimidina-5-carboxamida:

[00338] N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}-4-metilpirimidina-5-carboxamida (300 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF, resfriado a 0°C, adicionado hidreto de sódio (35 mg, 1,48 mmlo) e a mistura agitada por 30 mins na mesma temperatura. Iodeto de metil (120 mg, 0,84 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a rt. Após 3h, a mistura de reação foi extinta com água. Trabalho (H2O/AcOEt) e purificação geraram o composto título (120 mg) como um sólido amarelo pálido. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,46 (t, J 8,1, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,60-1,51 (m, 1H), 0,98-0,88 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 2H). MS (m/z): 418,35 [M-H]-.

Exemplo 95 N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida:

[00339] Após um procedimento geral-2, o composto título (120 mg) foi preparado de 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbonil cloreto (150 mg, 0,94 mmol) e intermediário 34 (150 g, 0,47 mmol) como um sólido branco. M. P.: 143-147°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,18 (s, 1H), 7,93 (dd, J 1,8, 12,5, 1H), 7,72 (t, J 8,6, 1H), 7,62 (d, J 9, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,85-1,71 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,72-0,64 (m, 2H). MS (m/z): 444,04 [M-H]-.

Exemplo 96 N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 2-(piridin-2-il)acetamida cloridrato:

[00340] Após um procedimento geral-1, N-{4-[4-cloro-5- ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2-(piridin-2- il)acetamida (150 mg) foi preparado de ácido 2-(piridin-2-il)acético (97 mg, 0,56 mmol) e intermediário 34 (150 mg, 0,47 mmol) como um sólido branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (25 mg) como um sólido branco.. M. P.: 169- 171°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,03 (s, 1H), 8,75 (d, J 3,9, 1H), 8,29-8,20 (m, 1H), 8,88 (d, J 12,6, 1H), 7,79 (d, J 7,4, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,67 (t, J 8,7, 1H), 7,51 (d, J 8,6, 1H), 4,17 (s, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,72-0,60 (m, 2H). MS (m/z): 439,15 [M+H-HCl]+.

Exemplo 97 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia:

[00341] Ácido 4-metilpirimidina-5-carboxílico (500 mg, 3,62 mmol) foi dissolvido em acetona, mistura de água (20 ml and 2 ml) e resfriado a - 5°C. Cloroformato de etil (0,47 ml, 4,34 mmol) foi adicionado lentamente a esta mistura e agitado na mesma temperatura por 30 mins. Neste estágio azida de sódio (470 mg, 7,24 mmol) foi adicionado e agitado por 30 mins na mesma temperatura. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com Et2O e éter foi removido para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em dioxano, intermediário 33 (764 mg, 2,68 mmol) foi adicionado e refluxado por 30 mins. Trabalho (AcOEt:H2O) seguido por purificação em 60-120 malha de sílica gel usando EA e Peteher (10:90) como eluente gerou o composto título (403 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 197,8-202,40C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,63 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,76 (dd, J 2,2, 12,8, 1H), 7,56 (t, J 8,7, 1H), 7,33 (dd, J 1,8, 8,7, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,64-1,57 (m, 1H), 0,940,86 (m, 2H), 0,78-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 419,26 [M-H]-.

Exemplo 98 N-{4-[5)-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]3-fluorfenil}-2,6- dicloro benzamida:

[00342] Após um procedimento geral-2, o composto título (15 mg) foi preparado de intermediário 48 (220 mg, 0,74 mmol) e 2,6-dicloroanilina (100 mg, 0,62 mmol) como um sólido branco. M. P.: 175-180°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,63 (s, 1H), 8,11-8,02 (m, 2H), 7,91 (t, J 7,8, 1H), 7,62 (d, J 8,2, 2H), 7,41 (t, J 8, 1H), 6,70 (s, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,84-0,77 (m, 2H). MS (m/z): 455,94 [M-H]-.

Exemplo 99 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorfenil)-3- fluorbenzamida:

[00343] Após um procedimento geral-2, o composto título (100 mg) foi preparado de intermediário 48 (200 mg, 0,67 mmol) e 2,3- difluoroanilina (216 mg, 0,65 mmol) como um sólido branco. M. P.: 175180°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,6 (s, 1H), 8,09 (d J 9,3, 1H), 8,01 (d, J 8,5, 1H), 7,88 (t, J 7,8, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 424,23 [M-H]-.

Exemplo 100 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil)-3- fluorbenzamida:

[00344] Após um procedimento geral-2, o composto título (15 mg) foi preparado de intermediário 48 (150 mg, 0,55 mmol) e 2,6-difluoroanilina (69 mg, 0,54 mmol) como um sólido branco. M. P.: 168,2-170,2°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,46 (s, 1H), 8,09 (d, J 8, 1H), 8,03 (d, J 8,3, 1H), 7,89 (t, J 7,9, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,24 (t, J 8,2, 2H), 6,70 (s, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 425,79 [M+H]+.

Exemplo 101 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida

[00345] Após um procedimento geral-1, composto título (18 mg) foi preparado de ácido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico (102 mg, 0,71 mmol) e intermediário 36 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 170-172°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,15 (s, 1H), 8,86 (d, J 2,2, 1H), 8,36 (dd, J 2,4, 8,8, 1H), 7,85 (d, J 8,8, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,08-0,98 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 392,79 [M-H-HCl]-.

Exemplo 102 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida cloridrato:

[00346] Após um procedimento geral-2, N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metiltiazol-5-carboxamida (45 mg) foi preparado de 4-metiltiazol-5-carbonil cloreto (132 mg, 0,82 mmol) e intermediário 36 (200 mg, 0,75 mmol) como um sólido branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (69 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P. 180-183°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,85 (d, J 2,4, 1H), 8,35 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 1,10-0,95 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 394,23 [M+H]+.

Exemplo 103 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida:

[00347] Após um procedimento geral-1, o composto título (34 mg) foi preparado de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (101 mg, 0,71 mmol) e intermediário 36 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco M. P.: 139-142°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,47 (s, 1H), 8,82 (d, J 2,5, 1H), 8,33 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,80 (d, J 8,8, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,80-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 389,67 [M-H]-.

