BR102016020391A2 - Pharmaceutical formulation based on zinc and quercetin for the production of effective antiviral medication for dengue and zika - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a composições para a prevenção ou tratamento dos sintomas de infecções causados por flavivirus, como dengue. as composições compreendem uma combinação de composto de zinco, podendo ser quelado e/ou não-quelado com o flavonoide quercetina ou seus análogos e derivados, podendo ainda outros componentes entrarem na formulação de acordo com a indicação, faixa etária, forma de apresentação, patologias existentes e peso. a atividade antiviral é alcançada por meio do efeito sinérgico da quercetina e do zinco que atuam através de diferentes mecanismos de ação, impedindo que o vírus crie mecanismos de resistência. a presente invenção situa-se no campo da farmácia, notadamente onde poderão ser produzidos para uso humano e animal nas seguintes formas farmacêuticas: oral em cápsulas: podendo ser dura, mole ou gelatinosa, comprimidos: podendo ser revestido ou não, drageados, filmados e ainda dispersivos, xaropes, soluções, suspensões, emulsões e soluções em gel. injetáveis: ampola, frasco-ampola, soro fisiológico e glicosado. tópica: pomada, creme, pasta, pó e gel e ainda pode ser utilizado micro e nano estruturas. inalatório: spray e nebulizador.

Description

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA" [1] A presente invenção refere-se a composições para a prevenção ou tratamento dos sintomas de infecções causados por Flavivirus, como Dengue. As composições compreendem uma combinação de composto de zinco, podendo ser quelado e/ou não-quelado com o flavonoide quercetina ou seus análogos e derivados, podendo ainda outros componentes entrarem na formulação de acordo com a indicação, faixa etária, forma de apresentação, patologias existentes e peso. A atividade antiviral é alcançada por meio do efeito sinérgico da quercetina e do zinco que atuam através de diferentes mecanismos de ação, impedindo que o vírus crie mecanismos de resistência. A presente Invenção situa-se no campo da farmácia, notadamente onde poderão ser produzidos para uso HUMANO E ANIMAL nas seguintes FORMAS FARMACÊUTICAS: ORAL em Cápsulas: podendo ser dura, mole ou gelatinosa, comprimidos: podendo ser revestido ou não, drageados, filmados e ainda dispersivos, Xaropes, Soluções, Suspensões, Emulsões e Soluções em gel. INJETÁVEIS: Ampola, Frasco-ampola, soro fisiológico e glicosado. TÓPICA: pomada, creme, Pasta, Pó e Gel e ainda pode ser utilizado micro e nano estruturas. INALATÓRIO: Spray e nebulizador.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA

[2] Apesar do crescimento do conhecimento médico e compreensão, os tratamentos modernos para o resfriado comum têm avançado pouco. Nenhuma cura conhecida para o resfriado comum existe. A doença impõe custos elevados em todo mundo, sendo a principal causa de consultas médicas. As infecções respiratórias são as principais causas de mortes em crianças menores de 5 anos de idade, e infecções virais recorrentes durante a infância podem levar ao desenvolvimento de asma mais tarde ao longo da vida.

[3] Em pacientes com doenças pulmonares crônicas, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), e fibrose cística, 40-60% das exacerbações são associados a vírus respiratórios, impondo enormes encargos nos custos dos cuidados de saúde e, muitas vezes, acelerando a progressão da doença pulmonar nestes pacientes. Infecções virais respiratória também aumentam o risco de contrair infecções bacterianas secundarias que exigem tratamento com antibióticos.

[4] O vírus da gripe é conhecido por causa de epidemias mundiais e pandemias. Apesar de muitos estudos realizados sobre estes vírus, o verdadeiro mecanismo envolvido na patogênese ainda não é claro. Os principais sintomas incluem extensa hemorragia, necrose das células epiteliais ciliadas, infiltração de células linfoides e edema no espaço alveolar. Vários estudos têm sugerido que uma reação excessiva do sistema imunitário do hospedeiro pode ser responsável por estes efeitos patológicos. A acumulação de neutrófilos e de macrófagos nos pulmões pode participar no desenvolvimento da doença, uma vez que produzem espécies reativas de oxigênio, como íons de superóxido (02) e peróxido de hidrogênio (H202), que por sua vez provoca danos nos tecidos, que por oxidação direita de biomoléculas celulares, incluindo lipídios, proteínas e ácidos nucleico ou ativando certos nucleases ou proteases.

