BR112012006067B1

BR112012006067B1 - Preparações de ingredientes ativos fracamente solúveis em água, processo para a produção de preparações,e, formas de dosagem

Info

Publication number: BR112012006067B1
Application number: BR112012006067-8A
Authority: BR
Inventors: Karl Kolter; Dejan Djuric; Stefan Fischer; Matthias Karl
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2010-09-13
Publication date: 2019-10-01
Also published as: JP5758899B2; WO2011032916A1; EP2478019A1; CN102549029B; CN102549029A; US20120183623A1; BR112012006067A2; EP2478019B1; JP2013505212A; US8951569B2

Abstract

sistema de correia transportadora, método para girar embalagens em um conjunto transportador, e, produto de programa de computador. um sistema de correia transportadora e um método são providos para possibilitar rotação de um número de embalagens, de modo que cada segunda embalagem seja girado no sentido horário e as embalagens alternadas aos primeiros sejam girados no sentido anti-horário. um produto de programa de computador é também provido para executar as etapas so método.

Description

“PREPARAÇÕES DE INGREDIENTES ATIVOS FRACAMENTE SOLÚVEIS EM ÁGUA, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE PREPARAÇÕES, E, FORMAS DE DOSAGEM”

Descrição [1] A presente invenção refere-se a pelotas revestidas com revestimentos contendo um ingrediente ativo, em que o ingrediente ativo fracamente solúvel em água é embutido em um revestimento composto de copolímeros, que são obtidos através da polimerização de acetato de vinila e de N- vinil lactamas, na presença de um poliéter. A invenção refere-se ainda a processos para a produção de tais pelotas e ao uso das mesmas em formas de administração farmacêuticas.

[2] Na produção de preparações homogêneas, em especial de substâncias biologicamente ativas, a solubilização de substâncias hidrofóbicas, isto é, fracamente solúveis em água, tem ganhado uma significância prática muito grande.

[3] A solubilização é entendida como compreendendo a solubilização de substâncias, que são fracamente solúveis ou insolúveis, de um modo particular em um solvente, em especial a água, por meio de compostos interfacialmente ativos, os solubilizadores. Tais solubilizadores são capazes de converter as substâncias fracamente solúveis em água ou insolúveis em água, em soluções aquosas claras, no pior dos casos opalescentes, sem que a estrutura química destas substâncias seja submetida a qualquer alteração no processo.

[4] Muitos solubilizadores poliméricos conhecidos apresentam a desvantagem de que eles não formam soluções sólidas estáveis. Além disso, eles ainda deixam espaço para o aperfeiçoamento, no que se refere à solubilização em sistemas aquosos. Com relação também à processabilidade, alguns dos solubilizadores apresentam desvantagens, devido à sua tendência à pegajosidade, pois eles não são pós com um fluxo suficientemente livre.

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 10/38 / 21 [5] A DE-A 199 350 63 expõe polímeros de enxerto contendo óxido de polialquileno, baseado em vinil lactamas e em acetato de vinila, e no uso dos mesmos como inibidores de hidrato gasoso.

[6] A WO 2007/051743 expõe o uso de copolímeros solúveis em água ou dispersáveis em água de N- vinil lactama, acetato de vinila e poliéteres como solubilizadores para usos farmacêuticos, cosméticos, nutricionais, agroquímicos e outros usos industriais. É aqui mencionado, de um modo bastante genérico, que os polímeros de enxerto correspondentes podem ser também processados com os ingredientes ativos na fusão.

[7] A WO 2009/013202 expõe que tais polímeros de enxerto de N- vinil lactama, acetato de vinila e poliéteres podem ser fundidos em uma extrusora e misturados com ingredientes ativos líquidos ou pulverulentos, e a extrusão é descrita em temperaturas significativamente abaixo do ponto de fusão do ingrediente ativo.

[8] No entanto, a extrusão é um processo complexo em termos de aparelho. Além disso, a extrusão pode resultar em estresses térmicos indesejados sobre as cargas de alimentação.

[9] Constitui um objeto da presente invenção proporcionar um processo mais simples para a incorporação de substâncias fracamente solúveis em água em uma preparação com solubilidade aperfeiçoada.