Exemplo 104 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida:

[00348] Após um procedimento geral-1, o composto título (19 mg) foi preparado de ácido o-toluico (58 mg, 0,43 mmol) e intermediário 36 (80 mg, 0,26 mmol) como um sólido branco M. P.: 134-138°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,76 (s, 1H), 8,88 (d, J 2,4, 1H), 8,43 (dd, J 2,4, 8,9, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 1H), 7,53 (d, J 7,3, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,810,72 (m, 2H). MS (m/z): 384,63 [M-H]-.

Exemplo 105 2-cloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}benzamida cloridrato

[00349] Após um procedimento geral-2, 2-cloro-N-{6-[5- ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}benzamida (65 mg) foi preparado de 2-clorocloreto de benzoila (107 mg, 0,61 mmol) e intermediário 36 (150 mg, 0,56 mmol) e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (52 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P. 145-148°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 10,99 (s, 1H), 8,86 (d, J 2, 1H), 8,41 (dd, J 2, 8,7, 1H), 7,81 (d, J 8,8, 1H), 7,66 (d, J 7, 1H), 7,60 (d, J 7,8, 1H), 7,54 (t, J 7,3, 1H), 7,48 (t, J 7,3, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,60-2,48 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,82-0,70 (m, 2H). MS (m/z): 405,13 [M-H-HCl]-.

Exemplo 106 N-(6-(5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- fluorbenzamida:

[00350] Após um procedimento geral-1, o composto título (110 mg) foi preparado de ácido 2-fluorobenzoico (112 mg, 0,80 mmol) e intermediário 36 (150 mg, 0,50 mmol) como um sólido branco M. P.: 102106°C.1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,89 (s, 1H), 8,87 (d, J 2,4, 1H), 8,40 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 7,81 (d, J 8,8, 1H), 7,73 (dt, J 1,6, 7,5, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,020,94 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 389,09 [M-H]-.

Exemplo 107 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3- difluorbenzamida:

[00351] Após um procedimento geral-1, o composto título (22 mg) foi preparado de ácido 2,3-difluorbenzóico (113 mg, 0,70 mmol) e intermediário 36 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco. M. P.: 151156°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,39 (d, J 8,7, 1H), 7,82 (d, J 8,7, 1H), 7,65 (q, J 8,6, 1H), 7,55 (t, J 6,4, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,820,74 (m, 2H). MS (m/z): 406,94 [M-H]-.

Exemplo 108 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,6- difluorbenzamida:

[00352] Após um procedimento geral-1, o composto título foi preparado de ácido 2,6-difluorbenzóico (113 mg, 70 mmol) e intermediário 36 (120 mg, 0,45 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P. 157-162°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, J 8,8, 1H), 7,83 (d, J 8,8, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,29 (t, J 8, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 406,87 [M-H]-.

Exemplo 109 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}picolinamida:

[00353] Após um procedimento geral-1, o composto título (200 mg) foi preparado de ácido picolinico (146 mg, 1,2 mmol) e intermediário 36 (200 mg, 0,75 mmol) como um sólido branco M. P.: 159-162°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,19 (s, 1H), 9,09 (d, J 2,4, 1H), 8,78 (d, J 4, 1H), 8,62 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,19 (d, J 7,8, 1H), 8,10 (td, J 1,7, 7,7, 1H), 7,80 (d, J 8,8, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 1,060,98 (m, 2H), 0,84-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 372,09 [M-H]-.

Exemplo 110 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- metilpicolinamida:

[00354] Após um procedimento geral-1, o composto título (140 mg) foi preparado de ácido 3-metilpicolinico (163 mg, 1,2 mmol) e intermediário 36 (200 mg, 0,75 mmol) como um sólido quase branco M. P.: 197-199°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,05 (s, 1H), 9,00 (d, J 2,5, 1H), 8,58-8,53 (m, 2H), 7,84 (d, J 7,8, 1H), 7,79 (d, J 8,8, 1H), 7,577,54 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 385,53 [M-H]-.

Exemplo 111 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}nicotinamida cloridrato:

[00355] Após um procedimento geral-1, N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}nicotinamida (200 mg) foi preparado de ácido nicotínico (132 mg, 1,2 mmol) e intermediário 36 (290 mg, 0,67 mmol) como um sólido branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (192 mg) como um sólido branco M. P.: 211-213°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,11 (s, 1H), 9,27 (d, J 2, 1H), 8,98 (d, J 2, 1H), 8,89-8,86 (m, 1H), 8,598,51 (m, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,83 (d, J 8,8, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 371,90 [M-H]-.

Exemplo 112 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metil nicotinamida cloridrato:

[00356] Após um procedimento geral-1, N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilnicotinamida (35 mg) foi preparado de ácido 2-metilnicotínico (110 mg, 0,80 mmol) e intermediário 36 (150 mg, 0,5 mmol) como um sólido branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (20 mg) como um sólido branco.. M. P.: 241-245°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,15 (s, 1H), 8,89 (d, J 2,5, 1H), 8,74 (d, J 4,1 1H), 8,42 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,32 (d, J 7,7, 1H), 7,83 (d, J 8,8, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,81-0,76 (m, 2H). MS (m/z): 385,64 [M-H-HCl]-.

Exemplo 113 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida cloridrato:

[00357] Após um procedimento geral-1, N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}isonicotinamida (160 mg) foi preparado de ácido isonicotínico(132 mg, 1,2 mmol) e intermediário 36 (290 mg, 0,67 mmol) como um sólido quase branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (137 mg) como um sólido amarelo M. P.: 186-188°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,23 (s, 1H), 8,99 (d, J 2,5, 1H), 8,94 (d, J 6,2, 2H), 8,47 (dd, J 2,5, 8,8, 1H), 8,14 (d, J 6,2, 2H), 7,85 (d, J 8,8, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H), 0,80-0,73 (m, 2H). MS (m/z): 371,65 [M-H]-.

Exemplo 114 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluorisonicotinamida:

[00358] Após um procedimento geral-1, o composto título (90 mg) foi preparado de ácido 3-fluorisonicotínico(113 mg, 0,80 mmol) e intermediário 36 (150 mg, 0,5 mmol) como um sólido marrom M. P.: 162164°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,16 (s, 1H), 8,86 (d, J 2,5, 1H), 8,80 (d, J 1, 1H), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,39 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 7,84 (d, J 8,8, 1H), 7,76 (t, J 5,4, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,592,50 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 389,60 [M-H]-.

