BR112012002828B1 - Derivados de 5-fluorpirimidinona, seus usos, composição e método para controle ou prevenção de ataque fúngico em uma planta - Google Patents

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Abstract

derivados de 5-fluorpirimidinona, seus usos, composição e método para controle ou prevenção de ataque fúngico em uma planta a presente invenção se refere ao campo das 5-fluorpirimidinonas e seus derivados e ao uso desses compostos como fungicidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE 5-FLUORPIRIMIDINONA, SEUS USOS, COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA CONTROLE OU PREVENÇÃO DE ATAQUE FÚNGICO EM UMA PLANTA.
Referência cruzada a Pedidos Relacionados [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US Série N° 61/232.177 depositado em 7 de agosto de 2009.
Antecedentes e Sumário da Invenção [002] Fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que agem para proteger e/ou curar plantas contra danos causados por fungos agricolamente importantes. Geralmente, nenhum fungicida isolado é útil em todas as situações. Consequentemente, continuam as pesquisas para produzir fungicidas que possam ter melhor desempenho, que sejam mais fáceis de usar, e que sejam mais econômicos.
[003] A Patente US 3,368,938 (de 13 de fevereiro de 1968) revelou o uso de 5-fluorocitosina para combater fungos. Exemplos de outros esforços de pesquisa em relação a diferentes síntese e uso de 5fluorocitosinas e compostos relacionados são os seguintes: Chiacchio et al. Sínteses enantioselectivas e citotoxicidade de N, ONucleosides, J. Med. Chem., 46 (17), páginas 3696-3702 (2003) revelaram enantiômeros de 4'-aza-2 ', 3'-didesoxinucleosídeos e que (5'S)-
5-flúoro-1-isoxazolidin-5-il-1H-pirimidin-2,4-diona é um bom indutor de apoptose em células linfóides e monocitóides. Robins et al. Uma Síntese Direta de 5-Fluorocitosina e seus Nucleósidos Usando Trifluorometil Hipofluorite, J. Chem. Soc. Chem. Commun., As páginas 18-19 (1972) revelaram um método direto para sintetizar 5-fluorocitosina para fazer agente antineoplásico e antiviral 5-fuorocitosina arabinósido. Lewis et al. Síntese e atividade de citomegalovírus anti-humano in vitro (HCMV) de certas citosinas substituídas com alquenilo e 5
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2/73 halocitosinas, J. Het. Chem., 32 (5), páginas 1513-1515 (1995) avaliaram oito citoquicitossinas para atividade in vitro contra células infectadas com Citomegalovírus Anti-Humanos (HCMV) em pacientes com AIDS. Kulikowski et al. Metilação e tautomerismo de nucleosídeos de
5-fluorocitosina e seus análogos, Nuc. Acids, 4, página S9 (1978) revelou a síntese de derivados de N-metil de 5-fluorocitosina 1substituída para atividades antitumorais e antivirais. A Patente U.S. 4,845,081 (de 4 de Julho de 1989) revelou novos derivados de aminometila, que aumentam a distribuição tópica de produtos farmacêuticos.
[004] A presente invenção se refere a compostos de 5fluorpirimidinona e seu uso como fungicidas. Os compostos da presente invenção podem oferecer proteção contra ascomicetos, basidiomicetos, deuteromicetos e oomicetos.
[005] Uma modalidade da presente invenção pode incluir compostos de Fórmula I:
Figure BR112012002828B1_D0001
Fórmula I [006] na qual [007] R1 é:
[008] H;
[009] C-rCe alquil opcionalmente substituído com 1-3 R4;
[0010] C-rCe alquenil opcionalmente substituído com 1-3 R4;
[0011] C3-C6 alquinil opcionalmente substituído com 1-3 R4;
[0012] fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1- 3 R5, ou com um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, ou com um sistema
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3/73 de anéis fundidos 5-6, ou com um sistema de anéis fundidos 6-6 cada um deles contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, bifenil ou naftil opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0013] -(CHR6)mOR7;
[0014] -(CHR6)m N(R9)R10;
[0015] -C(=O)R8;
[0016] -C(=S)R8;
[0017] -S(O)2R8;
[0018] -C(=O)OR8;
[0019] -C(=S)OR8;
[0020] -(CHR6)mN(R9)R10;
[0021] -C(=O)N(R9)R10; ou [0022] -C(=S)N(R9)R10;
[0023] em que m é um número inteiro 1-4;
[0024] R2 é:
[0025] H; ou [0026] C1-C6 alquil opcionalmente substituído com R4;
[0027] alternativamente R1 e R2 podem ser tomados juntos para formar:
[0028] =CRpN(R12)R13;
[0029] R3 é:
[0030] C1-C6 alquil opcionalmente substituído com 1-3 R4, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C2-C6 alcoxialquil, C2-C6 haloalcoxialquil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído com R14, C2-C6 haloalquenil, C3-C6 alquinil, fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, ou com um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, ou com um sistema de anéis fundidos 5-6, ou com um sistema de anéis fundidos 6-6 cada um deles contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser
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4/73 opcionalmente substituído com 1-3 R5, bifenil ou naftil opcionalmente substituído com 1- 3 R5;
[0031] -(CHR6)mOR7;
[0032] -(CHR6)m SR8; ou [0033] -(CHR6)m N(R9)R10;
[0034] R4 é independentemente halogênio, C1-C6 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 haloalquiltio, amino, halotio, C1-C3 alquilamino, C2-C6 alcoxicarbonil, C2-C6 alquilcarbonil, C2-C6 alquilaminocarbonil, hidroxil, C3-C6 [0035] trialquilsilil, fenil opcionalmente substituído com 1-3 R5, ou com um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0036] R5 é independentemente halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, halotio, amino, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C6 alcoxicarbonil, C2-C6 alquilcarbonil, C1-C6 alquilsulfonil, nitro, hidroxil, ou ciano;
[0037] R6 é H, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6alcoxicarbonil, fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0038] R7 é H, C1-C8 alquil, C2-C6 alquenil, C3-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcoxialquil, C2-C6 trialquilsilil, C2-C6 trialquilsililalquil C2-C6 alquilcarbonil, C1-C6 alcoxicarbonil, fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 13 R5, ou com um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, ou com um sistema de anéis fundidos 5-6, ou com um sistema de anéis fundidos 6-6 cada um deles contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, bifenil ou naftil opcionalmente substituído com 1-3 R5;
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5/73 [0039] R8 é H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C3-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcoxialquil, fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, ou com um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, ou com um sistema de anéis fundidos 5-6, ou com um sistema de anéis fundidos 6-6 cada um deles contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, bifenil ou naftil opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0040] R9 é H, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcoxialquil, C2C6 alquilcarbonil, fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, ou com um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, ou com um sistema de anéis fundidos 5-6, ou com um sistema de anéis fundidos
6-6 cada um deles contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, bifenil ou naftil opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0041] R10 é H, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcoxialquil, C2-C6 alquilcarbonil, ou benzil, em que o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0042] alternativamente R e R podem ser tomados juntos para formar um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0043] R 11 é H ou C1-C4 alquil;
[0044] R12 é H, ciano, hidroxil, C1-C4 alquil, C1-C6 alcoxi, C2-C6, alquilcarbonil, fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5; ou com um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, ou com um sistema de anéis fundidos 5-6, ou com um sistema de anéis fundidos 6-6 cada um deles contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser
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6/73 opcionalmente substituído com 1-3 R5, bifenil ou naftil opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0045] alternativamente R11 e R12 podem ser tomados juntos para formar um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0046] R13 é H, C1-C4 alquil, C1-C6 alcoxi, C2-C6, alquilcarbonil, fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5; ou com um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, ou com um sistema de anéis fundidos 5-6, ou com um sistema de anéis fundidos 6-6 cada um deles contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5, bifenil ou naftil opcionalmente substituído com 1-3 R5;
[0047] e [0048] alternativamente R12 e R13 podem ser tomados juntos para formar um anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos em que cada anel pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5.
[0049] R é fenil ou benzil em que cada um dentre o fenil e o benzil pode ser opcionalmente substituído com 1-3 R5.
[0050] Uma outra modalidade da presente invenção pode incluir uma composição fungicida para o controle ou a prevenção contra ataque fúngico compreendendo os compostos descritos abaixo e um material veículo fitologicamente aceitável.
[0051] Ainda uma outra modalidade da presente invenção pode incluir um método para o controle ou a prevenção contra ataque fúngico em uma planta, o método incluindo as etapas de aplicar uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos abaixo a pelo menos um fungo, a uma planta, a uma área adjacente à
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7/73 planta, ou a uma semente adaptada para produzir a planta.
[0052] O termo alquil se refere a uma cadeia de carbonos ramificada, não ramificada, ou cíclica, incluindo metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, butil terciário, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil entre outros.
[0053] O termo alquenil se refere a uma cadeia de carbonos ramificada, não ramificada, ou cíclica contendo uma ou mais ligações duplas incluindo etenil, propenil, butenil, isopropenil, isobutenil, ciclohexenil, entre outros.
[0054] O termo alquinil se refere a uma cadeia de carbonos ramificada ou não ramificada contendo uma ou mais ligações triplas incluindo propinil, butinil entre outros.
[0055] Conforme usado em todo este relatório, o termo 'R' se refere ao grupo que consiste em C2-8 alquil, C3-8 alquenil ou C3-8 alquinil, a menos que de outra forma especificado.
[0056] O termo alcóxi se refere a um substituinte -OR.
[0057] O termo alcoxicarbonil se refere a um substituinte -C(O)OR.
[0058] O termo alquilcarbonil se refere a um substituinte -C(O)-R. [0059] O termo alquilsulfonil se refere a um substituinte -SO2-R.
[0060] O termo haloalquilsulfonil se refere a um substituinte SO2-R em que R é totalmente ou parcialmente substituído com Cl, F, I, ou Br ou qualquer combinação dos mesmos.
[0061] O termo alquiltio se refere a um substituinte -S-R.
[0062] O termo haloalquiltio se refere a um alquiltio, que é substituído com Cl, F, I, ou Br ou qualquer combinação dos mesmos.
[0063] O termo halotio se refere a um enxofre substituído com três ou cinco substituintes F.
[0064] O termo alquilaminocarbonil se refere a um substituinte C(O)-N(H)-R.
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8/73 [0065] O termo dialquilaminocarbonil se refere a um substituinte C(O)-NR2.
[0066] O termo alquilcicloalquilamino se refere a um substituinte cicloalquilamino que é substituído com um grupo alquil.
[0067] O termo trialquilsilil se refere a -SiR3.
[0068] O termo ciano se refere a um substituinte -C=N.
[0069] O termo hidroxil se refere a um substituinte -OH.
[0070] O termo amino se refere a um substituinte -NH2.
[0071] O termo alquilamino se refere a um substituinte -N(H)-R.
[0072] O termo dialquilamino se refere a um substituinte -NR2.
[0073] O termo trialquilsililalquil se refere a um substituinte -SiR3 em um alquil.
[0074] O termo alcoxialcoxi se refere a -O(CH2)nO(CH2)mCH3 em que n é um número inteiro de 1-3 e m é 0-2.
[0075] O termo alcoxialquil se refere a uma substituição alcóxi em um alquil.
[0076] O termo haloalcoxialquil se refere a uma substituição alcóxi em um alquil que é totalmente ou parcialmente substituído com Cl, F, Br, ou I, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0077] O termo hidroxialquil se refere a um alquil que é substituído com um grupo hidroxil .
[0078] O termo haloalcóxi se refere a um substituinte -OR-X, em que X é Cl, F, Br, ou I, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0079] O termo haloalquil refers to an alquil, que é substituído com Cl, F, I, ou Br ou qualquer combinação dos mesmos.
[0080] O termo haloalquenil se refere a um alquenil, que é substituído com Cl, F, I, ou Br ou qualquer combinação dos mesmos.
[0081] O termo haloalquinil se refere a um alquinil que é substituído com Cl, F, I, ou Br ou qualquer combinação dos mesmos.
[0082] O termo halogen ou halo se refere a um ou mais átomos
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9/73 de halogênio, definidos como F, Cl, Br, e I.
[0083] O termo hidroxicarbonil se refere a um substituinte -C(O)OH.
[0084] O termo nitro se refere a um substituinte -NO2.
[0085] Em todo este relatório, qualquer referência aos compostos de Fórmula I deve ser considerada como incluindo também isômeros óticos e sais de Fórmula I, e hidratos dos mesmos. Especificamente, quando a Fórmula I contém um grupo alquil de cadeia ramificada, fica entendido que tais compostos incluem isômeros óticos e racematos dos mesmos. Sais exemplificativos incluem: cloridrato, bromidrato, iodidrato, entre outros. Adicionalmente, os compostos de Fórmula I podem incluir formas tautoméricas.
[0086] Certos compostos divulgados neste documento podem existir como um ou mais isômeros. Será observado pelos especialistas na técnica que um isômero pode ser mais ativo que os outros. As estruturas divulgadas na presente invenção apresentam o desenho de somente uma forma geométrico a título de clareza, mas destinam-se a representar todas as formas geométricas e tautoméricas da molécula.
[0087] Os especialistas na técnica também entendem que substituições adicionais são permissíveis, a menos que de outra observado, contanto que as regras de ligação química e de energia de deformação sejam satisfeitas e que o produto ainda apresente atividade fungicida.
[0088] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de Fórmula I para a proteção de uma planta contra ataque por um organismo fitopatogênico ou para o tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico, compreendendo a aplicação de um composto de Fórmula I, ou de uma composição compreendendo o composto ao solo, a uma planta, a uma parte de uma planta, à folhagem, e/ou às sementes.
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10/73 [0089] Adicionalmente, uma outra modalidade da presente invenção é uma composição útil para proteger uma planta contra ataque por um organismo fitopatogênico e/ou para tratar uma planta infestada por um organismo fitopatogênico compreendendo um composto de Fórmula I e um material veículo fitologicamente aceitável.
[0090] Aspectos e vantagens adicionais da presente invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica mediante consideração da descrição detalhada a seguir das modalidades ilustrativas exemplificando o melhor modo de realização da invenção como ora percebida.
Descrição Detalhada da Invenção [0091] Os compostos da presente invenção podem ser aplicados por qualquer uma das diversas técnicas conhecidas, seja como os compostos ou como formulações compreendendo os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes, às sementes ou à folhagem das plantas para o controle de vários fungos, sem prejudicar o valor comercial das plantas. Os materiais podem ser aplicados na forma de qualquer um dos tipos de formulação geralmente usados, por exemplo, como soluções, polvilhos, pós umectáveis, concentrados escoáveis, ou concentrados emulsificáveis.
[0092] De preferência, os compostos da presente invenção são aplicados na forma de uma formulação, compreendendo um ou mais dos compostos de Fórmula I com um carreador fitologicamente aceitável. As formulações concentradas podem ser dispersadas em água, ou em outros líquidos, para aplicação, ou as formulações podem do tipo polvilho ou granular, que podem ser aplicadas sem tratamento adicional. As formulações podem ser preparadas de acordo com procedimentos que são convencionais na literatura de química agrícola.
[0093] A presente invenção contempla todos os veículos por meio dos quais um ou mais dos compostos podem ser formulados para dis
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11/73 tribuição e uso como fungicida. Tipicamente, as formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. Tais suspensões ou emulsões podem ser produzidas a partir de formulações solúveis em água, suspensíveis em água, ou emulsificáveis que são sólidas, normalmente conhecidas como pós umectáveis; ou líquidas, normalmente conhecidas como concentrados emulsificáveis, suspensões aquosas, ou concentrados de suspensão. Como será facilmente percebido, é possível usar qualquer material ao qual esses compostos podem ser adicionados, contanto que produza a utilidade desejada sem interferir significativamente na atividade desses compostos como agentes antifúngicos.
[0094] Pós umectáveis, que podem ser compactados para formar grânulso dispersíveis em água, compreendem uma mistura íntima de um ou mais dos compostos de Fórmula I, um carreador inerte e tensoativos. A concentração do composto no pó umectável pode variar de cerca de 10 percent a cerca de 90 porcento em peso com base no peso total do pó umectável, mais preferivelmente de cerca de 25 porcento em peso a cerca de 75 porcento em peso. Na preparação das formulações na forma de pó umectável, os compostos podem ser misturados com qualquer sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, giz, gesso, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argila tipo montmorilonita, terras diatomáceas, silicatos purificados, entre outros. Em tais operações, o carreador finamente dividido e tensoativo são tipicamente misturados com os compostos e moídos.
[0095] Concentrados emulsificáveis dos compostos de Fórmula I podem compreende uma concentração conveniente, tal como de cerca de 10 porcento em peso a cerca de 50 porcento em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentrado. Os compostos podem ser dissolvidos em um carreador inerte, que é ou um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgâni
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12/73 cos imiscíveis em água, e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar misturas spray na forma de emulsões de óleo em água. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente as porções naftalênicas e olefínicas de alto ponto de ebulição do petróleo tais como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos também podem ser usados, incluindo solventes terpênicos, derivados de breu, cetonas alifáticos, tais como ciclohexanona, e álcoois complexos, tais como 2-etoxietanol.
[0096] Os emulsificantes que podem ser vantajosamente empregados nesta invenção podem ser facilmente determinados pelos especialistas na técnica e incluem vários emulsificantes não iônicos, aniônicos, catiônicos e anfóteros, ou uma mistura de dois ou mais emulsificantes. Exemplos de emulsificantes não iônicos úteis na preparação dos concentrados emulsificáveis incluem os polialquileno glicol éteres e produtos da condensação de alquil e aril fenóis, álcoois alifáticos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno tais como os alquil fenóis etoxilados e ésteres carboxílicos solubilizados com o poliol ou polioxialquileno. Emulsificantes catiônicos incluem compostos de amônio quaternários e sais de aminas graxas. Emulsificantes aniônicos incluem os sais solúveis em óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos alquilaril sulfônicos, sais solúveis em óleo ou poliglicol éteres sulfatados e sais apropriados de poliglicol éter fosfatado.
