BR102018068924A2 - Orabase gel com adição de óleo essencial de lippia sidoides cham para tratamento de lesões bucais - Google Patents

Abstract

“orabase gel com adição de óleo essencial de lippia sidoides cham para tratamento de lesões bucais” a presente invenção trata de um gel de orabase a base do óleo da lippia sidoides cham para uso em pacientes que estão acometidos de lesões bucais, tais como: mucosite, periodontite, visando uma ação antimicrobiana frente aos patógenos periodontopatogênicos, tais como: agregatibacter actynomicetomitans e porpyromonas gingivalis. o gel é obtido através dos seguintes constituintes: uma fase oleosa caracterizada pelos compostos: vaselina(80%), óleo mineral(17%), carboximetilcelulose(0.5%), propilparaben(0.15%). óleo de lippia sidoides cham (0.25%) e trietanolamina q.s.p. além da atividade antimicrobiana, o gel de orabase também apresentará ação cicatrizante e analgésica que são propriedades presentes no óleo essencial da lippia sidóides cham, planta medicinal nativa do brasil conhecida popularmente como alecrim-pimenta pertencente à família verbenaceae. é usada como antisséptico pela população. suas propriedades antimicrobianas e larvicidas estão associadas a presença de timol e carvacrol no seu óleo essencial.

Description

“ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS” [001] A presente invenção trata de um Gel de Orabase a base do óleo da Lippia sidoides Cham para uso em pacientes que estão acometidos de lesões bucais, tais como: mucosite, periodontite, visando uma ação antimicrobiana frente aos patógenos periodontopatogênicos, tais como: Agregatibacter actynomicetomitans e Porpyromonas gingivalis. O gel é obtido através dos seguintes constituintes: uma fase oleosa caracterizada pelos compostos: Vaselina(80%), óleo Mineral(17%), Carboximetilcelulose(0.5%), Propilparaben(0.15%). Óleo de Lippia sidoides Cham (0.25%) e Trietanolamina q.s.p. Além da atividade antimicrobiana, o gel de Orabase também apresentará ação cicatrizante e analgésica que são propriedades presentes no óleo essencial da lippia sidóides cham, planta medicinal nativa do Brasil conhecida popularmente como alecrim-pimenta pertencente à família Verbenaceae. É usada como antisséptico pela população. Suas propriedades antimicrobianas e larvicidas estão associadas a presença de timol e carvacrol no seu óleo essencial.

[002] Na odontologia há diversos produtos na forma de Orabase Gel. Tem seu uso bastante difundido e é indicado para o tratamento auxiliar e para o alívio temporário de sintomas associados com lesões inflamatórias orais e lesões ulcerativas resultantes de trauma oral. Uma alternativa para inclusão da capacidade antimicrobiana, cicatrizante e analgésica são os óleos essenciais. Estes possuem complexas estruturas e podem ser extraídos por vários métodos, sendo o mais comum o arraste em vapor d água.

[003] Além de serem empregados nas áreas de alimentos e cosméticos também possuem grande atuação no campo das indústrias farmacêuticas visto que as drogas vegetais são ricas em óleos essenciais, empregadas in nature pare a preparação de infusões e/ou sob a forma de outras preparações simples.

[004] As composições do óleo essencial de L. Sidoides podem variar muito, dependendo da região geográfica, da idade da planta, do método de secagem e do método de extração do óleo, tornando difícil comparar resultados obtidos a partir de

Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 7/23

2/8 estudos em diferentes regiões. Em geral a análise química do óleo essencial de L. Sidoides tem como principais constituintes o timol (59,65 %), E- cariofileno (10,60 %) e pcimeno (9,08 %), a-felandreno (22,4%), β-cariofileno (9,7%), a-cimeno (8,6%), mirceno (6,5%) e carvacrol (4,3%).

[005] A parte da planta a ser processada, seca ou fresca, para originar o extrato fluido, foi submetida a métodos como maceração ou decocção com o respectivo solvente. Assim obteve-se extratos alcoólicos, hidroalcoólicos, metanólicos e aquosos. Os extratos alcoólicos ou etanólicos foram obtidos por moagem da droga vegetal ou parte dela em moinho de facas, seguida por maceração dinâmica a 200 rpm e a 50°C por 30 min ou por trituração da droga vegetal ou parte dela e posterior extração com etanol. O extrato hidroalcoólico foi obtido de folhas secas e maceradas com posterior filtração à vácuo. O extrato metanólico foi obtido por maceração, lixiviação das folhas com metanol ou ainda por espessão, originando uma resina. Os extratos aquosos foram obtidos por maceração da droga vegetal ou parte dela pulverizada. Também se fez uso de extrato seco, o qual foi obtido como resultado da secagem em leito fluidizado.