Exemplo 115 3,5-dicloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida:

[00359] Após um procedimento geral-2, o composto título (45 mg) foi preparado de intermediário 36 (200 mg, 0,75 mmol) e ácido 3,5- dicloroisonicotínico(390 mg, 1,56 mmol) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 223-225°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,49 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,80 (d, J 2,6, 1H), 8,37 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 7,86 (d, J 8,8, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,82-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 441,94 [M-H]-.

Exemplo 116 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida:

[00360] Após um procedimento geral-1, o composto título (17 mg) foi preparado de intermediário 36 (200 mg, 0,75 mmol) e intermediário 53 (123 mg, 0,89 mmol) como um sólido quase branco. M.P.: 159,2-160,3°C 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45-8,38 (m, 1H), 7,83 (d, J 6,9, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,86-0,70 (m, 2H). MS (m/z): 386,77 [M-H]-.

Exemplo 117 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin- 2-il)acetamida cloridrato:

[00361] Após um procedimento geral-1, N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}2-(piridin-2-il)acetamida (200 mg) foi preparado ácido de 2-(piridin-2-il)acético (207 mg, 1,2 mmol) e intermediário 36 (200 mg, 0,75 mmol) como um sólido quase branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (210 mg) como um sólido quase branco M. P.: 179-181°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,38 (s, 1H), 8,90 (dd, J 0,8, 5,7, 1H), 8,82 (d, J 2,5, 1H), 8,54 (t, J 6,7, 1H) 8,30 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,06 (d, J 8, 1H), 7,96 (t, J 6,7, 1H), 7,77 (d, J 8,8, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,79-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 385,60 [M-H-HCl]-.

Exemplo 118 N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin- 4-il)acetamida cloridrato:

[00362] Após um procedimento geral-1, N-{6-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin-4-il)acetamida (280 mg) foi preparado de ácido 4-(piridin-4-il)acético (310 mg, 1,78 mmol) e intermediário 36 (300 mg, 1,12 mmol) como um sólido quase branco e dissolvido em THF. HCl saturado em éter dietil foi adicionado a esta solução a 0°C e agitado por 15 min. O sólido que separou foi filtrado e seco para gerar o composto título (68 mg) como um sólido quase branco M. P.: 185,2-188°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,26 (s, 1H), 8,87 (d, J 6,6, 2H), 8,81 (d, J 2,5, 1H), 8,30 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 8,06 (d, J 6,6, 2H), 7,76 (d, J 8,8, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,52-2,42 (s, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 385,53 [M-H-HCl]-.

Exemplo 119 N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 4-metilpirimidina-5-carboxamida:

[00363] Etapa-1: Intermediário 34 (1,83 g, 5,72 mmol) e t- Butilacetoacetato (1,9 ml, 11,4 mmol) foram dissolvidos em xileno (5 ml) e aquecidos a 145°C por 90 mins. A mistura de reação foi resfriada em rt para obter um sólido. O sólido que formou foi filtrado, lavado com petéter e seco para obter N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- oxobutanamida (1,6 g).

[00364] Etapa-2: N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]fenil}-3-oxobutanamida (1,6 g, 3,98 mmol) e N,N- Dimetilformamida dimetilacetal (2,6 g, 21,9 mmol) foram misturados e agitados em rt durante a noite. Workup (AcOEt/H2O) seguido por purificação em 60-120 mesh sílica gel usando AcOEt e Peteher (1:1) como eluente obtiveram N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]fenil}-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanamida (1,3 g).

[00365] Etapa-3: N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]fenil}-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanamida (1,3 g, 2,8 mmol) e formamidine acetato (354 mg, 3,4 mmol) foram dissolvidos em etanol e adicinou-se NaOEt (202 mg, 3,4 mmol). A mistura acima foi refluxada por 3 h. Etanol foi removido em rotavapor e trabalhado (H2O/ AcOEt) para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna em 60-120 malha de sílica gel usando AcOEt e Petéter (35:65) como eluente para obter o composto título (150 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 183-185°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,11 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,99 (dd, J 1,8, 12,4, 1H), 7,71 (t, J 8,7, 1H), 7,62 (d, J 8,7, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 1H), 0,89-0,81 (m, 2H), 0,740,67 (m, 2H). MS (m/z): 405,89 [M+H-Cl]+.

Exemplo 120 1-{6-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-(4- metiltiazol-5-il)ureia:

[00366] Ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (300 mg, 2,09 mmol) foi dissolvido em acetona, mistura de água (15 ml and 1,5 ml) e resfriado a - 5°C. Cloroformato de etil (270 mg, 2,5 mmol) foi adicionado lentamente a esta mistura e agitado na mesma temperatura por 30 mins. Neste estágio azida de sódio (270 mg, 4,2 mmol) foi adicionado e agitado por 30 mins na mesma temperatura. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com Et2O e éter foi removido para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em dioxano, intermediário 36 (240 mg, 0,89 mmol) foi adicionado e refluxado por 30 mins. Trabalho (AcOEt:H2O) seguido por purificação em 60-120 malha de sílica gel usando EA e Peteher (45:50) como eluente gerou o composto título (200 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 244-2470C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,49 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,60-8,53 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,06-0,96 (m, 2H), 0,82-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 409,06 [M+H]+.

Exemplo 121 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3- difluorfenil)nicotinamida:

[00367] Após um procedimento geral-2, o composto título (100 mg) foi preparado de intermediário 50 (220 mg, 0,74 mmol) e 2,3- difluoroanilina (100 mg, 0,77 mmol) como um sólido branco. M. P.: 155160°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,66 (s, 1H), 9,10 (d, J 2,2, 1H), 8,6 (dd, J 2,3, 8,6, 1H), 8,00 (d J 8,6, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,90-2,72 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 2H), 0,90-0,81 (m, 2H). MS (m/z): 407,22[M-H]-.