[0097] Líquidos orgânicos representativos que podem ser empregados na preparação dos concentrados emulsificáveis dos compostos temperatura ambiente presente invenção são os líquidos aromáticos tais como xileno, frações de propil benzeno; ou frações naftalênicas mistas, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos tais como dioctil ftalato; querosene; dialquil amidas de vários ácidos graxos, particularmente as dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol tais como n-butil éter, etil éter ou metil éter de dietileno glicol, e o
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13/73 metil éter de metileno glicol entre outros. Misturas de dois ou mais líquidos orgânicos também podem ser empregadas na preparação do concentrado emulsificável. Líquidos orgânicos incluem xileno, e frações de propil benzeno, com o xileno sendo mais preferido em alguns casos. Agentes dispersantes tensoativos são tipicamente empregados em formulações líquidas e em uma quantidade de de 0,1 a 20 porcento em peso com base no peso combinado do agente dispersante com um ou mais dos compostos. As formulações também podem conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores do crescimento das plantas e outros compostos biologicamente ativos usados na agricultura.
[0098] Suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos de Fórmula I insolúveis em água, dispersados em um veículo aquoso a uma concentração na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 porcento em peso, com base no peso total da suspensão aquosa. As suspensões são preparadas por moagem fina de um ou mais dos compostos, e misturação vigorosa do material moído em um veículo compreendido de água e tensoativos selecionados dentre os mesmos tipos discutidos acima. Outros componentes, tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais, também podem ser adicionados para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso.
[0099] Geralmente é mais eficaz moer e misturar ao mesmo tempo preparando a mistura aquosa e homogeneizando a mesma em um equipamento tal como um moinho de areia, um moinho de esferas, ou um homogeneizador do tipo pistão.
[00100] Emulsões aquosas compreendem emulsões de um ou mais ingredientes pesticidamente ativos insolúveis em água emulsificados em um veículo aquoso a uma concentração tipicamente na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 porcento em peso, com base no peso total da emulsão aquosa. Se o ingrediente pesticidamente ativo for um sólido
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14/73 ele deve ser dissolvido em solvente imiscível em água adequado antes da preparação da emulsão aquosa. As emulsões são preparadas por emulsificação do ingrediente pesticidamente ativo líquido ou de uma solução imiscível em água do mesmo em um meio aquoso tipicamente com a inclusão de tensoativos que auxiliam na formação e na estabilização da emulsão descrita acima. Isto geralmente é efetuado com a ajuda de misturação vigorosa proporcionado por misturadores ou homogeneizadores de alto cisalhamento.
[00101] Os compostos de Fórmula I também podem ser aplicados como formulações granulares, que são particularmente úteis para aplicações ao solo. As formulações granulares geralmente contêm de cerca de 0,5 a cerca de 10 porcento em peso, com base no peso total da formulação granular dos compostos, dispersados em um carreador inerte que consiste inteiramente ou em grande parte em material inerte grosseiramente dividido tal como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância similar barata. Tais formulações normalmente são preparadas por dissolução dos compostos em um solvente adequado e aplicação da solução a um carreador granular que fora previamente reduzido ao tamanho de partícula apropriado, na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Um solvente adequado é um solvente no qual o composto é substancialmente ou completamente solúvel. Tais formulações também podem ser preparadas fazendo-se uma massa ou pasta do carreador e do composto e solvente, e trituração e secagem para obter a partícula granular desejada.
[00102] Polvilhos contendo os compostos de Fórmula I podem ser preparados por misturação íntima de um ou mais dos compostos na forma de pó com um veículo agrícola pulverulento, tal como, por exemplo, argila tipo caulim, rocha vulcânica moída, entre outros. Os povilhos podem adequadamente conter de cerca de 1 a cerca de 10 porcento em peso dos compostos, com base no peso total do polvilho.
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15/73 [00103] As formulações podem adicionalmente conter tensoativos adjuvantes para melhorar a deposição, umectação e penetração dos compostos na cultura e no organismo alvos. Estes tensoativos adjuvantes podem ser opcionalmente empregados como um componente da formulação ou como uma mistura de tanque. A quantidade de tensoativo adjuvante vai tipicamente cariar de 0,01 a 1,0 porcento em volume, com base em um volume de borrifação de água, de preferência 0,05 a 0,5 porcento em volume.
[00104] Tensoativos adjuvantes adequados incluem, porém sem limitação, nonil fenóis etoxilados, álcoois sintéticos ou naturais etoxilados, sais dos ésteres ou ácidos sulfossuccínicos, organossilicones etoxilados, aminas graxas etoxiladas e misturas de tensoativos com óleos minerais ou vegetais. As formulações também podem incluir emulsões de óleo em água tais como aquelas descritas no Pedido de Patente US Série N° 11/495.228, cujo relatório está expressamente aqui incorporado a título de referência.
[00105] As formulações podem opcionalmente incluir combinações que contêm outros compostos pesticidas. Tais compostos pesticidas adicionais podem ser fungicidas, inseticidas, herbicidas, nematicidas, miticidas, arthropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonístico da atividade dos presentes compostos. Por conseguinte, em tais modalidades, o outro composto pesticida é empregado como um agente tóxico suplementar para o mesmo uso pesticida ou para um uso pesticida diferente. Os compostos de Fórmula I e o composto pesticida combinados geralmente podem estar presentes em uma proporção em peso de 1:100 a 100:1.
[00106] Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com outros fungicidas para formar misturas fungicidas e
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16/73 misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção geralmente são aplicados em conjunto com um ou mais outros fungicidas para controlar uma variedade mais ampla de doenças indesejáveis. Quando usados em conjunto com outros fungicidas, os compostos ora reivindicados podem ser formulados com os outros fungicidas, misturados em tanque com os outros fungicidas ou aplicados sequencialmente com os outros fungicidas. Tais outros fungicidas podem incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol sulfato de, 8-hidroxiquinolina, ametoctradina, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, azoxistrobina, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis cepa QST713, benalaxyl, benomyl, bentiavalicarbisopropil, sal de sulfonato de benzilaminobenzeno (BABS), bicarbonatos, bifenil, bismertiazol, bitertanol, bixafeno, blasticidina-S, bórax, mistura Bordeaux, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polissulfeto de cálcio, captafol, captan, carbendazim, carboxina, carpropamida, carvone, clazafenona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamida, ciflufenamida, cymoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, diamônio etilenobis-(ditiocarbamato), diclofluanida, diclorofeno, diclocymet, diclomezina, dichloran, diethofencarb, difenoconazol, difenzoquat ion, diflumetorim, dimethomorph, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorph, acetato de dodemorph, dodina, dodine base livre, edifenphos, enestrobina, epoxiconazol, ethaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorph, fenpirazamina, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferinzona, fruazinam, fludioxonil, flumorph, fluopicolida, fluopyram, fluorimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianil, flutolanil, flutriafol, flu
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17/73 xapyroxad, folpet, formaldeído, fosetyl, fosetyl-alumínio, fuberidazol, furalaxyl, furametpyr, guazatina, acetato de guazatina, GY-81, hexaclorobenzeno, hexaconazol, hymexazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, tris(albesilato) de iminoctadina, iodocarb, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, isopyrazam, isotianil, kasugamicina, cloridrato de kasugamicina hidratado, kresoxim-metil, laminarina, mancopper, mancozeb, mandipropamida, maneb, mepanipyrim, mepronil, meptyl-dinocap, cloreto mercúrico, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, metalaxyl, mefenoxam, metalaxyl-M, metam, metam- amônio, metampotássico, metam-sódico, metconazol, methasulfocarb, iodeto de metila, isotiocianato de metila, metiram, metominostrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropil, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos graxos), orisastrobina, oxadixyl, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencycuron, penflufeno, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenil, penthiopyrad, acetato de fenilmercúrio, ácido fosfônico, ftalida, picoxistrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potássio, hidroxiquinolina sulfato de potássio, probenazol, prochloraz, procimidona, propamocarb, cloridrato de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazida, protioconazol, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pyrazophos, pyribencarb, pyributicarb, pyrifenox, pirimetanil, piriofenona, piroquilona, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extrato de Reynoutria sachalinensis, sedaxane, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sódio, bicarbonato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, espiroxamina, enxofre, SYP-Z071, SYP-Z048, óleos de alcatrão, tebuconazol, tebufloquina, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, thiram, tiadinil, tolclofos-metil, tolilfluanida, triadimefon, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorph, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalaPetição 870180003263, de 15/01/2018, pág. 26/96
18/73 to, valifenal, vinclozolina, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (R,S)-N-(3,5-diclorofenil)-2(metoximetil)-succinimida, 1 ,2-dicloropropano, 1 ,3-dicloro-1,1,3,3tetrafluoracetona hidratada, 1-cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1-il)etanol, 2,3-di-hidro-5fenil-1,4-ditiina 1,1,4,4-tetraóxido, acetato de 2-metoxietilmercúrio, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, silicato de 2-metoxietilmercúrio, 3-(4clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianateme, ampropilfos, anilazina, azithiram, polissulfeto de bário, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentaluron, benzamacril; benzamacril-isobutil, benzamorf, binapacryl, sulfato de bis(metilmercúrio), óxido de bis(tributilestanho), butiobato, sulfato de cromato misto de cádmio cálcio cobre zinco, carbamorph, CECA, clobentiazona, cloraniformetano, chlorfenazol, chlorquinox, climbazol, ciclafuramida, cypendazol, cyprofuram, decafentina, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinocton, dinosulfon, dinoterbon, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol, etem, ethirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan, 5-fluorcitosina e profungicidas da mesma, fluotrimazol, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopamphos, isovalediona, mebenil, mecarbinzid, metazoxolon, methfuroxam, diciandiamida de metilmercúrio, metsulfovax, milneb, anidrido mucoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3nitrofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercurio-4toluenossulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, phosdiphen, picolinamida UK-2A e derivados da mesma, prothiocarb; cloridrato de prothiocarb, piracarbolida, piridinitril, pyroxychlor, pyroxyfur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamida, quinconazol, rabenzazol, salicilani
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19/73 lida, SSF-109, sultropen, tecoram, tiadiflúor, thicyofen, thiochlorfenphim, tiofanato, tioquinox, tioxymid, triamiphos, triarimol, triazbutil, triclamida, urbacida, zarilamida, e quaisquer combinações dos mesmos. [00107] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros pesticidas, incluindo inseticidas, nematicidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonísticos da atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidaa da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais outros pesticidas para controlar uma variedade mais ampla de pragas indesejáveis. Quando usados em conjunto com outros pesticidas, os compostos ora reivindicados podem ser formulados com os outros pesticidas, misturados em tanque com os outros pesticidas ou aplicados sequencialmente com os outros pesticidas. Inseticidas típicos incluem, porém sem limitação: inseticidas antibióticos tais como alosamidina e turingiensina; inseticidas à base de lactona macrocíclica tais como spinosad e spinetoram; inseticidas à base de avermectina tais como abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina e selamectina; inseticidas à base de milbemicina tais como lepimectina, milbemectina, milbemicina oxima e moxidectina; inseticidas arsênicos tais como arsenato de cálcio, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, arsenato de chumbo, arsenito de potássio e arsenito de sódio; inseticidas botânicos tais como anabasina, azadiractina, Jlimoneno, nicotina, piretrinas, cinerinas, cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II, quassia, rotenone, ryania e sabadilla; inseticidas à base de carbamato tais como bendiocarb e carbaril; inseticidas à base de benzofuranil metilcarbamato tais como benfuracarb, carbofuran, carbosulfan, decarbofuran e furatiocarb; inseticidas à
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20/73 base de dimetilcarbamato tais como dimitan, dimetilan, hyquincarb e pirimicarb; inseticidas à base de oxima carbamato tais como alanycarb, aldicarb, aldoxycarb, butocarboxim, butoxicarboxim, methomyl, nitrilacarb, oxamyl, tazimcarb, tiocarboxima, thiodicarb e thiofanox; inseticidas à base de fenil metilcarbamato tais como allyxycarb, aminocarb, bufencarb, butacarb, carbanolato, cloethocarb, dicresyl, dioxacarb, EMPC, ethiofencarb, fenethacarb, fenobucarb, isoprocarb, methiocarb, metolcarb, mexacarbato, promacyl, promecarb, propoxur, trimethacarb, XMC e xylylcarb; inseticidas dessecantes tais como ácido bórico, terra diatomácea e sílica gel; inseticidas à base de diamida tais como clorantraniliprol, ciantraniliprol e flubendiamida; inseticidas à base de dinitrofenol tais como dinex, dinoprop, dinosam e DNOC; inseticidas à base de flúor tais como hexafluorsilicato de bário, criolita, fluoreto de sódio, hexafluorsilicato de sódio e sulfluramid; inseticidas à base de formamidina tais como amitraz, chlordimeform, formetanato e formpamnato; inseticidas fumegantes tais como acrilonitrila, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, clorofórmio, cloropicrina, paradiclorobenzeno, 1,2-dicloropropano, formiato de etila, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, cianeto de hidrogênio, iodometano, brometo de metila, metilclorofórmio, cloreto de metileno, naftaleno, fosfina, fluoreto de sulfurila e tetracloroetano; inseticidas inorgânicos tais como bórax, polissulfeto de cálcio, oleato de cobre, cloreto mercuroso, tiocianato de potássio e tiocianato de sódio; inibidores da síntese da quitina tais como bistrifluron, buprofezina, chlorfluazuron, ciromazina, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron, teflubenzuron e triflumuron; miméticos do hormônio juvenil tais como epofenonano, fenoxycarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno e tripreno; hormônio juvenis tais como hormônio juvenil I, hormônio juvenil II e hormônio juvenil III; antagonistas dos hormônios da muda tais como
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21/73 cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida e tebufenozida; hormônios da muda tais como a-ecdisona e ecdisterona; inibidores de mudas tais como diofenolan; precocenos tais como precoceno I, precoceno II e precoceno III; reguladores do crescimento de insetos não classificados tais como dicyclanil; inseticidas análogos de nereistoxina tais como bensultap, cartap, thiocyclam e thiosultap; inseticidas nicotinoides tais como flonicamida; inseticidas à base de nitroguanidina tais como clotianidina, dinotefurano, imidacloprid e tiamethoxam; inseticidas à base de nitrometileno tais como nitenpyram e nitiazina; inseticidas à base de piridilmetil-amina tais como acetamiprid, imidacloprid, nitenpyram e tiacloprid; inseticidas à base de organocloro tais como bromoDDT, camphechlor, DDT, pp'-DDT, etil-DDD, HCH, gama-HCH, lindano, metoxichlor, pentaclorofenol e TDE; inseticidas à base de ciclodieno tais como aldrin, bromocyclen, chlorbicyclen, chlordane, chlordecone, dieldrin, dilor, endosulfan, alfa-endosulfan, endrin, HEOD, heptachlor, HHDN, isobenzan, isodrin, kelevan e mirex; inseticidas à base de organofosfato tais como bromfenvinfos, chlorfenvinphos, crotoxyphos, dichlorvos, dicrotophos, dimetilvinphos, fospirato, heptenophos, methocrotophos, mevinphos, monocrotophos, naled, naftalofos, phosphamidon, propaphos, TEPP e tetrachlorvinphos; inseticidas à base de organotiofosfato tais como dioxabenzofos, fosmethilan e fentoato; inseticidas à base de organotiofosfato alifático tais como acetion, amiton, cadusafos, chloretoxifos, chlormephos, demephion, demephion-O, demephion-S, demeton, demeton-O, demeton-S, demeton-metil, demeton-O-metil, demeton-S-metil, demeton-S-metilsulphon, disulfoton, etion, ethoprophos, IPSP, isotioato, malathion, methacrifos, oxydemeton-metil, oxydeprofos, oxydisulfoton, forato, sulfotep, terbufos e tiometon; inseticidas à base de amida organotiofosfato alifático tais como amidithion, ciantoato, dimetoato, etoato-metil, formothion, mecarbam, ometoato, protoato, sofamida e vamidothion; inseticidas à
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22/73 base de oxima organotiofosfato tais como chlorphoxim, phoxim e phoxim-metil; inseticidas à base de organotiofosfato heterocíclico tais como azamethiphos, coumaphos, coumitoato, dioxathion, endothion, menazon, morphothion, fosalona, pyraclofos, pyridaphenthion e quinothion; inseticidas à base de benzotiopirano organotiofosfato tais como dithicrofos e thicrofos; inseticidas à base de benzotriazina organotiofosfato tais como azinphos-etil e azinphos -metil; inseticidas à base de isoindol organotiofosfato tais como dialifos e phosmet; inseticidas à base de isoxazol organotiofosfato tais como isoxathion e zolaprofos; inseticidas à base de pirazolpirimidina organotiofosfato tais como chlorprazophos e pyrazophos ; inseticidas à base de piridina organotiofosfato tais como chlorpyrifos e chlorpyrifos-metil; inseticidas à base de pirimidina organotiofosfato tais como butatiofos, diazinon, etrimfos, lirimfos, pirimiphos-etil, pirimiphos-metil, primidophos, pirimitato e tebupirimfos; inseticidas à base de quinoxalina organotiofosfato tais como quinalphos e quinalphos -metil; inseticidas à base de tiadiazol organotiofosfato tais como athidathion, lythidathion, methidathion e prothidathion; inseticidas à base de triazol organotiofosfato tais como isazofos e triazophos; inseticidas à base de fenil organotiofosfato tais como azotoato, bromophos, bromophos-etil, carbophenothion, chlortiophos, cianophos, citioato, dicapthon, dichlofenthion, etaphos, famphur, fenchlorphos, fenitrothion fensulfothion, fenthion, fenthion-etil, heterophos, jodfenphos, mesulfenfos, parathion, parathion-metil, phenkapton, phosnichlor, profenofos, prothiofos, sulprofos, temephos, trichlormetaphos-3 e trifenofos; inseticidas à base de fosfonato tais como butonato e trichlorfon; inseticidas à base de fosfonotioato tais como mecarphon; inseticidas à base de fenil etilfosfonotioato tais como fonofos e tricloronat; inseticidas à base de fenil fenilfosfonotioato tais como cianofenphos, EPN e leptophos; inseticidas à base de fosforamidato tais como crufomato, fenamiphos, fosthietan, mephosfolan, phosfolan e pirimeta
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23/73 phos; inseticidas à base de fosforamidotioato tais como acefato, isocarbophos, isofenphos, isofenphos-metil, methamidophos e propetamphos; inseticidas à base de fosforodiamida tais como dimefox, mazidox, mipafox e schradan; inseticidas à base de oxadiazina tais como indoxacarb; inseticidas à base de oxadiazolina tais como metoxadiazona; inseticidas à base de ftalimida tais como dialifos, phosmet e tetrametrina; inseticidas à base de pirazol tais como tebufenpyrad, tolefenpyrad; inseticidas à base de fenilpirazol tais como acetoprol, etiprol, fipronil, pirafluprol, piriprol e vaniliprol; inseticidas à base de éster de piretroide tais como acrinatrina, aletrina, bioaletrina, bartrina, bifentrina, bioetanometrina, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, gama-cialotrina, lambda-cialotrina, cipermetrina, alfacipermetrina, beta-cipermetrina, teta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, dimeflutrina, dimetrina, empentrina, fenflutrina, fenpiritrina, fenpropatrina, fenvalerato, esfenvalerato, flucitrinaato, fluvalinato, tau-fluvalinato, furetrina, imiprotrina, meperflutrina, metoflutrina, permetrina, biopepnetrina, transpepnetrina, phenotrina, praletrina, proflutrina, piresmetrina, resmetrina, bioresmetrina, cismetrina, teflutrina, teraletrina, tetrametrina, tetrametilflutrina, tralometrina e transflutrina; inseticidas à base de éter de piretroide tais como etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbute e silafluofen; inseticidas à base de pirimidinamina tais como flufenerim e pirimidifeno; inseticidas à base de pirrol tais como chlorfenapyr; inseticidas à base de ácido tetrâmico tais como spirotetramat; inseticidas à base de ácido tetrônico tais como spiromesifen; inseticidas à base de tioureia tais como diafenthiuron; inseticidas à base de ureia tais como flucofuron e sulcofuron; e inseticidas não classificados tais como closantel, naftenato de cobre, crotamiton, EXD, fenazaflor, fenoxacrim, hydrametilnon, isoprotiolano, malonoben, metaflumizona, nifluridida, plifenato, pyridaben, pyridalyl, pyrifluquinazon, rafoxanida, sulfoxaflor, triarateno e triazamato, e
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24/73 quaisquer combinações dos mesmos.