[006] Outro tipo de derivado relatado na literatura para L. sidoides inclui a tintura obtida por maceração com mistura de etanol-água na proporção 70%-30%, respectivamente. Já o óleo essencial foi obtido de diferentes formas, sendo hidrodestilação em aparelho de Clevenger a mais usada, seguida por extração por arraste de vapor e por extração assistida por micro-ondas. Ainda, o óleo essencial foi extraído com fluido supercrítico (CO2) a temperaturas de 31,3 e 61,3 °C e tempo de contato de 30 e 60 min a uma pressão fixa de 78 bar.

[007] O óleo essencial foi testado contra micro-organismos benéficos, fitobactérias, bactérias patogênicas e fungos. Os valores de concentração inibitória mínima (CIM), concentração bactericida mínima (CBM), concentração fungicida mínima (CFM), inibição do crescimento micelial (ICM) e halos de inibição (HI) para cada micro-organismo avaliado estão descritos na Tabela 3. Por vezes é relatada a atividade dos derivados vegetais de L. sidoides em associação com fármacos de referência, causando um aumento na atividade dos mesmos. É o caso do óleo essencial e do timol, os quais reduziram a CIM da

Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 8/23

3/8 gentamicina frente a Klebsiella pneumoniae em 32 vezes e em 4 vezes, frente à Pseudomonas aeruginosa. A CIM da penicilina G foi reduzida de 128 pg/ mL para 32 e 2 pg/ mL, quando associada ao óleo essencial e ao timol, respectivamente. Houve reforço na atividade da ceftriaxona apenas na associação do óleo essencial e timol frente a Enterococcus faecalis, com redução da CIM de 64 para 4 pg/ mL.

[008] O óleo essencial e o timol potencializaram a atividade de aminoglicosídeos testados por contato do vapor frente à P. aeruginosa e S. aureus. Ainda, foi demonstrado que apenas 1 minuto em contato com o óleo essencial puro foi suficiente para o efeito antisséptico contra cepas de Staphylococcus aureus e Escherichia coli isoladas de amostras de queijo Minas. As linhagens de Streptococcus mutans, Streptococcus mitis, Streptococcus sanguinis, Streptococcus sobhnus e Lactobacillus casei apresentaram-se sensíveis ao óleo essencial de forma semelhante ao gluconato de clorexidina à 0,12%. A CIM foi detectada na diluição de 1:4 e a inibição da aderência bacteriana de S. mutans ocorreu até a diluição de 1: 128. O óleo essencial na concentração de 126 pL/mL inibiu ainda o crescimento dos fungos Fusarium sp., Fusarium oxyisporum, Aspergillus niger e Penicillium sp. Na concentração > 50 mg/ml o óleo essencial das folhas inibiu totalmente o crescimento do fungo Microsporum canis.

[009] Em concentrações superiores a 25 mg/ mL, o óleo essencial apresentou maiores zonas de inibição que o controle positivo, anfotericina B, frente a cepas do gênero Candida. Na concentração de 100 mg/ml, induziu uma inibição total do crescimento do fungo Malassezia pachydermatis, com maiores zonas de inibição do que o itraconazol. Pode-se observar que o óleo essencial foi mais ativo contra micro-organismos patogênicos em relação aos benéficos, mostrando uma seletividade de ação. Um estudo realizado com proteínas extraídas das flores de L. sidoides constatou que na concentração de 100 pg/ mL estas foram capazes de inibir o crescimento das cepas de Klebsiella pneumoniae ATCC 31488, Proteus sp., Escherichia coli ATCC 35518 e Streptococcus pyogenes ATCC 19615.