[5] Estudos anteriores relataram que a infecção viral da gripe causa um decréscimo nos níveis de concentração endógena de antioxidantes como a vitamina E eglutationa, além de um aumento nos níveis de xantina-oxidase, uma enzima que gera radicais superóxido. A evidência para a presença de um estresse oxidativo tem sugerido que os antioxidantes podem ser utilizados como agentes terapêuticos.

[6] Embora numerosas preparações estejam disponíveis para tratar os sintomas da gripe comum, apenas alguns destes agentes tem se mostrado eficaz em reduzir os sintomas e/ou encurtar a duração da doença. Uma droga antiviral contra os vírus que causam a gripe comum não existe.

[7] Desde os tempos antigos, extratos de diversos produtos á base de plantas têm sido utilizados para reduzir os sintomas do resfriado comum em adultos e crianças. Estudos recentes identificam compostos ativos nestas misturas á base de plantas que exibem atividade antiviral e/ou modulatória da imunidade inata. Além disso, a vitamina C, um antioxidante, também é acreditando para prevenção ou redução da duração do resfriado comum (FASHNER et al., 2012).

[8] A Dengue e ZIKA é atualmente a arbovirose mais prevalente no mundo e é causada pelos Flavirus transmitidos pelos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus (TALARICO et al., 2007). Até o momento, cinco sorotipos do vírus antigenicamente relacionados, mas distintos (DENV-1, 2, 3, 4 e 5) foram identificadas como pertencentes ao gênero Flavivirus na família Flaviviradae (KLAWIKKAN et al., 2011).

[9] As viagens internacionais, o aumento da população humana e a urbanização criaram condições adequadas para o mosquito vetor Aedes aegypti e Aedes albopictus espalhar o vírus para novas áreas, causando grandes epidemias (SALEEZA et al., 2011; AMARASIGHE et al., 2011). As epidemias da dengue são endêmicas em mais de 100 países da África, América, Mediterrâneo Oriental, Sudeste Asiático e Pacifico Ocidental, com o Sudeste Asiático e o Pacifico Ocidental sendo as regiões mais afetadas (GRZYBOWSKI et al., 2011).

[10] O primeiro caso de Dengue e hemorrágica foi descoberto na década de 1950 na Tailândia e nas Filipinas, onde foram identificados os primeiros dois sorotipos DENV, seguido pelos terceiro e quarto sorotipos em 1954 (KYLE E HARRIS, 2008). Desde então, a dengue hemorrágica tem registrado casos graves que resultam em hospitalização e morte em regiões que se estendem da Ásia para a África e Pacifico.

[11] O número de casos da dengue Clássica (DC) Zika e da febre hemorrágica da dengue (FHD) vem anualmente. Estima-se 550 mil internações com 20 mil óbitos anuais em um total de aproximadamente 2,5 bilhões de pessoas expostas e uma média de 80 milhões de casos novos notificados anualmente (PINHEIRO E CORBER, 1997).

[12] Como doença endêmica ou pandêmica reemergente, ocorre praticamente em todas as regiões tropicais e subtropicais do planeta (SILVA-VOORHAM et al., 2009). Os países localizados nestas regiões são mais em função de diversos condicionantes, tais como: mudanças globais, alterações climáticas, variabilidade do clima, uso da terra, armazenamento de água e irrigação, crescimento da população humana e urbanização (SUTHERST, 2006). Tais fatores, dentre outros, contribuem expressivamente para a proliferação e desenvolvimento de Aedes aegypti e Aedes albopictus -vetores do vírus (DHIRMAN et al., 2010; RIBEIRO et al., 2006). As alterações climáticas impactam no aumento de mais de 2 bilhões o número de pessoas expostas a dengue e zika e as projeções para 2085 sugerem que cerca de 5 a 6 bilhões de pessoas (50 a 60 % da população global) estarão em risco de transmissão da doença (HALES ET AL., 2002).

[13] Apesar de suas consequências letais, os números surpreendentes de pessoas afetadas são aumentados pelo fato de que, no momento, não há tratamento antiviral especifico para a dengue e zika. Os esforços para combater o vetor têm sido realizados pelos órgãos reguladores em uma tentativa de resolver este problema através de campanhas de sensibilização e de controle de vetores (SALEEZA ET AL., 2011).

[14] Outras estratégias incluem o uso de plantas com substâncias bioativas que têm propriedades tóxicas ao vetor ou propriedades inseticidas. O desenvolvimento de drogas antivirais e vacinas são necessárias a fim de apoiar estes programas.