[00108] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com os herbicidas que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonísticos da atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais herbicidas para controlar uma ampla variedade de plantas indesejáveis. Quando usados em conjunto com herbicidas, os compostos ora reivindicados podem ser formulados com os herbicidas, misturados em tanque com os herbicidas ou aplicados sequencialmente com os herbicidas. Herbicidas típicos incluem, porém sem limitação: herbicidas à base de amida herbicides tais como allidochlor, beflubutamida, benzadox, benzipram, bromobutida, cafenstrol, CDEA, cyprazol, dimetenamida, dimetenamida-P, difenamida, epronaz, etnipromida, fentrazamida, flupoxam, fomesafen, halosafen, isocarbamida, isoxaben, napropamida, naptalam, petoxamida, propizamida, quinonamida e tebutam; herbicidas à base de anilida tais como chloranocryl, cisanilida, clomeprop, cypromid, diflufenican, etobenzanida, fenasulam, flufenacet, flufenican, mefenacet, mefluidida, metamifop, monalida, naproanilida, pentanochlor, picolinafeno e propanil; herbicidas à base de arilalanina tais como benzoylprop, flamprop e flamprop-M; herbicidas à base de cloroacetanilida tais como acetochlor, alachlor, butachlor, butenachlor, delachlor, diethatyl, dimethachlor, metazachlor, metolachlor, S-metolachlor, pretilachlor, propachlor, propisochlor, prynachlor, terbuchlor, thenylchlor e xylachlor; herbicidas à base de sulfonanilida tais como benzoflúor, perfluidona, pyrimisulfan e profluazol; herbicidas à base de sulfonamida tais como asulam, carbasulam, fenasulam e oryzalin; herbicidas à base de tioamida tais como clortiamida; herbicidas antibióticos tais como bilanafos; herbicidas à
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25/73 base de ácido benzoico tais como chloramben, dicamba, 2,3,6-TBA e tricamba; herbicidas à base de ácido pirimidiniloxobenzoico tais como bispyribac e pyriminobac; herbicidas à base de ácido pirimidiniltiobenzoico tais como pyritiobac; herbicidas à base de ácido ftálico tais como chlorthal; herbicidas à base de ácido picolínico tais como aminopiralida, clopiralida e picloram; herbicidas à base de ácido quinolinacarboxílico tais como quinclorac e quinmerac; herbicidas arsênicos como ácido cacodílico,, CMA, DSMA, hexaflurato, MAA, MAMA, MSMA, arsenito de potássio e arsenito de sódio; herbicidas à base de benzoilciclohexanodiona tais como mesotriona, sulcotriona, tefuriltriona e tembotriona; herbicidas à base de benzofuranil alquilsulfonato tais como benfuresato e etofumesato; herbicidas à base de benzotiazol tais como benzazolina; herbicidas à base de carbamato tais como asulam, carboxazol chlorprocarb, diclormato, fenasulam, karbutilate e terbucarb; herbicidas à base de carbanilato tais como barban, BCPC, carbasulam, carbetamida, CEPC, chlorbufam, chlorpropham, CPPC, desmedipham, phenisopham, phenmedipham, phenmedipham-etil, propham e swep; herbicidas à base de ciclo-hexeno oxima tais como alloxydim, butroxydim, clethodim, cloproxydim, cicloxydim, profoxydim, setoxidim, tepraloxydim e tralcoxidim; herbicidas à base de ciclopropilisoxazol tais como isoxaclortol e isoxaflutol; herbicidas à base de dicarboximida tais como cinidon-etil, flumezina, flumiclorac, flumioxazina e flumipropina; herbicidas à base de dinitroanilina tais como benfluralina, butralina, dinitramina, etalfluralina, flucloralina, isopropalina, metalpropalina, nitralina, orizalina, pendimetalina, prodiamina, profluralina e trifluralina; herbicidas à base de dinitrofenol tais como dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, DNOC, etinofeno e medinoterb; herbicidas à base de difenil éter tais como etoxifeno; herbicidas à base de nitrofenil éter tais como acifluorfeno, aclonifeno, bifenox, clometoxifeno, clornitrofeno, etnipromida, fluordifeno, fluorglicofeno, fluornitrofeno, fomesa
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26/73 feno, furiloxifeno, halosafeno, lactofeno, nitrofeno, nitrofluorfeno e oxifluorfeno; herbicidas à base de ditiocarbamato tais como dazomet e metam; herbicidas alifáticos halogenados tais como alorac, cloropon, dalapon, flupropanato, hexacloroacetona, iodometano, brometo de metila, ácido monocloroacético, SMA e TCA; herbicidas à base de imidazolinona tais como imazamethabenz, imazamox, imazapic, imazapyr, imazaquin e imazethapyr; herbicidas inorgânicos tais como sulfamato de amônio, bórax, clorato de cálcio, sulfato de cobre, sulfato ferroso, azida potássica, cianato de potássio, azida sódica, clorato de sódio e ácido sulfúrico; herbicidas à base de nitritoe tais como bromobonil, bromoxynil, cloroxynil, dichlobenil, iodobonil, ioxynil e pyraclonil; herbicidas à base de organofósforo tais como amiprofos-metil, anilofos, bensulida, bilanafos, butamifos, 2,4-DEP, DMPA, EBEP, fosamina, glufosinato, glufosinate-P, glifosato e piperophos; fenoxi-herbicidas tais como bromofenoxim, clomeprop, 2,4-DEB, 2,4-DEP, difenopenteno, disul, erbon, etnipromida, fenteracol e trifopsima; herbicidas à base de oxadiazolina tais como metazol, oxadiargyl, oxadiazon; herbicidas à base de oxazol tais como fenoxassulfona; herbicidas fenoxiacéticos tais como 4-CPA, 2,4-D, 3,4-DA, MCPA, MCPA-tioetil e 2,4,5-T; herbicidas fenoxibutíricos tais como 4-CPB, 2,4-DB, 3,4-DB, MCPB e 2,4,5TB; herbicidas fenoxipropiônicos tais como cloprop, 4-CPP, dichlorprop, dichlorprop-P, 3,4-DP, fenoprop, mecoprop e mecoprop-P; herbicidas ariloxifenoxipropiônicos tais como chlorazifop, clodinafop, clofop, cyhalofop, diclofop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fentiaprop, fluazifop, fluazifop-P, haloxyfop, haloxyfop-P, isoxapyrifop, metamifop, propaquizafop, quizalofop, quizalofop-P e trifop; herbicidas à base de fenilenodiamina tais como dinitramina e prodiamina; herbicidas à base de pirazol tais como piroxassulfona; herbicidas à base de benzoilpirazol tais como benzofenap, pirasulfotol, pirazolinato, pirazoxifeno, e topramezona; herbicidas à base de fenilpirazol tais como fluazolato, nipiraclo
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27/73 feno, pioxadeno e piraflufeno; herbicidas à base de piridazina tais como credazina, piridafol e piridato; herbicidas à base de piridazinona tais como brompyrazon, chloridazon, dimidazon, flufenpyr, metflurazon, norflurazon, oxapyrazon e pydanon; herbicidas à base de piridina tais como aminopyralid, cliodinato, clopyralid, ditiopyr, fluroxypyr, haloxidina, picloram, picolinafen, pyriclor, tiazopyr e triclopyr; herbicidas à base de pirimidinadiamina tais como iprymidam e tioclorim; herbicidas à base de amônio quaternário tais como cyperquat, diethamquat, difenzoquat, diquat, morfamquat e paraquat; herbicidas à base de tiocarbamato tais como butilato, cicloato, dialato, EPTC, esprocarb, etiolato, isopolinato, metiobencarb, molinato, orbencarb, pebulato, prosulfocarb, pyributicarb, sulfalato, tiobencarb, tiocarbazil, trialato e vernolato; herbicidas à base de tiocarbonato tais como dimexano, EXD e proxan; herbicidas à base de tioureia tais como methiuron; herbicidas à base de triazina tais como dipropetrina, indaziflam, triaziflam e trihidroxitriazina; herbicidas à base de clorotriazina tais como atrazina, clorazina, cianazina, ciprazina, eglinazina, ipazina, mesoprazina, prociazina, proglinazina, propazina, sebutilazina, simazina, terbutilazina e trietazina; herbicidas à base de metoxitriazina tais como atraton, methometon, prometon, secbumeton, simeton e terbumeton; herbicidas à base de metiltiotriazina tais como ametrina, aziprotrina, cianatrina, desmetrina, dimethmetrina, metoprotrina, prometrina, simetrina e terbutrina; herbicidas à base de triazinona tais como ametridiona, amibuzina, hexazinona, isometiozina, metamitron e metribuzina; herbicidas à base de triazol tais como amitrol, cafenstrol, epronaz e flupoxam; herbicidas à base de triazolona tais como amicarbazona, bencarbazona, carfentrazona, flucarbazona, ipfencarbazona, propoxicarbazona, sulfentrazona e tiencarbazona-metil; herbicidas à base de triazolopirimidina tais como cloransulam, diclosulam, florasulam, flumetsulam, metosulam, penoxsulam e pyroxsulam; herbicidas à base de uracil tais co
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28/73 mo benzfendizona, bromacil, butafenacil, flupropacil, isocil, lenacil, saflufenacil e terbacil; herbicidas à base de ureia tais como benzthiazuron, cumyluron, cycluron, dicloralureia, diflufenzopyr, isonoruron, isouron, methabenzthiazuron, monisouron e noruron; herbicidas à base de fenilureia tais como anisuron, buturon, chlorbromuron, chloreturon, clorotoluron, cloroxuron, daimuron, difenoxuron, dimefuron, diuron, fenuron, fluometuron, fluothiuron, isoproturon, linuron, methiuron, metildymron, metobenzuron, metobromuron, metoxuron, monolinuron, monuron, neburon, parafluron, phenobenzuron, siduron, tetrafluron e thidiazuron; herbicidas à base de pirimidinilsulfonilureia tais como amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron, chlorimuron, ciclosulfamuron, etoxisulfuron, flazasulfuron, flucetosulfuron, flupyrsulfuron, foramsulfuron, halosulfuron, imazosulfuron, mesosulfuron, metazosulfuron, nicosulfuron, orthosulfamuron, oxasulfuron, primisulfuron, propyrisulfuron, pyrazosulfuron, rimsulfuron, sulfometuron, sulfosulfuron e trifloxysulfuron; herbicidas à base de triazinilsulfonilureia tais como chlorsulfuron, cinosulfuron, ethametsulfuron, iodosulfuron, metsulfuron, prosulfuron, thifensulfuron, triasulfuron, tribenuron, triflusulfuron e tritosulfuron; herbicidas à base de tiadiazolilureia tais como buthiuron, ethidimuron, tebuthiuron, tiazafluron e thidiazuron; e herbicidas não classificados tais como acroleína, álcool alílico, aminociclopyrachlor, azafenidina, bentazona, benzobicyclon, biciclopirona, butidazol, cianamida de cálcio, cambendichlor, chlorfenac, chlorfenprop, chlorflurazol, chlorflurenol, cinmetilina, clomazona, CPMF, cresol, cianamida, orto-diclorobenzeno, dimepiperato, endothal, fluormidina, fluridona, flurocloridona, flurtamona, flutiacet, indanofan, isotiocianato de metila, OCH, oxaziclomefona, pentaclorofenol, pentoxazona, acetato de fenilmercúrio, prosulfalina, pyribenzoxim, piriftalida, quinoclamina, rhodethanil, sulglycapin, tidiazimina, tridifano, trimeturon, tripropindan e tritac.
[00109] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a um
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29/73 método para o controle ou a prevenção contra ataque fúngico. Este método compreende aplicar ao solo, planta, raízes, folhagem, semente ou local do fungo, ou a um local no qual a infestação deve ser prevenida (por exemplo, por aplicação a plantas de cereais), uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula I. Os compostos são adequados para o tratamento de várias plantas em níveis fungicidas, e ainda apresetando baixa fitotoxicidade. Os compostos podem ser úteis de forma protetora e/ou erradicante.
[00110] Verificamos que os compostos têm efeito fungicida significativo particularmente para uso agrícola. Muitos dos compostos são particularmente eficazes para uso com culturas agrícolas e plantas hortícolas. Vantagens adicionais podem incluir, porém sem limitação, melhora da saúde de uma planta; aumento do rendimento de uma planta (por exemplo, biomassa aumentada e/ou teor aumentado de ingredientes valiosos); aumento do vigor de uma planta (por exemplo, crescimento melhorado da planta e/ou folhas mais verdes); melhora da qualidade de uma planta (por exemplo teor ou composição aumentada de certos ingredientes); e aumento da tolerância ao estresse abiótico e/ou biótico da planta.
[00111] Ficará entendido pelos especialistas na técnica que a eficácia do composto para os fungos acima estabele a utilidade geral dos compostos como fungicidas.
[00112] Os compostos apresentam amplos limites de atividade contra patógenos fúngidos.
[00113] Patógenos exemplificativos podem incluir, porém sem limitação, ferrugem-da-folha do trigo (Septoria tritici, também conhecida como Mycosphaerella graminicola), sarna da macieira (Venturia inaequalis), e ferrugem-da-folha Cercospora da beterraba (Cercospora beticola), ferrugem-da-folha do amendoim (Cercospora arachidicola e Cercosporidium personatum) e outras culturas, e sigatoka-negra da
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30/73 bananeira (Mycosphaerella fijiensis). A quantidade exata do material ativo a ser aplicado é dependente não apenas do material ativo específico sendo aplicado, mas também da ação particular desejada, da espécie fúngica a ser controlada, e do estágio de crescimento da mesma, assim como da parte da planta ou outro produto a ser contactado com o composto. Portanto, nem todos os compostos, e formulações contendo os mesmos, podem ser igualmente eficazes em concentrações semelhantes ou contra as mesmas espécies fúngicas.
[00114] Os compostos são eficazes no uso com plantas em uma quantidade inibitória de doenças e fitologicamente aceitável. O termo quantidade inibitória de doenças e fitologicamente aceitável se refere a uma quantidade de um composto que elimina ou inibe a doença de planta para a qual se deseja controle, mas não é significativamente tóxica para a planta. Esta quantidade geralmente vai variar de cerca de 0,1 a cerca de 1000 ppm (partes por milhão), com 1 a 500 ppm sendo preferido. A quantidade exata requerida de um composto varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação empregada, o método de aplicação, a espécie vegetal particular, as condições climáticas, entre outros. Uma taxa de aplicação adequada tipicamente varia na faixa de cerca de 0,01 a 0,45 grama por metro quadrado, g/m2 (cerca de 0,10 a cerca de 4 libras/acre).
[00115] Qualquer faixa ou valor desejado dado neste relatório pode ser ampliada ou alterada sem perda dos efeitos buscados, como deve ficar evidente para o especialista na técnica para compreensão dos ensinamentos desta invenção.
[00116] Os compostos de Fórmula I podem ser feitos usando procedimentos químicos bastante conhecidos. Os intermediários não especificamente mencionados neste relatório ou se encontram comercialmente disponíveis, ou podem ser feitos por rotas divulgadas na literatura química, ou podem ser facilmente sintetizados a partir de mate
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31/73 riais de partida comerciais utilizando procedimentos tradicionais.