Exemplo 122 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil) nicotinamida:

[00368] Após um procedimento geral-2, o composto título (36 mg) foi preparado de intermediário 50 (150 mg, 0,46 mmol) e 2,6-difluoroanilina (61 mg, 0,46 mmol) como um sólido branco. M. P.: 192-194°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,52 (s, 1H), 9,11 (d, J 2,1, 1H), 8,58 (dd, J 2,1, 8,6, 1H), 8,02 (d, J 8,4, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,24 (t, J 8,12, 2H), 6,75 (s, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 1,09-1,00 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H).

Exemplo 123 N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida:

[00369] Após um procedimento geral-2, o composto título (21 mg) foi preparado de 4-metiltiazol-5-carbonil cloreto (52 mg, 0,36 mmol) e intermediário 37 (100 mg, 0,36 mmol) como um sólido branco. M. P.: 144149°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,68 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,37 (d, J 7,32, 1H), 7,77 (d, J 8,2, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H). MS (m/z): 425,95[M-H]-.

Exemplo 124 N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6- difluorbenzamida:

[00370] Após um procedimento geral-2, o composto título (31 mg) foi preparado de intermediário 38 (150 mg, 0,55 mmol) e 2,6-difluoroanilina (98 mg, 0,46 mmol) como um sólido branco. M. P.: 279,7-281,2°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,54 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,31 (t, J 8,1, 2H), 6,67 (s, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,820,74 (m, 2H). MS (m/z): 409,90 [M+H]+.

Exemplo 125 N-{4-[5-(fluormetil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida:

[00371] Após um procedimento geral-1, o composto título (110 mg) foi preparado de ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (165 mg, 1,15 mmol) e intermediário 39 (150 mg, 0,58 mmol) como um sólido quase branco M. P.: 123,9-125,3°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,51 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,88 (d, J 8,9, 2H), 7,57 (d, J 8,9, 2H), 7,23 (d, J 2,6, 1H), 5,53 (d, J 48,04, 2H), 2,62 (s, 3H). MS (m/z): 382,86 [M-H]-.

Exemplo 126 N-{4-[5-(difluormetil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il] fenil }-4-metil tiazol-5-carboxamida:

[00372] Após um procedimento geral-1, o composto título (70 mg) foi preparado de ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (132 mg, 0,9 mmol) e intermediário 40 (150 mg, 0,58 mmol) como um sólido branco M. P.: 124126°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,53 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,88 (d, J 8,8, 2H), 7,59 (d, J 8,8, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (t, J 52,9, 1H), 2,62 (s, 3H). MS (m/z): 400,58 [M-H]-.

Exemplo 127 3,5-dicloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorfenil]isonicotinamida:

[00373] Após um procedimento geral-2, o composto título (21 mg) foi preparado de intermediário 28 (500 mg, 1,94 mmol) e ácido 2,6- dicloroisonicotínico(380 mg, 1,97 mmol) como um sólido amarelo. M. P.: 279,7-281,2°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,37 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 7,81 (dd, J 2, 12,1, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H), 0,66-0,54 (m, 4H). MS (m/z): 431,02 [M-H]-

Exemplo 128 N-(2-cloro-6-fluorfenil)-4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorbenzamida:

[00374] Após um procedimento geral-2, o composto título (21 mg) foi preparado de intermediário 48 (500 mg, 1,94 mmol) e 2-Cloro-6- fluoroanilina (380 mg, 1,97 mmol) como um sólido branco. M. P.: 148152°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,51 (s, 1H), 8,09 (d, J 10,7, 1H), 8,04 (d, J 8,1, 1H), 7,90 (t, J 7,8, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,80-0,73 (m, 2H). MS (m/z): 442,08 [M+H]+.

Exemplo 129 N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4-metil tiazol- 5-carboxamida:

[00375] Após um procedimento geral-2, o composto título (86 mg) foi preparado de intermediário 38 (100 mg, 0,37 mmol) e 4-metiltiazol-5- carbonil cloreto (72 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco. M. P.: 148152°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,81 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,55-2,46 (m, 1H), 1,06-0,97 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS (m/z): 395,04 [M+H]+.

Exemplo 130 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorfenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida

[00376] Etapa-1: Intermediário 35 (1g, 3,3 mmol) e t- Butilacetoacetato (782 mg, 4,94 mmol) foram dissolvidos em xileno (3 ml) e aquecido a 145°C por 90 mins. A mistura de reação foi resfriada em rt para obter um sólido. O sólido que formou foi filtrado, lavado com petéter e seco para obter N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorfenil}- 3-oxobutanamida (1,0 g).

[00377] Etapa-2: N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il)-3,5-difluorfenil)-3-oxobutanamida (1g, 2,6 mmol) e N,N-Dimetilformamida dimetilacetal (1,7 g, 14,2 mmol) foram misturados e agitado em rt durante a noite. Workup (AcOEt/H2O) seguido por purificação em 60-120 malha sílica gel usando AcOEt e Peteher (1:1) como eluente gerou N-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorfenil}-2-[(dimetilamino)metileno]-3- oxobutanamida (0,7 g).

[00378] Etapa-3: N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]-3,5-difluorfenil}-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanamida (700 mg, 1,6 mmol) e formamidina acetato (282 mg, 2,7 mmol) foram dissolvidos em etanol e adicinou-se NaOEt (120 mg, 3,4 mmol). A mistura acima foi refluxada por 3 hr. Etanol foi removido em rotavapor e trabalhado (H2O/ AcOEt) para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna em 60-120 malha de sílica gel usando AcOEt e Petéter (35:65) como eluente para obter o composto título (34 mg) como um sólido amarelo pálido. M. P.: 147-150°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,25 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,73 (d, J 9,9, 2H), 6,69 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 0,95-0,86 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H). MS (m/z): 424,09 [M+H]+.

