BR102018007757A2 - pharmaceutical composition, manufacturing process, use, kit and packaging thereof - Google Patents
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Abstract
a presente invenção fornece uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem estável compreendendo comprimidos apresentando uma dupla-camada, em que a primeira camada da dita dupla-camada compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e a segunda camada da dita dupla-camada compreende etodolaco, seus sais e solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a dita forma de dosagem transpõe a barreira da instabilidade entre ciclobenzaprina e etodolaco; bem como seu processo de fabricação, seu uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de processos de condições de dor e inflamação, um kit e embalagem contendo medicamento que a contém a referida composição farmacêutica e, ainda, embalagem compreendendo a referida composição farmacêutica contida em blísteres e instruções para a administração da referida composição a um paciente. a presente invenção transpõe o problema da instabilidade entre ciclobenzaprina e etodolaco que ocorre quando ambas são juntamente formuladas, além de proporcionar uma opção viável de administração concomitante entre um anti-inflamatório aine e um relaxante muscularThe present invention provides a pharmaceutical composition in a stable dosage form comprising double-layered tablets, wherein the first layer of said double-layer comprises cyclobenzaprine, its salts or solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; and the second layer of said double layer comprises etodolac, salts and solvates thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein said dosage form overcomes the instability barrier between cyclobenzaprine and etodolac; as well as its manufacturing process, its use in the manufacture of a medicament for the treatment of pain and inflammation conditions processes, a medicament containing package and package containing said pharmaceutical composition, and furthermore a package comprising said pharmaceutical composition contained therein. in blister packs and instructions for administering said composition to a patient. The present invention addresses the problem of cyclobenzaprine and etodolac instability that occurs when both are formulated together, and provides a viable option for concomitant administration between an anti-inflammatory NSAID and a muscle relaxant.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO DE FABRICAÇÃO, USO, KIT E EMBALAGEM DA MESMA”Invention Patent Descriptive Report for “PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MANUFACTURING PROCESS, USE, KIT AND PACKING OF THE SAME”
CAMPO DA INVENÇÃO [001 ] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem estável compreendendo comprimidos apresentando dupla-camada, em que a primeira camada da dita dupla-camada compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e a segunda camada da dita dupla-camada compreende etodolaco, seus sais e solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a dita forma de dosagem transpõe a barreira da instabilidade entre ciclobenzaprina e etodolaco através de dupla-camada; bem como o processo de fabricação da referida composição farmacêutica; o uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de processos de dor e inflamação, um kit compreendendo o medicamento quem contém a referida composição farmacêutica e, ainda, uma embalagem compreendendo a referida composição farmacêutica contida em blísteres e instruções para a administração da referida composição a um paciente.FIELD OF THE INVENTION [001] The present invention provides a pharmaceutical composition in a stable dosage form comprising tablets having a double layer, wherein the first layer of said double layer comprises cyclobenzaprine, its salts or solvates, and one or more pharmaceutically excipients acceptable; and the second layer of said double layer comprises etodolac, its salts and solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein said dosage form crosses the instability barrier between cyclobenzaprine and etodolac through a double layer; as well as the manufacturing process of said pharmaceutical composition; the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a drug for the treatment of pain and inflammation processes, a kit comprising the drug containing the said pharmaceutical composition and, furthermore, a package comprising said pharmaceutical composition contained in blisters and instructions for the administering said composition to a patient.
[002] A presente invenção transpõe o problema da instabilidade entre ciclobenzaprina e etodolaco que ocorre quando ambas são misturadas, além de proporcionar uma opção viável de administração concomitante entre um antiinflamatório AINE e um relaxante muscular.[002] The present invention overcomes the problem of instability between cyclobenzaprine and etodolac that occurs when both are mixed, in addition to providing a viable option for concomitant administration between an anti-inflammatory NSAID and a muscle relaxant.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Os anti-inflamatórios não esteroidais (normalmente abreviados para AINEs) são um grupo de medicamentos com efeitos anti-inflamatório, analgésico e antipirético.BACKGROUND OF THE INVENTION [003] Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (usually abbreviated to NSAIDs) are a group of drugs with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects.
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 6/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 6/38
2/24 [004] Embora diferentes AINEs tenham estruturas diferentes, todos eles funcionam bloqueando as enzimas de ciclo-oxigenase (COX).2/24 [004] Although different NSAIDs have different structures, they all work by blocking cyclooxygenase (COX) enzymes.
[005] O etodolaco (1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4]indol-1-ácido acético), é um anti-inflamatório não esteroidal (AINEs) do grupo dos ácidos pirano-indol1-acéticos que apresenta atividade analgésica e anti-inflamatória, foi relevado no documento US 3,939,178 (AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION).[005] Ethodolac (1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyran- [3,4] indole-1-acetic acid), is a non-steroidal anti-inflammatory (NSAIDs) from the group of pyran acids -indole1-acetics, which has analgesic and anti-inflammatory activity, was highlighted in US 3,939,178 (AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION).
[006] O etodolaco é indicado no tratamento da artrose e da artrite reumatoide (aguda e crônica) e no controle da dor, especialmente a dor associada a processos inflamatórios tais como no pós-operatório de cirurgias odontológicas e obstetrícia, traumas e condições tais como artrite aguda por gota, cólica menstrual e enxaqueca.[006] Ethodolac is indicated in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis (acute and chronic) and in the control of pain, especially pain associated with inflammatory processes such as in the postoperative period of dental and obstetric surgery, trauma and conditions such as acute gout arthritis, menstrual cramps and migraine.
[007] Os AINEs inibem a atividade da enzima cicloxigenase (COX), diminuindo a formação dos precursores de prostaglandinas (PG) e tromboxanos (TX) a partir do ácido araquidônico. As PG, TX e leucotrienos (LT) são potentes mediadores derivados do ácido araquidônico que modulam vários processos fisiológicos e fisiopatológicos, tais como o fluxo sanguíneo, transporte iônico, contração muscular lisa, resposta inflamatória (recrutamento e ativação de leucócitos), etc.[007] NSAIDs inhibit the activity of the cyclooxygenase enzyme (COX), decreasing the formation of prostaglandin (PG) and thromboxane (TX) precursors from arachidonic acid. PG, TX and leukotrienes (LT) are potent mediators derived from arachidonic acid that modulate various physiological and pathophysiological processes, such as blood flow, ionic transport, smooth muscle contraction, inflammatory response (leukocyte recruitment and activation), etc.
[008] Evidências convincentes suportam a hipótese de que a inibição da síntese das PG em níveis central e periférico é a responsável tanto pelo mecanismo de ação quanto pelos efeitos colaterais dos AINEs.[008] Convincing evidence supports the hypothesis that inhibition of PG synthesis at central and peripheral levels is responsible for both the mechanism of action and the side effects of NSAIDs.