[00117] Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar os vários aspectos dos compostos da presente invenção e não devem ser interpretados como limitativos das reivindicações.
Exemplo 1: Preparação de 5-flúor-1-morfolin-4-ilmetil-4-[(morfolin-4ilmetiDamino] - 1H-pirimidin-2-ona (1 )
Figure BR112012002828B1_D0002
Figure BR112012002828B1_D0003
[00118] Este material foi preparado da maneira descrita em Int. J. Pharm. 1987, 35, 243-252. A uma mistura de paraformaldeído (240 miligramas (mg), 8 milimols (mmol) de monômero) em diclorometano (CH2CI2; 20 ml_) em um frasco de 25 mililitros (ml_) com tampa de rosca foi adicionado morfolina (697 mg, 8 mmols). A mistura reacional foi agitada em um agitador orbital por uma noite à temperatura ambiente. 4-Amino-5-fluorpirimidin-2-ol* (250 mg, 2 mmols) foi adicionada, e a mistura heterogênea resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e o resíduo foi tratado com éter (Et2O) para dar um sólido branco, que foi filtrado e secado para dar o composto do título (381 mg, 65%): p.f. 156-1 δδΌ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,69 (br t, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,46 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,72 (m, 8H), 2,64 (m, 8H); IR (ATR) 3483 (br), 3293 (br), 1680 (s), 1639 (s), 1574 (s), 1521 (s) cm’1.
[00119] *4-Amino-5-fluorpirimidin-2-ol pode ser adquirida comercialmente.
Exemplo 2: Preparação de 5-flúor-1-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-4-[(4metilpiperazin-1-ilmetil)-amino]-1 H-pirimidin-2-ona (2)
ΌΗ
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32/73 [00120] Este material foi preparado da maneira descrita em Int. J. Pharm. 1987, 35, 243-252. A uma mistura de paraformaldeído (240 mg, 8 mmols de monômero) em CH2CI2 (20 ml_) em um frasco de 25 ml_ com tampa de rosca foi adicionado N-metilpiperazina (813 mg, 8 mmols). A mistura reacional foi agitada em um agitador orbital por uma noite à temperatura ambiente. 4-Amino-5-fluorpirimidin-2-ol (250 mg, 2 mmols) foi adicionado e a mistura heterogênea resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e o resíduo foi tratado com Et2O para dar um sólido bege, que foi filtrado e secado para dar o composto do título (247 mg, 31%): p.f. 165-166X3; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,62 (brt, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,5 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 2,69 (m, 8H), 2,44 (br, 8H), 2,38 (s, 6H); IR (ATR) 3465 (br), 1679 (s), 1646 (s), 1574 (s), 1522 (s) cm'1.
[00121] O composto 3 na Tabela I foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 2.
Exemplo 3: Preparação de N'-[5-flúor-1-(4-fluorbenzil)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il] -N,N-dimetilformamidina (4)
Figure BR112012002828B1_D0004
[00122] A um frasco de 8 ml_ com tampa de rosca foram adicionados Ν,Ν-dimetilformamida (DMF; 1,5 ml_), N'-(5-flúor-2-hidroxipirimidin4-il)-N,N-dimetilformamidina (100 mg, 0,54 mmol), carbonato de potássio anidro (K2CO3; 138 mg, 1,0 mmol), e brometo de 4-fluorbenzila (113 mg, 0,60 mmol). A mistura foi agitada e aquecida até 70Ό por 2 horas e em seguida à temperatura ambiente por mais 16 horas. A mistura reacional bruta foi filtrada e colocada diretamente em uma coluna de cromatografia de fase reversa. Depois de eluição, o composto do título foi isolado como um sólido branco (30 mg, 20%): p.f. 134-136X3;
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33/73 1H RMN (300 ΜΗζ, CDCI3) δ 8,68 (s, 1 Η), 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (s, 3H);
[00123] ESIMS m/z 293 ([M+H]+).
[00124] Os compostos 5-7 na Tabela I foram sintetizados da mesma maneira que no Exemplo 3.
Exemplo 4: Preparação de N-(5-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-4-il)-4-metil-benzamida (8)
Figure BR112012002828B1_D0005
[00125] À N-(5-flúor-2-hidroxipirimidin-4-il)-4-metilbenzamida (200 mg, 0,81 mmol) em DMF (5 ml_) foram adicionados K2CO3 (224 mg, 1,6 mmol), e iodometano (230 mg, 1,6 mmol). A mistura foi agitada e aquecida até 60Ό por 30 minutos e em seguida foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre acetato de etila (EtOAc) e água (H2O). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para dar o composto do título como um sólido branco (17 mg, 8%): p.f. 229-230Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 13,2 (br s, 1H), 8,23-8,15 (br m, 2H), 7,42-7,37 (br m, 1H), 7,30-7,25 (br m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); ESIMS m/z 262 ([M+H]+), m/z 260 ([M-H]’).
Exemplo 5: Preparação de N-(5-flúor-1-metil-2-oxo-l, 2-dihidropirimidin- 4-il)-N-metil-C-fenilmetanossulfonamida (9)
Figure BR112012002828B1_D0006
1. GHj.CN. BSA
Figure BR112012002828B1_D0007
3. K3CCç, CH.,1, DMF
4. NaH
Figure BR112012002828B1_D0008
[00126] 4-Amino-5-fluorpirimidin-2-ol (2 gramas (g), 15,5 mmols) foi agitado em acetonitrila (CH3CN; 80 ml_) a 50Ό. À mistura quente foi
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34/73 adicionado N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA; 9,4 g, 46,3 mmols), e a agitação e o aquecimento continuaram por 1,5 hora. Cloreto de fenilmetanossulfonila (3,2 g, 16,8 mmols) foi adicionado. Depois de 2 horas, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e distribuída entre CH3CN e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada e colocada diretamente em uma coluna de sílica gel que foi eluída (gradiente, 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo). Combinação das frações contendo a principal porção absorvedora de UV da mistura produzida deu um sólido branco que foi usado sem purificação posterior. A uma porção deste material (100 mg) foram adicionados DMF (3 ml_), K2CO3 (100 mg), e iodometano (100 mg), e a mistura foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e um excesso de hidreto de sódio (NaH; dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado. Toda a mistura foi agitada por 30 minutos e em seguida aquecida até 45°C por
2,5 horas. A mistura bruta foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa seguida por cromatografia de fase normal (gradiente, 30 a 100% EtOAc em éter de petróleo) para o composto do título como um sólido branco (28 mg, 27%): p.f. 159-160Ό; 1H RMN (300 MHz,
CDCI3) δ 7,6 (m, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 3H), 4,8 (s, 2H),
3,5 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); ESIMS m/z 312 ([M+H]+), m/z 310 ([M-H]’).
Exemplo 6: Preparação de éster iso-butílico do ácido (5-flúor-1-metil-2oxo-1,2-di-hidropirimidin-4-il)carbâmico (10) e éster iso-butílico do áci do (5-flúor-l -metil-2-oxo-l, 2-di-hidropirimidin-4-il)metilcarbâmico (11)
Figure BR112012002828B1_D0009
[00127] 4-Amino-5-fluorpirimidin-2-ol (0,5 g, 3,9 mmols) e isobutil cloroformiato (0,58 g, 4,2 mmols) foram agitados em piridina (5 ml_) a
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60Ό por 1,5 hora. A mistura bruta foi distribuída entre EtOAc e ácido clorídrico (HCI) 1 N). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi precipitado a partir de álcool etílico (EtOH) para dar um sólido branco que foi usado sem purificação posterior. Uma porção deste material (100 mg), K2CO3 (125 mg), e iodometano (125 mg) foram adicionados à DMF (3 ml_), e a mistura foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e um excesso de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado. Toda a mistura foi agitada por 30 minutos e em seguida aquecida até 45Ό por 2 horas. A mistura bruta foi filtrada e pu rificada por cromatografia de fase reversa para dar os compostos do título.
[00128] O éster iso-butílico do ácido (5-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)carbâmico foi isolado como um sólido branco (16 mg): p.f. 126-128Ό; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 12,2 (br s, 1H), 7,32 (br s, 1H), 3,98 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,02 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H); ESIMS m/z 244 ([M+H]+), m/z 242 ([M-H]-).
[00129] O éster iso-butílico do ácido (5-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)metilcarbâmico foi isolado como um óleo incolor límpido (22 mg): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,99 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCI3) δ 158,24, 158,17, 154,7,154,1, 140,5, 138,8, 134,0, 133,7, 73,6, 38,6, 34,9, 27,9, 19,2; ESIMS m/z 258 ([M+H]+).
Exemplo 7: Preparação de acid 4-(dimetilamino-metilenoamino)-5flúor-2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil éster do ácido 2,2-dimetilpropiônico £121 o
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36/73 [00130] À DMF (3 mL) foram adicionados N'-(5-flúor-2hidroxipirimidin-4-il)-N,N-dimetilformamidina (100 mg, 0,54 mmol), carbonato de césio (196 mg, 0,6 mmol), e pivalato de clorometila (90 mg, 0,6 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi distribuída entre EtOAc e H2O. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. Ao óleo bruto resultante foi adicionado Et2O (3,5 mL) e formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração. O composto do título foi isolado como um sólido branco (37 mg, 23%): p.f. 193-194Ό; 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ 8,67 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,11 (s, 9H); ESIMS m/z 299 ([M+H]+).
[00131] O composto 13 na Tabela I foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 7.
Exemplo 8: Preparação de 4-amino-1-(benziloximetil)-5-fluorpirimidin2(1H)-ona (14) e 1-(benziloximetil)-4-(benziloximetilamino)-5fluorpirimidin-2(1H)-ona (15) [00132] Um balão do tipo Schlenk de 25 mL foi carretado com 4amino-5-fluorpirimidin-2-ol (500 mg, 3,87 mmols), CH3CN (10 mL), e BSA (1,42 mL, 5,81 mmols). A suspensão branca resultante foi então aquecida a 65Ό. Depois de 90 minutos, a solução in color e límpida foi resfriada para a temperatura ambiente e benzil clorometil éter (1,07 mL, 7,72 mmols) foi adicionado, dando uma suspensão branca nebulosa. Depois de agitar por 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada a vácuo para dar um resíduo branco que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa dando 4-amino1-(benziloximetil)-5-fluorpirimidin-2(1H)-ona (14; 433 mg, 45%) como um sólido branco: p.f. 213-217Ό; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,98 (d,
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J = 6,5 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,54 (s, 2H); IR 3302 (s), 3082 (s), 2939 (w), 2869 (w), 1688 (s), 1619 (s), 1522 (s), 1468 (m), 1333 (m), 1131 (w), 1054 (m) cm’1; ESIMS m/z 250 ([M+H]+).
[00133] 1 -(Benziloximetil)-4-(benziloximetilamino)-5-fluorpirimidin2(1H)-ona (15; 16,5 mg, 1,2%) foi obtida como um subproduto na forma de um óleo incolor na síntese de 14: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,85 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,22-7,39 (m, 10H), 5,15 (s, 2H), 4,87 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,54 (s, 2H); IR 3248 (w), 3062 (w), 3031 (w), 1683 (s), 1644 (m), 1569 (m), 1520 (s), 1454 (w), 1357 (w), 1328 (m), 1189 (w), 1069 (m) cm’1; ESIMS m/z 370 ([M+H]+).
[00134] Os compostos 16-23 na Tabela I foram sintetizados da mesma maneira que no Exemplo 8.
Exemplo 9: Preparação de N'-(5-flúor-1-metilsulfanilmetil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformamidina (24)
Figure BR112012002828B1_D0010
Figure BR112012002828B1_D0011
[00135] Um balão de fundo redondo de 250 ml_ foi carregado com N'-(5-flúor-2-hidroxipirimidin-4-il)-N,N-dimetilformamidina (1,00 g, 5,43 mmols) e DMF (55 ml_) dando uma suspensão branca. Ter-butóxido de potássio sólido (1,07 g, 9,53 mmols) foi adicionado, e a suspensão amarela pálida resultante foi deixada agitar em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 20 minutos. Sulfeto de clorometila (682 microlitros (μΙ_), 8,14 mmols) foi então adicionado, e a mistura foi aquecida a 60°C por 21 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada a vácuo a 55°C para dar um resíduo esbranquiçado que foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa dando N-(5-flúor-1metilsulfanilmetil-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-4-il)-N,Ndimetilformamidina (36 mg, 25%) como um sólido amarelo pálido: p.f.
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132-136Ό; 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3) δ 8,68 (s, 1 Η), 8,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); IR 2960 (w), 2926 (w), 1640 (s), 1582 (s), 1447 (s), 1382 (m), 1319 (m), 1269 (m), 1108 (m), 1051 (m) cm’1; ESIMS m/z 267 ([M+Na]+).
Exemplo 10: Preparação de 4-amino-5-flúor-1-(4-metilbenzil)-pirimidin2(1H)-ona (25)
DVF-DMA. DMF
Figure BR112012002828B1_D0012
Figure BR112012002828B1_D0013
Figure BR112012002828B1_D0014
3. ZnCllr EtOH, rstiuM [00136] Etapa 1: A uma solução magneticamente agitada de 4amino-5-fluorpirimidin-2-ol (4,00 g, 31,0 mmols) em DMF (100 ml_) foi adicionado Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-D MA; 4,00 g, 34,0 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas, diluída com Et2O (200 ml_), e filtrada. O produto sólido foi lavado com heptano para dar (E)-N'-(5-flúor-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-4-il)N,N-dimetilformimidamida (5,23 g, 92%) como um sólido branco: p.f. 240-243Ό; 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ 10,7 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,7 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,06 (s, 3H); ESIMS m/z 185 ([M+H]+), m/z 183 ([M-H]’).
[00137] Etapa 2: K2CO3 em pó (malha 325; 2,03 g, 14,7 mmols) foi adicionado a uma mistura do produto da Etapa 1 (1,35 g, 7,35 mmols) e a-bromo-p-xileno (1,36 g, 7,35 mmols) em DMF (20 ml_), em uma atmosfera de N2, à temperatura ambiente. A pasta branca resultante foi aquecida até 80°C. Depois de agitar a 80°C por 2 horas, a mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAc (150 ml_) e a solução foi lavada com e H2O (4 x 50 ml_) e NaCI saturado (satd) (1 x 50 ml_). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar 1,01 g de um sólido amarelo-claro. O material bruto foi dissolvido em uma mistura de EtOAc/CH2CI2 e tratado com Celite (3 g). O solven
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39/73 te foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal (gradiente, 0 a 100% EtOAc/hexanes) para remover o produto O-alquilado isomérico. A coluna foi então eluída com 90% de CH2Cl2/10% de CH3OH para obter o produto N-alquilado desejado, N'[5-flúor-1-(4-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-4-il]-N,Ndimetilforamidina (0,668 g, 32%) como um sólido branco: p.f. 178179°C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); ESIMS m/z 289 ([M+H]+).
[00138] Etapa 3: Cloreto de zinco (1,24 g, 9,12 mmols) foi adicionado a uma mistura da formamidina produzida na Etapa 2 (0,656 g, 2,28 mmols) em EtOH absoluto (10 mL). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo em uma atmosfera de N2. A mistura transformou-se gradativamente em uma solução amarelo claro. Depois de refluxar por 90 minutos formou-se um precipitado, e depois de 2 horas, a mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e voi concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado CH2Cl2 (75 mL, de aspecto livemente turvo) e lavado com H2O (25 mL). Tão logo a H2O foi adicionada formou-se um precipitado branco nas duas camadas no funil de separação. O sólido foi removido por filtração a vácuo. O sólido foi lavado com H2O seguida por Et2O. Depois de secar ao ar por uma noite o sólido branco (0,58 g) foi tratado com 1:1 CH2Cl2/MeOH (-70 mL) e aquecido até o refluxo (mistura turva). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O sólido residual foi empastado com hexanos/Et2O (-3:1) e isolado por filtração a vácuo, secado ao ar e em seguida secado em um forno a vácuo (70-80°C) para dar N'-(5-flúor-2hidroxipirimidin-4-il)-N,N-dimetilformamidina (0,417 g, 78%) como um pó branco: p.f. 291-293°C dec; 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,25 (s, 3H); 13C RMN (150
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MHz, DMSO-J6) δ 158,2, 154,8, 137,3, 136,3 (d, J = 240 Hz), 135,3, 131,1 (d, J = 30,6 Hz), 129,7, 128,3, 51,8, 21,3; ESIMS m/z 234 ([M+H]+), m/z 232 ([M-H] ); IR 3298 (m, br), 3100 (m, br), 1685 (s), 1619 (s), 1518 (s), 1447 (m), 1383 (m), 1343 (w), 1120 (w), 776 (w) cm'1.
Exemplo 11: Preparação de 4-amino-5-flúor-1-(4-iodobutil)-1Hpirimidin- 2-ona (26)
OH
2.
[00139] A uma suspensão de 4-amino-5-fluorpirimidin-2-ol (0,50 g,
3,87 mmols) em acetonitrila (CH3CN; 20 ml_) foi adicionado BSA (1,58 g, 7,75 mmols), e a mistura foi aquecida até 70Ό por 1 hora resultando em uma solução límpida. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, 1,4-di-iodobutano (1,2 g, 3,87 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente e em seguida a 70°C por 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal (24 g SiO2; gradiente, 0 a 15% MeOH/CH2CI2) para dar um óleo laranja. O óleo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lentamente resfriada. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com EtOAc adicional, e secado para dar 4amino-5-flúor-1-(4-iodobutil)-1H-pirimidin-2-ona (0,52 g, 43%) como um sólido pardo: p.f. 181-184Ό; 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,56 (s, 2H), 8,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,7
Hz, 2H), 1,73 (m, 4H); ESIMS m/z 312 ([M+H]+).