Exemplo 131 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-1- fenilciclobutanocarboxamida:

[00379] Após um procedimento geral-2, o composto título (26 mg) foi preparado de intermediário 33 (100 mg, 0,37 mmol) e intermediário 61 (72 mg, 0,45 mmol) como um sólido branco. M. P.: 72-76°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9,85 (s, 1H), 7,89 (d, J 11,4, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,36 (t, J 7,8, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,91-2,80 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,79-0,68 (m, 2H). 444,18 [M+H]+

Exemplo 132 N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metiloxazol-5-carboxamida:

[00380] Após um procedimento geral-2, o composto título (26 mg) foi preparado de intermediário 33 (100 mg, 0,37 mmol) e ácido 4- Metiloxazol-5-carboxílico (70 mg, 0,55 mmol) como um sólido branco. M. P.: 148-150°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,74 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,0 (d, J 12,6, 1H), 7,77 (d, J 8,4, 1H), 7,63 (t, J 8,8, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,58 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 2H), 0,80-0,71 (m, 2H). MS (m/z): 395,04 [M+H]+.

Exemplo 133 N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida:

[00381] Etapa-1: Intermediário 38 (1,1 g, 4,08 mmol) e t- Butilacetoacetato (1,29 g, 8,17 mmol) foram dissolvidos em xileno (2,9 ml) e aquecidos a 145°C por 90 mins. A mistura de reação foi resfriada em rt para obter um sólido. O sólido que formou foi filtrado, lavado com petéter e seco para obter N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-3- oxobutanamida (445 mg).

[00382] Etapa-2: N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]pirimidin-5-il}-3-oxobutanamida (445 mg, 1,3 mmol) e N,N- Dimetilformamida dimetilacetal (859 mg, 7,2 mmol) foram misturados e agitado em rt durante a noite. Workup (AcOEt/H2O) seguido por purificação em 60-120 malha sílica gel usando AcOEt e Peteher (1:1) como eluente obteve N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2- [(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanamida (0,3 g).

[00383] Etapa-3: N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]pirimidin-5-il}-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanamida (0,3 g, 0,78 mmol) e formamidina acetato (98 mg, 0,94 mmol) foram dissolvidos em etanol e adicinou-se NaOEt (60 mg, 0,94 mmol). A mistura acima foi refluxada por 3 h. Etanol foi removido em rotavapor e trabalhado (H2O/ AcOEt) para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna em 60-120 malha de sílica gel usando AcOEt e Petéter (1:1) como eluente para obter o composto título (12 mg) como um sólido marrom. M. P.: 201203°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,29 (s, 1H), 9,26 (s, 2H), 9,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,55-2,49 (m, 1H), 1,020,94 (m, 2H), 0,83-0,75 (m, 2H). MS (m/z): 389,93 [M+H]+.

Exemplo 134 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-flúor-N-(4- metilpirimidin-5-il)benzamida:

[00384] Após um procedimento geral-2, o composto título (17 mg) foi preparado de intermediário 48 (120 mg, 0,41 mmol) e 4-metilpirimidin-5- amina (50 mg, 0,46 mmol) como um sólido branco. M. P.: 150-152°C. 1H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,52 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,11 (dd, J 1,6, 10,7, 1H), 8,04 (d, J 8,1, 1H), 7,91 (t, J 7,7, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,70-1,62 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,83-0,77 (m, 2H). MS (m/z): 406,03 [M+H]+.

Exemplo 135 N-{4-[3-ciclopropil-5-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,6- difluorbenzamida e N-{4-[5-ciclopropil-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}-2,6-difluorbenzamida:

[00385] Após um procedimento geral-2, o composto título (60 mg) foi preparado de intermediário 65 (90 mg, 0,36 mmol) e ácido 2,6- difluorbenzóico (120 mg, 0,76 mmol) como um sólido branco. M. P.: 168171°C. 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,28 (s, 0,64H), 11,26 (s, 0,36H), 7,92 (d, J 12,4, 0,64H), 7,85 (d, J 12,4, 0,36H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,29 (t, J 8,2, 1,28H), 7,19 (t, J 8,2, 0,72H), 7,00 (t, J 53,3, 0,36H), 6,97 (t, J 53,3, 0,64H), 6,57 (s, 0,36H), 6,38 (s, 0,64H), 2,0-1,94 (m, 0,36H), 1,641,56 (m, 0,64H), 0,96-0,86 (m, 2H), 0,75-0,69 (m, 2H). MS (m/z): 408,20 [M+H]+.

ENSAIOS BIOLÓGICOS

[00386] As propriedades dos compostos da presente invenção podem ser confirmadas por certo número de ensaios biológicos/farmacológicos. O ensaio biológico/farmacológico que pode ser conduzido com os compostos de acordo com a invenção e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis é exemplificado abaixo. De modo semelhante, os compostos da presente invenção podem ainda ser testados usando outros ensaios, como citocina (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, TNF alfa, interferon gama etc.) estimativa em Jurkat bem como PBMCs humanos. Os compostos da invenção podem ainda ser testados em vários modelos animais para estabelecer os vários potenciais terapêuticos dos compostos desta invenção.

1. ENSAIOS DE INIBIÇÃO DE CANAL CRAC IN VITRO 1A. ENSAIOS DE INIBIÇÃO DE CANAL CRAC IN VITRO EM CÉLULAS Jurkat

[00387] A inibição de canais CRAC foi determinada após liberação de cálcio endoplasmático induzido por tapsigargina (Sigma, Cat # T9033) em células Jurkat. (vide Yasurio Yonetoky et.al Bio. & Med Chem. 14 (2006) 4750-4760). As células foram centrifugadas e re-suspensas em volumes iguais de tampão Hanks isento de Ca2+ e Mg2+ e corante Fluo-8 NW (ABD Bioquest, Inc., Sunnyvale, CA) solução de carregamento a 2 x 105 células/100 μl/poço em placa preta de 96 poços. A placa é incubada a 37oC/5% CO2 por 30 min seguido por outros 15 min de incubação em temperatura ambiente. Os compostos testes (tampão de Hanks livre de Ca2+ e Mg2+ diluídos em DMSO) em concentrações desejados foram adicionados aos poços por 15 min. Tapsigargina (1 μM concentração final) foi adicionado aos poços e incubados por 15 min para inibir a bomba de Ca2+ ATPase do Sarco-retículo endoplasmático assim esgotando o cálcio endoplasmático e aumento as concentrações de cálcio citossólico. A entrada de cálcio operado por estoque foi iniciado pela adição de Ca2+ extracelular a uma concentração final de 1,8 mM. A fluorescência foi monitorada por 5 min em um leitor de placa (BMG Labtech., Alemanha) com excitação a 485 nm e um comprimento de onda de emissão em 520 nm. Os dados foram analisados usando GraphPad Prism. IC50 para cada composto foi determinado baseado na inibição percentual de influxo de cálcio para dentro das células induzido por tapsigargina. Os resultados são confirme fornecidos na Tabela 1A. Tabela 1A

1B. ENSAIOS DE INIBIÇÃO DE CANAL CRAC IN VITRO EM LINHAGEM DE CÉLULAS DE CÂNCER NCI-H460

[00388] A inibição de canais CRAC foi determinada após liberação de cálcio endoplasmático induzida por tapsigargina (Sigma, Cat # T9033) em células NCI-H460 (National Centre For Cell Science (NCCS), Pune).