[010] Os estudos clínicos de fase I encontrados na literatura compreendem ensaios aplicados à odontologia. O uso tópico de um enxaguatóho bucal contendo óleo essencial

Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 9/23

4/8 das folhas de L. sidoides nas concentrações de 0,6%, 0,8%, 1% e 1,2% foi avaliado em humanos. O ensaio foi randomizado e tanto antes como após a aplicação do tratamento, a saliva dos pacientes foi coletada. Como resultado, foi observado que a concentração de 0,8% mostrou maior redução do crescimento de unidades formadoras de colônias (UFC) de Streptococcus mutans. Também foi avaliado o uso de gel contendo o óleo essencial das folhas nas concentrações de 0,6%; 0,8%; 1%; 1,2% e 1,4%. Seguindo o mesmo protocolo, o estudo foi randomizado e tanto antes como após a aplicação do tratamento, a saliva dos pacientes foi coletada. Quando na forma de gel, a concentração de 1,4% mostrou maior redução do crescimento de Streptococcus mutans.

[011] Para os constituintes isolados, timol e carvacrol, foi avaliada a atividade na redução da carga bacteriana com um enxaguatóho bucal contendo a mistura das duas substâncias. Não houve diferença entre o enxaguatóho à base de óleo essencial e o enxaguatóho que continha os constituintes timol e carvacrol. Este padrão se repete para a avaliação do gel contendo o óleo essencial ou esses dois constituintes, onde não foi constatada diferença entre o gel contendo 1,4% de óleo essencial e o gel composto da mistura timol-carvacrol.

[012] Da mesma forma que para os estudos de fase I, os estudos de fase II trazem ensaios aplicados à odontologia. A fim de avaliar o efeito sobre o índice de placa e índice gengival bem como o acúmulo de placa bacteriana sobre os dentes, utilizou-se um colutório contendo o óleo essencial de L. sidoides durante 28 dias. Os resultados obtidos foram confrontados com os de um placebo. A administração foi realizada por via tópica sob forma de bochecho. O estudo foi randomizado, cego e os pacientes foram distribuídos em quatro grupos. O grupo-teste I utilizou colutório formulado à base de óleo essencial de L. sidoides associado ao extrato de Myracrodruon urundeuva. O grupo-teste II usou o hidrolato de L. sidoides, o grupo controle positivo usou colutório formulado à base de clorexidina e o grupo controle negativo utilizou [013] solução placebo. Os índices de placa e gengival foram coletados em todos os pacientes antes e após o tratamento. A redução do índice de placa foi 28,7%; 21,8% e 33,6% para os colutórios dos grupos teste I, teste II e controle positivo (clorexidina),

Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 10/23

5/8 respectivamente. A análise dos resultados indicou que o bochecho com a clorexidina foi mais eficaz que o colutório teste II na inibição do acúmulo de placa. Os colutórios dos grupos I, II e clorexidina produziram uma redução do índice gengival de 25,4%, 20,2% e 27,4%, respectivamente, quando comparados ao placebo (141).

[014] Um enxaguatóho bucal com 1% de óleo essencial das folhas foi avaliado em pacientes de 17 a 63 anos de idade, com índice de placa gengival mínimo de 1,2 e possuindo 10 ou mais dentes. Os indivíduos foram alocados nos grupos por sorteio, realizado por um software. A avaliação foi realizada por profissional que não participou do processo de randomização. O tratamento consistiu em bochecho com 15 mL do enxaguatóho, por 30 s, duas vezes ao dia durante sete dias. O grupo teste recebeu o enxaguatóho à base de óleo essencial de L. sidoides (n= 27) e o grupo controle positivo recebeu enxaguatório com clorexidina a 0,12% (n= 28). O grupo tratado com o enxaguatóho à base de óleo essencial apresentou redução do índice de placa gengival e do sangramento gengival similar ao controle positivo de clorexidina. Outro estudo também avaliou um enxaguatório bucal contendo 1% de óleo essencial no mesmo protocolo de dose e frequência de administração descritos acima, e duração do tratamento de 30 dias. O ensaio foi random izado, controlado, duplo-cego, e os critérios de inclusão foram pacientes de 18 a 69 anos, com índice gengival mínimo de 1,05 e possuindo 10 ou mais dentes. O uso do enxaguatório diminuiu em mais de 58% a contagem de S. mutans, de forma similar ao controle positivo. Os índices de placa gengival e de sangramento gengival foram reduzidos no 7^o e 30° dia após o início do tratamento, em relação às medidas basais. Houve relato de leve sensação de queimação nos grupos teste e controle.