[009] As PG são sintetizadas a partir da ação das enzimas COX-1 e COX-2, em que a COX-1 produz PG responsáveis por funções de citoproteção e a COX-2 produz PG envolvidas nas reações inflamatórias. Os AINEs não seletivos inibem a COX-2, mas também a COX-1 e, portanto, podem causar efeitos gastrointestinais e renais.[009] PG are synthesized from the action of COX-1 and COX-2 enzymes, in which COX-1 produces PG responsible for cytoprotective functions and COX-2 produces PG involved in inflammatory reactions. Non-selective NSAIDs inhibit COX-2, but also COX-1 and, therefore, can cause gastrointestinal and renal effects.
[010] O etodolaco inibe seletivamente a COX-2. Contém a mistura racêmica de [-] R [+] S-etodolaco, assim como ocorre com outros AINEs. Foi demonstrado[010] Etodolac selectively inhibits COX-2. It contains the racemic mixture of [-] R [+] S-etodolac, just like other NSAIDs. It was demonstrated
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 7/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 7/38
3/24 que a forma [+] S é biologicamente ativa e que ambos enantiômeros são estáveis, não havendo conversão de [-] R para [+] S in vivo.3/24 that the [+] S form is biologically active and that both enantiomers are stable, with no conversion of [-] R to [+] S in vivo.
[011] Os relaxantes musculares, também conhecidos como relaxantes musculares esqueléticos, são um grupo diversificado de medicamentos que apresentam capacidade de relaxar e reduzir a tensão do músculo.[011] Muscle relaxants, also known as skeletal muscle relaxants, are a diverse group of drugs that have the ability to relax and reduce muscle tension.
[012] Os relaxantes musculares tratam condições como espasticidade (músculos rígidos causados por condições como paralisia cerebral), esclerose múltipla e acidente vascular cerebral, ou ainda espasmos que são tipicamente temporários e associados a condições como dor de cabeça de tensão, dor lombar ou fibromialgia.[012] Muscle relaxants treat conditions such as spasticity (rigid muscles caused by conditions such as cerebral palsy), multiple sclerosis and stroke, or even spasms that are typically temporary and associated with conditions such as tension headache, low back pain or fibromyalgia .
[013] A ciclobenzaprina (3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-N,N-dimetil-1propanamina), descrita inicialmente no documento US 3,822,246 (MERCK & CO), é um relaxante muscular que suprime o espasmo do músculo esquelético de origem local, sem interferir com a função muscular, reduzindo a atividade motora tônica, influenciando os neurônios motores alfa e gama. A ciclobenzaprina não atua na junção neuromuscular ou diretamente na musculatura esquelética. A ciclobenzaprina é ineficaz em espasmos musculares secundários e doenças do sistema nervoso central (SNC).[013] Cyclobenzaprine (3- (5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) -N, N-dimethyl-1propanamine), initially described in US 3,822,246 (MERCK & CO), is a muscle relaxant that suppresses spasm of skeletal muscle of local origin, without interfering with muscle function, reducing tonic motor activity, influencing alpha and gamma motor neurons. Cyclobenzaprine does not act at the neuromuscular junction or directly on the skeletal musculature. Cyclobenzaprine is ineffective in secondary muscle spasms and diseases of the central nervous system (CNS).
[014] É sabido que as indicações acima descritas geralmente estão relacionadas e fármacos como etodolaco e ciclobenzaprina são comumente prescritos em conjunto. Entretanto, não existem no mercado medicamentos compreendendo etodolaco e ciclobenzaprina em uma única forma de dosagem oral, uma vez que composições compreendendo mistura entre ciclobenzaprina e um antiinflamatório tal como etodolaco são instáveis. Sabe-se que a ciclobenzaprina em mistura única com etodolaco gera um produto de degradação denominado amitriptilina, dentre outros produtos de degradação.[014] It is known that the indications described above are generally related and drugs such as etodolac and cyclobenzaprine are commonly prescribed together. However, there are no drugs on the market comprising etodolac and cyclobenzaprine in a single oral dosage form, since compositions comprising a mixture between cyclobenzaprine and an anti-inflammatory such as etodolac are unstable. It is known that cyclobenzaprine in a single mixture with etodolac generates a degradation product called amitriptyline, among other degradation products.
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 8/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 8/38
4/24 [015] O documento US 2002/066691 descreve um pacote terapêutico contendo doses orais diárias contendo comprimidos ou cápsulas compreendendo um relaxante muscular e comprimidos ou cápsulas compreendendo um antiinflamatório não esteroidal. Em modalidades mais específicas, o referido relaxante muscular é o cloridrato de ciclobenzaprina e o referido anti-inflamatório é o etodolaco.4/24 [015] US 2002/066691 describes a therapeutic package containing daily oral doses containing tablets or capsules comprising a muscle relaxant and tablets or capsules comprising a non-steroidal anti-inflammatory. In more specific modalities, said muscle relaxant is cyclobenzaprine hydrochloride and said anti-inflammatory is etodolac.
[016] O documento PI 0602179-4 reivindica uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação entre ciclobenzaprina e aceclofenaco em unidades de dosagens separadas.[016] PI 0602179-4 claims a pharmaceutical composition comprising a combination of cyclobenzaprine and aceclofenac in separate dosage units.
[017] O documento WO 2012/162778, em modalidade mais específica, refere-se a uma composição farmacêutica oral compreendendo comprimido contendo ciclobenzaprina e excipientes e um comprimido contendo meloxicam e excipientes, ambos comprimidos contidos em uma única cápsula.[017] The document WO 2012/162778, in a more specific modality, refers to an oral pharmaceutical composition comprising a tablet containing cyclobenzaprine and excipients and a tablet containing meloxicam and excipients, both tablets contained in a single capsule.
[018] Visando fornecer uma forma de dosagem estável e farmaceuticamente segura, bem como facilitar e tornar cômoda a administração da mesma para o tratamento de enfermidades em que existe a concomitância entre sintomas inflamatórios e dolorosos, a presente invenção fornece a combinação entre as substâncias etodolaco e ciclobenzaprina em forma de dosagem única compreendendo comprimidos de dupla-camada, conforme ilustrada na Figura 1, que diminui a interação entre as referidas substâncias, resolvendo o atual problema de incompatibilidade entre elas.[018] Aiming at providing a stable and pharmaceutically safe dosage form, as well as facilitating and making its administration convenient for the treatment of diseases in which there is a concomitance between inflammatory and painful symptoms, the present invention provides the combination of the substances etodolaco and cyclobenzaprine in a single dosage form comprising double-layer tablets, as shown in Figure 1, which decreases the interaction between these substances, solving the current problem of incompatibility between them.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [019] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em uma unidade de dosagem estável compreendendo comprimidos apresentando uma dupla-camada, em que a primeira camada da dita dupla-camada compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e a segunda camada da dita dupla-camadaSUMMARY OF THE INVENTION [019] The present invention relates to a pharmaceutical composition in a stable dosage unit comprising tablets having a double layer, wherein the first layer of said double layer comprises cyclobenzaprine, its salts or solvates, and a or more pharmaceutically acceptable excipients; and the second layer of said double layer
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5/24 compreende etodolaco, seus sais e solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida composição farmacêutica transpõe a barreira da instabilidade quando se mistura ciclobenzaprina juntamente ao etodolaco, evitando formação de produtos de degradação.5/24 comprises etodolac, its salts and solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein said pharmaceutical composition crosses the instability barrier when mixing cyclobenzaprine together with etodolac, preventing formation of degradation products.