[00389] As células (30.000 por poço) foram plaqueadas durante a noite em meio completo RPMI. O meio foi substituído com tampão de Hanks livre de Ca2+ e Mg2+ e corante Fluo-8 NW (ABD Bioquest, Inc., Sunnyvale, CA) solução de carregamento em placa preta de 96 poços. A placa foi incubada a 37°C/5% CO2 por 30 min seguido por outros 15 min de incubação em temperatura ambiente. Os compostos testes (tampão de Hanks livre de Ca2+ e Mg2+ diluídos em DMSO) em concentrações desejados foram adicionados aos poços por 15 min. Tapsigargina (1 μM concentração final) foi adicionado aos poços e incubados por 15 min para inibir a bomba de Ca2+ ATPase do Sarco-retículo endoplasmático assim esgotando o cálcio endoplasmático e aumento as concentrações de cálcio citossólico. A entrada de cálcio operado por estoque foi iniciado pela adição de Ca2+ extracelular a uma concentração final de 2,5 mM. A fluorescência foi monitorada por 30 min em um leitor de placa (BMG Labtech., Alemanha) com excitação a 485 nm e um comprimento de onda de emissão em 520 nm. Os dados foram analisados usando GraphPad Prism. IC50 para cada composto foi determinado baseado na inibição percentual de influxo de cálcio para dentro das células induzido por tapsigargina. Os resultados são conforme fornecidos na Tabela 2.

1C. ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULA IN VITRO EM LINHAGEM DE CÉLULA DE CÂNCER NCI-H460 (Atividade Anti-câncer)

[00390] Ensaios de inibição de crescimento foram conduzidos usando meio complementado com 10% FBS. As células foram semeadas em uma concentração de 5000 células/poço em uma placa de 96 poços. O composto teste em uma faixa de concentração de 0,01 a 10000 nM foi adicionado após 24 h. O crescimento foi avaliado usando o brometo de 3- [4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolium (MTT) teste de redução de corante em 0 h (antes da adição do composto teste) e 48 h após a adição do composto teste. A absorbância foi lida em Fluostar Optima (BMG Labtech, Germany) em um comprimento de onda de 450 nm. Os dados foram analisados usando GraphPad Prism. IC-50 para cada composto foi determinado baseado no % de inibição devido ao composto teste comparado ao controle. Os resultados são confirme fornecidos na Tabela 2.

[00391] Para métodos de ensaio de proliferação celular, vide, por exemplo, Mosmann. T., Journal of Immunological Methods, 65(1-2), 55-63, (1983). Tabela 2

2. Inibição in vitro de Liberação de Citocina em Células Jurkat, Sangue Total Humano e Células Mononucleares de Sangue Periférico (PBMC).

[00392] Inibição de citocina IL-2, IL-4, IL-5 e TNF α foi determinada conforme descrito abaixo. a. inibição de IL-2 em células Jurkat: As células foram incubadas com concentrações desejadas do inibidor por 15 min. A liberação de citocina foi induzida pela adição de Concanavalin A (25 μg/ml) + Phorbol Miristato Acetato (50 ng/ml) para IL-2 &TNFα ou com Fitohemaglutinina (5 μg/ml) para IL-4 & IL-5 e incubado a 37oC em uma atmosfera contendo 95% CO2 . O sobrenadante foi coletado após 20 h (IL-2 &TNFα) ou 48 h (IL-4 & IL-5) para estimativa de citocinas por ELISA. Os dados foram analisados usando GraphPad Prism. Os valores de IC50 para cada composto foram determinados com base na inibição do percentual ao composto teste comparado ao controle. b. inibição de liberação de citocina em Sangue Total Humano (HWB): HWB recém coletado foi diluído com meio RPMI (1:4,5) e adicionado a uma placa de 96 poços. Os poços foram incubados com concentrações desejadas do inibidor por 15 min. A liberação de citocina foi induzida pela adição de Concanavalin A (25 μg/ml) + Phorbol Miristato Acetato (50 ng/ml) para IL-2 &TNFα ou com Fitohemaglutinina (5 μg/ml) para IL-4 & IL-5 e incubado a 37°C em uma atomsfera contendo 95% CO2 . O sobrenadante foi coletado após 20 h (IL-2 &TNFα) ou 48 h (IL-4 & IL-5) para estimativa de citocinas por ELISA. Os dados foram analisados usando GraphPad Prism. Os valores de IC50 para cada composto foram determinados com base na inibição do percentual ao composto teste comparado ao controle. c. inibição de liberação de citocina em PBMC: PBMC de HWB recém coletado foram isoladas por gradiente de densidade usando Histopaque e semeado em uma placa de 96 poços. As células foram incubadas com concentrações desejadas do inibidor por 15 min. A liberação de citocina foi induzida pela adição de Concanavalin A (25 μg/ml) + Phorbol Miristato Acetato (50 ng/ml) para IL-2 &TNFα ou com Fitohemaglutinina (5 μg/ml) para IL-4 & IL-5 e incubado a 37oC em uma atomsfera contendo 95% CO2 . O sobrenadante foi coletado após 20 h (IL- 2 & TNFα) ou 48 h (IL-4 & IL-5) para estimativa de citocinas por ELISA. Os dados foram analisados usando GraphPad Prism. Os valores de IC50 para cada composto foram determinados com base na inibição do percentual ao composto teste comparado ao controle. Os resultados são confirme fornecidos na Tabela 3. Tabela 3

[00393] Exemplo I: Avaliação de utilidade de moduladores de canal CRAC em vários distúrbios Anti-inflamatórios e Autoimune usando modelos de animal in-vivo i. Hepatite induzida por Concanavalina (Con) A em camundongos fêmeas Balb/C: Con A é geralmente usada para preparar animais experimentais com altos níveis de linfócitos T citotóxicos, porque estas células estão envolvidas no desenvolvimento de infecções virais em humanos. Neste modelo, os animais foram receberam os compostos testes por via oral 1 hora antes da administração intravenosa de Con A. Amostras de sangue foram coletadas após 24 horas para a determinação de transaminase oxaloacético glutâmica sérica (SGOT) e transaminase purivuca glutâmica sérica (SGPT) no soro.