[10] Deste modo, foi encontrada uma preparação de ingredientes ativos fracamente solúveis em água, que consiste de partículas de veículo providas com revestimentos contendo ingrediente ativo, os ingredientes ativos fracamente solúveis sendo embutidos nos revestimentos compostos de copolímeros anfifílicos.

[11] Os copolímeros anfifílicos são obtidos através de polimerização iniciada por radical livre de uma mistura de:

I) 30 a 80%, em peso, de N-vinil lactama, ii) 10 a 50%, em peso, de acetato de vinila, e

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 11/38 / 21 iii) 10 a 50%, em peso, de um poliéter, com a condição de que a soma de i), ii) e iii) seja de 100%, em peso.

[12] De um modo adicional, foi encontrado um processo para a produção de tais preparações, que compreende produzir as preparações através da pulverização de uma solução compreendendo um ou mais ingredientes ativos e um copolímero anfifílico sobre um leito fluidizado composto de partículas de veículo.

[13] Em uma modalidade da invenção, copolímeros preferidos, obtidos a partir de:

I) 30 a 70%, em peso, de N-vinil lactama, ii) 15 a 35%, em peso, de acetato de vinila e iii) 10 a 35%, em peso, de um poliéter, são usados.

[14] Os polímeros usados, de um modo muito particularmente preferido, são obteníveis a partir de:

i) 40 a 60%, em peso, de N- vinil lactama, ii) 15 a 35%, em peso, de acetato de vinila, e iii) 10 a 30%, em peso, de um poliéter.

[15] Polímeros usados de um modo muito particularmente preferido são obteníveis a partir de:

i) 50 a 60%, em peso, de N-vinil lactama, ii) 25 a 35%, em peso, de acetato de vinila, e iii) 10 a 20%, em peso, de um poliéter.

[16] Para as composições preferidas e particularmente preferidas, além disso, aplica-se a condição de que a soma dos componentes i), ii), e iii) seja de 100%, em peso.

[17] As N- vinil lactamas úteis são N-vinil caprolactama ou N-vinil pirrolidona, ou misturas das mesmas. É preferido o uso de N- vinil caprolactama.

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 12/38 / 21 [18] As bases de enxerto usadas são os poliéteres. Os poliéteres úteis são, de um modo preferido, os polialquileno glicóis. Os polialquileno glicóis possuem pesos moleculares de 1000 a 100 000 Da [daltons], de um modo preferido de 1500 a 35 000 Da, e de um modo mais preferido de 1500 a 10.000 Da. Os pesos moleculares são determinados a partir do número OH medido de acordo coma DIN 53240.

[19] As temperaturas de transição vítrea estão em uma faixa de a partir de 40 a 120 °C.

[20] Os polialquileno glicóis particularmente preferidos são os polietileno glicóis. De um modo adicional, são também adequados os polipropileno glicóis, politetraidrofuranos ou polibutileno glicóis, que são obtidos a partir de 2-etil oxirano ou de 2,3-dimetil oxirano.

[21] Os poliéteres adequados são também aleatórios ou copolímeros em bloco de polialquileno glicóis, obtidos a partir de óxido de etileno, óxido de propileno e de óxidos de butileno, por exemplo, copolímeros em bloco de polietileno glicol- polipropileno glicol. Os copolímeros em bloco podem ser do tipo AB ou do tipo ABA.

[22] Os polialquileno glicóis preferidos também incluem aqueles que são alquilados em um ou em ambos os grupos terminais OH. Os radicais alquila úteis incluem radicais alquila C1 a C22 ramificados ou não ramificados, de um modo preferido os radicais alquila C1-18, por exemplo, metila, etila, nbutila, isobutila, pentila, hexila, octila, nonita, decila, dodecila, tridecila ou octadecila.

[23] Os processos gerais para a preparação dos copolimeros de acordo com a invenção são em si conhecidos. Eles são preparados através de polimerização iniciada por radical livre, de um modo preferido em solução, em solventes orgânicos não aquosos ou em solventes não aquosos/ aquosos mistos. Os processos de preparação adequados são descritos, por exemplo, na WO 2007/ 051743 e na WO 2009/ 013202, cuja exposição referente ao

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 13/38 / 21 processo de preparação é aqui incorporada, de um modo explícito, a título referencial.

[24] Constitui uma característica do processo, que as partículas de veículo sejam carregadas em unidades de leito fluidizado convencionais com um revestimento, que compreenda ingredientes ativos fracamente solúveis.