[020] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao processo de fabricação de composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e etodolaco, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ambos em uma forma de dosagem estável compreendendo comprimidos apresentando uma dupla-camada.[020] In another aspect, the invention relates to the process of making a pharmaceutical composition comprising cyclobenzaprine, its salts or solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, and etodolac, its salts or solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients , both in a stable dosage form comprising tablets having a double layer.
[021] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica compreendendo uma forma de dosagem estável compreendendo comprimidos apresentando dupla-camada contendo ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos, e etodolaco, seus sais ou solvatos na fabricação de um medicamento para o tratamento de processos de dor e inflamação.[021] Another aspect of the invention relates to the use of said pharmaceutical composition comprising a stable dosage form comprising tablets having double-layer containing cyclobenzaprine, its salts or solvates, and etodolac, its salts or solvates in the manufacture of a medicament for the treatment of pain and inflammation processes.
[022] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica compreendendo uma forma de dosagem estável compreendendo comprimidos apresentando dupla-camada contendo ciclobenzaprina, seus sais e solvatos, e etodolaco, seus sais e solvatos na fabricação de um medicamento para o tratamento de espasmos musculares associados com condições musculoesqueléticas agudas e dolorosas selecionadas dentre lombalgias, torcicolos, periartrite escapuloumeral, e/ou cervicobraquialgias.[022] Another aspect of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition comprising a stable dosage form comprising double-layered tablets containing cyclobenzaprine, its salts and solvates, and etodolac, its salts and solvates in the manufacture of a medicament for the treatment of muscle spasms associated with acute and painful musculoskeletal conditions selected from low back pain, torticollis, scapular-humeral periarthritis, and / or cervicobraquialgias.
[023] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibromialgia.[023] Another aspect of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of fibromyalgia.
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 10/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 10/38
6/24 [024] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor e inflamação no pós-operatório em indivíduos submetidos à cirurgia odontológica de exodontia de terceiro molar impactado.6/24 [024] Another aspect of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medication for the treatment of pain and inflammation in the postoperative period in individuals undergoing dental surgery for impacted third molar extraction.
[025] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor e inflamação no pós-operatório em indivíduos que tenham sido submetidos a cirurgias odontológicas [026] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrose.[025] Another aspect of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of pain and inflammation in the postoperative period in individuals who have undergone dental surgery [026] Another aspect of the present invention refers to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a drug for the treatment of osteoarthritis.
[027] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite que pode ser selecionada dentre artrite reumatoide aguda, artrite reumatoide aguda por gota e/ou artrite reumatoide crônica.[027] Another aspect of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of arthritis that can be selected from acute rheumatoid arthritis, acute gout rheumatoid arthritis and / or chronic rheumatoid arthritis.
[028] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de cólica menstrual.[028] Another aspect of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of menstrual colic.
[029] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de enxaqueca.[029] Another aspect of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of migraine.
[030] Outro aspecto da invenção refere-se ao kit compreendendo a referida composição farmacêutica e, opcionalmente, instruções para administração da referida composição farmacêutica a um paciente.[030] Another aspect of the invention relates to the kit comprising said pharmaceutical composition and, optionally, instructions for administering said pharmaceutical composition to a patient.
[031] Outro aspecto da presente invenção refere-se à embalagem compreendendo a referida composição farmacêutica embalada em blísteres e instruções para a administração da referida composição a um paciente.[031] Another aspect of the present invention relates to the packaging comprising said pharmaceutical composition packaged in blisters and instructions for administering said composition to a patient.
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 11/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 11/38
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BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [032] A Figura 1 ilustra esquematicamente o comprimido de dupla camada de cloridrato de (1) cloridrato de ciclobenzaprina e (2) etodolaco.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS [032] Figure 1 schematically illustrates the double layer tablet of (1) cyclobenzaprine hydrochloride and (2) etodolac.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [033] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem estável na forma de comprimidos apresentando uma duplacamada, em que a primeira camada da dita dupla-camada compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e a segunda camada da dita dupla-camada compreende etodolaco, seus sais e solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida composição farmacêutica transpõe a barreira da instabilidade quando se formula ciclobenzaprina juntamente ao etodolaco, evitando a formação de produtos de degradação.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [033] The present invention relates to a pharmaceutical composition in a stable dosage form in the form of tablets having a double layer, wherein the first layer of said double layer comprises cyclobenzaprine, its salts or solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients; and the second layer of said double layer comprises etodolac, its salts and solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein said pharmaceutical composition crosses the instability barrier when formulating cyclobenzaprine together with etodolac, avoiding the formation of degradation.
[034] A referida composição farmacêutica é útil no tratamento de condições que envolvem processos de dor e inflamação, como por exemplo e não se limitando a espasmos musculares associados com condições musculoesqueléticas agudas e dolorosas, como as lombalgias, torcicolos, periartrite escapuloumeral, cervicobraquialgias, no tratamento da fibromialgia, como agente contra dor e inflamação no pós-operatório em indivíduos que tenham sido submetidos a cirurgias odontológicas, tal como exodontia de terceiro molar impactado, ou no pós operatório obstetrício, no tratamento da artrose e da artrite reumatoide aguda, artrite reumatoide aguda por gota, artrite reumatoide crônica, cólica menstrual e enxaqueca.[034] Said pharmaceutical composition is useful in the treatment of conditions involving processes of pain and inflammation, such as, and not limited to, muscle spasms associated with acute and painful musculoskeletal conditions, such as low back pain, torticollis, scapular-periarthritis, cervicobraquialgias, in the treatment of fibromyalgia, as an agent against pain and inflammation in the postoperative period in individuals who have undergone dental surgery, such as extraction of impacted third molar, or in the obstetric postoperative period, in the treatment of arthrosis and acute rheumatoid arthritis, arthritis acute rheumatoid by gout, chronic rheumatoid arthritis, menstrual colic and migraine.