[15] Um tratamento seguro, de baixo custo e eficaz para controlar a dengue e zika são necessários, especialmente nos países mais afetados, que são pobres (SALEEZA ET AL., 2011). Por, é urgentemente necessária a procura de novos compostos antivirais altamente seletivos e não-tóxicos, tendo em conta a propagação da doença da dengue e zika em todo o mundo (OCAZIONEZ ET AL., 2010).

[16] Atualmente não existe uma vacina eficaz ou antiviral disponível para a doença. Uma vez que uma vacina para a dengue e zika é difícil e complexa para desenvolver é fundamental que um antiviral eficaz seja desenvolvido.

[17] Como é de conhecimento dos profissionais da indústria farmacêutica e áreas correlatas, o zinco é conhecido como antiviral desde 1974 e a sua atividade como inibidor da protease do HIV "in vitro" desde 1991.

[18] Desdel984 tem sido demonstrado que o tratamento a partir de pastilhas com zinco melhora significantemente a saúde de pacientes com gripe (EBY et al., 1984). Vários estudos de meta-análise evidenciam que as pastilhas de zinco, agem como redutoras da duração dos sintomas da gripe (JACKSON et al., 2000).

[19] O zinco potencializa, "in vitro", em dez vezes a ação antiviral do IFN-alfa contra o rinovirus, o que evidencia a sua ação sinergética com organismo humano no combate à gripe (BERG ET AL., 2001).

[20] O zinco inibe o vírus sincicial respiratório, principal causa de doenças respiratórios em crianças, demonstrando mais uma vez a importância do zinco para doenças virais (SUARA E CROWE, 2004).

[21] Em 1999 foi demonstrada sua capacidade do zinco de inibir a replicação do HIV em células de cultura. Ficou demonstrado que zinco atua inibindo a transcrição do RNA viral, demonstrando que sua ação ocorre antes da atividade da protease do HIV (HARAGUCHI ET AL.,1999).

[22] Foi demonstrada a ação do zinco sobre ο H1N1 e N5N1 inibindo a replicação viral em camundongos (BARNARD ET AL., 2007).

[23] É fato que as infecções virais do trato respiratório provocam deficiência de zinco e processos inflamatórios graves e estudos demonstraram que o zinco atua como anti-inflamatório e reduz os sintomas da gripe (PRASAD ET AL., 2008).

[24] Duas propriedades deste metal o destacam dos outros: a primeira é o fato deste ser virtualmente não tóxico (VALLEE E FALCHUK, 1993), em função de mecanismos homeostáticos que regulam sua entrada, distribuição de excreção das células; a segunda encontra-se em geral em associações estáveis com macromoléculas, e coordenação de flexibilidade, promovendo alta adaptabilidade de proteínas e enzimas, como por exemplo, na conformação das "zincfingerproteins", que têm estrutura e consequentemente função dependente da presença do íon zinco. Portanto, a importância biológica do zinco está implicada na existência de mecanismo homeostáticos que regulam sua absorção, incorporação celular, distribuição quantitativa nos compartimentos intracelulares, assim como sua excreção (VALLEE EAULD, 1990).

[25] Desde 1984 tem sido demonstrado que o tratamento com pastilhas com zinco melhora significantemente pacientes com gripe (EBY ET AL.,1984). Vários estudos de revisão bibliográfica evidenciam que pastilhas de zinco como redutora da duração dos sintomas da gripe (JACKSON ET AL, 2000).

[26] O fato que as infecções virais do trato respiratório provocam deficiência de zinco e processos inflamatórios graves e estudos realizados demonstraram que o zinco atua como anti-inflamatório e reduz os sintomas da gripe de 7,1 dias para 4,0 em média (PRASAD ET AL., 2008).

[27] A quercetina pertence à classe dos flavonóides encontrada em vários alimentos incluindo vinho, brócolis, chá verde, morando, couve e cebola. O fisiologista SzentGyorgyi descobriu os flavonóides em 1930, e estes foram rapidamente considerados importantes numa gama de processos existentes nas plantas, desde a pigmentação à proteção contra bactérias e fungos (CASTILLO ET AL., 1989).