[25] Isto envolve a dissolução do ingrediente ativo junto com um polímero adequado, em um solvente orgânico, e a sua pulverização sobre as partículas de veículo.

[26] As partículas de veículo adequadas são esféricas ou pelo menos aproximadamente partículas esféricas, conhecidas como “não similares”. Em uma modalidade da invenção, as não similares consistem inteiramente, isto é, em uma extensão de 100%, em peso, de excipientes farmacêuticos. As não similares consistem de excipientes farmacêuticos usuais, por exemplo, de sacarose, carragenano, amido, ou de celulose microcristalina. Elas estão disponíveis em diferentes tamanhos (100- 2000 pm).

[27] Os solventes podem ser todos os solventes, nos quais os ingredientes ativos sejam suficientemente solúveis, e que sejam vaporizados em uma pressão convencional de até 160 °C. Tais solventes são, por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, dimetil formamida, metil etil cetona. De um modo típico, a concentração do polímero usado de acordo com a invenção na solução é de 1 a 40%, em peso.

[28] De um modo típico, a razão de ingrediente ativo para o polímero anfifílico está entre 1:99 e 80: 20, e de um modo preferido entre 10: 90 e 60:40. Isto resulta, no revestimento do polímero seco final das pelotas, em concentrações de ingrediente ativo de 1 a 80%.

[29] A aplicação pode, naturalmente, ser também efetuada sob um gás protetor (nitrogênio). No entanto, o uso de solventes orgânicos

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 14/38 / 21 convencionais sem gás protetor requer unidades de leito fluidizado com um projeto à prova de explosão. De um modo adicional, o processo pode ser executado, tanto com sistemas de rotor, como de pulverização de topo. E além disto, em sistemas com uma inserção de Wurster. Um método particularmente adequado de aplicação das preparações descritas é aquele que é conhecido como leito fluidizado a jato, (tecnologia Procell).

[30] Em adição às unidades de leito fluidizado, é também possível o uso de um outro equipamento, no qual as pelotas são colocadas em movimento através da rotação de tanques ou através de fluxo de ar a seu interior, por exemplo, em panelas de revestimentos, aparelhos de revestimento de tambor horizontais, aparelhos de revestimento Kugel, e unidades Innojet.

[31] As temperaturas do ar de alimentação estão, de um modo típico, entre 30 e 200°C, de um modo preferido entre 40 e 120°C. As temperaturas do produto estão, de um modo geral, entre 25 e 100°C, e de um modo preferido entre 30 e 80 °C.

[32] Em uma modalidade preferida, as não similares não são usadas como partículas de veículos, mas preferivelmente como partículas com a mesma, ou pelo menos com uma composição similar à do revestimento, de um modo específico compreendendo um ingrediente ativo e um copolímero anfifílico. Estas partículas iniciadoras podem ser sido produzidas através de um outro processo, por exemplo, através de granulação ou de extrusão. No entanto, elas podem ter sido também obtidas através do mesmo processo. Quando esta carga inicial é apenas usada em uma quantidade inicial no início - efetivamente como partículas iniciadoras, de um modo a que o processo possa ser iniciado e que partículas maiores estejam presentes, sobre as quais a solução de pulverização pode ser pulverização - as partículas consistem quase que apenas de uma forma de solução sólida no curso do processo.

[33] A espessura da camada dos revestimentos contendo o ingrediente ativo de polímero anfifílico pode ser de 5 a 1000 qm, e de um

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Ί / 21 modo preferido de 10 a Ί00 pm.

[34] É naturalmente possível adicionar outros excipientes farmaceuticamente usuais à preparação inventiva, por exemplo, outros solubilizadores, polímeros, corantes, veículos inorgânicos, agentes de desintegração, formadores de gel, agentes de retardo. A incorporação de polímeros resistentes ao suco gástrico ou de polímeros de retardo permite a liberação do ingrediente ativo a ser controlado.

[35] A adição de substâncias que inibem a cristalização, por exemplo, Kollidon 30, permite com que a estabilidade das soluções sólidas seja aumentada.

[36] As preparações obtidas através do processo de acordo com a invenção podem, em princípio, ser usadas em todos os campos, nos quais apenas substâncias insolúveis em água ou fracamente insolúveis em água podem ou ser usadas em preparações aquosas, ou ainda exibir a sua ação em um meio aquoso.