[035] A referida primeira camada da presente composição farmacêutica compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos em quantidade entre 5 e 40 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[035] Said first layer of the present pharmaceutical composition comprises cyclobenzaprine, its salts or solvates in quantities between 5 and 40 mg, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
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8/24 [036] Em uma concretização da presente invenção, a referida primeira camada compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos em quantidade entre 5 e 10 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[036] In one embodiment of the present invention, said first layer comprises cyclobenzaprine, its salts or solvates in an amount between 5 and 10 mg, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[037] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a referida primeira camada compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos em quantidade de 5 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[037] In a preferred embodiment of the present invention, said first layer comprises cyclobenzaprine, its salts or solvates in an amount of 5 mg, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[038] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a referida primeira camada compreende ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos em quantidade de 10 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[038] In a preferred embodiment of the present invention, said first layer comprises cyclobenzaprine, its 10 mg salts or solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[039] Em modalidade preferencial da presente invenção, a ciclobenzaprina presente na referida primeira camada está na forma de cloridrato de ciclobenzaprina.[039] In the preferred embodiment of the present invention, the cyclobenzaprine present in said first layer is in the form of cyclobenzaprine hydrochloride.
[040] A referida segunda camada da presente composição farmacêutica compreende etodolaco, seus sais ou solvatos em quantidade entre 50 e 500 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[040] Said second layer of the present pharmaceutical composition comprises etodolac, its salts or solvates in quantities between 50 and 500 mg, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[041] Em uma concretização da presente invenção, a referida segunda camada compreende etodolaco em quantidade entre 200 e 400 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[041] In one embodiment of the present invention, said second layer comprises etodolac in an amount between 200 and 400 mg, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[042] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a referida segunda camada compreende etodolaco em quantidade de 300 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[042] In a preferred embodiment of the present invention, said second layer comprises etodolac in an amount of 300 mg, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[043] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a referida segunda camada compreende etodolaco em quantidade de 400 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[043] In a preferred embodiment of the present invention, said second layer comprises etodolac in an amount of 400 mg, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[044] Os referidos excipientes da presente invenção podem ser, por exemplo e não são limitados a diluentes, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes,[044] Said excipients of the present invention can be, for example and are not limited to diluents, binders, disintegrants, glidants,
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 13/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 13/38
9/24 opacificantes, solventes, lubrificantes, agentes de revestimento dentre outros. A presente invenção pode compreender opcionalmente corantes.9/24 opacifiers, solvents, lubricants, coating agents, among others. The present invention can optionally comprise dyes.
[045] Os ditos um ou mais diluentes da presente invenção podem ser selecionados dentre amido, amido pré-gelatinizado, celulose e seus derivados, carbonato de cálcio, lactose, lactose anidra, lactose monoidratada, caulim, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, dentre outros.[045] Said one or more diluents of the present invention can be selected from starch, pregelatinized starch, cellulose and its derivatives, calcium carbonate, lactose, anhydrous lactose, lactose monohydrate, kaolin, mannitol, sorbitol, dibasic calcium phosphate , tribasic calcium phosphate, among others.
[046] Os ditos um ou mais aglutinantes da presente invenção podem ser selecionados dentre carboximetilcelulose sódica, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glicose líquida, polivinilpirrolidona e seus derivados, amido, copovidona, dentre outros.[046] Said one or more binders of the present invention can be selected from sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, gelatin, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, liquid glucose, polyvinylpyrrolidone and its derivatives, starch, copovidone, among others.
[047] Os ditos um ou mais desintegrantes da presente invenção podem ser selecionados dentre ácido algínico, carboximetilcelulose cálcica, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polacrilina de potássio, alginato de sódio, glicolato de amido sódico, amido, amido pré-gel, dentre outros.[047] Said one or more disintegrants of the present invention can be selected from alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, potassium polacrylin, sodium alginate, sodium starch glycolate, starch, among others .
[048] Os ditos um ou mais deslizantes da presente invenção podem ser selecionados dentre sílica coloidal, amido de milho, talco, dióxido de silício coloidal, dentre outros.[048] Said one or more sliders of the present invention can be selected from colloidal silica, corn starch, talc, colloidal silicon dioxide, among others.
[049] O referido opacificante da presente invenção pode ser, mas não é limitado a dióxido de titânio, dióxido de titânio anatase, dentre outros.[049] The said opacifier of the present invention can be, but is not limited to, titanium dioxide, titanium dioxide anatase, among others.
[050] Os ditos um ou mais solventes da presente invenção podem ser selecionados dentre álcool etílico, álcool isopropílico, água purificada, óleo de milho, óleo de algodão, álcool cetílico, parafina, álcool estearílico, glicerina, óleo mineral, óleo vegetal, dióxido de silício coloidal, talco, dentre outros.[050] Said one or more solvents of the present invention can be selected from ethyl alcohol, isopropyl alcohol, purified water, corn oil, cotton oil, cetyl alcohol, paraffin, stearyl alcohol, glycerin, mineral oil, vegetable oil, dioxide colloidal silicon, talc, among others.
[051] Os ditos um ou mais lubrificantes da presente invenção podem ser selecionados dentre ésteres de ácidos graxos, estearato de magnésio, estearato[051] Said one or more lubricants of the present invention can be selected from fatty acid esters, magnesium stearate, stearate
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 14/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 14/38
10/24 de cálcio, estearato de zinco, dióxido de silício, óleo mineral, óleos vegetais, ácido esteárico, gorduras saturadas, dentre outros.10/24 calcium, zinc stearate, silicon dioxide, mineral oil, vegetable oils, stearic acid, saturated fats, among others.
[052] Os ditos um ou mais agentes de revestimento da presente invenção podem ser selecionados dentre polietilenoglicol, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, acetoftalato de celulose, polímeros de base celulósica de cadeia média e longa, acrilatos, metacrilatos, polímeros funcionais com liberação retardada ou não, goma laca, dentre outros.[052] Said one or more coating agents of the present invention can be selected from polyethylene glycol, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetophthalate, medium and long chain cellulosic polymers, acrylates, methacrylates, polymers, polymers. with delayed release or not, shellac, among others.
[053] Os ditos um ou mais corantes da presente invenção podem ser selecionados dentre lacas, óxidos, dentre outros.[053] Said one or more dyes of the present invention can be selected from lacquers, oxides, among others.
[054] A referida composição farmacêutica da presente invenção não se limita pelo tipo de liberação dos ingredientes ativos, podendo apresentar liberação imediata, ou liberação modificada como, por exemplo, mas não se limitando a liberação controlada, liberação prolongada, liberação retardada, dentre outras.[054] The aforementioned pharmaceutical composition of the present invention is not limited by the type of release of the active ingredients, and may present immediate release, or modified release, such as, but not limited to, controlled release, prolonged release, delayed release, among others .
[055] A referida dupla-camada da composição da presente invenção pode apresentar diferenciação de cores entre a dita primeira camada e a dita segunda camada.[055] Said double layer of the composition of the present invention may have color differentiation between said first layer and said second layer.
[056] Em outro aspecto, a invenção se refere ao processo de fabricação de composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e etodolaco, seus sais ou solvatos, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ambos em uma forma de dosagem estável, que a dita forma de dosagem é a de comprimidos orais apresentando uma dupla-camada.[056] In another aspect, the invention relates to the process of manufacturing a pharmaceutical composition comprising cyclobenzaprine, its salts or solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, and etodolac, its salts or solvates, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, both in a stable dosage form, the said dosage form of which is oral tablets having a double layer.
