BR102021025363A2 - Nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico contendo a- terpineol, método de obtenção e forma de uso como estratégia terapêutica para a dor - Google Patents

Abstract

O presente pedido de patente de invenção trata-se de nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico contendo α-terpineol resultante da obtenção através do método de deposição interfacial do polímero pré-formado que favorece a formação das mesmas proporcionando melhorias na estabilidade, solubilidade e efeito farmacológico. As nanocápsulas poliméricas de núcleo lípidico (TP-LNCs) melhoram a atividade antihiperalgésica deste monoterpeno frente à dor neuropática.

Description

NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO A- TERPINEOL, MÉTODO DE OBTENÇÃO E FORMA DE USO COMO ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA PARA A DOR

[001] O presente pedido de patente de invenção trata de nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico contendo α-terpineol, bem como o método de obtenção e a atividade antinociceptiva deste monoterpeno. A invenção também é voltada para processos de produção desse sistema, envolvendo a técnica de deposição interfacial do polímero préformado.

[002] A presente invenção foi desenvolvido buscando proporcionar inovação tecnológica focada na geração de novos medicamentos para o tratamento da dor neuropática, economicamente viáveis e com menores efeitos adversos, a partir da nanoencapsulação de α-terpineol, a qual apresenta propriedades físico-químicas capazes de formar nanopartículas com óleos essenciais e compostos lipofílicos, melhorando a estabilidade química, solubilidade e efeito farmacológico destes.

[003] A dor é um dos sintomas mais prevalentes e angustiantes vividos por pacientes com câncer, acometendo 75 a 90% dos portadores da doença no estágio avançado (XIA et al., 2013). A dor associada ao câncer é gerada e mantida por um ou mais dos seguintes mecanismos anatômicos: compressão de tecidos ou de nervos periféricos, oclusão vascular, infiltração e metástase do tumor. Além disso, os pacientes também experimentam dor causada pelas terapias destinadas ao tratamento do próprio câncer, como radioterapia, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos (KUMAR, 2011).

[004] A dor neuropática induzida por quimioterapia corresponde a mais comum complicação neurológica do tratamento de câncer e acomete cerca de 90% dos pacientes com câncer tratados com quimioterápico. O desenvolvimento da neuropatia é a razão mais comum para alterar um regime de quimioterapia, quer através da diminuição da dose e frequência ou por seleção de um agente terapêutico diferente, o que pode prejudicar o tratamento do câncer (KIM; DOUGHERTY; ABDI, 2015).

[005] Os taxanos, como o paclitaxel, são quimioterápicos fundamentais para o tratamento do câncer de mama e outros tumores sólidos, e funcionam como inibidores do fuso mitótico (PARVATHY; MASOCHA, 2013). No entanto, essa droga antineoplásica produz neurotoxicidade periférica, com dormência, formigamento, dor ardente e alodinia ao frio. Atualmente, não há tratamentos eficazes para prevenir ou minimizar esse tipo de dor, sendo crescente a busca de novas opções terapêuticas através da utilização de modelos experimentais (NIETO et al., 2008).

[006] Visando a busca de novas entidades químicas e formulações farmacêuticas que possam ser úteis no tratamento da dor neuropática e ainda propondo minimizar os efeitos colaterais relacionados ao uso constante das mesmas, os produtos naturais despontam como uma promissora alternativa terapêutica, necessitando, porém, ser objeto de inovadoras pesquisas voltadas à descoberta e avaliação dos seus benefícios no tratamento da dor.

[007] Deste modo, os produtos naturais e seus metabolitos secundários, constituem uma importante fonte de compostos bioativos, com significante atividade terapêutica (ATANASOV et al., 2015; NEWMAN; CRAGG, 2016). Nesse contexto, os óleos essenciais apresentam em sua composição, ampla variedade de substâncias bioativas, como monoterpenos, que compõem cerca de 90% desses óleos e são detentores de múltiplas propriedades farmacológicas (GUIMARÃES et al., 2013; KOZIOŁ et al., 2014). Dentre esses monoterpenos, o α-terpineol (TP) apresenta efeito antinociceptivo mediado por mecanismos periféricos devido a sua capacidade de inibir a enzima ciclooxigenase e a produção de mediadores e citocinas inflamatórias como prostaglandina E2 (PGE2), Interleucina-1β (IL-1β) e fator nuclear kappa B (NfkB) (HASSAN et al., 2010; HELD; SCHIEBERLE; SOMOZA, 2007; KAWATA; KAMEDA; MIYAZAWA, 2008; KHALIL et al., 2004; OLIVEIRA et al., 2012; QUINTANS JÚNIOR et al., 2011).