[00394] Os resultados indicaram >85% de redução no SGOT & SGPT do soro na administração do composto teste (exemplo 69) em 10 mg/kg peso bruto. ii. Hipersensibilidade de contato induzida por TNCB em camundongos fêmeas Balb/c: A hipersensibilidade de contato é um ensaio simples in vivo de função imune mediada por célula. Neste procedimento, a exposição de células epidérmicas aos haptenos exógenos resulta em um tipo de reação de hipersensibilidade atrasada que pode ser medida e quantificada. Resumidamente, solução 7% TNCB foi aplicada a região abdominal de camundongos Balb/c de 8 semanas de idade. A espessura da orelha foi medida 7 dias após sensibilização de TNCB. Os compostos foram administrados por via oral seguida por uma aplicação de 1% de TNCB dentro e fora da pina da orelha. A espessura da orelha foi medida 24 h após o desafio TNCB.

[00395] Os dados demonstraram >70% de redução na inflamação da orelha na administração do composto teste (exemplo 69) em 10 mg/kg peso bruto. iii. Hipersensibilidade tipo atrasada na pata traseira de camundongos machos Balb/c: As respostas de inchaço a DTH podem ser usadas para acompanhar a atividade de moléculas imunossupressoras e/ou células T supressoras in vivo. Injeções de antígeno intradermal (BSA metilado) foram administradas aos camundongos (na base da cauda) no dia 0 e dia 7. Os compostos foram administrados uma vez ao dia do dia 0 ao dia 10. BSA metilado foi injetado na pata traseira direita dos animais no dia 10. A diferença de peso induzida por antígeno foi determinada por pesagem das patas traseiras direita e esquerda 24 h após a injeção de BSA metilado (dia 11).

[00396] O tratamento diário do composto teste (exemplo 69) em 10 mg/kg resultou em >40% de redução em inflamação de pata induzida por antígeno em camundongos. iv. Asma induzida por OVA em Cobaias: Eosinofilia pulmonar e remodelagem de vias aéreas em conjunto com controle neural alterado do tom das vias áreas e descamação epitelial das vias aéreas à hiperresponsividade das vias aéreas (AHR) no asma. Para determinação de redução de eosinofilia, os animais foram sensibilizados com OVA no d0, d7, e d14 seguido por outra rodada (0,1% p/v) através da inalação no d19 & d20. Os compostos foram administrados por via oral 1h antes do desafio OVA (0,3%). Fluido BAL foi coletado em d22 para contagem diferencial e estimativa de citocina. Para a determinação de alteração nos parâmetros respiratórios, os animais foram submetidos a plestimografia de corpo total imediatamente após desafio ova. Os resultados indicaram >70% na redução em eosinófilos sanguíneos junto com um aumento concomitante na respiração na administração do composto teste (Exemplo 69) em 10 mg/kg b.wt dose. v. artrite induzida por colágeno em camundongos machos DBA/1 Ola HSD: A artrite induzida por colágeno em modelos de roedores foi amplamente usado para ilustrar e entender o desenvolvimento da doença além de servir como um substituto para validação de alvos terapêuticos para artrite reumatoide humana. Os camundongos foram anestesiados com isoflurano e receberam 150μl de colágeno bovino tipo II em injeções com adjuvante de Freund completo (dia 0 e dia 21). O tratamento foi iniciado no dia 0 do estudo e continuado uma vez ao dia, todos os dias (po, qd). Iniciando no dia 18, os índices clínicos foram administrados diariamente para cada uma das patas (direita frontal, esquerda frontal, direita traseira, esquerda traseira) e continuaram até o dia do sacrifício (dia 34). A administração diário do composto teste (Exemplo 69) em 10 mg/kg b.wt aliviou os sintomas artríticos, progressão da doença, e incidência em 30% comparado aos animais controle.

[00397] Outros modelos in vivo em que o efeito de moduladores de canal de CRAC em vários distúrbios Anti-inflamatórios e Autoimune podem ser testados incluem Encefalomielite Autoimune Experimental Crônica em camundongos C57/Bl6J: Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é uma doença inflamatória do sistema nervoso central e amplamente usada como um modelo animal de Esclerose Múltipla. Os animais recebem toxina pertussis por via intravenosa e glicoproteína oligodendrócito de mielina (MOG) via subcutânea no dia 0. O tratamento é iniciado no dia 0 e continuado até o sacrifício. O desenvolvimento de EAE é observado entre o dia 9 até o dia 24. Ao fim do período de tratamento, os animais são sacrificados para análise histopatológica bem como estimativa de citocina no plasma.

[00398] Embora a invenção aqui tenha sido descrita com relação a modalidades particulares, deve ser entendido que estas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da presente invenção. É, portanto, entendido que várias modificações podem ser feitas às modalidades ilustrativas e que outrs arranjos podem ser imaginados sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção como descrito na especificação e reivindicações.