[057] Comprimidos orais que compreendem dupla-camada apresentam vantagens em relação a comprimidos convencionais, uma vez que o nível sanguíneo de um fármaco pode ser mantido em valores terapêuticos consistentes; apresentam precisão, segurança e efeitos adversos reduzidos; apresentam maior conveniência ao paciente uma vez que requerem menos[057] Oral tablets that comprise double-layer have advantages over conventional tablets, since the blood level of a drug can be maintained at consistent therapeutic values; they have precision, safety and reduced adverse effects; present greater convenience to the patient since they require less
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 15/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 15/38
11/24 doses diárias do que comprimidos convencionais e, dessa forma, a adesão ao tratamento é melhorada, acarretando em melhor eficiência do tratamento. Ainda, comprimidos de dupla-camada permitem a separação física ou química de ingredientes incompatíveis, como são a ciclobenzaprina e etodolaco da presente invenção.11/24 daily doses than conventional tablets and, thus, treatment adherence is improved, resulting in better treatment efficiency. In addition, double-layer tablets allow physical or chemical separation of incompatible ingredients, such as cyclobenzaprine and etodolac of the present invention.
[058] O processo de fabricação do objeto da presente invenção que apresenta dupla-camada implica em submeter o material granulado seco de etodolaco e o material seco de cloridrato de ciclobenzaprina oriundo das etapas de granulação, que serão descritas abaixo, a mais de uma compressão. A presente invenção é fabricada conforme as etapas abaixo, e as etapas de granulação podem ser realizadas através de granulação seca ou granulação úmida:[058] The manufacturing process of the object of the present invention that presents a double layer implies subjecting the dry granulated material of etodolac and the dry material of cyclobenzaprine hydrochloride from the granulation steps, which will be described below, to more than one compression . The present invention is manufactured according to the steps below, and the granulation steps can be carried out through dry granulation or wet granulation:
[059] 1- Preparação do da mistura ajustada de cloridrato de ciclobenzaprina para compressão através de granulação seca:[059] 1- Preparation of the adjusted mixture of cyclobenzaprine hydrochloride for compression through dry granulation:
(a) Pesar o ingrediente ativo cloridrato de ciclobenzaprina utilizando-se de balança para obter-se o cloridrato de ciclobenzaprina pesado;(a) Weigh the active ingredient cyclobenzaprine hydrochloride using a scale to obtain the heavy cyclobenzaprine hydrochloride;
(b) Tamisar o ingrediente ativo cloridrato de ciclobenzaprina pesado obtido na etapa (a) utilizando-se malha para obter-se o cloridrato de ciclobenzaprina tamisado;(b) Sieve the active ingredient heavy cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (a) using mesh to obtain the sieved cyclobenzaprine hydrochloride;
(c) Misturar o pó tamisado de cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (b) com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando-se misturador em “V” ou misturador bin para obter pó misturado de cloridrato de ciclobenzaprina;(c) Mixing the cyclobenzaprine hydrochloride screened powder obtained in step (b) with one or more pharmaceutically acceptable excipients using a “V” mixer or bin mixer to obtain mixed cyclobenzaprine hydrochloride powder;
(d) Granular o pó misturado de cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (c) por via seca, através de sua passagem através de compactador de rolos, para obter-se o cloridrato de ciclobenzaprina em forma de lâminas;(d) Granulate the mixed powder of cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (c) dryly, through its passage through roller compactor, to obtain cyclobenzaprine hydrochloride in the form of blades;
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 16/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 16/38
12/24 (e) Calibrar as lâminas de cloridrato de ciclobenzaprina obtidas na etapa (d) utilizando-se moinho cônico, moinhos de facas, martelos ou moinho oscilante para obter-se um pó calibrado de cloridrato de ciclobenzaprina;12/24 (e) Calibrate the cyclobenzaprine hydrochloride slides obtained in step (d) using a conical mill, knife mills, hammers or oscillating mill to obtain a calibrated cyclobenzaprine hydrochloride powder;
(f) Separar o pó calibrado de cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (e) através de malha para obtenção de granulado de cloridrato de ciclobenzaprina apresentando dimensões ótimas e obtenção de pó fino de cloridrato de ciclobenzaprina;(f) Separate the calibrated cyclobenzaprine hydrochloride powder obtained in step (e) through a mesh to obtain cyclobenzaprine hydrochloride granules presenting optimal dimensions and obtaining fine cyclobenzaprine hydrochloride powder;
(g) Recircular do pó fino de cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (e) através do compactador de rolos para realização de uma nova granulação;(g) Recirculating the fine powder of cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (e) through the roller compactor to perform a new granulation;
(h) Misturar o granulado de cloridrato de ciclobenzaprina apresentando dimensões ótimas obtido na etapa (f) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando-se misturador em “V” ou misturador bin para obter-se mistura final ajustada de cloridrato de ciclobenzaprina.(h) Mix the cyclobenzaprine hydrochloride granules having the optimum dimensions obtained in step (f) with pharmaceutically acceptable excipients using a “V” mixer or bin mixer to obtain the final adjusted mixture of cyclobenzaprine hydrochloride.
[060] 2- Preparação do da mistura ajustada de cloridrato de ciclobenzaprina para compressão através de granulação úmida.[060] 2- Preparation of the adjusted mixture of cyclobenzaprine hydrochloride for compression through wet granulation.