[008] Em contrapartida, a elevada lipofilicidade e a limitada farmacocinética apresentada pelo TP requer o emprego de nanotecnologias, com o objetivo de melhorar as propriedades físico-químicas, a biodisponibilidade e aumentar os seus efeitos biológicas sistêmicos (BILIA et al., 2014). Nesse sentido, os sistemas carreadores, que direcionam e controlam a liberação de fármacos, apresentam-se como veículos promissores para a administração desse monoterpeno por diferentes vias. Dentre estes sistemas carreadores, as nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico (LNCs) têm sido amplamente usadas como estratégias inovadoras visando melhorar a eficácia dos tratamentos anti-inflamatórios e analgésicos, visto que aumentam a concentração de fármacos de forma seletiva no local da lesão (CLEMENTE-NAPIMOGA et al., 2012; VILLALBA et al., 2014).

[009] Sendo assim, algumas patentes invenção reportam o uso de nanocápsulas poliméricas, tais como a patente CN106581647 que se refere a nanoencapsulação de insulina, utilizada no tratamento de diabetes. A incorporação de insula neste tipo de formulação farmacêutica tem por objetivo promover uma liberação mais lenta de insulina, prolongando seu efeito.

[010] A patente IN201711034212 trata-se da incorporação de compostos ativos em nanomateriais contendo polímeros como o PCL com o objetivo de melhorar a liberação de drogas e, consequentemente, seu efeito farmacológico.

[011] Semelhantemente, a patente RO133947 refere-se a nanocápsulas composta por fase orgânica e aquosa, utilizando polímeros e materiais biodegradáveis com aplicação na cicatrização. No entanto, até o presente momento, não há nenhuma patente voltada para nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico com o agente de interesse da presente invenção, tendo assim vantagens em relação à solubilização da substância em estudo e prolongamento do efeito terapêutico.

[012] Desta forma, considerando as consequências que o câncer e o uso de quimioterápicos podem causar à vida dos pacientes com dor crônica e a ausência de estudos experimentais com o uso do TP em nanocápsulas (TP-LNCs) em modelos de dor neuropática, este estudo buscou avaliar o efeito analgésico de nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico contendo α-terpineol em modelo de neuropatia periférica induzida pelo quimioterápico paclitaxel (PTX), com a perspectiva do desenvolvimento de novas opções terapêuticas no tratamento de condições dolorosas.

[013] A invenção pode ser melhor compreendida através da seguinte descrição detalhada, em consonância com a metodologia das nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico, caracterizações físico-químicas e protocolos experimentais como descritas nas figuras em anexo, onde:

[014] A FIGURA 1 representa o tempo-efeito da administração de veículo (solução salina e cremophor 0,1%, i.p.), α-terpineol (50 mg/kg, i.p.) ou nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico contendo α-terpineol (50 mg/kg, i.p.) sobre a hiperalgesia mecânica em camundongos com NP-PTX. ***p<0,001; ****p<0,0001 em comparação ao grupo veículo, ###p<0,001 em comparação ao grupo sham (ANOVA de 2 vias, seguido de pós-teste de Tukey).

[015] A FIGURA 2 representa o efeito da administração crônica de veículo (solução salina e cremophor 0,1%, i.p.), α-terpineol (50 mg/kg, i.p.) ou nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico contendo α-terpineol (50 mg/kg, i.p.) sobre a hiperalgesia mecânica em camundongos com NP-PTX. Cada ponto representa a média ± SEM de o limiar de retirada da pata (em gramas) para estimulação da pata traseira ipsilateral. *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; ****p<0,0001 em comparação ao grupo veículo, ##p<0,01; ###p<0,001; ####p<0,0001 em comparação ao grupo sham (ANOVA 2 vias, seguido de pós-teste de Tukey).