[3Ί] De acordo com a invenção, o termo “fracamente solúvel em água” também compreende, de um modo virtual, substâncias insolúveis, e significa que, para uma solução da substância em água a 20°C, pelo menos de 30 a 100 g de água são requeridos por g de substância. No caso de substâncias virtualmente insolúveis, pelo menos 10 000 g de água são requeridos por g de substância.

[38] No contexto da presente invenção, as substâncias fracamente solúveis em água são, de um modo preferido, entendidas como significando substâncias biologicamente ativas, tais que ingredientes farmacêuticos ativos para seres humanos e animais, ingredientes agroquímicos ou cosméticos ativos, suplementos alimentares ou ingredientes dietéticos ativos.

[39] De um modo adicional, as substâncias fracamente solúveis úteis, a serem solubilizadas, também incluem corantes, tais que os pigmentos orgânicos ou inorgânicos.

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 16/38 / 21 [40] De acordo com a invenção, as substâncias biologicamente ativas úteis incluem, em princípio, todos os ingredientes ativos sólidos, que possuem um ponto de fusão abaixo do ponto de composição, sob condições de extrusão dos copolímeros. Os copolímeros podem, de um modo geral, ser extrusados em temperaturas de até 260°C. O limite de temperatura mais baixo é guiado pela composição das misturadas a serem extrusadas e das substâncias fracamente solúveis a serem processadas, em cada caso.

[41] Os ingredientes farmacêuticos ativos usados são as substâncias insolúveis em água ou as substâncias com uma baixa solubilidade em água. De acordo com o DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch, German Pharmacopeia), a solubilidade dos ingreidentes farmacêuticos ativos é classificada como se segue: baixa solubilidade (solúvel em de 30 a 100 partes de solvente); fracamente solúvel (solúvel em de 100 a 1000 partes de solvente); virtualmente insolúvel (solúvel em mais do que 10.000 partes de solvente). Os ingredientes ativos podem ser oriundos de qualquer setor de indicação.

[42] Os exemplos, neste caso, incluem benzodiazepinas, antiipertensivos, vitaminas, citostáticos - em especial taxol, anestésicos, neurolépticos, antidepressivos, antivirais, por exemplo, drogas anti-HIV, antibióticos, antimicóticos, substâncias antidemência, fungicidas, quimioterapêuticos, agentes urológicos, inibidores de agregação de trombócito, sulfonamidas, espasmolíticos, hormônios, imunoglobulinas, soros, agentes terapêuticos da tireóide, substâncias psicofarmacêuticas, drogas para Parkinson e outros antiipercinéticos, agentes oftálmicos, preparações de neuropatia, reguladores do metabolismo do cálcio, relaxantes musculares, anestésicos, drogas para a redução de lipídeos, agentes terapêuticos para o fígado, drogas coronárias, drogas cardíacas, agentes imunoterapêuticos, peptídeos regulatórios e inibidores dos mesmos, hipnóticos, sedativos, agentes ginecológicos, remédios para a gota, substâncias fibronolíticas, preparações

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 17/38 / 21 de enzima e proteínas de transporte, inibidores de enzima, eméticos, estimuladores do fluxo sanguíneo, diuréticos, agentes de diagnóstico, corticóides, colinérgicos, agentes terapêuticos biliares, agentes antiasmáticos, broncodilatadores, bloqueadores do receptor beta, antagonistas de cálcio, inibidores de ACE, drogas arterioescleróticas, drogas anti-inflamatórias, anticoagulantes, antiipotensivos, antiipoglicêmicos, antiipertensivos, antifibrinolíticos, antieplépticos, antieméticos, antídotos, antidiabéticos, antiarrítmicos, antianêmicos, antialérgicos, anti- helmínticos, analgésicos, analépticos, antagonistas de aldosterona, drogas para a redução de peso.

[43] Dentre as preparações farmacêuticas acima mencionadas, é dada preferência particular àquelas que são preparações oralmente administráveis.

[44] O conteúdo do agente solubilizador inventivo na preparação farmacêutica está, dependendo do ingrediente ativo, em uma faixa de 20 a 99%, em peso.