(a) Pesar o ingrediente ativo cloridrato de ciclobenzaprina utilizando-se balança para obter-se o cloridrato de ciclobenzaprina pesado;(a) Weigh the active ingredient cyclobenzaprine hydrochloride using a scale to obtain the heavy cyclobenzaprine hydrochloride;
(b) Tamisar o ingrediente ativo cloridrato de ciclobenzaprina pesado obtido na etapa (a) utilizando-se malha para obter-se cloridrato de ciclobenzaprina tamisado;(b) Sieve the active ingredient heavy cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (a) using mesh to obtain sieved cyclobenzaprine hydrochloride;
(c) Granular à úmido o cloridrato de ciclobenzaprina tamisado obtido na etapa (b) através das sub etapas:(c) Granulate wet sieved cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (b) through the sub-steps:
(c.1) misturar o cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (b) com um solvente farmaceuticamente aceitável e com um aglutinante farmaceuticamente aceitável e, subsequentemente, cisalhar a massa de cloridrato de ciclobenzaprina obtida em um granulador de alta velocidade de rotação dotado(c.1) mixing the cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (b) with a pharmaceutically acceptable solvent and with a pharmaceutically acceptable binder and subsequently shearing the mass of cyclobenzaprine hydrochloride obtained in a high rotating granulator equipped
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 17/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 17/38
13/24 de dispositivo de cisalhamento para obter-se massa granulada úmida de cloridrato de ciclobenzaprina; ou (c.2) misturar o cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (b) com um solvente farmaceuticamente aceitável e com um aglutinante farmaceuticamente aceitável em um granulador de baixa velocidade para a obtenção de massa granulada úmida de cloridrato de ciclobenzaprina;13/24 shear device to obtain wet granulated mass of cyclobenzaprine hydrochloride; or (c.2) mixing the cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (b) with a pharmaceutically acceptable solvent and with a pharmaceutically acceptable binder in a low speed granulator to obtain cyclobenzaprine hydrochloride wet granule;
(d) Calibrar por via úmida a massa granulada úmida obtida na etapa (c.1) ou (c.2) utilizando-se moinho cônico ou moinhos de facas e martelos ou moinho oscilante para obter-se um granulado úmido e calibrado de cloridrato de ciclobenzaprina;(d) Wet calibrate the wet granulated mass obtained in step (c.1) or (c.2) using a taper mill or knife and hammer mills or an oscillating mill to obtain a wet and calibrated hydrochloride granule cyclobenzaprine;
(e) Secar o granulado úmido e calibrado de cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (d) utilizando-se estufa ou leito fluidizado para obter-se um granulado seco de cloridrato de ciclobenzaprina;(e) Dry the wet and calibrated granule of cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (d) using an oven or fluidized bed to obtain a dry granule of cyclobenzaprine hydrochloride;
(f) Calibrar o granulado seco obtido de cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa de secagem (e) utilizando-se moinho cônico ou moinhos de facas e martelos ou moinho oscilante para obter-se o granulado seco e calibrado de cloridrato de ciclobenzaprina;(f) Calibrate the dry granulate obtained from cyclobenzaprine hydrochloride obtained in the drying step (e) using a conical mill or knife and hammer mills or oscillating mill to obtain the dry and calibrated granule of cyclobenzaprine hydrochloride;
(g) Realizar mistura direta do granulado seco e calibrado de cloridrato de ciclobenzaprina obtido na etapa (f) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando-se misturador em “V” ou misturador bin para obter-se mistura ajustada de cloridrato de ciclobenzaprina.(g) Directly mix the dry and calibrated granule of cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step (f) with pharmaceutically acceptable excipients using a “V” mixer or bin mixer to obtain an adjusted mixture of cyclobenzaprine hydrochloride.
[061] 3- Preparação da mistura ajustada de etodolaco para compressão através de granulação seca:[061] 3- Preparation of the adjusted mixture of etodolac for compression through dry granulation:
(a) Pesar o ingrediente ativo etodolaco utilizando-se de balança para obter-se o etodolaco pesado;(a) Weigh the active ingredient etodolac using a scale to obtain the heavy etodolac;
(b) Tamisar o ingrediente ativo etodolaco pesado obtido na etapa (a) utilizandose malha para obter-se o etodolaco tamisado;(b) Sieve the active ingredient heavy etodolac obtained in step (a) using mesh to obtain the sieved etodolac;
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 18/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 18/38
14/24 (c) Misturar o pó tamisado de etodolaco obtido na etapa (b) com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando-se misturador em “V” ou misturador bin para obter pó misturado de etodolaco;14/24 (c) Mixing the sifted etodolac powder obtained in step (b) with one or more pharmaceutically acceptable excipients using a “V” mixer or bin mixer to obtain mixed etodolac powder;
(d) Granular o pó misturado de etodolaco obtido na etapa (c) por via seca, através de sua passagem através de compactador de rolos, para obter-se o etodolaco em forma de lâminas;(d) Granulate the mixed powder of etodolac obtained in step (c) dryly, through its passage through a roller compactor, to obtain the etodolac in the form of blades;
(e) Calibrar as lâminas de etodolaco obtidas na etapa (d) utilizando-se moinho cônico, moinhos de facas, martelos ou moinho oscilante para obter-se um pó calibrado de etodolaco;(e) Calibrate the etodolaco blades obtained in step (d) using a taper mill, knife mills, hammers or oscillating mill to obtain a calibrated etodolac powder;
(e) Separar o pó calibrado de etodolaco obtido na etapa (e) através de malha para obtenção de granulado de etodolaco apresentando dimensões ótimas e obtenção de pó fino de etodolaco;(e) Separate the calibrated etodolac powder obtained in step (e) through a mesh to obtain etodolac granules presenting optimal dimensions and obtaining fine etodolac powder;
(f) Recircular do pó fino de etodolaco obtido na etapa (e) através do compactador de rolos para uma nova granulação;(f) Recirculating the fine etodolac powder obtained in step (e) through the roller compactor for a new granulation;
(g) Misturar o granulado de etodolaco apresentando dimensões ótimas obtido na etapa (e) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando-se misturador em “V” ou misturador bin para obter-se mistura final ajustada de etodolaco.(g) Mix the granules of etodolac with optimum dimensions obtained in step (e) with pharmaceutically acceptable excipients using a “V” mixer or bin mixer to obtain the final etodolac adjusted mixture.
[062] 4- Preparação da mistura ajustada de etodolaco para compressão através de granulação úmida.[062] 4- Preparation of the adjusted mixture of etodolac for compression through wet granulation.
(a) Pesar o ingrediente ativo etodolaco utilizando-se balança para obter-se o etodolaco pesado;(a) Weigh the active ingredient etodolac using a scale to obtain the heavy etodolac;
(b) Tamisar o ingrediente ativo etodolaco pesado obtido na etapa (a) utilizandose malha para obter-se etodolaco tamisado;(b) Sieve the active ingredient heavy etodolac obtained in step (a) using mesh to obtain sieved etodolac;
(c) Granular à úmido o etodolaco tamisado obtido na etapa (b) através das sub etapas:(c) Wet granulate the sieved etodolac obtained in step (b) through the sub-steps:
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 19/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 19/38
15/24 (c. 1) misturar o etodolaco obtido na etapa (b) com um solvente farmaceuticamente aceitável e com um aglutinante farmaceuticamente aceitável e, subsequentemente, cisalhar a massa de etodolaco obtida em um granulador de alta velocidade de rotação e cisalhamento para obter-se massa granulada úmida de etodolaco; ou (c.2) misturar o etodolaco obtido na etapa (b) com um solvente farmaceuticamente aceitável e com um aglutinante farmaceuticamente aceitável em um granulador de baixa velocidade para a obtenção de massa granulada úmida de etodolaco;15/24 (c. 1) mix the etodolac obtained in step (b) with a pharmaceutically acceptable solvent and with a pharmaceutically acceptable binder and subsequently shear the mass of etodolac obtained in a high speed rotating and shear granulator to obtain wet granulated mass of etodolac; or (c.2) mixing the etodolac obtained in step (b) with a pharmaceutically acceptable solvent and with a pharmaceutically acceptable binder in a low speed granulator to obtain a wet granulated mass of etodolac;
(d) Calibrar por via úmida a massa granulada úmida obtida na etapa (c.1) ou (c.2) utilizando-se moinho cônico ou moinhos de facas e martelos ou moinho oscilante para obter-se um granulado úmido e calibrado de etodolaco;(d) Wet calibrate the wet granulated mass obtained in step (c.1) or (c.2) using a taper mill or knife and hammer mill or oscillating mill to obtain a wet and calibrated etodolaco granulate ;
(e) Secar o granulado úmido e calibrado de etodolaco obtido na etapa (d) utilizando-se estufa ou leito fluidizado para obter-se um granulado seco de etodolaco;(e) Dry the wet and calibrated granulate of etodolac obtained in step (d) using an oven or fluidized bed to obtain a dry granulate of etodolac;
(f) Calibrar o granulado seco obtido de etodolaco obtido na etapa de secagem (e) utilizando-se moinho cônico ou moinhos de facas e martelos ou moinho oscilante para obter-se o granulado seco e calibrado de etodolaco;(f) Calibrate the dry granulate obtained from etodolaco obtained in the drying step (e) using a conical mill or knife and hammer mills or oscillating mill to obtain the dry and calibrated granulate of etodolaco;
(g) Realizar mistura direta do granulado seco e calibrado de etodolaco obtido na etapa (f) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando-se misturador em “V” ou misturador bin para obter-se mistura ajustada de etodolaco.(g) Directly mix the dry and calibrated granules of etodolac obtained in step (f) with pharmaceutically acceptable excipients using a “V” mixer or bin mixer to obtain an adjusted mix of etodolac.