Exemplo 12: Preparação de 4-amino-5-flúor-1-(4-[l,2,4]triazol-1-il-butil)1H-pirimidin-2-ona (27)
Figure BR112012002828B1_D0015
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41/73 [00140] A uma mistura de 1,2,4-triazol (0,044 g, 0,64 mmol), butóxido de potássio (KO'Bu; 0,072 g, 0,64 mmol), e 18-coroa-6 (18C6; 0,008 g, 0,03 mmol) em CH3CN (3,5 ml_) foi adicionado 4-amino-5flúor-1-(4-iodobutil)-1H-pirimidin-2-ona (0,10 g, 0,32 mmol), e a mistura foi aquecida até 70Ό e agitada por 16 horas. A solução homogênea resultante foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto como um sólido branco. Purificação por cromatografia de fase reversa (13 g C18; gradiente, 0 a 20% CH3CN/água) deu 4-amino-5-flúor-1-(4[l,2,4]triazol-1-il-butil)-1 H-pirimidin-2-ona (0,023 g, 28%) como um sólido branco: p.f. 197-200Ό; 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,50 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,51 (m, 2H); ESIMS m/z 253 ([M+H]+), m/z 251 ([M-H]’).
Exemplo 13: Preparação de 4-amino-5-flúor-1-metilpirimidin-2(1H)-ona £28)
KjOOL·,, 1 Ú -ατΎίη 6
Mflãn.Mft. dm[00141] Um balão de 25 ml_ com tampa de rosca foi carregado com 4-amino-5-fluorpirimidin-2-ol (151,0 mg, 1,17 mmol), K2CO3 (289,2 mg, 2,09 mmols), 18C6 (278,6 mg, 0,901 mmol) e DMF anidro (10 ml_). Metil metanossulfonato (0,0814 ml_, 0,961 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em um agitador giratório a 85°C por 21 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o material bruto foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para dar 4-amino-5-flúor-1-metilpirimidin-2(1H)-ona (61,9 mg, 37%) como um sólido bege: p.f. 195Ό (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,18 (s, 3H); ESIMS m/z 144 ([M+H]+.
[00142] Os compostos 29-33 foram preparadoss da mesma manei
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42/73 ra que no Exemplo 13.
Exemplo 14: Preparação de (E)-N'-(1-etil-5-flúor-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (34) [00143] Um balão de 25 ml_ com tampa de rosca foi carregado com (E)-N'-(5-flúor-2-hidroxipirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (99,5 mg, 0,540 mmol), DMF (2 ml_), e NaH (dispersão a 60% em óleo mineral; 24,5 mg, 0,613 mmol) e foi agitado em um agitador giratório a 50Ό por 40 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, dissulfeto de carbono (0,036 ml_, 0,599 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em um agitador giratório à temperatura ambiente por 90 minutos. Neste ponto, iodoetano (0,052 ml_, 0,650 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi ainda agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas, e depois disso a mistura bruta foi concentrada a vácuo. O material bruto por purificado por cromatografia de fase normal (gradiente, 0 a 30% MeOH/CH2CI2) para dar (E)-N'-(1-etil-5-flúor-2oxo-1,2-di-hidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (105 mg, 67%) como um sólido branco: p.f. 157-160Ό; 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,62 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESIMS m/z213 ([M+H]+.
[00144] Os compostos 35 e 36 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 14.
Exemplo 15: Preparação de 1-(etoximetil)-5-flúor-4-(2fluorbenzilamino)-pirimidin-2(1 H)-ona (37) [00145] Um balão de 25 ml_ com tampa de rosca foi carregado com
5-flúor-4-(2-fluorbenzilamino)pirimidin-2-ol (49,7 mg, 0,210 mmol),
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CH3CN (1 mL), e BSA (0,054 mL, 0,0221 mmol), e a mistura foi agitada em um agitador giratório a 65Ό por 30 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, (clorometoxi)etano (0,022 mL, 0,237 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em um agitador giratório à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada a vácuo e foi purificada por cromatografia de fase normal (gradiente, 0 a 25% MeOH/CH2CI2) para dar 1-(etoximetil)-5flúor-4-(2-fluorbenzilamino)-pirimidin-2(1H)-ona (55,0 mg, 89%) como um óleo amarelo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05-7,95 (m, 1H), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,26-7,10 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,59 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,09 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 3H); ESIMS m/z 296 ([M+H]+), m/z 294 ([M-H]’).
Exemplo 16: Preparação de 5-flúor-4-((2-fluorbenzil)(metil)amino)-1-(4metilbenzil)pirimidin-2(1 H)-ona (38)
1. DUF, NnH
2. Mal [00146] Um balão de 25 mL com tampa de rosca foi carregado com NaH (dispersão a 60% em óleo mineral; 20,5 mg, 0,513 mmol) e DMF (2,5 mL). 5-flúor-N-(2-fluorbenzil)-2-(4-metilbenzilóxi)pirimidin-4-amina (149 mg, 0,436 mmol) foi adicionada, e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, iodometano (0,033 mL, 0,530 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por mais 28 horas. Neste ponto, a mistura reacional bruta foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de fase normal (gradiente, 0 a 40% EtOAc/Hexanos) para dar 5-flúor-4((2-fluorbenzil)(metil)amino)-1-(4-metilbenzil)pirimidin-2(1H)-ona (119,7 mg, 77%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,45-7,06 (m, 8H), 4,83 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,13 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO- J6) δ 160,1 (d, J = 244,4 Hz), 154,9 (d, J = 7,1 Hz), 152,9, 136,8, 136,2 (d, J
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44/73 = 243,2 Ηζ), 134,2, 132,8 (d, J = 37,3 Hz), 129,2 (d, J = 8,2 Hz), 129,0, 128,7, 127,8, 124,6 (d, J = 3,4 Hz), 124,0 (d, J = 14,5 Hz), 115,3 (d, J = 21,0 Hz), 51,0, 47,7, 37,2 (d, J = 8,3 Hz), 20,6; ESIMS m/z 356 ([M+H]+).
Exemplo 17: Preparação de 4-amino-5-flúor-1-(tiofen-3-il)pirimidin2(1H)-ona (39)
Figure BR112012002828B1_D0016
A
P^, ΝμΙ·£Ο3 digl/mn
Figure BR112012002828B1_D0017
hhfOMa. ÍAük c
pyridinfl.
IHQl.
Figure BR112012002828B1_D0018
H
Figure BR112012002828B1_D0019
Figure BR112012002828B1_D0020
[00147] A) A uma solução de pentassulfeto de fósforo (102,6 g, 0,46 mol) em diglima (1 L) foi adicionado 5-fluorpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (30 g, 0,23 mol). Carbonato ácido de sódio sólido (NaHCO3; 77,3 g, 1,04 mol) foi adicionado a uma taxa determinada pelo desprendimento de dióxido de carbono. A mistura reacional foi agitada por uma noite a 110°c. A mistura amarela foi resfriada e despejada em 1 L de água fria. O produto sólido precipitado foi isolado por filtração e purificado por cromatografia de fase normal (gradiente, 10 a 50% de EtOAc/éter de petróleo) para dar 5-flúor-4-tioxo-3,4-di-hidropirimidin-2(1H)-ona (13,4 g, 40%) como um sólido amarelo: p.f. 254-255°C; 1H RMN (301 MHz, DMSO-J6) δ 7,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H); ESIMS m/z 145 ([M-H] ).
[00148] B) Este material foi preparado pelo procedimento descrito em Tetrahedron 1985, 41, 5289-5293. A uma solução de 5-flúor-4tioxo-3,4-di-hidropirimidin-2(1H)-ona (12,4 g, 84,9 mmols) e metóxido de sódio (4,54 g, 84,9 mmols) em MeOH (100 ml_) foi adicionado em
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45/73 gotas brometo de alila (10,27 g, 84,9 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. Depois de remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal (gradiente, 10 a 33% EtOAc/hexano), para dar A(aliltio)-5-fluorpirimidin-2(1H)-ona (6 g, 38%) como um sólido branco: p.f. 150-152°C; 1H RMN (301 MHz, DMSO-J6) δ 11,60 (s, 1H), 8,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J = 16,8, 10,0, 6,8 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 16,9, 1,4 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 10,0, 0,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H); ESIMS m/z 187 ([M+H]+).
[00149] C) Este material foi preparado pelo procedimento descrito em J. Org. Chem. 2006, 71, 9183-9190. A uma suspensão agitada de Cu(OAc)2 seco (1,02 g,5,64 mmols), A-(aliltio)-5-flúor- pirimidin-2(1H)ona (700 mg, 3,76 mmols), ácido tiofen-3-ilborônico (962 mg, 7,52 mmols), e peneiras moleculares ativadas de 3 A (2 g) em CH2Cl2 seco (30 mL) foi adicionado piridina (595 mg, 7,52 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente na presença de ar. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (30 mL), filtrada através de um chumaço de Celite, e lavada com água (50 mL) na presença de ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA; 700 mg, 2,4 mmols). A fase orgânica incolor foi secada sobre MgSO4 e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal (isocrática, 2:1 éter de petróleo:EtOAc) para dar 4-(aliltio)-5-flúor1-(tiofen-3-il)pirimidin-2(1H)-ona (290 mg, 29%) como um sólido amarelo: p.f. 125-127°C; 1H RMN (301 MHz, DMSO-J6) δ 8,52-8,35 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69-7,55 (m, 1H), 7,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,05-5,81 (m, 1H), 5,36 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H); ESIMS m/z 269 ([M+H]+).
[00150] D) Este material foi preparado pelo procedimento descrito em J. Org. Chem. 2006, 71, 9183-9190. 4-(Aliltio)-5-flúor-1-(tiofen-3il)pirimidin-2(1H)-ona (330 mg, 1,23 mmol) foi dissolvida em uma solu
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46/73 ção de amônia em metanol (7 N, 5 ml_). A mistura resultante foi agitada por uma noite a 100°C em um vaso de pressão. Depois de remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em camada fina para dar 4-amino-5-flúor-1-(tiofen-3-il)pirimidin-2(1H)-ona (177 mg, 68%) como um sólido amarelo: p.f. 228-229°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ 8,11 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H); ESIMS m/z 212 ([M+H]+).
[00151] Os compostos 40-55 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 17.
Exemplo 18: Preparação de (E)-N'-(5-flúor-2-oxo-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (56) [00152] 4-Amino-5-flúor-1-(tiofen-3-il)pirimidin-2(1H)-ona (140 mg, 0,66 mmol) foi dissolvida em DMF-DMA (5 ml_). A mistura reacional foi agitada ao refluxo por uma noite. O DMF-DMA residual foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia preparatória em camada fina para dar (E)-N'-(5-flúor-2-oxo-1-(tiofen-3-il)-1,2-dihidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida (75 mg, 43%) como um sólido amarelo: p.f. 211-213Ό; 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ 8,73 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3,2, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,13 (s, 2H);
[00153] ESIMS m/z 267 ([M+H]+).
[00154] Os compostos 57-64 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 18.
Exemplo 19: Preparação de 5-flúor-4-(2-fluorbenzilamino)-1-(tiofen-3il)pirimidin-2(1H)-ona (65)
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Α7Π3
Figure BR112012002828B1_D0021
[00155] A uma solução de 4-(aliltio)-5-flúor-1-(tiofen-3-il)pirimidin2(1H)-ona (140 mg, 0,66 mmol) em MeOH (1 ml_) foi adicionado (2fluorfenil)metanamina (50 mg, 0,186 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 30 minutos em um micro-ondas. Depois de esfriar, a mistura foi purificada por cromatografia preparatória em camada fina para dar 5-flúor-4-(2-fluorbenzilamino)-1-(tiofen-3-il)pirimidin2(1H)-ona (41 mg, 20%) como um sólido branco: p.f. 75-78X2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ 8,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 (dd,
J = 3,2, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 7,43-7,13 (m, 5H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 320 ([M+H]+).
[00156] Os compostos 66-73 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 19.
Exemplo 20: Preparação de 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-5fluorpirimidin-2(1H)-ona (74)
Figure BR112012002828B1_D0022
Figure BR112012002828B1_D0023
[00157] A uma solução de (bromometil)ciclopropano (1,0 g, 7,4 mmols) em DMF (20 ml_) foram adicionadas peneiras moleculares (~2 g), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, 4-amino-5-fluorpirimidin-2-ol (1,9 g, 14,8 mmols) e K2CO3 (5,1 g, 37 mmols) foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida a 90°C por 12 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional bruta foi filtrada através de um funil Büchner, e o resíduo sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado recolhido foi concentrado a vácuo para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de fase normal (isocrática, 5% MeOH/EtOAc). Subsequente à recristalização a partir de metil ter-butil éter, 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-5
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48/73 fluorpirimidin-2(1 H)-ona (1,12 g, 83%) foi isolada como um sólido branco: p.f. 224-226Ό; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,86 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (ddd, J = 12,8, 7,6, 4,8 Hz, 1H), 0,65-0,50 (m, 2H), 0,39 (q, J = 4,8 Hz, 2H); ESIMS m/z 184 ([M+H]+).
[00158] Os compostos 75-79 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 20.
Exemplo 21 : Preparação de etil 1 -(ciclopropilmetil)-5-flúor-2-oxo-1,2di-hidropirimidin-4-ilcarbamato (80) [00159] 4-Amino-1-(ciclopropilmetil)-5-fluorpirimidin-2(1 H)-ona (200 mg, 1,09 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (0,90 ml_) e piridina (172,4 mg, 2,18 mmols) à temperatura ambiente e em seguida a mistura foi resfriada para -20Ό. Etil cloroformiato (166 mg, 1 ,53 mmol) foi então adicionado à mistura reacional em gotas, com a temperatura da reação sendo mantida entre -20 e -5Ό. Depois de compl etada a adição, a reação foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura reacional foi filtrada, e os sólidos foram enxaguados com EtOAc (15 ml_ x 3). O filtrado foi concentrado a vácuo, e purificado por cromatografia preparatória em camada fina, para dar etil 1-(ciclopropilmetil)-5-flúor-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-4ilcarbamato (70 mg, 30%) como um sólido amarelo pálido: p.f. 9092Ό; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24-1,36 (m, 4H), 0,65-0,57 (m, 2H), 0,46-0,39 (m, 2H); ESIMS m/z 256 ([M+H]+).
[00160] Os compostos 81-84 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 21.
Exemplo 22: Preparação de 1-(2-clorofenil)-3-(1-(ciclopropilmetil)-5flúor-2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-4-il)ureia (85)
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Figure BR112012002828B1_D0024
[00161] A uma solução agitada de 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-5fluorpirimidin-2(1H)-ona (150 mg, 0,819 mmol) em CH3CN seco (7,5 ml_) à temperatura ambiente e em uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 2-clorofenilisocianato (138,3 mg, 0,90 mmol). Depois de agitar por 1 hora, a mistura reacional bruta foi filtrada, e os sólidos foram enxaguados com CH3CN (10 ml_). O filtrado recolhido foi então concentrado a vácvuo e secado em alto vácuo para dar 1-(2-clorofenil)-3-(1(ciclopropilmetil)-5-flúor-2-oxo-1,2-di-hidropirimidiη-4-il)ureia (160 mg, 58%) como um sólido esbranquiçado: p.f. 197-199Ό; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,13 (td, J = 7,8,
1,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,69-0,58 (m, 2H), 0,50-0,38 (m, 2H); ESIMS m/z 337 ([M+H]+).
[00162] Os compostos 86-93 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 22.
Exemplo 23 : Preparação de N-(5-flúor-2-oxo-1-((tetra-hidrofuran-2iDmetil)-1 ,2-di-hidropirimidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida (94)
Figure BR112012002828B1_D0025
[00163] Este material foi preparado pelo procedimento descrito em J. Org. Chem. 2005, 70, 7459-7467. A uma solução de 4-amino-5flúor-1-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)pirimidin-2(1H)-ona (200 mg, 0,94 mmol) em THF seco (1 ml_) à temperatura ambiente foram adicionados 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (EDC; 180 mg, 0,94 mmol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt; 139 mg, 1,03 mmol). Depois de agitar por 10 minutos, ácido tiofeno-2-carboxílico (145 mg, 1,13 mmol) foi adicionado, e a solução resultante foi deixada agitar à temperatura
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50/73 ambiente for 12 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, resfriada bruscamente com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml_), e extraída com EtOAc (25 ml_ x 3). Os extratos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (NaCI), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados por evaporação giratória. Purificação por cromatografia de fase normal (gradiente, 0 a 2% MeOH/CH2CI2) deu 4-amino-5-flúor-1-((tetra-hidrofuran-2il)metil)pirimidin-2(1 H)-ona (60 mg, 20%) como um sólido branco: p.f. 168— 170Ό; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,96 (s, 1H), 7,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,167,11 (m, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 15,1, 6,9 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 2,10 (dt, J = 12,8, 6,7 Hz, 1H), 1,99-1,87 (m, 2H), 0,88 (m, 1H); ESIMS m/z 324 ([M+H]+).
[00164] Os compostos 95-101 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 23.