[016] Antes de quaisquer modalidades da invenção ser explicadas em detalhes, deve ser entendido que a invenção não está limitada em seu pedido aos detalhes de construção e disposição de componentes mencionados na seguinte descrição. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada de várias maneiras. Deve ser entendido que a descrição empregada aqui é para propósito de descrição e não deve ser considerada como limitante.

[017] Exemplo 1: Preparação das suspensões de nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico (LNCS)

[018] Para preparação das amostras, utilizou-se o método de deposição interfacial de polímero pré-formado (JORNADA et al., 2012; MENEZES et al., 2017) onde a fase orgânica e a aquosa foram aquecidas separadamente, sob agitação, a 37ºC. Após a completa solubilização dos componentes, a fase orgânica foi vertida cuidadosamente sobre a fase aquosa sendo essa mistura mantida sob agitação por mais 10 minutos, a 40ºC. Posteriormente, a mistura foi transferida para rotaevaporador onde o volume final da formulação foi ajustado, através da evaporação do solvente orgânico e de parte aquosa. A fração volumétrica empregada foi de acordo com a formulação otimizada (VENTURINI et al., 2011). O polímero utilizado para estruturar a parede das nanocápsulas foi a Poli (ε-caprolactona) (PCL) (PM = 80.000). A composição da formulação para um volume final de 10 mL está descrita na tabela 1:

[019] Exemplo 2: Caracterização físico-química das suspensões de Nanocápsulas Poliméricas Lipídicas (LNCS)

[020] 2.1 Determinação do diâmetro de partícula e índice de polidispersão da formulação

[021] As análises de diâmetro de partícula e índice de polidispersão foram realizadas em triplicata, determinados através de espalhamento de luz dinâmico (Zetasizer ® nano-ZS modelo ZEN 3600, Malvern), após diluição das dispersões (500 vezes, v/v) em água filtrada em filtro 0,45 μm Milipore. As formulações foram armazenadas em prateleira à temperatura ambiente, ao abrigo da luz e avaliadas nos tempos 0, 15 e 30 dias para verificar a estabilidade física. As análises foram realizadas em triplicata.

[022] 2.2 Potencial zeta das nanocápsulas poliméricas

[023] O potencial zeta das formulações contendo os nanocarreadores foi obtido através da medida da mobilidade eletroforética (Zetasizer ® nano-ZS modelo ZEN 3600, Malvern), após diluição das dispersões (500 vezes, v/v) em solução de NaCl 10 mM previamente filtrada através de membrana 0,45μm Millipore. Os resultados para nanocápsulas inertes e nanocápsulas de α-terpineol foram obtidos através da média de três determinações nos tempos 0, 15 e 30 dias.

[024] 2.3 pH das suspensões de nanocápsulas

[025] A análise de pH das suspensões foi realizada utilizando-se phmêtro (Kasvi modelo K39-1014B) previamente calibrado com tampão 4,0 e 7,0. A medida foi feita diretamente nas suspensões.

[026] 2.4 Teor de α-terpineol nas TP-LNCS

[027] A concentração total de α-terpineol (TP) nas formulações de nanocápsulas poliméricas foi determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A fase móvel (0,8 mL/min) utilizada foi constituída de metanol/água (90:10, v/v). Cada suspensão foi tratada com metanol. A solução foi filtrada (Millipore 0,45 μm) e injetada (100 μl) em CLAE. A análise de teor foi realizada em triplicata de lotes.

[028] 2.5 Eficiência de encapsulação (EE%)

[029] Para análise da eficiência de encapsulação do TP nas nanocápsulas foi realizado o ensaio de ultrafiltração - centrifugação utilizando membrana Microcon 10.000 Daltons, Millipore®. O fármaco foi extraído das nanocápsulas (200 μL) utilizando acetonitrila (10mL), sendo a amostra mantida em ultrassom por 60 minutos. Em seguida, a suspensão foi colocada no Ultrafree e centrifugada a 10.000 rpm por 10 minutos. Durante esse processo, as nanopartículas ficaram retidas no filtro e a porção de fármaco não associado passou através da membrana. O ultrafiltrado foi analisado em CLAE e a concentração do fármaco associado às nanocápsulas foi calculada pela razão entre a quantidade total de TP na formulação e a quantidade da substância presente na fase aquosa da suspensão.