[015] Ainda relacionando estudos com enxaguatórios bucais, relata-se o uso de uma solução de óleo essencial a 1%, porém com bochechos por 30 segundos, três vezes ao dia por sete dias. Comparou-se neste estudo a intervenção, ou seja, a solução contendo o óleo essencial com um enxaguatório bucal com clorexidina a 0,12%. O ensaio clínico foi randomizado, duplo-cego e os 81 pacientes tinham idade média de 38,3 anos e 45,7% eram do sexo masculino. Foram realizados exames clínicos avaliando o índice de

Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 11/23

6/8 placa, índice gengival e índice de sangramento gengival antes da intervenção, sete e 30 dias após tratamento. Verificou-se uma redução no índice de placa antes do tratamento e 30 dias após o tratamento de 68% e 75% com a solução do óleo essencial e clorexidina, respectivamente. O índice gengival foi reduzido em 70,4% e 74,7% com a solução do óleo essencial e clorexidina, respectivamente, após 30 dias de tratamento. A redução do índice de sangramento gengival foi de 52% e 50% com a solução do óleo essencial e clorexidina, respectivamente, após 30 dias de tratamento. O número de UFCs de S. mutans na saliva foi reduzido em 41,7% e 72,7% com a solução do óleo essencial e clorexidina, respectivamente, após 30 dias de tratamento.

[016] Foram realizados ensaios com um enxaguatório e um gel contendo óleo essencial das folhas, ambos tendo sua eficácia comparada com enxaguatório e gel de clorexidina. Em cada um dos tratamentos com bochecho foram utilizados 5 mL durante 1 min., porém na administração do gel foram utilizadas moldeiras individuais por 4 min. O estudo foi random izado e os pacientes, num total de 100, eram todos crianças e foram observadas por um período de um ano. Foi observado que a melhor concentração do enxaguatório foi a 0,8% e a melhor concentração para o gel foi a de 1,4%, com redução da carga bacteriana de S. mutans.

[017] É relatado, adicionalmente, um ensaio com a aplicação de um gel contendo óleo essencial a 10%, durante três meses. O controle positivo do estudo consistiu em um gel de digluconato de clorexidina a 2%. O estudo foi uma permutação randomizada de três, com pacientes entre entre 26 e 47 anos de idade e com presença de no mínimo 20 dentes naturais e com índice de gengivite > 30%. O gel não foi efetivo no controle da placa bucal, entretanto teve boa aceitação e não produziu efeitos adversos, tais como ulcerações ou reações alérgicas. Na avaliação do índice de placa bucal e na observação de gengivite, o gel contendo o óleo essencial teve efeito similar ao controle positivo. Outro ensaio randomizado duplo-cego com gel contendo óleo essencial, também a 10%, foi realizado em pacientes com placa dental pré-existente.

[018] Durante o teste foi realizada a escovação dos dentes com o gel contendo óleo essencial e o controle com o creme dental comercial, ambos por 21 dias. O gel em

Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 12/23

7/8 teste reduziu o acúmulo de placa de forma similar ao creme dental comercial. Apenas um estudo randomizado envolvento extrato de L. Sidoides, aplicado na forma de colutório, é relatado na literatura. O extrato foi comparado com a associação de extrato aquoso de Matricaria recutita Linn, associado à Gelclair® e a aplicação foi feita em forma de bochecho. Em 94% dos pacientes que usaram o colutório a base de extrato de L. Sidoides houve remissão completa ou parcial da mucosite. Apenas em 6% dos casos não houve alteração do quadro clínico. Os resultados obtidos de dor e xerostomia foram similares em ambos os grupos, teste e controle.

[019] Por via tópica, preparações à base da planta ou seu extrato são empregados como desinfetante externo, no combate a gengivite, na lavagem e no tratamento de lesões bucais. Ainda por via tópica ou oral (externo e interno), preparações à base de L.sidoides são utilizadas para tratar infecções de pele, respiratórias e rinite. Já por via oral a infusão das folhas é utilizada para combater cólicas estomacais, indigestão e diarréia.