[45] Uma outra modalidade particularmente preferida refere-se a preparações farmacêuticas, nas quais os ingredientes ativos e o copolímero estão presentes como uma solução sólida. Neste caso, a remoção do solvente e a incorporação da substância ativa podem ser efetuadas em um estágio de processo único. A razão, em peso, do copolímero para o ingrediente ativo é, neste caso, de um modo preferido, de 1:1 a 4:1, mas pode ser de até 100:1, e de um modo especial de até 15:1. Os únicos fatores são de que, quando usada na forma de droga acabada, uma quantidade suficiente do ingrediente ativo está primeiramente presente sob a forma de droga e, em segundo lugar, as formas não se tornam muito grandes no caso de formas de droga orais.

[46] De um modo a produzir as formas de administração farmacêuticas, por exemplo, os comprimidos, as preparações obtidas podem ser misturadas com excipientes farmacêuticos usuais.

[47] Estas são substâncias a partir da classe das cargas,

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 18/38 / 21 plastificantes, solubilizadores, aglutinantes, silicatos e agentes de desintegração e adsorventes, lubrificantes, agentes de fluxo, corantes, estabilizadores, tais que antioxidantes, agentes de umectação, conservantes, agentes de liberação do molde, aromas ou adoçantes. De um modo preferido cargas, plastificantes e solubilizadores.

[48] As cargas adicionadas podem, por exemplo, ser sólidos inorgânicos, tais que óxidos de magnésio, alumínio, silício, carbonato de titânio ou carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou fosfato de magnésio, ou cargas orgânicas, tais que lactose, sacarose, sorbitol, manitol.

[49] Os plastificantes adequados são, por exemplo, triacetina, citrato de trietila, monoestearato de glicerila, polietileno glicóis de baixo peso molecular ou poloxâmeros.

[50] Os solubilizadores adicionais adequados são as substâncias interfacialmente ativas com um valor HLB (Balanço Lipofílico Hidrofílico) maior do que 11, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado com 40 unidades de óxido de etileno (Cremophor® RH 40), óleo de rícino etoxilado com 35 unidades de óxido de etileno (Cremophor EL), Polisorbato 80, poloxâmeros de lauril sulfato de sódio.

[51] Os lubrificantes usados podem ser estearatos de alumínio, cálcio, magnésio e estanho, e também silicato de magnésio, silicones e os similares.

[52] Os agentes de fluxo usados podem, por exemplo, ser o talco ou o dióxido de silício coloidal.

[53] Um aglutinante adequado é, por exemplo, a celulose microcristalina.

[54] Os agentes de desintegração podem ser polivinil pirrolidona reticulada ou carbóxi metil amido de sódio reticulado. Os estabilizadores podem ser o ácido ascórbico ou o tocoferol.

[55] Os corantes são, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio, corantes de trifenil metano, corantes azo, corantes quinolina, corantes

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 19/38 / 21 indigotina, carotenóides, de um modo a tingir as formas de administração, opacificadores, tais que o dióxido de titânio ou o talco, de um modo a aumentar a transparência e a poupar os corantes.

[56] As preparações podem, no entanto, ser também usadas em outras formas de dosagem, tal que sob a forma de enchimentos de cápsula ou em sachês.

[57] Em adição ao uso em cosméticos e em farmácia, as preparações produzidas de acordo com a invenção são também adequadas para o uso no setor de alimentos, por exemplo, para a incorporação de nutrientes insolúveis em água ou fracamente insolúveis em água, auxiliares ou aditivos, por exemplo, vitaminas solúveis em gordura ou carotenóides. Os exemplos incluem as bebidas coloridas com carotenóides.

[58] O uso das preparações obtidas de acordo com a invenção em agroquímica pode compreender preparações, que compreendem pesticidas, herbicidas, fungicidas ou inseticidas, e de um modo particular também aquelas preparações de composições para a proteção de colheita, que são usadas como preparações para a pulverização ou para a rega.

[59] Com o auxílio do processo de acordo com a invenção, é possível obter revestimentos contendo ingrediente ativo ou não-similares, tal como as assim denominadas soluções sólidas, que compreendem substâncias fracamente solúveis em água. As soluções sólidas referem-se, de acordo com a invenção, a sistemas, nos quais nenhum componente cristalino da substância fracamente solúvel é observado.

[60] Quando da avaliação visual das soluções sólidas estáveis, nenhum constituinte amorfo é evidente. A avaliação visual podem ser efetuada com um microscópio luminoso, com ou sem um filtro de polarização, em uma ampliação de 40 vezes.