[063] 5- Processo de compressão para formação de unidade de dosagem de dupla-camada:[063] 5- Compression process for forming a double-layer dosing unit:
(a) Comprimir a mistura ajustada de cloridrato de ciclobenzaprina obtida na etapa 1 ou 2 utilizando-se compressora de dupla-camada para obter-se primeira camada do comprimido;(a) Compress the adjusted mixture of cyclobenzaprine hydrochloride obtained in step 1 or 2 using a double-layer compressor to obtain the first layer of the tablet;
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 20/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 20/38
16/24 (b) Comprimir a mistura ajustada de etodolaco obtido na etapa 3 ou 4 sobre a primeira camada do comprimido obtida na etapa (a) utilizando-se compressora de dupla-camada para obter-se comprimido de dupla-camada compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco;16/24 (b) Compress the adjusted mixture of etodolac obtained in step 3 or 4 on the first layer of the tablet obtained in step (a) using a double-layer compressor to obtain a double-layer tablet comprising hydrochloride of cyclobenzaprine and etodolac;
c) Opcionalmente, revestir o comprimido de dupla-camada compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco obtido na etapa (b) utilizando-se uma revestidora para obter-se um comprimido de dupla-camada revestido compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco.c) Optionally, coat the double-layer tablet comprising cyclobenzaprine hydrochloride and etodolac obtained in step (b) using a coating device to obtain a coated double-layer tablet comprising cyclobenzaprine hydrochloride and etodolac.
[064] 6- Processo de embalagem dos comprimidos de dupla-camada compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco:[064] 6- Packing process for double-layer tablets comprising cyclobenzaprine hydrochloride and etodolac:
(a) Emblistar comprimidos de dupla-camada revestidos compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco obtidos na etapa 5 utilizando-se uma emblistadeira para obter-se blísteres compreendendo comprimidos de duplacamada revestidos compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco;(a) Emblistar coated double-layer tablets comprising cyclobenzaprine hydrochloride and etodolac obtained in step 5 using a blister to obtain blisters comprising coated double-layer tablets comprising cyclobenzaprine hydrochloride and etodolac;
(b) Embalar blísteres compreendendo comprimidos de dupla-camada revestidos compreendendo cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco obtidos na etapa (a) utilizando uma embaladora para obter-se comprimidos de cloridrato de ciclobenzaprina e etodolaco em dupla-camada embalados.(b) Packing blister packs comprising coated double-layer tablets comprising cyclobenzaprine hydrochloride and ethodolac obtained in step (a) using a packer to obtain packaged double-layer cyclobenzaprine hydrochloride tablets.
[065] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de processos de dor e inflamação.[065] Another aspect of the invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of processes of pain and inflammation.
[066] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de espasmos musculares associados com condições musculoesqueléticas agudas e dolorosas selecionadas dentre lombalgias, torcicolos, perartrite escapuloumeral, e/ou cervicobraquialgias.[066] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of muscle spasms associated with acute and painful musculoskeletal conditions selected from lower back, torticollis, scapular-humeral perarthritis, and / or cervicobraquialgias.
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 21/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 21/38
17/24 [067] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibromialgia.17/24 [067] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of fibromyalgia.
[068] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor e inflamação no pós-operatório em indivíduos que tenham sido submetidos à cirurgia odontológica.[068] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of pain and inflammation in the postoperative period in individuals who have undergone dental surgery.
[069] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o controle de intensidade e alívio de dor e inflamação no pós-operatório em indivíduos que tenham sido submetidos a cirurgias odontológicas de exodontia de terceiro molar impactado.[069] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the control of intensity and relief of pain and inflammation in the postoperative period in individuals who have undergone dental surgery for third-party extraction. impacted molar.
[070] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor e inflamação no pós-operatório em indivíduos que tenham sido submetidos à cirurgia obstetrícia.[070] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of pain and inflammation in the postoperative period in individuals who have undergone obstetric surgery.
[071] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrose.[071] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoarthritis.
[072] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite que pode ser selecionada dentre artrite reumatoide aguda, artrite reumatoide aguda por gota e/ou artrite reumatoide crônica.[072] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of arthritis that can be selected from acute rheumatoid arthritis, acute gout rheumatoid arthritis and / or chronic rheumatoid arthritis.
[073] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de cólica menstrual.[073] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of menstrual colic.
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 22/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 22/38
18/24 [074] Uma concretização da presente invenção refere-se ao uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para o tratamento de enxaqueca.18/24 [074] One embodiment of the present invention relates to the use of said pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of migraine.
[075] Uma concretização da invenção refere-se ao kit compreendendo a referida composição farmacêutica e, opcionalmente, instruções para administração da referida composição farmacêutica a um paciente.[075] One embodiment of the invention relates to the kit comprising said pharmaceutical composition and, optionally, instructions for administering said pharmaceutical composition to a patient.
[076] Uma concretização da presente invenção refere-se à embalagem compreendendo a referida composição farmacêutica embalada em blísteres e instruções para a administração da referida composição a um paciente.[076] One embodiment of the present invention relates to the packaging comprising said pharmaceutical composition packaged in blisters and instructions for administering said composition to a patient.