[020] De acordo com estudos pré-clínicos, é segura a utilização de alguns derivados vegetais de L. sidoides. A administração do óleo essencial de folhas por via oral foi destituída de toxicidade e não ocasionou alterações bioquímicas. O uso oral do óleo essencial de folhas diluído foi reportado como tratamento para úlceras gástricas, no controle de nematódeos intestinais e sob forma de nanocápsula no controle da leishmaniose. O uso tópico é previsto objetivando-se uma ação cicathzante e no tratamento da periodontite. A aplicação tópica do óleo essencial bruto não é recomendada, pois o mesmo mostrou-se edematogênico e pró-inflamatório. Entretanto o óleo essencial diluído tem efeito antiedematogênico. A alcoolatura pode ser usada topicamente, uma vez que não demonstrou toxicidade dérmica. O óleo essencial ou extrato da planta não deve ser usado pela via intraperitoneal ou subcutânea, pois apresentam toxicidade moderada a elevada.

[021] Com o intuito de tratar infecções, auxiliar na mitigação dos efeitos inflamatórios e facilitar o processo de ciathzação na cavidade oral, desenvolve-se a presente invenção que trata-se de um gel com os seguintes constituintes: uma fase oleosa caracterizada pelos compostos: Vaselina(80%), óleo Mineral(17%),

Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 13/23

8/8

Carboximetilcelulose(0.5%), Propilparaben(0.15%). Óleo de Lippia sidoides Cham (0.25%) e Trietanolamina q.s.p. Todos os compostos são levados ao equipamento de Banho-Maria para aquecimento até 75°C utilizando o termômetro de mercúrio para aferição. Após a finalização da formulação é adicionado Trietanolamina q.s.p para o ajuste de pH compatível com a cavidade oral (em torno de 7.0). A bisnaga padrão apresente de 5 a 10 gramas.

[022] As aplicações para a Orabase Gel com adição da L. Sidoides podem ser enumeradas tais como aplicações em lesões que necessitem de limpeza na cavidade oral, possui também ação anti-inflamatória e cicatrizante, etc.

[023] A invenção poderá ser melhor compreendida através da seguinte descrição detalhada, em consonância com as figuras anexo:

[024] A FIGURA 1 apresenta fotografia da L. Sideoides Cham na forma de arbusto como encontrada na natureza;

[025] A FIGURA 2 apresenta fotografia de halos de inibição frente a cepa S. Mutans para as concentrações de 15% e 25% de Lippia Sidoides Cham;

[026] A FIGURA 3 apresenta fotografia de halos de inibição frente a cepa S. Aureus para as concentrações de 15% e 25% de Lippia Sidoides Cham;

[027] A FIGURA 4 apresenta fotografia de halos de inibição frente a cepa P. Aeruginosa para as concentrações de 15% e 25% de Lippia Sidoides Cham;

[028] A FIGURA 5a representa a estrutura química do Timol molécula presente no óleo essencial de L. Sidoides;

[029] A FIGURA 5b representa a estrutura química do Carvacrol molécula presente no óleo essencial de L. Sidoides.

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS” com aplicação oral, caracterizado por apresentar timol e carvacrol na concentração de 0.5% preferivelmente.
2. 2 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS”, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato do referido gel apresentar capacidade de controle de infecções causadas por bactérias.
3. 3 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS”, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato do referido gel apresentar capacidade de controle da dor.
4. 4 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS”, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato do referido gel apresentar suporte terapêutico capaz de facilitar a redução da inflamação.
5. 5 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS”, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato do referido gel apresentar suporte terapêutico capaz de facilitar cicatrização.
6. 6 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS”, de

   Petição 870180131557, de 18/09/2018, pág. 15/23

   2/2 acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato do referido gel apresentar controle de formação do biofilme.
7. 7 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS”, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato do referido gel apresentar apenas uma fase oleosa de 80% de vaselina, 17% de óleo mineral 0.5% de Carboximetilcelulose, 0.25% do óleo da Lippia sidoides Cham e Trietanolamina q.s.p.
8. 8 “ORABASE GEL COM ADIÇÃO DE ÓLEO ESSENCIAL DE LIPPIA SIDOIDES CHAM PARA TRATAMENTO DE LESÕES BUCAIS”, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato do referido gel apresentar comprovada redução in vitro dos patógenos S. Mutans, S. Aureus, P. Aeruginosa em lesões bucais.