[61] Em adição, as preparações podem ser também examinadas quanto à cristalinidade ou à amorficidade com o auxílio de XRD (difração por

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 20/38 / 21 raio X) e DSC (calorimetria de varredura diferencial).

[62] As preparações obtidas através do processo de acordo com a invenção estão, como mencionado, presente em uma forma amorfa, o que significa que os componentes cristalinos da substância biologicamente ativa são inferiores a 5%, em peso. O estado amorfo é verificado, de um modo preferido, através de DSC ou de XRD. Um tal estado amorfo pode ser também referido como a um estado amorfo de raio X.

[63] O processo de acordo com a invenção permite a produção de preparações estáveis com uma alta carga de ingrediente ativo e uma boa estabilidade no que se refere ao estado amorfo da substância fracamente solúvel.

[64] A característica especial deste processo é a de que o polímero anfifílico é usado junto com os ingredientes ativos fracamente solúveis. O polímero anfifílico é capaz de manter o ingrediente ativo em uma forma dissolvida na camada de revestimento após a remoção do solvente. O revestimento, deste modo, não é um revestimento de comprimido ou de pelota usual, mas preferivelmente um revestimento que mantém o ingrediente ativo fracamente solúvel em forma dissolvida. A vantagem de soluções sólidas é a de que os ingredientes ativos fracamente solúveis podem estar biodisponíveis, de um modo melhor, deste modo. Os ingreidentes ativos podem estar presentes na camada de revestimento em uma forma amorfa ou em uma forma molecularmente dissolvida.

[65] Uma outra vantagem deste método de processamento é a de que as soluções sólidas de ingredientes ativos fracamente solúveis podem ser processadas a formas de droga sólidas multiparticuladas. Estas formas de droga multiparticuladas podem ser enchidas, por exemplo, ao interior de cápsulas de gelatina duras ou ainda prensadas de um modo a formar comprimidos.

[66] De um modo surpreendente, o polímero usado como um

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 21/38 / 21 polímero anfifílico de acordo com a invenção possui excelentes propriedades de ligação e de formação de filme, que são absolutamente necessárias para esta aplicação. Devido às propriedades de secagem por pulverização moderadas do polímero usado de acordo com a invenção, esta aplicação, na qual uma solução, de um modo similar, tem que ser atomizada e secada, e as partículas, de um modo adicional, precisam não aderir uma à outra, foi inteiramente inesperada.

Exemplos

Preparação do copolímero [67] Em um aparelho agitado, a carga inicial sem a porção a partir da alimentação 2, foi aquecida a 77°C, sob uma atmosfera de N2. Quando a temperatura interna de 77°C havia sido alcançada, a porção a partir da alimentação 2 foi adicionada e parcialmente polimerizada durante 15 minutos. Subsequentemente, a alimentação 1 foi dosada dentro de um período de 5 horas e a alimentação 2 dentro de um período de 2 horas. Uma vez que todas as alimentações tivessem sido introduzidas, a mistura da reação foi polimerizada durante um período adicional de 3 horas. Após a polimerização adicional, a solução foi ajustada a um conteúdo de sólidos de 50%, em peso.

[68] Carga Inicial: 25 g de acetato de etila

104,0 g de PEG 6000

1,0 g de alimentação 2 [69] Alimentação 1: 240 g de acetato de vinila

456 g de vinil caprolactama

240 g de acetato de etila [70] Alimentação 2: 10, 44 g de perpivalato de terc-butila (75%, em peso, em mistura alifática)

67, 90 g de acetato de etila [71] Subsequentemente, o solvente foi removido através de um processo de pulverização, de um modo a que fosse obtido um produto

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 22/38 / 21 pulvurulento. O valor K foi de 36, medido em 1%, em peso, de solução em etanol. A temperatura de transição vítrea foi de 70 °C.

[72]	A extrusora de parafuso duplo, que foi usada para a produção

das polimerizações descritas nos exemplos que se seguem, possuía um diâmetro de parafuso de 16 mm e um comprimento de 40D. A extrusora total foi formada a partir de blocos de cilindro de temperatura controlável, individualmente. Para o propósito de uma melhor admissão do material, as temperaturas dos dois primeiros cilindros foram controladas a 20°C e a 70°C, respectivamente. A partir do terceiro cilindro, uma temperatura constante foi estabelecida.