[077] Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção sem, entretanto, limitar seu escopo:[077] The following examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope:
Exemplo 1 - Estudo de compatibilidade entre ativos e excipientes ciclobenzaprina e etodolaco [078] O presente exemplo ilustrativo refere-se a um estudo que realizado a fim de se investigar a existência de interação entre excipientes e os fármacos ciclobenzaprina e etodolaco, que poderia acarretar em incompatibilidade do produto final, afetando a estabilidade e a qualidade do produto acabado.Example 1 - Compatibility study between actives and excipients cyclobenzaprine and etodolac [078] The present illustrative example refers to a study that was carried out in order to investigate the existence of interaction between excipients and the drugs cyclobenzaprine and etodolac, which could result in incompatibility of the final product, affecting the stability and quality of the finished product.
[079] As amostras e misturas físicas dos materiais foram realizadas sem que houvesse misturas de lotes, tanto para os ingredientes ativos quanto para os excipientes, na proporção de 1:1.[079] Samples and physical mixtures of the materials were performed without batch mixtures, both for active ingredients and excipients, in a 1: 1 ratio.
Tabela 1: Amostras para estudo de compatibilidade. Na Tabela abaixo são descritas as amostras utilizadas no presente exemplo ilustrativo, bem como a proporção entre os componentes em casa amostra.Table 1: Samples for compatibility study. The Table below describes the samples used in the present illustrative example, as well as the proportion between the components in each sample.
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Tabela 2 - Resultados de impurezas. Na Tabela abaixo estão abreviados os termos Composto relatado A Ciclobenzaprina / Composto relatado B Ciclobenzaprina / Impureza desconhecida RRT (tempo de retenção relativo) 0.69. Ademais, T0 corresponde ao tempo inicial e T30 ao tempo de 30 dias.Table 2 - Results of impurities. In the Table below, the terms Reported compound A Cyclobenzaprine / Reported compound B Cyclobenzaprine / Unknown impurity RRT (relative retention time) 0.69 are abbreviated. In addition, T0 corresponds to the initial time and T30 to the time of 30 days.
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[080] Através da Tabela 2, acima, é possível verificar que não foram encontradas impurezas no tempo inicial e também não houve a formação durante os 30 dias seguintes para a ciclobenzaprina.[080] Through Table 2, above, it is possible to verify that no impurities were found in the initial time and there was also no formation during the following 30 days for cyclobenzaprine.
[081] Também é possível verificar para o etodolaco que foram encontradas impurezas no tempo inicial (cerca de 0,10%), mas não houve a formação de mais impurezas durante os 30 dias.[081] It is also possible to verify for the etodolac that impurities were found in the initial time (about 0.10%), but no more impurities were formed during the 30 days.
[082] Para a amostra de ciclobenzaprina e dióxido, não foram encontradas impurezas no tempo inicial, mas houve a formação de impurezas no T30.[082] For the cyclobenzaprine and dioxide sample, no impurities were found in the initial time, but impurities were formed at T30.
[083] Para a amostra de ciclobenzaprina e estearato, não foram encontradas impurezas no tempo inicial, mas houve a formação de impurezas no T30.[083] For the cyclobenzaprine and stearate sample, no impurities were found in the initial time, but impurities were formed at T30.
[084] Para a amostra de ciclobenzaprina e polivinilpirrolidona, não foram encontradas impurezas no tempo inicial, mas houve a formação de impurezas no T30.[084] For the cyclobenzaprine and polyvinylpyrrolidone sample, no impurities were found in the initial time, but impurities were formed at T30.
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 26/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 26/38
22/24 [085] Para a amostra compreendendo a mistura de ciclobenzaprina e etodolaco, verificou-se que não foram encontradas impurezas de ciclobenzaprina no tempo inicial, mas houve formação de uma quantidade de impurezas de 0,48% no T30. [086] Para o etodolaco, foram encontradas impurezas no tempo inicial (cerca de 0,15%), mas não houve a formação de mais impurezas durante os 30 dias.22/24 [085] For the sample comprising the mixture of cyclobenzaprine and etodolac, it was found that no impurities of cyclobenzaprine were found in the initial time, but there was formation of an amount of impurities of 0.48% at T30. [086] For etodolac, impurities were found in the initial time (about 0.15%), but no more impurities were formed during the 30 days.
[087] Diante dos resultados expostos acima, observa-se o problema da incompatibilidade entre o ingrediente ativo ciclobenzaprina e os excipientes da formulação, bem como há incompatibilidade do ingrediente ativo ciclobenzaprina na presença do ingrediente ativo etodolaco.[087] In view of the results exposed above, there is a problem of incompatibility between the active ingredient cyclobenzaprine and the excipients in the formulation, as well as there is incompatibility of the active ingredient cyclobenzaprine in the presence of the active ingredient etodolac.
Exemplo 2 - Composições preferidas da presente invenção.Example 2 - Preferred compositions of the present invention.
[088] O presente exemplo ilustrativo ilustra composições farmacêuticas preferidas da presente invenção:[088] The present illustrative example illustrates preferred pharmaceutical compositions of the present invention:
Tabela 3 - exemplo de composição farmacêutica da presente invençãoTable 3 - example of pharmaceutical composition of the present invention
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Tabela 4- exemplo de composição farmacêutica da presente invençãoTable 4- example of pharmaceutical composition of the present invention
Petição 870180141226, de 15/10/2018, pág. 28/38Petition 870180141226, of 10/15/2018, p. 28/38
24/24 [089] Foi realizado um protótipo da composição farmacêutica da presente invenção em que os comprimidos produzidos tiveram bom aspecto de qualidade, atendendo parâmetros de controle em processo propostos tais como dureza, desintegração, friabilidade e peso médio, e os comprimidos de dupla-camada se mantiveram estáveis.24/24 [089] A prototype of the pharmaceutical composition of the present invention was carried out in which the produced tablets had a good quality aspect, meeting proposed process control parameters such as hardness, disintegration, friability and average weight, and the double tablets -layer remained stable.
[090] Ressalta-se que a presente invenção não se limita à descrição aqui apresentada e engloba também as eventuais modificações e adaptações que não extrapolam a matéria inicialmente revelada.[090] It should be noted that the present invention is not limited to the description presented here and also encompasses any modifications and adaptations that do not extrapolate the matter initially revealed.
Claims (44)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR102018007757-0A BR102018007757A2 (en) | 2018-04-17 | 2018-04-17 | pharmaceutical composition, manufacturing process, use, kit and packaging thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR102018007757-0A BR102018007757A2 (en) | 2018-04-17 | 2018-04-17 | pharmaceutical composition, manufacturing process, use, kit and packaging thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR102018007757A2 true BR102018007757A2 (en) | 2019-11-05 |
Family
ID=68385812
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| BR102018007757-0A BR102018007757A2 (en) | 2018-04-17 | 2018-04-17 | pharmaceutical composition, manufacturing process, use, kit and packaging thereof |
Country Status (1)
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|---|---|
| BR (1) | BR102018007757A2 (en) |
-
2018
- 2018-04-17 BR BR102018007757-0A patent/BR102018007757A2/en active Search and Examination
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