Exemplo 24: Preparação de 5-flúor-1-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-4(tiofen-2-ilmetilamino)pirimidin-2( 1 H)-ona (102) [00165] Este material foi preparado pelo procedimento descrito em J. Org. Chem. 2005, 70, 7459-7467. A uma solução de 4-amino-5flúor-1-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)pirimidin-2(1H)-ona (160 mg, 0,495 mmol) em THF (4 ml_) à temperatura ambiente foi adicionado em gotas BSA (0,61 ml_, 2,47 mmols). Depois de terminada a adição, o complexo borano-N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA-BH3; 0,90 ml_, 4,95 ml_) foi adicionado em gotas, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada bruscamente pela adição de MeOH (20 ml_), e a mistura foi concentrada a vácuo. A mistura resultante foi dissolvida em uma mistura 1:1 (v:v) de amônia
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51/73 a 17% em metanol:28% de amônia em água (135 mL) e aquecida a 50Ό por 13 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com clorofórmio (CHCI3; 100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com uma solução aquosa de NaCI, secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. Purificação por cromatografia preparatória em camada fina deu 5-flúor-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4-(tiofen-2-ilmetilamino)pirimidin-2(1H)-ona (40 mg, 26%) como um sólido branco gomoso: 1H RMN (400 MHz, aceto na-d6) δ 7,69 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz,
1H), 7,08 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (ddd, J = 14,6, 7,1, 3,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J =
13,6, 2,8 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 8,1,6,7 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 13,6, 7,7 Hz, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,86 (ddd, J = 11,0, 8,1,
1,6 Hz, 2H), 1,67-1,54 (m, 1H); IV (filme fino) 3222, 3125, 3068, 2950, 2875, 1673, 1623, 1586, 1556, 1508, 1368, 1329, 1186, 1139, 1065, 906 cm'1; ESIMS m/z 310 ([M+H]+).
[00166] Os compostos 103 e 104 foram preparados da maneira descrita no Exemplo 24.
Exemplo 25: Preparação de 5-flúor-4-(2-fluorbenzilamino)-1-isobutilpirimidin-2(1H)-ona (105)
E
C [00167] A) A uma solução de 5-fIuorpirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona (5,0 g, 38 mmols) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU; 6,4 g, 42 mmols) em CH3CN seco (150 mL) à temperatura ambiente e em uma
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52/73 atmosfera de nitrogênio foi adicionado em gotas 1-bromo-2metilpropano (5,3 g, 38 mmols). A reação foi então aquecida até o refluxo por 18 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal (gradiente, 0 a 20% de EtOAc/éter de petróleo), dando 5-flúor-1-isobutilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2,5 g, 35%) como um sólido branco: p.f. 173-174°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,132,01 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H); ESIMS m/z 185 ([M-H]-).
[00168] B) Tricloreto de fosforila (3,3 g, 21 mmols) foi adicionado a uma solução de 1,2,4-triazol (6,7 g, 97 mmols) em CH3CN (53 mL) em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada para 0°C, e depois disso trietilamina (Et3N; 9,5 g, 92 mmols) foi adicionada em gotas seguida pela adição de uma solução de 5flúor-1-isobutilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2,0 g, 11 mmols) em CH3CN (30 mL). Depois de agitar por 1 hora à temperatura ambiente, Et3N (3,6 g, 36 mmols) e em seguida água (5 mL, 280 mmols) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada por mais 10 minutos. A mistura reacional bruta foi então concentrada a vácuo. Recristalização a partir de EtOAc/éter de petróleo deu 5-flúor-1-isobutil-4-(1H-1,2,4triazol-1-il)pirimidin-2(1H)-ona (1,9 g, 74%) como um sólido cristalino esbranquiçado: p.f. 150-153°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,28 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H); ESIMS m/z 238 ([M+H]+).
[00169] C) Uma solução de 5-flúor-1-isobutil-4-(1H-1,2,4-triazol-1il)pirimidin- 2(1H)-ona (500 mg, 2,1 mmol) e 2-fluorbenzilamina (313 mg, 2,5 mmols) em 1,4-dioxano seco (10 mL) foi aquecida até o refluxo por 1 hora em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada a vácuo.
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Recristalização a partir de EtOAc/metil ter-butil éter deu 5-flúor-4-(2fluorbenzilamino)-1-isobutilpirimidin-2(1H)-ona (545 mg, 89%) como um sólido esbranquiçado: p.f. 118-119X2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,13 (ddd, J = 21,9, 13,9, 7,3 Hz, 3H), 5,58 (s, 1H), 4,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,16 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H); ESIMS m/z 295 ([M+H]+).
[00170] Os compostos 106-110 foram preparados da maneira descrita para o Exemplo 25.
TABELA I: Compostos e Dados de Caracterização Relacionados
Cmpd Structure Appearance mp (‘'O MS Ti NMRa |Ô, SOlvéilt)
3 ch3 h wliite solid 157-187 dec (CDCh) 7.47 (<], J = 6-1 m, 111),591 fs, 1H), 4.45 (s, 211),4.38 (d,./ = 5.2 Hz, 211), 2.36 (5, 121b
5 Cl CHj yclJow niJ ESIMS nt/z 343 f|M+H]+) (CDCLj) 8.81 (sí, 111),7.40 (d, J = 2.3 Πζ, 111).7.37 (d, ./ = 8.2Hz, Hl), 7.33 (d, 7 = 5.6 Hz, IH),7 22 (dd, J = 8.2.2.3 Hz, UI), 5.06 (s,2H), 3.18 (s, 611)
6 9 ^nAAo h3c-n white solid 186-188 LSLV1S nt/z 275 OM+llf) (CDCb) 8.85 ís, 111), 7.41-7.31 (m, 511.),7,24 (d,J = 5.5 Hz, 111),5.04 (s, 211),3.22 <s, 111),3.21 (s, 311)
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Cmptl StriJCtuH! Appeti rance mp CC) ΊΙΝΜΚ* (δ, solvent)
7 CIL fXa CH, while solkl 178-179 (C1X Ij) 8.85 (s, FSIMSiíi/z 1H), 7.26-7.17 (m, 289 511). 4.99 (s, 211). (|M+1I]+) 3.21(3,611),2.37 (s, 311}
13 O η,ο-νλ CH, whire solid 109-111 (600 MHz, DMSOrfí)8 65 (s, 111), 8.04 (d, J = 6.2 llz, JiSIMSui/t 111), 5.58(3,211), 285 3.20 (s, 311), 3.07 ([Μ+1Ϊ1*) (s, 311),2.27((,/ = 7.3 Hz, 211), 1.53- 1.46 (m ,2H), 0.83 ít. 7 = 7.3 llz, 3H)
16 HJC'°'V^O H,N N^O while solid 160-163 (DMSO-i/r.) 7.97 (d. 7 = 6.6 Hz. III), F.STMSwi 7.83 ís, 11T), 7.58 218 (.s, 111), 5.03 (s, Í[M+HJT) 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 211),3.22 (s,3H)
17 H,C CH, 3 1 . í J h3c'S|s^o Fy^J h^AA off-whitf solid 187-192 (DMS(W6) δ 7.96 (d. 7 = 6.6 Hz, 111), ......... . 7.80 ís, 111),7.57 , S[^^ (S, 111). 4.99 (s, ([M+IID 2H), 3.51 (dd. 7 = -1 1 ' 20.2, 12.Ξ Hz, 211), 0.85 (t, 7 = 7.9 Hz, 2H), -0.03 (s. 911).
IS ch3 H-jAíAo off-whitc soli<l 166-170 (DMSO-/f) 7-98 (d, 7= 6.5 Hz, III), 7.85 (s, 1H), 7.62 FSlMSm/z (s. ΊΗ), 5.01 (s, 272 211), 3.44 (L, 7 = (ΙΜ+11Γ) 6.4 llz, 2H), 1.47 Cm, 211), 1.24 (m, 1011),0.86 (1,7 = 5.Ó Hz, 311)
19 G,n0 h2AAj while 240-245 (DMS(j-4P1) 8.09 Çd. 7 = 6.6 llz, 111), FSIMS»Á 7.97(s.lH),7.72 270 (s, 111),7.36 (d, 7 = ([M+HJQ 8.8 Hz, 2H), 7.()7 (d. 7 = 8.9 Hz, 211), 5 58 (s, 211)
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55/73
Cmpd Stmcturc Appearance mp CO ΊΙ NMKa (δ, solverit)
20 Fy^N'\<''CHJ η,νΑΑο white solid 150-154 (DMSO-Λ) 7.97 (s, ΠΙ), 7.81 (d, 7 = 6.3 Hz, 111),7.72 ESIMS m/z (s, 1H), 5.84 (s, 260 lH),4,15(dd. J = (ΙΜ+11Γ) 13.7,6.811/,211), 3.59 (dd, 7 = 13 3, 6.4 Hz, 211), 1.28- 1.04 (in, 6H)
21 0 whité stsliti 210-214 (DMSO-rfr,) 7.99 (m, 7 ~ 6.7 Hz, ruue / 2H), 7.72 (s, J H), ,,n 5,.75 Cs, 211). 2.30 .... „.+, (t, 7 = 7.2 Hz. 211), ([M+HJ ) 1,68-1.39 (m, 2H), 0.86 Çt, 7=7.4 Hz, 3ii)
22 A A Hsc ch3 H?N N^O white solid 259-264 (DMSO-íW 7.99 ESIMS m/z (d, 7 = 6.7 Hz, 1H), 244 7.97 (s, IH), 7,71 (|M+1I]+) (s. 111), 5.54(s, 211), 1.12 Cs, 911)
23 CH, O AuZrAo'·'·^ H.N^N^O white solid 162-166 (DMSO-4;) 8.08 (d, 7 = 7.DIL·. III), 7.95 Cs, 111),7.69 ESIMS m/z (s, 111),6.72 (q, 7 = 246 5.2 llz, 111),4.12 (IM+Hf) (q, 7 = 7 0 Hz, 2H), 1.55 (d, 7 = 6.1 Hz, 311), 1.20 íl, 7 = 7.1 Hz. 3H)
29 YrcH’ H^N^N^O white solid 279 dec (DMSO-ífc) 7.98 .i 01, 7 = 6.8 llz, 1111, LSEMS ^z 7 57fs |H) 7 3g (s, 1 H), 3.63 (q. 7 = u 1 ? 7.1 llz, 2H), 1.14 (1,7 = 7.1 llz, 311)
30 Ay°'ch= hjAUo white Solid 168-189 (DMSO-dc,) 7-93 (d, 7 = 3.3 Hz, 1Π), 7.31 ($, 2H), 7.19 ESIMS m/z (d. 7 = 8.6 Hz, 2Π), 264 6.90-6.82 (ni, 2H), (|M+J1|4) 4.28 0, 7= 6.9 Hz, 211). 3.72 (s, 311), 2.89(1,7=6.9 Hz, 211)
31 Γϊα white solid 252—254 (l)MSOU6) 7.97 (d. 7 = 3.5Πζ, III), rcivoe /- 7.46 (s, 211),7.39- 7.34(m,21I)734. A11’} 7.28 (m, 211), 4.34 ( |x 1+111 1 (L, 7 = 6 7 Hz, 211), 2.97 ((,7 = 6.7 Hz, 2H)
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Cmptl StnjCÍUH! Appwi rance mp CC) ΊΙΝΜΚ* (δ, solvent)
32 pale ycllow solid 255 dec (IJMSO-íÁ) 7.92 (d,7 = 32Hz, 1Π). 7.27 (3,211),4.1() (dd. J = 10.5,6.7 Hz. IH),4.02(dd, 7 = 10.5, 8.0 1 Iz, VSIMS^’ lllU^-3.69(m, 211), 3.63 (dd, 7 = ,,,,, 15.0, 7.8 Hz, 1H), (|M+11|) 3.47 (dd, J =8.6, 5.6 Ilz, 111),2.59 (dt, 7=14.1,7.2 Ilz, Kl), 1.97 (did, J = 13.8.8.2,5.6 Hz. 111), 1.65-1.53 (ni, 1H)
33 F Κ,Ν^Ν^Ο F beige snlid 256-254 (HMS(j-d6) 8.04 (d. 7 = 6 6 llz, 111), ESIMS íil ’ 7.74 (s, 111), 7.50 256 (s, 111), 7.35-7.20 (1Μ+1ΙΓ) (ηι, 21Γ), 7.06 (td. 7 = 8.5, 1.8 Hz, III), 4.82 (s, 2H)
35 h=s^XCCX 1 CH, whíie solid 196-20Ü (DMSO-íW 8.64 (s. 111),8.24 (d. 7 = ESIMS «Ví 6.211/.111),7.48- 311 7.35 (m, 21T), 7.23- ([M+II]·') 7.13 (m, III), 4.85 Cs, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (s,3H)
36 HA^N-ÃNAn 0 ch3 white solid 196-199 (l.)MSO-dÉ) 8.67 (s, 1H). 8.05 (d, 7 = . 6.2 Hz, 111),4.48 ESIMS ($, 2H), 4.14 (q, 7 = 7.1 Ilz. 211),3.22 *1X1+111 1 Cü, 3H>, 3,10 (S, 3H), 1-20 (L, 7 = 7.1 Hz. II)
41) ^ΎΟ 'GH3 white solid 244. 8- 245.6 (l)MS(MO 7.98 (d, 7 = 6.7 Ilz, 111), i-ervit /- 7.80(5,110,7.57 , SÍ^ ís, 1H). 7.00 (in. d\í+lll+) 2H), 6.89 (dd, 7 = (IM+lll ) 8.6, 2.3 Hz. 111), 3.79 (s. 311), 3.76 (s, 3H)
41 f'Y^n'^ch3 whiie solid 213.5- 214.4 (DMSO-df.) 8.28 (d, .1 = 7.1 Ilz, 111), ...... . 8.01 (s, 111), 7.77 LS1s (s, 1H). 7,18 (dd, J avi+JlP) = 15.4, 10.3 Hz, u 1 ) III), 5.27 íd, J = 16.2 Hz, 111),4.78 (d, J = 8.0 Hz. 1H)
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Ctnpd Structurc Appcarancc rnp m MS ‘11 XMRJ (S»sulvent)
42 HjN^N^O οίΓ-whiic soJid 233-235 liSlMS^: 206 ΠΜ+ΠΓ) (DMSO-rfí.) 8.05 (dd,7 = 6.8, 1.7 Ilz, 111), 7.86 (s, 111),7.62 (s, III}, 7.51-7.31 (ni, 511)
43 KN^N^O ofl-white sdid 225-227 ESIMS m/’ 220 ([M+1T]*) (E>MS<M) 8.00 (d, 7 = 6.7 Hz, III), 7.83 (s, 111),7.59 (s, 111),7.25 0, 411), 2.34 (s, 3H)
44 rr°^ h;rZxrAo brnwn solid 230-232 esims ml/’ 236 ([M+1T1Ó ( IJMSO-ífr,) 7.99 (d. 7 = 6.71 Iz, 1H), 7.8'1 (s, 111),7.57 (s. IH), 7.29 (d. J = 8.8 Hz, 211), 6.98 (d. 7 = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 7 = 8 6 Hz, 3H)
45 j^ycl η,ΛΛο off-white sclid 255-257 ESIMS tiVz 240 OM+llfl (DMSO-Jr,) 8.07 (d. 7 = 6.3 Hz, III), 7.93 (s, IH), 7.68 (s, I1T), 7.51 (dd, 7 = 8.6,1.0 Hz. 211). 7.43 (dd, 7=8.7, 1.1 Hz, 21Γ)
46 η2ν·%% pale bwwn s<>Jid 175—178 ESIMS m/z 231 ([Μ+1Ι]*) (HMSO-de) 816 (d, 7 = 6.9 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, IH), 7.86-7.82 (ni, IH), 7.82-7.76 (ni, IH}, 7.67 (d, 7 = S.OJIz. 1H)
47 fy^nXXo> Λ Λ H?N N O off-whiie soJid 275-279 ESIMS ιιι/ζ 250 ([Μ+1ΙΓ) (TJMSOVj 7.96 (d, 7 = 6,7 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.57 (s, IH). 6.99 (d. 7 = 2.1 Hz, HI), 6.96 (d, 7 = 8.2 Hz, III), 6.82 fdd,7=8.3, 2.1 Ilz, 111),6.08 (s, 211}
4« F jO hxSAo yelluw snlid 256-258 ESIMS πΛ 232 (|M+J1|4) (DMSO^)S8.42 (d. 7 = 7.2 Hz, IH), 8.04(8, 111), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, 7 = 15.0 Hz, JH), 7.44 (d, 7 = 7.9 Hz, 211), 7.36(1,7 = 7.6 Hz, 211),7.26 (dd, 7 = 10.5,4.0 Hz, 111), 681 íd, 7= 15-0 Hz, IH)
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Cmpd Structure Λρρ ea rance mp CO Ίινμκ1* (δ, solvent)
49 KlAtAo pule brown yciJitl 212-214 (IÍMSO-íM 8.24 (d, J = 7-2 Πζ, 1113, 7.92(s, 111), 7.69 (s, 1H), 7.31 (ni, ESIMS mÇ 2H), 7 22 (dd, J = 246 14.9, 7.1 Hz, 311), (|xM+ll|4) 7 03((1(1,7= 14 5, 1.6 Hz, 11 D, 5.95 (dl, 7= 14.5,7.3 Hz, 1H). 3.45 (d. 7 = 7.1 Hz,2ED
50 f xycH3 Η)ΑΛ ofl-while sciJicl 244.4- 245.7 (BMSO-76)8.14 (d, 7 = 6.8 Hz, 1113, ESIMS m/z 8.04-7.92 (ηι, 3H), 284 7.75 (s. 7 = 7.8IL·, (|M+J1|4) 111).7.69((1,7 = 8.4 Hz, 211), 3.26 (s, 3H).