[73] As soluções sólidas produzidas foram examinadas por meio de

XRD e de DSC quanto à cristalinidade e à amorficidade, usando o equipamento e as condições que se seguem:

[74]	XRD: Instrumento: difractrômetro Advance D8 com um trocador de

amostra de 9 tubos (de Bruker/ AXS)

[75]	Método de medição: geometria θ-θ em reflexão
[76]	Faixa de ângulo 2 Teta: 2 - 80°
[77]	Largura do estágio: 0,02°
[78]	Tempo de medição por estágio de ângulo: 4,8 s
[79] 0.4 mm	Fenda de divergência: espelho Gobel com abertura inserida de
[80]	Fenda antidispersão: Fenda Soller
[81]	Detetor: detetor Sol-X
[82]	Temperatura: temperatura ambiente
[83]	Ajuste do gerador: 40kV/ 50mA DSC
[84]	DSC Q 2000 de TA Instruments
[85]	Parâmetros:

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 23/38 / 21 [86] Peso inicial de aprox. 8,5 mg [87] Taxa de aquecimento: 20K/ min [88] Nos exemplos que se seguem, pelotas de sacarose com tamanhos de partícula de 710-850 pm (fração de peneira) foram providas com revestimentos contendo ingrediente ativo.

Exemplo 1:

Composição	Quantidade
Etanol	1480 g
Copolímero	80 g
Carbamazepina	40 g
Pelotas de sacarose	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro do processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	140
Temperatura do ar alimentado [°C]	50
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[89] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cirstalinas.

[90] A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 518 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de HCL 0,1 normal. Após 60 minutos, 90% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 2:

Composição	Quantidade
Acetona	1600 g
Copolímero	80 g
Fenofibrato	40 g
Pelotas de sacarose	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro do processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	150
Temperatura do ar alimentado [°C]	40
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[91] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 24/38 / 21 ingrediente ativo cristalinas.

[92] A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 505 mg foi executada em um aparelho USP 2, em 700 ml de HCl 0,1 normal. Após 60 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 3:

Composição	Quantidade
Metanol	1485 g
Copolímero	80 g
Piroxicam	40 g
Pelotas de MCC	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro de processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	160
Temperatura do ar alimentado [°C]	65
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[93] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 500 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de Hcl 0,1 normal. Após 60 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 4:

Composição	Quantidade
Acetona	1800 g
Copolímero	90 g
Griseofulvina	50 g
Pelotas de amido	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro do processo	Valores
Fluxo de volume[m³/h]	160
Temperatura do ar alimentado [°C]	70
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[94] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 25/38 / 21 pelotas de 600 mg foi executada em um aparelho USP 2, em 700 ml de HCl

0,1 normal. Após 30 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 5:

Composição	Quantidade
Metanol	1700 g
Copolímero	130 g
Danazol	60 g
Pelotas de sacarose	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro de processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	160
Temperatura do ar alimentado [°C]	70
Pressão do ar de pulverização [bar]	1.5

[95] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 600 mg foi executada em um aparelho USP 2 de Hcl 0,1 normal.

Após 30 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 6:

Composição	Quantidade
Etanol	1600 g
Copolímero	60 g
Carbamazepina	60 g
Pelotas de carragenano	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1

[96] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 26/38 / 21 pelotas de 500 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de HCl

0,1 normal. Após 120 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 7:

Composição	Quantidade
Metanol	2800 g
Copolímero	160 g
Cetoconazol	80 g
Pelotas de sacarose	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro de processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	150
Temperatura do ar alimentado [°C]	55
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[97] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 480 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de HCl 0,1 normal.