[00399] Todas as publicações e patentes e/ou pedidos de patente neste pedido estão aqui incorporados como referência na mesma extensão como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado aqui como referência.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula:

ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel Hy representa

opcionalmente substituído por R’’’; R1 e R2são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados dentre CH3, CH2F, CHF2, CF3, e C(3-5)cicloalquil substituído ou não substituído; com a condição de que pelo menos um de R1 e R2é C(3- 5)cicloalquil não substituído; o anel Ar é selecionado dentre:

Li e L2 juntos representam -NH-C(=X)- ou -C(=X)NH-; A está ausente ou é selecionado dentre -(CR’R’’)-, e -NH; R’ e R’’ são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ou R’ e R’’ podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados dentre O, NRa e S; R’’’ é selecionado dentre hidrogênio, e halogênio; cada ocorrência de X é O; e Cy é selecionado dentre grupo cicloalquil substituído ou não substituído monocíclico, heterociclil substituído ou não substituído monocíclico, aril substituído ou não substituído monocíclico, e heteroaril substituído ou não substituído monocíclico; com a condição de que: a) ambos R1 e R2 ao mesmo tempo não representam CF3, b) ambos R1 e R2 ao mesmo tempo não representam CH3, c) quando R1é CF3, então, R2não é CH3, e d) quando R1é CH3, então, R2não é CF3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Hy é:

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ar é selecionado dentre:

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Li e L2 juntos representam -NH-C(=O)-.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A está ausente ou é selecionado dentre - (CR’R’’)- ou -NRa.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Cy é selecionado dentre:

7. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula:

ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados dentre CH2F, CHF2, CF3, ciclopropil com a condição de que pelo menos um dentre R1 e R2 é C(3-5)cicloalquil não substituído; T é CF ou N e cada um dentre U, V e W é independentemente CH, CF ou N; L1 e L2 juntos representam -NH-C(=X)-, ou -C(=X)NH-; A está ausente ou é selecionado dentre -(CR’R’’)- e -NH; cada ocorrência de R’ e R’’são as mesmas ou diferentes e são independentemente selecionadas dentre hidrogênio ou R’ e R’’ podem ser unidos para formar um anel de 3 a 6 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados dentre O, NRa e S; R’’’ é selecionado dentre hidrogênio ou halogênio; cada ocorrência de X é independentemente selecionada dentre O; e Cy é selecionado dentre heterociclil substituído ou não substituído monocíclico, aril substituído ou não substituído monocíclico, e heteroaril substituído ou não substituído monocíclico.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Li e L2 juntos representam -NH-C(=O)-.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que A é ausente.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que Cy é selecionado dentre:

11. Composto, de acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-3,5-dimetilisoxazol- 4-carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2metil benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2,3- difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-2,6- difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]nicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(4-cloro-3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3-fluorfenil]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida 6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-o-tolilnicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2-fluorbenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,3-difluorbenzamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-2,6-difluorbenzamida Dicloridrato de N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]nicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]isonicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-3-fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il]isonicotinamida N-[6-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-N,4- dimetiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(4- fluorfenil)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-2- il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-3- il)acetamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2-(piridin-4- il)acetamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-[(4-metiltiazol-5- il)metil]anilina 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3-(4-metiltiazol- 5-il)ureia 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazo-1-il]fenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-5- metilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2- metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,3- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,6- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}nicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3- fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-N,4- dimetilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 2-(piridin-2-il)acetamida 1-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia N-{4-[5)-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]3-fluorfenil}-2,6- dicloro benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorfenil)-3- fluorbenzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil)-3- fluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilbenzamida 2-cloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}benzamida N-(6-(5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- fluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,3- difluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2,6- difluorbenzamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}picolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- metilpicolinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}nicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2- metilnicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3- fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3- il}isonicotinamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin- 2-il)acetamida N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-(piridin- 4-il)acetamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}- 4-metilpirimidina-5-carboxamida 1-{6-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-(4- metiltiazol-5-il)ureia 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorfenil) nicotinamida 6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil) nicotinamida N-{6-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-2,6- difluorbenzamida 3,5-dicloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)-3- fluorfenil]isonicotinamida N-(2-cloro-6-fluorfenil)-4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]- 3-fluorbenzamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3,5-difluorfenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida {4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-1- fenilciclobutanocarboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-4- metiloxazol-5-carboxamida N-{2-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-5-il}-4- metilpirimidina-5-carboxamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-flúor-N-(4- metilpirimidin-5-il) benzamida; e N-{4-[3-ciclopropil-5-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3-fluorfenil}-2,6- difluorbenzamida e N-{4-[5-ciclopropil-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]-3- fluorfenil}-2,6-difluorbenzamida ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,4-dimetiltiazol-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metilisoxazol-4- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3,5-dimetilisoxazol-4- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-metilbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,6-difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,3-difluorbenzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil-3-(metilsulfonil)benzamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-(metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-5- (metiltio)benzamida 2-cloro-N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (metilsulfonil)benzamida cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]nicotinamida cloridrato de N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-3-fluorisonicotinamida 3,5-dicloro-N-(4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)isonicotinamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metilpirimidina-5- carboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-fenilacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorfenil)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-1- fenilciclopropanocarboxamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-2-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-3-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piridin-4-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-(piperazin-1-il)acetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-morfolinoacetamida N-[4-(3,5-diciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil]benzenossulfonamida 3,5-dicloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]fenil}isonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4- dimetiltiazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5-metilisoxazol- 4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3,5- dimetilisoxazol-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1-metil-1H- imidazol-2-carboxamida N-{4-[3-ciclopropil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metil-1H- imidazol-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- metilbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,3- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,6- difluorbenzamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- (metilsulfonil)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metiltio)benzamida 2-cloro-N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-5- (metilsulfonil)benzamida Cloridrato de N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il]fenil}piridina-4-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-3- fluorisonicotinamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metilpirimidina-5-carboxamida N-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2,4-dimetil pirimidina-5-carboxamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(4-metiltiazol-5-il) benzamida 4-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,6-difluorfenil) benzamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- metiltiazol-5-carboxamida N-{4-[4-cloro-5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-2- (piridin-2-il)acetamida N-{4-[5-(fluormetil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol-5- carboxamida N-{4-[5-(difluormetil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-metiltiazol- 5-carboxamida; ou um tautômero, N-óxido, éster farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}-2-metilbenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é N-{6-[5-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H- pirazol-1-il]piridin-3-il}-3-fluorisonicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

16. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio autoimune, em que o distúrbio autoimune é doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, rinite alérgica, asma, esclerose múltipla, psoríase, doença de Crohn, colite, colite ulcerativa, artrite ou doenças dos ossos associadas com ressorção óssea elevada.