51 F 0 whire solid 190.6- 192.7 (DMSOWtl) 7.75 (d. 7= 6.6I1Z, 111), rouc , 7.62(3,110,7.41 EM™* (s, 1TI), 5.66(,,7 = ([M+nn 3.7 Hz. 1H), 2.15 1 1 ? (d, 7= 36.9 Hz, 411), 1.6t)(dt, J = 10 5,50 Hz, 411}
52 rnAAo yell«w solid 211.2— 213.0 (DMSO-df,) 7.97 (d, ./= 6.5 Hz, 1113, ESIMS m/z 7.83 (s. IH). 7.60 232 (s, IHJ, 7.45-7.24 (|M+1I]+) (m, 5H). 5.86 (d. 7 = 09 117.111),5 37 (d, 7= 0.9 Hz, 1113
53 η2νΆΑο whitc solid 152.8- 153.4 (DMSO-Je) 8.17 (d, 7 = 7.1 Ilz. 111), 7.85 (s. IH), 7.62 (s, IH), 6.88 (d. J = ESIMS m/z 14.5 Hz, 110,5 74 198 (dt, 7 = 14.3, 7.1 (IM+HJ4) Hz., 1Hj, 2.06 (q, ./ = 7.1 Hz. 2H), 1.48-1.31 (ni,2H), 0.89 ít, 7 = 7.3 Hz, 310
54 íAro'Ch3 hjAnAd ydJvW solid 263.3- 265.1 (CLEOO 8.20((1,7 = 6.7 Hz, 1111,7 55 (dd. 7 = 14.8, 1.9 ESIMS m/j Hz, 1H). 7.40 (d. J 262 =87 117,211), (|M+11|4) 6-94-6.87 (ni, 211), 6.68 (d. 7= 14.7 Hz, 1T 0,3 80 (s, 310
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Cmpd Stmcture Appea rance mp ( C) ΊΙ NMR (δ, solvent)
55 •r./? white solid 272.8- 274.2 (DMSO-íÜ8.17 ESIMS «Λ (d. 3 = 6.7 IIz, III), 256 8.00-7.85(111,511), ([Μ+ΙΙΓ) 7.65 (s, III), 7.61- 7.49(111, 3H)
57 fV°'CMa FY^NAtA0-cH5 ycJJow solid 196.1- 198 0 (DMSO-ífc) 8-72 (s, 1II), 8.09 (d, J = 6.2 Hz, 11D, 7.071’SIMSw/i 7.02 (m, II 11,7.00 321 (s, 111), 6.94 (dd,/ (|M+1I]+) = 8.5, 2.3 IIz, III), 3.80 (s, 311), 3.77 fs, 311), 3.25 (s, 3H), 3.13 Cs, 311)
5« Fy^ h’C'-iã/4Ac 1 GH1 ycllow solid 179.6- 181.3 (DMSOWe.) 8 69 (d, 3 = 17.4 Hz, 1U). 8,37 (d, J = 6.6 Hz. 111),7.21 ESIMS íddd, J = 22.7, 211 11.3, 6 8 Hz, III), (IM+Hf) 5,41 Çd, 3= 16.2 Hz, JH).4.89(11, J = 9.2 IIz, 1111,3.25 (s, 311). 3,11 (¢1.3 = 11.5 Hz, 3H)
59 f jCT ch3 H’C'iZ%-\Ao CHS whiie solid 284.6- 186.9 (DMSO-dc,) 8.75 (s, IH), 8 .23 (d, 3 = rcrvrc / 6.3 Hz, 1H), 8.01 (d, 3 = 8-6 Hz, 2H), 7.74 (d.3= 8.6 Hz, ([M+HJ ) 211), 3.27 (s, 311), 3.26 (s, 311), 3.14 (s, 3H)
60 F N—N-^ λ' H,C O white solid 173.2- 174.4 (DMSO-Js) 8.63 (s, IH), 7.87 (tl,3 = 6-OIIz, 111),5.72 ESIMS «Vz (s. 111), 3.21 (s, 265 3Η), 3.08(5,311), (|M+H]Ú 2.18 (d. 3=37.4 Hz.411), 1.62 (dd, 3 = 29.1,4.7 Hz, 411)
61 Fy^ÍcH, *%ΛΑΑ> ch3 ycllow solid 147 .ΟΙ 47.0 (DMSO-iW 8.69 (s, JH), 8.08 (d, 3 = renie / 6.0 Hz, 111), 7.40- s 7.27 (m,5111,5.92 (|M+H|+) (d, 3 = 1-2 IIz, III), tl.vi+Jil j 5 44(d 3 = 1.1 Hz., 111),3.23 (s, 311), 3.12(5,311)
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Cmpd Structurc Appea rance mp C’€) Ίινμκ1* (δ, solvent)
62 kc'n^nAAu CH, whiie siilid 144.7- 146.3 (CD,OD) 8 72 (s, 110. 8.06 (d, 7 = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, 7 = 14.3,1.6 ESIMS (ΙΜ+ΗΓ) 111).3.27(5,311). ([M+H] ) 3.21(5,310,2.18 (ddd, 7 = 14.7,7.3, ] ,4 Hz. 2H), l .59- 1.44 (m. 211),0.98 (C. 7 = 7.4 Hz, 310
63 H-C-t^rAtAc. CHg YdJuw solid 264.3- 265.3 DMSCWí) 8.72 (s, 111).8.44 (d, 7= 6.8 Hz, 111),7.56 (dd, 7=14.9, 18 ESIMS wt Hz, 111),7.40 (d, 7 317 = 8.7 Hz, 2111, 6.93 (|Μ+Π]+) (d, 7 = 8.7 IIz, 2Π). 6.86 (d. 7= 14.9 Hz, 1T 0,3.76 (s, 3II), 3.25 (s, 311), 3.12 (s,3H)
64 CHj ydlow snlid 222,4— 224.4 (DMSO4) 8.74 (s, HO. 8.27 (d. 7 = ESIMS wl 6 2 Hz, 111), R.04- 311 7.90 (111, 4H), 7.65- (|M+HJ+) 7.49 (m, 3H), 3.25 (s, 310,3.13 (s, 311)
M white solid 206.3- 207,9 (D MS< }-</;,) 8 .60 (t, 7 = 6.0 Hz.. 1H), 8.03 (d, 7 = 68 Hz, 110, 7.43-7.29 (m, ESIMS 211), 7 26-7.16 (m. „7 7= 12.8, 5.9 Hz, (ΊΜ+1ΙΓ) 210,7.03-6 97 (m, u 1 ’ 211), 6.90 (dd, 7 = 8.5,2.0 Hz, 1H), 4.63 (d, 7 = 5.7 Hz, 210,3.79 (s, 311), 3.75(5,311)
67 q^AA white- solid 168.6- 169 1 (DMSO-</f,)8.81 fs, 110,8.32 (d, 7 = 7.3 Hz, 111), 7.34 (dd, 7 = 14.4,6.6 ESIMS ut/z IIz, 21T), 7.27-7.09 264 (m. 211), 5.31) (dd, ([Μ+11Γ) 7= 16.1,1.5 Hz, IH). 4.80 (dd, 7 = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 4.62 (d, 7 = 5.8 IIz, 210
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Cmpd Stmcture Appea rance mp ( C) Ίΐ NMK' (δ, solventi
V OÇ while solid 231.6- 233.1 (CD,O1J) 8.11 - 8 00(111, 211),7.94 (d, J = 6.3Ik, III), rcrvre / 7.76-7.66 (m, 2H),7.47(U = J 4 6.9 Hz, 111). 7.37- (IM+HJ) 7.25 (m, 1H1, 7.20 -7.04 (in.211), 4.78 (s, 2H),3.16 (s, 3H)
69 F Q-°tyr^ F whire solid 151.5- 152.6 (l)MSO-4>« 45 (t, 2=5.7 Hz, IH), 7.80 (d,2 = 6.7 lk, , 111),737-7.10 LSI^S/H/; ^,411),5.68 0, 1H). 4.57 (d, 2 = 11 1 ' 5.8 Ik, 211),2.15 (d, 2=33.7 Hz, 411), 1.75-1.47 (m, 411}
70 F U H while solid 138.9- 140 2 (DMSO-A) 8.63 (t, 2= 5.91IZ, 111), 8.02 (d, J =6.611/, rcrvrc /- 111),7.46-7.25 (m,7H),7,25- m , 7.12 (m. 211),5.89 (IM+HI) (dJ = 0OT(zJlr) 5.39 (d, 2=0.9 Ik, 1H),4.62 (d, 2 = 5.8 Hz, 2H)
71 while oil (DMSO-4) «.68 (t, 2= 5.7 Hz, 111), 8.22 (d, 2= 7.21 k, III), 739-7,23 (m, 2=7.51k, 211), 7.23-7.05 011,2 = r^rv.re / 15.2, 8.1 Hz, 2H), W (d, 2=14.4 lk,lll),5.76(dt.2 11 1 J = 14.4, 7.2 Hz, 111). 4.60 (d. 2 = 5.8 Ik. 211),2.06 (dd. 2 = 143.7.1 Hz, 211), 1.48-1 29 (πι, 211), 0.89 (t, J = 7.31k,3H)
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Cmpd Slructuro Appcarancc mp m IIXMRJ {5, solveat)
72 cç« ycJJow solid 196.8- 198.5 (CD.OD) 8.18 (d, 7 = 6.8 Hz. 1111,7.56 (dd, 7 = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.35-7.24 ESIMS i;7; (ηι. III), 7.14 (dd, 370 7 = 7.6,6.4 Hz, ([Μ+11Γ1 111), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, 7= 14.7 Hz, 111), 4.76 (s, 211), 3.80(s, 311)
73 q-AA whire solid 207.5- 209.0 (DMSOO 8.768.60 (m, 110,8.21 rcruc , (d. 7 = 6 8 Hz, 1H), Ι Μ^’ 8.01-7.87 (m,4H), (ΙΜ4ΠΓ) 7.64-7.47 (^311), u 1 ' 7.10-7.45 (m, 410, 4.65 (d, 7 = 6.2 1 Iz, 2H)
75 F-yíX’N'^>p>N brown solid 229.2- 231.3 (CD?OD)8 .58 (d, 7 = 2.011/.1111.8.49 (dd,7 = 4.9, 1.5 ESlMSni/ϊ Jlz, lll), 7,98 íd,./ 221 = 6.2 Hz, 111), (IM+llf) 7.90-7.82 (ηι. 1H), 7.44 (dd, 7=7.9, 4.9 Hz, ÍH),4.9« (s. 2H)
76 hAA ofí-whitc solid 179.2- 181.1 (IJMSO-aU 7.83 (d, 7 = 6 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 111),7.37 (s, 110,4.08-3.98 ES1MS tit/z ím, )I1), 3.84-3.71 214 (m, 2H), 3.63 (dd, (|M+H]+) 7 = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 3.5(1 (dd, ./ = 13.5,7.8 Hz. 111), 1.98-1.72 (m, 3H), 1.61-1.43 (ni. UI)
77 F’y^N'^Y'GH5 H2nA|A0 CH3 wbirc solid 140- 142.8 (DMSO-dr,) 8.57 (d, 7 = 6 8 Hz, 1H), ESLV1S rtt/z 8.15 (s, 111), 7.98 186 (s, 110. 4.06 (d. 7 = (ΊΜ+1ΙΓ) 7.4 Hz. 211), 2.72- 2.54 (m, 110, 1.47 (d. 7 = 6 6 Hz, 611)
78 h2nAAo ofi-white solid 207.3- 208.2 (CI.X ‘0)7.56 (d, 7 = 5.3 Hz. ] H), 3 99 ESIMSzíi/z -3.91 (m, 211), 202 3.68 - 3.62 fni, (ΊΜ+1ΙΓ) 211), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 20). 1.17 (1, 7 = 7.0 Hz, 310
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Cmpd Structurc Appea rance mp f'€) Ίινμκ1* (δ, solvent)
79 h2iAiAo ofí-white MoJicl 128 5- 130.6 ESTMS m/i (jCD?OD) 7.52 (d, J 190 = 5.8 11/,111),4.59 í|xM+H[*). (s, 2H). 2.21 <s, I8H ÍIM-H1) 3H)
Kl o FY^''’%Ç7 ofl-whitc íolid 228-230 (CD,OD) 8.22 (s, 111),7.54-7.25 (m, ESTMS m/z 511), 5.26 (s, 211), 318 3.71 (d, 7 = 6.4 Hz, (ΙΜ+ΤΙΓ), 211), 1.30 (s, III), 0.68-0.53 (ni, 211). 0.50-0.33 (m. 21Γ)
82 αιχχ> cAo ò ofT-white SCllld 159-161 (CD.OD) 8.72 (d, J = 4.9 11/,111), 11 7.52-7.41 (ni, 4EI), rctvtc /- 7.36-7.31 (ni, 2H), 7.28-7.23 (ηι, 4H), (ΙΜ+Η1+1 W (d, ./ = 7.3 Hz. (|M+HJ) 2IT), 1.41-1.33 (m, 111), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.53-0.45 (m, 211)
83 ο ρΎ^ν ''V53 n 3 H gnm (CIWD) 8 62 (d, J = 1.6 Hz, III), 8.51 (dd. J = 4.9,1.3 IIz, 111),8-29 (d./ ESIMS πι/z =5.3 11/, 111),7.90 293 (d, J = 7.8 Hz, 1H), (|M+1I]+) 7.45 (dd, 7=8.0, 4 9 Hz, 1H), 5-06 (s, 211), 4.25 (q/ = 7.1 Ilz, 211), 1.32 (1,./ = 7.1 IIz, 311)
84 o f->^n'^'s'CH3 H-C^ lA (A hAo J H ofl-whiic solicl 137.1- 138.8 (Aceione-dg) 8.18 (s, 111), 8.00 (d. ./= 1 7.2 Πζ. 1H), 4.64 ESIMS m/z (d, J = 6.3 IIz, 211). 260ÍIM-1ID 4.37 (q, 7 = 7.1Hz, 2H), 2.23 (d, 7 = 4.4 Hz, 311), 1.35 (1, 7 = 7.1 Hz, 3H)
H6 ^YCIO FV^N^5'CH= H H velluw snlid 181.8- 183.5 (('[).<}□) 8.28 (d, 7 = 5.9 11/, lm. 8.22 (dd, 7 = 8.3,1-4 ESIMS n-Jz Hz, 111), 7.47 (tid, 343 ./= 8.0, 1.4 IIz, ([Μ+11Γ) 1H), 7.35-7.27 (m, IH), 7.17-7.09 (m, 111), 4.98 (s, 211), 2.23 (s, 3H)
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Htnpd StnjCÍUH! Appea rance mp CC) Ίι NMir (6, solvent)
«7 H H ofl-wliitc solid 113.0- 114.9 (DMSO) 9.87 (s, 1TT), 9.38 (s, III}, 04 (.0,7 = 5,911/, 1H), 3,56 Cd, 7 = / 7.2 Hz, 2H), 3-21 FSI^'W; (d, 7 = 5.8 Hz. 211), ÍIM+Hlh 15S-1-41 011, ([M+H] ) 211),1.40-1.09 (m, 5H), 0.88 0,7 = 6 8 Hz, 3H), 0.56 -0.41 (m,2H), 0.41-0.29 Ou. 2111
8« wxv II Ί ofi-white solid 205.6- 207.5 (CD3OD) 8.25 (d. 7 = 6.0 Hz, 111). 7.53 (d, 7=8.4 Hz, 211), ......... . 7.16 Cd, J = 8.3 Hz, ' 211),3.75 (d, 7 = 7.3 Hz, 210,2.32 1 IJ (s, 311). 1.37-1.26 (m, 111),0.67-0.59 Cm. 211), 0.45 0j, J = 4.7 Hz, 211)
89 Ο Ρ'γίΓ'Ν'^τ<5!ιΝ off-whitc solid 146.0— 147.6 (DMSO-í/e,) 9.96 (s, 111), 9.33 (1,7 = 5.4 Hz. 111), 8.59 (d, J=1.7 Hz, 111). 8.51 <s, 111),8.50 (s, III), 7 76 (d, 7 = ESIMS m/z. 8.0 Hz, 1H), 7.38 334 (dd, 7 =7.6,4.9 (|M+II]“), Ilz, 111),4.93 (s, 1H). 3.20 (dd,7 = 12.7, 6.7 Hz, 211), 1.55-1.38 Çni,2H), 1.29 OJd,J = 8 7, 5.4 Hz, 411),0.87 (I, J = 6.7 Hz, 311)
90 Η H oil-whiic solid 178.2- 180 (CD3OD) 8.66 (d, 7 = 1.7 Hz, Hl). 8.52 (dd,7= 4.9, 1.6 Hz, 111).8.37 (d. 7 = 5.9 Hz, 111), ESIMS m/z 7.96-7.90 Çni, 1H), 354(|Μ+Ι1Γ' 7.51 (d, 7 = 8 511/, 211), 7.47 (dd, 7 = 8.2,5.2 Hz, 111), 7.1.5 (d, 7 = 8 .311/, 2H), 5.11 (s, 2H}. 2.32 (s. 3H)
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Ctnpd Slmcturc Appca rance mp CO ΊΙ NMR (δ, solvent)
91 αχχχο Η H ofi-whiic solid 210.5- 212,3 (DMSCi-ds) 12.29 (s, 1H). 10.59 (s, III), 8.64 (m, 211), 8.52 (d, J = 4.8 Hz. / 1H), 8 31 (dd, J = ESIMSiw'; _ 4 8.3, 1.2 Hz. 111), íixi+m+i 7-83-7.77 (ill, 1H), ([M+HJ ) 7.52 (dd,/= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.437.31 (m, 2H), 7,12 (ui,/ = 7.9,1.5 Hz, 111),4.98 (s, 2H)
92 —-'aAnAAü Η H off-whitc solid 100.2- 101.8 (CDjOD) 8.43 (d,/ = 74117, 111),4 62 (s, 211), 3.37 (t,J = / 7.0 Hz, 211),2.22 JiSlMSí»/: , , 301 (IVI-ΙΙΓ) (s>7-5.7 Hz, .ill), 11 H 161 ídd./= 14.1. 7.1 Hz. 211), 1.44- 1.32 (m, 411),0.94 (t, / = 7.0 Hz, 3H)
93 HaCV% O off-white solid 188.8- 190.2 (C113OD) 8.27 (d,/ = 5.9 Hz, 111).7 53 1’SMSw/i (d, 3 = 8.4 Hz. 211), 323 7.16 (d. 3 = 8.2 Hz. (|Μ+1Ι|Ί 211), 5-00 (s, 211), 2.32 (s,3H). 2.24 (s, 311)
95 A Ã A V H.,C N N^O 3 H pale yellow gum (CDCl3)7.76 Cd,/ = 5.5 Hz, IH), 4.30 (dd, 3 = 13.8,2.1 Hz, 111),4.18 (dd. / = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 3 87 ídd, / = . 15.2,6.9 11/,111). LSLV1S uí/z 3 7S íd(J y = u 4 7.6 Hz, 10,3-57 11 1 J (dd.J= 13.8,7.9 llz, 111).2.65 (s, 311), 2.20-2.06 (m, 111), 2.01-1 85 (m, 211), 1.58 (ddd, .1 = 16.1, 12.5, 8.0 Hz, 1H)
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Ctnpd Structurc Appcarancc rnp m IIXMRJ (5, solvent)
96 F 0 white solid 119.8- 121.9 (DMSO-dn) 11.22 Is, 11T), 8.38 Is, III), 7.70 (s, III}, 7.63 (dd,J = 13.0, 6.4 Hz, IH), 7.33 . (1../ = 7.6 Hz, 211), ESIMS «P 4.11(5,111),3.96 (ΙΜ+ΙΙΓ) (S, III), 3.80 (dd,7 ” 1 ,T =14.8,6.9 Hz, IH), 3.74-3.59 (m, 211), 2.02-1.91 (ni, 111), 1.91-1.75 (m, 211), 1.63-1.51 (m, IH)
97 o Fy^NxYCH= vMA c'! * H wbite solid 134.5- 136.5 (í ))(1,) 7.72 (s, 111.).7.43 (d. } = ESIMS íh/z 4.6 Hz, JH), 3.63 228 (d. 7 = 7.4 Ilz, 3H), t |M+H]+) 2.67 (s, 311),2.29- 2.12 (m, 1H), 0.98 (d, 7 = 6.7 Hz, 6Π)
98 f o A^jAAo while solid 161.3- 163 (DMSO-í7s) 11.20 ís, 111),8.49 (s, , IH), 7.80-7.54 (ni, LX’S/^ 211),7.33(1.7 = (ΙΜ+ΠΓ) ^Hz, 211),3.62 u 1 (d, 7 = 6.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 111), 0.87 (d, 7 = 6.7 Hz, 6H)
99 ch= pale yellow solid 125.6- 127.5 (COCh) 12.85 (s, 1H), 7.97 (dd. 7 = 3.8, 1.2Hz, JH), 7.61 (dd.7 = 4.9. /- 12 Hz, IH). 7.33 ESIMS(d, 7 = 5.4 Hz, 111), ([Μ+Π1*) 7-W<U = 4.9, 3.8 Hz, IH), 3.57 (d. 7 = 7.5 Hz, 211), 2.19-2.04 (ni, IH), 0.99 (d, 7 = 6.7 JIz. 6ΤΓ)
100 o Fy-^OxzCH, </ΑΛ° oli-while solid 109- 110.4 ((39(-10 8.00-7.93 (m, LH), 7.60(dd, 7=4.8, 0.8 Hz, 111).7,56 (d, 7 = ESIMS μΛ 5.6 Hz, 111),7.13 312 (dd, 7 = 4.7,4.0 (LM+TIJ’), Hz, 11T), 3.98-3 90 ím, 211),3.70-3.63 (ni,2H), 3.51 (q, 7 = 7.011/.211). 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 311)
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Cmpd Stmcturc Appeti rance mp ( ’C) ΊΙ NMK(δ, solvent)