[030] Exemplo 3: Experimental

[031] 3.1 Animais

[032] Para realização dos protocolos experimentais, foram utilizados camundongos machos (Mus musculus) Swiss, albinos, com peso entre 20 - 30 gramas e 2 a 3 meses de idade, oriundos do biotério setorial do Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de Sergipe (DFS-UFS). Todos os animais foram mantidos em gaiolas de polipropileno, sob as mesmas condições de temperatura ambiente (22 ± 2 °C), umidade e ruído (condicionamento e exaustão de ar adequados), ciclo claro-escuro de 12 horas, sendo que a fase de luz teve início às 6 h e término às 18 h, com livre acesso à alimentação do tipo pellets e água, disponível em frascos de vidro com bicos apropriados até 60 minutos antes dos experimentos. Todos os protocolos experimentais propostos respeitaram os critérios éticos de experimentação animal preconizados pelo Conselho Nacional de Controle da Experimentação Animal (CONCEA) e os procedimentos para o manuseio de animais foram realizados de acordo com a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP). O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Animal (CEPA) da Universidade Federal de Sergipe com o protocolo de número 21/2018.

[033] 3.2 Protocolos Experimentais

[034] 3.2.1 Modelo de Neuropatia Periférica Induzida por Paclitaxel (NP-PTX)

[035] A Neuropatia Periférica (NP) foi induzida pelo quimioterápico Paclitaxel (PTX), de acordo com a metodologia proposta por TOMA et al. (2017). O PTX foi administrado durante quatro dias alternados (D1, D3, D5 e D7) do protocolo experimental, por via intraperitoneal (i.p.) na dose de 8 mg/kg, uma vez ao dia, sendo o volume de administração de 10 mL/kg e um total de quatro injeções, com dose cumulativa de 32 mg/kg. Animais controle receberam o veículo Cremophor EL 0,1%. Com o intuito de avaliar o efeito do TP livre e das LNCs contendo α-terpineol (TP-LNCs) em reduzir a NP-PTX, os tratamentos foram realizados do D7 até o D10, sendo administrado o volume de 10 mL/kg de animal, 30 minutos antes do PTX.

[036] Para a realização dos protocolos experimentais os animais foram distribuídos, aleatoriamente (n=10/grupo), conforme descrito:  Grupo Sham: animais não submetidos à NP-PTX e tratados com solução salina - 0,9%, i.p.;  Grupo Controle Negativo: animais submetidos à NP-PTX e tratados com solução salina 0,9% com cremophor 0,1%, i.p.  Grupo Experimental tratado com TP: animais submetidos à NP-PTX e tratados com TP na sua forma livre (50 mg/kg, i.p.) solubilizado em solução salina com cremophor 0,1%;  Grupo Experimental tratado com TP-LNCs: animais submetidos à NP-PTX e tratados com TP-LNCs (50 mg/kg, i.p.).

[037] 3.2.2 Avaliação da hiperalgesia mecânica – Von Frey

[038] O teste Von Frey, criado por Maximilian Von Frey, é amplamente utilizado para avaliação da hiperalgesia mecânica em modelos pré-clínicos (DEUIS; DVORAKOVA; VETTER, 2017). Assim, os animais foram aclimatados no equipamento (analgesímetro eletrônico, von Frey, modelo EFF-301, Insight®, Brasil), adaptado com ponta de polipropileno e em seguida o teste foi realizado mediante aplicação do estímulo na superfície plantar da pata traseira do animal. A hiperalgesia mecânica foi avaliada, com cegamento do avaliador, no primeiro dia de indução (D1) antes da administração de PTX (B1: Basal 1), no sétimo dia (D7) para confirmação da hiperalgesia induzida no modelo (B2: Basal 2) e diariamente do oitavo ao décimo dia. No sétimo dia (D7), a duração do efeito do TP livre e nanoencapsulado foi avaliada com início após 30 minutos do tratamento intraperitoneal e em intervalos de 60 minutos até a ausência de efeito significativo em comparação ao grupo veículo.