Após 60 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 8:

Substância	Quantidade
Diclorometano/Eta nol	1520 g
Copolímero	80 g
Itraconazol	40 g
Pelotas de sacarose	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

[98] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 27/38 / 21 pelotas de 520 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de HCl

0,1 normal. Após 80 minutos, 100 % do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 9:

Substância	Quantidade
Metanol	2000 g
Copolímero	150 g
Piroxicam	70 g
Pelotas de MCC	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

[99] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 505 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de Hcl 0,1 normal. Após 60 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 10:

Substância	Quantidade
Acetona	1000 g
Copolímero	80 g
Fenofibrato	20 g
Pelotas de sacarose	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro de processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	152
Temperatura do ar alimentado [°C]	40
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[100] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 505 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de HCL

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 28/38 / 21

0,1 normal. Após 60 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 11:

Substância	Quantidade
Metanol	3000 g
Copolimero	200 g
Danazol	85 g
Pelotas de MCC	1000 g

Granulador de leito fluidizado Glatt GPCG 3.1:

Parâmetro de processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	160
Temperatura do ar alimentado [°C]	70
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[101] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas. A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 600 mg foi executada em um aparelho USP 2, em 700 ml de HCl 0,1 normal. Após 30 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 12:

[102] As partículas de iniciador usadas foram uma solução sólida triturada (< 500 pm de extrusado) de copolimero e de carbamazepina (composição 60:40).

Solução de pulverização:

Substância	Quantidade
Etanol	3000 g
Copolimero	180 g
Carbamazepina	100 g

Granulador de pulverização ProCell 5:

Parâmetro de processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	200
Temperatura do ar alimentado [°C]	50
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 29/38 / 21 [103] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinas.

[104] A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 518 mg foi executada em um aparelho USP 2 em 700 ml de HCL 0,1 normal. Após 90 minutos, 100 % do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Exemplo 13:

[105] As partículas de iniciador usadas foram uma solução sólida triturada (< 500 qm de extrusado) do copolimero e de danazol (composição 70: 30).

Solução de pulverização:

Substância	Quantidade
Metanol	3000 g
Copolimero	250 g
Danazol	80 g

Granulador de pulverização ProCell 5:

Parâmetro de processo	Valores
Fluxo de volume [m³/h]	220
Temperatura do ar alimentado [°C]	60
Pressão do ar de pulverização [bar]	1,5

[106] A análise de XRD não apresentou quaisquer frações de ingrediente ativo cristalinos. A liberação do ingrediente ativo a partir de pelotas de 518 mg foi executada em um aparelho RSP 2 em 700 ml de HCl 0,1 normal. Após 45 minutos, 100% do ingrediente ativo haviam sido liberados.

Claims

1. Preparações de ingredientes ativos fracamente solúveis em água, que consiste de partículas de veículo providas com revestimentos, caracterizadas pelo fato de os revestimentos conterem ingrediente ativo, os ingredientes ativos fracamente solúveis sendo embutidos nos revestimentos compostos de copolímeros anfifílicos, e os copolímeros anfifílicos sendo obtidos através de polimerização iniciada por radical livre de uma mistura de:

i) 40 a 60%, em peso, de N-vinil lactama, ii) 15 a 35%, em peso, de acetato de vinila, e iii) 10 a 30%,em peso, de um poliéter, com a condição de que a soma de i), ii) e iii) seja de 100%, em peso.

2. Preparações de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que os copolímeros são obtidos a partir de:

3. Preparações de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizadas pelo fato de que as partículas de veículo usadas são pelotas compostas de auxiliares farmacêuticos.

4. Preparações de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadas pelo fato de que as partículas de veículo consistem de sacarose, carragenana, amido ou celulose microcristalina.

5. Preparações de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadas pelo fato de que as partículas de veículo possuem tamanhos de partícula de 100 a 2000 gm.

6. Preparações de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5, caracterizadas pelo fato de que as partículas de veículo usadas são partículas, que consistem do ingrediente ativo e de um copolímero anfifílico.

Petição 870190063726, de 08/07/2019, pág. 31/38

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7. Preparações de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que os revestimentos compreendem, de um modo adicional, auxiliares farmacêuticos.

8. Preparações de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadas pelo fato de que os revestimentos compreendem de 20 a 99%, em peso, do copolímero anfifílico.

9. Processo para a produção de preparações como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de compreender produzir as preparações através da pulverização de uma solução, que compreende um ou mais ingredientes ativos, e de um copolímero anfifílico em um solvente orgânico sobre um leito fluidizado composto de partículas de veículo.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é vaporizável em temperaturas de menos do que 160°C, em pressão padrão.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o solvente usado é o etanol, metanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, dimetil formamida, metil etil cetona, ou misturas dos mesmos.

12. Formas de dosagem, caracterizadas pelo fato de compreender as preparações como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

13. Formas de dosagem de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo fato de que estão sob a forma de comprimidos, cápsulas ou de sachês.