101 off-whitc sclid 116.8- 117.8 (CDCh) 8.20 (Ld,2 = 78, 16 11/, 1 II). 8.02(1, 2 = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 55 Hz, 1H), 7 55 / (dd, 2 =13.1,5.9 ESIMS Hz. 111).7.32-7.24 M; (m, III), 7.18 (dd, U 11 ./ = 11.7,8.3 Hz, LH), 4.05-3.97 (m, 211), 3.74-3,66 (m, 211). 3.5Ü (q, J = 7.0Hz,2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 311)
103 KC^N^N^O 3 H hrown gum (AccUiuc-t/j) 7.61 (d, 2 = 6-9 Hz. 1H), 7.05-6.84(111, III). 4.15-4.06 (in, 1H), 3 97 (dd, 2= 13 7, 3.2 Hz, 111),3.83 (dd,J= 14.9,6.7 ESIMS iíi/; Hz, 111), 3.68 (dd, 242 2= 14,8. 6.9 Hz, (|M+1I1+) 1H), 3.51 (ddd,2 = 20.0, 13.7,7.3 Hz, 311), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.60(dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 111), 1.20 (t, J = 7,2 Ilz, 3H)
104 F gnm ÍAcctoue-í/f,) 7.70 (d,./ = 6.7 Ilz, 111), 7.53-7.42 (m, 2 = 6.9 Hz. 2Hi, 7.377.27(111, 111), 7,217Ό6 (m, 2111,4.75 (d, 2 = 5.7 Ilz, 211), rcruc , 4,11 (qd,/= 7.1, 1Μ^Λ 3.2 Ilz. 1H), 3.99 ΠΜ+1ΙΓ) ^-2 = 13.6. 3.2 u 1 ' Hz, 111), 3.88-3,79 (m, 111), 3.69 (dd, .1 = 14.9,6.9 Hz. III), 3.55 (dd, .1 = 13.6,7.8 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.92-1.8()(ni,2H), 1.67-1.53 (m, 111)
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Cmpd Structure Apputrance mp C'C) ΊΙ NMR“ (6, solvent)
1ÍK> γΜcH· OIT-whire solid 88.8- 91.7 (Cl)Cli) 7.30-7.25 (m. 211), 7.19 01,7 = 5.8 Hz, 111),7.08 (d, 7 = 3.1 Hz, IH), evmç i 6.99 (dd, 7 = 5.1, 3.5 IIz.ll 1),4.91 0Μ+Η1Ί (d./=4.9 llz, 2H), QM+HJ) 3.57 = 7.5 jfc 2H), 2.17 (dl, 7 = 13-6,6-8 Hz. IH), 0.96 (d, 7 = 6.7 llz, 611)
107 η/ΆΑ) CH3 3 H brown gum (CDCLj}7.14 (d, 7 = 5.9 llz. 1)1), . 3.65-3.50 (m, 411), LSLVS^ 2.16 (dl, 7 = 13.7, (ΙΜ+1ΙΓ) 6.9 Hz, HO, 1.27 UH ((, 7 = 7.3112,311), 0.94 (d, 7 = 6.7 llz, 611)
108 htAA) 1 H brown fiolid 63—65 (Acctonc-dr,) 7.61 (d. 7= 6.8 Hz, III), 6.99(s, IH), 3.85 JiSIMSííiC (1.7 = 52 Hz,211), 230 3.62((,/ = 5.2 Hz, CIM+Hf) 2) [), 3-54-3.42 (m, 411). 1.20(1,7 = 7.2 Hz, 310, 1.12 (1, 7 = 7.0 Hz, 3H)
109 F A.CK U H hrown gum (Acclone-ί/β) 7.69 (d. 7 = 6.7 Hz, IH), 7.48(1,7 = 7.0 Hz, 111), 7.37-7.27 (m, 111).7.20-7.05 (m, ESIMS i)i/; 2Π), 4.75 (d,.! = 310 5.5 Hz, 2H), 3.88 Í[M+Hf) (dd, 7= 11.8,6.6 Hz, 211), 3.61 (dd. 7= 12.7, 7.7 Hz, 211),3.54-3.41 (m, 211), 118-1.05 (m, 3Π)
110 gum (Acetont-ík) 7.68 (d. 7 = 6.7 llz, III), 7.57 (s, 1)1),7.32 (dd, 7 = 5.1, 1.2 Hz. 111). 7.12-7.04 liSIMS^ 20R ' .5.1,3.5 Hz, .... lir, HI).4.85(d,/ = ([M+HD 5.9HX, 211X3.88 (t, 7 = 5.2 Hz, 211), 3.63 0, 7 = 5.2 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.12 (l, .1 = 7.0 Hz, 311)
Legendas da tabela acima:
cmpd = composto; structure = estrutura; appearance = aspecto; mp = p.f.; solvent = solvente; white solid = sólido branco; yellow oil = óleo amarelo; off-white solid = sólido esbranquiçado; white = branco; pale yellow solid = sólido amarelo pálido; beige solid = sólido bege; brown solid = sólido marrom; pale brown solid = sólido marrom pálido; white oil = óleo branco; gum = goma; pale yellow gum = goma amarelo pálido; brown gum = goma marrom
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Exemplo 26 Avaliação da Atividade Fungicida: ferrugem-da-folha do trigo (Mycosphaerella gramainicola; anamorfa: Septoria tritici; código Baver SEPTTR) [00171] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em 50% de solo mineral/50% de mistura Metro sem terra até a primeira folha ter totalmente emergido, com 7-10 plântulas por vaso. Estas plantas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Septoria tritici seja antes ou depois de tratamentos com fungicidas. Depois da inoculação as plantas foram mantidas em 100% de umidade relativa (um dia em uma câmara escura úmida seguida por dois a três dias em uma câmara clara úmida) para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As folhas foram então transferidas para uma estufa para que se desse o desenvolvimento da doença.
[00172] A tabela a seguir apresenta a atividade de compostos típicos da presente invenção quando avaliados nestas experiências. A eficácia dos compostos de teste no controle da doença foi determinada por avaliação da severidade da doença nas plantas tratadas, e em seguida conversão da severdiade em percentagem de controle com base no nível das doenças das plantas inoculadas e não tratadas.
[00173] Em todos os casos da Tabela II a escala de classificação é a seguinte:
% Disease Control Rating
76-100 Λ
51-75 B
26-50 C
0-25 D
Not Tested E
Legendas da tabela acima:
% disease control = % de controle da doença; rating = caIssificação; not tested = não testado.
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Tabela II: Atividade protetora em um dia (1DP) e atividade curativa em três dias (3DC) dos compostos em SEPTTR a 100 ppm
( (mpd SEPTTR 100 PPM IDP SEPTTR 100 PPM 3DC
1 Λ A
2 Λ A
J A A
4 C 11
5 D 11
6 11 11
7 D D
S (' D
9 (' 11
10 C R
11 (’ I)
12 A A
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Cmpd SEPTTtt 100 1’1’M IDF SEPTTIt 100 PPM 3DC
13 Λ A
14 D IJ
15 D D
16 D 1.1
17 B A
18 (’ B
19 C D
2» D 1.1
21 A A
22 A A
23 A A
24 Λ A
25 D D
26 D C
27 D 1.1
28 B A
29 B A
30 D A
31 D A
32 A A
33 D B
34 A A
35 R R
36 B C
37 D D
38 D 11
39 D A
40 D 1.1
41 A A
42 E E
43 (’ 1.1
44 E E
45 E H
46 D D
47 (’ 1.1
48 E E
49 E E
50 E E
51 E E
52 E E
53 E E
54 E E
55 E E
56 (’ B
57 D 11
58 A A
59 E E
60 E E
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Cmpd SEPTTR 100 PPM IDP SEPTTR 100 PPM jix:
61 E E
62 E E
63 E E
64 E E
65 D D
66 D D
67 D B
68 E E
69 E E
70 E E
71 E E
72 E E
73 E E
74 Λ R
75 (’ A
76 D B
77 C D
78 E E
79 E E
80 D B
81 (' A
82 C C
«3 C c
84 E E
85 D D
86 C C
87 D B
88 D B
89 D C
90 D D
91 D 1.)
92 A A
93 D R
94 ü D
95 D B
96 D C
97 (' C
98 D D
99 13 A
100 E E
101 E E
102 E E
103 E E
104 E E
105 D C
106 C C
107 D c
108 E E
Petição 870180003263, de 15/01/2018, pág. 81/96
73/73
Cmpd SEPTTR 101) PPM IDE SEPTTR 101) PPM 3I>C
E E
110 E E
Legendas da tabela acima: cmpd = composto.
Petição 870180003263, de 15/01/2018, pág. 82/96

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): VA 1 R2
    Fórmula (I) na qual
    R1 é:
    H;
    Ci-Ce alquila, opcionalmente substituída com 1-3 R4;
    benzila, sendo que a benzila pode ser opcionalmente substituída com 1- 3 R5, piperazina ou morfolina, sendo que a piperazina pode ser opcionalmente substituída com 1-3 R5;
    -(CHR6)mOR7;
    -C(=O)R8;
    -S(O)2R8;
    -C(=O)OR8; ou
    -C(=O)N(R9)R10;
    sendo que m é um número inteiro 1-4;
    R2é:
    H; ou
    Ci-Ce alquila;
    alternativamente, R1 e R2 podem ser tomados juntos para formar =CR11N(R12)R13;
    R3é:
    Ci-Ce alquila, opcionalmente substituída com 1-3 R4, Ci-Ce haloalquila, C2-C6 alquenila, opcionalmente substituída com R14, fenila ou benzila, sendo que cada uma dentre a fenila e a benzila pode ser
    Petição 870180136224, de 01/10/2018, pág. 4/12
  2. 2/5 opcionalmente substituída com 1-3 R5, piperazina, morfolina, ciclohexeno, tiofeno ou benzodioxol, sendo que a piperazina pode ser opcionalmente substituída com 1-3 R5, naftila;
    -(CHR6)mOR7; ou
    -(CHR6)m N(R9)R10;
    R4 é independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alquiltio, fenila opcionalmente substituída com 1-3 R5, tiofeno, triazol, tetrahidrofurano ou piridina;
    R5 é independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilsulfonila ou ciano;
    R6 é H, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi-carbonila;
    R7 é C1-C8 alquila, C1-C6 alcóxialquila, C2-C6 trialquilsilila, C2C6 alquilcarbonila, fenila ou benzila, sendo que cada uma dentre a fenila e a benzila pode ser opcionalmente substituída com 1-3 R5;
    R8 é C1-C6 alquila, fenila ou benzila, sendo que cada uma dentre a fenila e a benzila pode ser opcionalmente substituída com 1-3 R5, ou tiofeno;
    R9 é H, C1-C6 alquila ou fenila, sendo que a fenila pode ser opcionalmente substituída com 1-3 R5;
    R10 é H ou C1-C6 alquila;
    R11 é H;
    R12 é C1-C4 alquila,
    R13 é C1-C4 alquila; e
    R14 é fenila ou benzila, sendo que cada uma dentre a fenila e a benzila pode ser opcionalmente substituída com 1-3 R5;
    com a condição de que o referido composto não representa um composto, no qual R1, R2 e R3 são cada CH3; R1 e R2 são ambos H, e R3 é -CH=CH2, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C(CH3)2, -CH3, (CH2)2CO2Et, -(CH2)2CO2Me, -CH2CO2Et, cloridrato de -CH2CONEt2, 2(clorometil)benzila ou -CH(OiPr)(CH2OC(O)(CH2)2CH3); ou R1 é H, e R2
    Petição 870180136224, de 01/10/2018, pág. 5/12
  3. 3/5 e R3 são ambos -CH3.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    J e
    3. Composição para controle de um patógeno fúngico, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como
    Petição 870180136224, de 01/10/2018, pág. 6/12
  4. 4/5 definido na reivindicação 1 ou 2, e um material veículo fitologicamente aceitável, selecionado do grupo que consiste em: profillita, talco, giz, gesso, terra de Fuller, bentonita, attapulgita, amido, caseína, glúten, argilas de montmorilonita, terras diatomáceas, silicatos purificados, solventes orgânicos aromáticos, solventes terpênicos, cetonas alifáticas, álcoois complexos , éteres de polialquilenoglicol, produtos de condensação de alquil e aril fenóis, álcoois alifáticos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno, ésteres carboxílicos solubilizados com poliol ou polioxialquileno, compostos de amônia quaternária, sais de aminas graxas, sais solúveis em óleo de ácidos alquilaril sulfônicos, sais solúveis em óleo ou éteres de poliglicol sulfatados, sais de éter poliglicólico fosfatado, líquidos orgânicos aromáticos, líquidos orgânicos aromáticos substituídos, bentonita, diatomita, argila, argila de caulino, rocha vulcânica moída, nonil fenóis etoxilados, álcoois sintéticos ou naturais etoxilados , sais de ésteres ou ácidos sulfosuccínicos, organosilicones etoxilados, amina graxa etoxilada s, e misturas de tensoativos com óleos minerais ou vegetais.
    4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o patógeno fúngico é sarna da macieira (Venturia inaequalis), ferrugem-da-folha do trigo (Septoria tritici), ferrugem-da-folha da beterraba (Cercospora beticola), ferrugem-dafolha do amendoim (Cercospora arachidicola e Cercosporidium personatum), ou Sigatoka-negra da bananeira (Mycosphaerella fijiensis).
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o patógeno fúngico é ferrugem-da-folha do trigo (Septoria tritici).
  6. 6. Método para controle ou prevenção de ataque fúngico em uma planta, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    aplicar uma quantidade fungicidamente eficaz do composto
    Petição 870180136224, de 01/10/2018, pág. 7/12
    5/5 da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou 2, a pelo menos uma planta, a uma área adjacente à planta, ao solo adaptado para suportar o desenvolvimento da planta, a uma raiz da planta, à folhagem da planta, e a uma semente adaptada para produzir a planta.
  7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula (I) é de 0,1 a 1000 ppm.
  8. 8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula (I) é de 1 a 500 ppm.
  9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é aplicado em uma concentração de 0,01 a 0,45 g por metro quadrado.
  10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda aplicar um tensoativo adjuvante.
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tensoativo adjuvante é selecionado dentre nonil fenóis etoxilados, álcoois sintéticos ou naturais etoxilados, sais dos ésteres ou ácidos sulfossuccínicos, organossilicones etoxilados, aminas graxas etoxiladas e misturas de tensoativos com óleos minerais ou vegetais.
  12. 12. Uso de um composto de Fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para controle ou prevenção de ataque fúngico em uma planta.
  13. 13. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para uso como fungicida.
  14. 14. Uso de um composto de Fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para controle ou prevenção de um patógeno fúngico em uma planta.
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