[039] 3.2.3 Descartes

[040] Os animais foram eutanasiados imediatamente após o término dos procedimentos experimentais a fim de minimizar o sofrimento oriundo da experimentação realizada, através da utilização de doses excessivas de anestésico (enflurano 100%; via inalatória). Após a eutanásia, os animais foram acondicionados em sacos plásticos devidamente identificados como material infectante e colocados no freezer do Biotério Setorial do DFS-UFS até a coleta seletiva de lixo biológico da instituição para o descarte adequado, de acordo com a legislação vigente.

[041] Exemplo 4: Análise Estatística

[042] Os resultados dos experimentos foram expressos como médias ± erro padrão da média e tratados estatisticamente usando o Programa GraphPadPrism® (v. 8.0) através de Análise de Variância (ANOVA) de 1 ou 2 vias, seguido de pós-teste de Tukey. Foram consideradas significativas as diferenças com p < 0,05.

[043] Exemplo 5: Resultados

[044] As formulações contendo TP apresentaram diâmetro inferior a 250 nm e baixo índice de polidispersão (<0,2) nos 15 primeiros dias, enquanto as nanocápsulas inertes obtiveram diâmetro inferior a 201 nm e baixo índice de polidispersão (<0,21) durante o mesmo período. Na análise após 30 dias, observou-se um aumento significativo no diâmetro da formulação contendo TP (271,86nm) [em comparação do dia 0 e dia 15, p<0,001)] e índice de polidispersão (0,229) [em comparação ao dia 0 e dia 15 (p<0,01)] , enquanto as nanocápsulas inertes mantiveram o diâmetro médio apresentado nas análises inciais e diminuição significativa do índice de polidispersão, [em comparação ao dia 0 e dia 15 (p<0,01)] . No que se refere à avaliação da estabilidade, verificou-se que as nanocápsulas inertes demonstraram tamanho uniforme e baixo índice de polidispersão durante os 30 dias de armazenamento. No entanto, apesar das nanocápsulas de TP apresentaram uma redução de estabilidade (aumento significativo do diâmetro e do índice de polidispersão após 30 dias em relação aos valores observados nos primeiros 15 dias), estas formulações permaneceram com características adequadas para nanocápsulas, com um diâmetro menor que 300 nm e baixo índice de polidispersão (≤0,3) (SCHAFFAZICK et al., 2003)

[045] As nanocápsulas inertes e com TP apresentaram valores de potencial zeta de -17,46 mV e -16,50 mV, respectivamente. A presença de grupos carboxilatos (-COOC- ) contidos na cadeia principal do polímero (PCL), como o uso do tensoativo (Polissorbato 80) que reveste as nanocápsulas, contribuíram para que os valores do potencial zeta fossem negativos (MARCO, 2009). Além disso, no tocante à estabilidade, ambas demonstraram uma diminuição significativa do potencial zeta após 30 dias de armazenamento em relação aos valores observados inicialmente (p<0,01). Os valores de pH das suspensões inertes e com TP foram de 6,92 ± 0,02 e 6,84 ± 0,01, respectivamente. Os resultados de pH corroboram com os encontrados por Nóbrega (2019) que caracterizou nanocápsulas de PCL contendo carvacrol e obteve um pH próximo a 6,0.

[046] O teor de TP nas nanocápsulas foi de 6,40 ± 0,17 mg/mL e a eficiência de encapsulação foi de 64,5%. Os resultados do teor de TP e a eficiência de encapsulamento mostraram que a maior quantidade de moléculas de TP foram aprisionadas nas nanocápsulas, o que é esperado para compostos hidrofóbicos, como os monoterpenos. Esses dados sugerem uma forte afinidade entre TP e nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico, demonstrando que o composto foi incorporado às nanocápsulas. Pivetta e colaboradores (2018) caracterizaram nanopartículas lipídicas de timol e atribuíram a alta eficiência de encapsulação deste monoterpeno à sua afinidade com a matriz lipídica das nanopartículas. Além disso, ressalta-se que o TP é um monoterpeno com alta volatilidade e que, devido a isso, quantidades da sua concentração inicial são perdidas durante o processo de obtenção. No entanto, a quantidade de TP encapsulado (64,5%) foi considerada adequada, havendo melhora das propriedades físico-químicas e farmacológicas deste composto, e corroborando com os achados de Keawchaoon e Yoksan (2011) e Shi e colaboradores (2016) que nanoencapsularam outros monoterpenos e atestaram resultados semelhantes.

[047] Os resultados citados estão representados na tabela 1.

[048] Na avaliação da hiperalgesia mecânica, foi possível observar aumento da hiperalgesia em todos os grupos após a indução com paclitaxel (Figura 1). Após o tratamento, as nanocápsulas poliméricas contendo α-terpineol (50mg/kg) apresentaram um efeito anti-hiperalgésico mais prolongado (07:30 horas) quando comparado ao composto livre (α-TP, 50mg/kg; 04:30), sugerindo que a nanoencapsulação foi capaz de melhorar o tempo de ação do α-terpineol, possivelmente devido à capacidade de sistemas nanoencapsulados em melhorar a taxa de liberação do princípio ativo no organismo, de atrasar a degradação enzimática e melhorar sua eficácia (JORNADA et al., 2012; LUKASIEWICZ et al., 2016; RANGANATHAN et al., 2016; VILLALBA et al., 2016; SARI et al., 2017; SARI et al., 2017). A figura 2 demonstra que o tratamento diário com as nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico causaram uma diminuição significativa da hiperalgesia mecânica quando comparado ao grupo veículo (p<0.05). O efeito analgésico do αterpineol pode estar relacionado à modulação do estresse oxidativo, com manutenção das substâncias antioxidantes endógenas e redução dos níveis de iNOS. Além disso, a administração crônica de TP demonstrou não causar toxicidade pré-clínica e não alterar o crescimento tumoral em modelo de dor oncológica induzida por Sarcoma 180. (GOUVEIA et al., 2018).

[049] Diante dos resultados obtidos, foi possível evidenciar que o α-terpineol foi eficientemente encapsulado nas nanocápsulas através do método de deposição interfacial do polímero pré-formado e que este monoterpeno pode ser uma entidade química interessante para o desenvolvimento de novas opções terapêuticas destinadas ao tratamento de condições dolorosas. Além disso, a nanoencapsulação do α-terpineol apresenta vantagens em relação ao composto isolado, uma vez que é capaz de promover melhorias nas propriedades físico-químicas e aumento da duração do seu efeito farmacológico.

Claims (11)

1. NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO αTERPINEOL caracterizada por ser obtida utilizando como polímero a Poli (εcaprolactona).
2. NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO αTERPINEOL caracterizada por ser preferencialmente obtida com o monoterpeno αterpineol utilizando como polímero a Poli (ε-caprolactona).
3. NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO αTERPINEOL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser obtida preferencialmente pelo método de deposição interfacial do polímero pré-formado.
4. NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO αTERPINEOL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser eficaz no tratamento de dor.
5. NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO αTERPINEOL, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ser mais solúvel que o α-terpineol puro.
6. MÉTODO DE OBTENÇÃO DE NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO α-TERPINEOL caracterizada por ser obtida preferencialmente utilizando como polímero a Poli (ε-caprolactona).
7. MÉTODO DE OBTENÇÃO DE NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO α-TERPINEOL, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por ser obtida preferencialmente com o monoterpeno α-terpineol.
8. USO DE NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO α-TERPINEOL, caracterizada por ser efetiva no tratamento de dores.
9. USO DE FORMULAÇÕES CONTENDO NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO α-TERPINEOL, caracterizada por o ser mais solúvel que o α-terpineol na forma livre.
10. FORMULAÇÕES CONTENDO NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO α-TERPINEOL, caracterizada por ser mais solúvel que o α-terpineol na forma livre.
11. FORMULAÇÕES CONTENDO NANOCÁPSULAS POLIMÉRICAS DE NÚCLEO LIPÍDICO CONTENDO α-TERPINEOL, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser útil preferencialmente no tratamento de dores.

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