[28] Atualmente são conhecidos aproximadamente 10000 flavonóides e as atividades descritas em humanos são diversas, indo desde eliminação de radicais livres e modulação de atividade enzimática à modificação de expressão gênica e indução de apoptose celular. A quercetina tem uma absorção intestinal na faixa de 30-50% e tempo de meia vida plasmática de 25 horas, sugerindo níveis plasmáticos elevados que podem ser mantidos por meio de uma dieta adequada. Além disso, estudos demonstraram que a vitamina C melhoram a absorção pelo intestino da quercetina e aumentam os níveis plasmáticos da mesma (KNAB ET AL., 2011).

[29] Dentre as substâncias antioxidantes presentes na alimentação que possui inúmeros benefícios para o organismo, destaca-se a quercetina. Um dos flavonóides mais presentes na dieta humana, sendo encontrada em grande quantidade nas frutas, verduras e chás. Como antioxidante, a quercetina é capaz de neutralizar os efeitos prejudiciais da oxidação causados por espécies reativas de oxigênio nas células do corpo (HARWOOD, 2007).

[30] A quercetina é segura para consumo humano, e não provoca reações indesejáveis em seres humanos em doses elevadas de várias gramas por dia. Estudos toxicológicos em animais a longo prazo confirmaram a segurança de quercetina (HARWOOD, 2007).

[31] A quercetina é um antioxidante conhecido com propriedades antivirais e anti-inflamatórios. As espécies reativas de oxigênio produzidas durante a infecção viral, embora sejam necessárias para depuração eficaz de vírus e de induzir do processo inflamatório benéfico, podem causar danos aos tecidos caso haja a produção excessiva ou persistentemente de espécies reativas de oxigênio. A administração de antioxidantes pode, portanto, atenuar os danos oxidativos e a susceptibilidade a infecções bacterianas secundárias (CASTILLO ET AL., 1989). Estudos sugerem que a quercetina, não só elimina os radicais livres, evitando danos dos tecidos, mas também diminui marcadores inflamatórios como IL-8, e exerce efeitos antivirais (KNAB ET AL., 2011).

[32] Estudos in vitro tem demonstrado que a quercetina atua como um potente agente antiviral inibindo a replicação viral de diversas respiratórias, incluindo o vírus influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, adenovírus e rinovírus (CHIANG et AL., 2003 KAUL ET AL., 1985).

[33] Estudos têm mostrado que os exercícios intensos podem diminuir a função imunitária e aumentar o risco de infecção do trato respiratório superior (URTI) em animais e seres humanos (DAVIS, 2008; NIEMAN, 2008). Dados obtidos em experiências de cultura de células forneceram fortes evidências de que a quercetina pode ser eficaz como um agente anti-infeccioso, reduzindo a infecciosidade e replicação de uma grande variedade de vírus respiratórios (DEBIAGGi, 1990; CHIANG 2003; KAUL, 1985; CHEN, 2006). Embora os mecanismos exatos de efeitos antivirais da quercetina ainda não estejam claros, pensa-se no bloqueio da replicação do vírus numa fase precoce da multiplicação por supressão de enzimas que influemciam a capacidade do vírus para causar a doença, e através da ligação à proteína do capsídeo viral que rodeia o núcleo do vírus (CHEN, 2006; CHIANG, 2003; CUSHIE, 2005). A quercetina também podem exercer um efeito antiviral através da sua ação sobre o interferon e outras proteínas envolvidas no empacotamento e resposta imune do corpo. Pode também aumentar a atividade de vários componentes do sistema imunológico no combate infecções (ALVAREZ, 2006; NAIR, 2002).

[34] A quercetina aumenta a biogênese mitocondrial no músculo esquelético,e assim poderia exercer seus efeitos antivirais através do reforço da sinalização antiviral mitocondrial. A quercetina apresentou ação inibitória a ΡΙ-3-quinase, uma enzima necessária para a endocitose viral, e RNA polimerase 3D(pol) que é necessária para a produção de RNA de fita negativa. Finalmente, existem também evidências de que a quercetina cliva a proteína elF4G, inibindo a tradução do genoma viral, e pode inibir a PI-4-quinases necessárias para a replicação viral em organelas lipídicas especializadas da célula (GANESAN ET AL., 2011).

[35] Adicionalmente, a quercetina reduz a expressão induzida por rinovirus de citocinas pró-inflamatórias e a inflamação do pulmão em camudongos (GANESAN ET AL., 2011; GANESAN ET AL., 2012). Outro estudo mostrou que a quercetina reduziu a carga viral e melhorou a função pulmonar em um modelo em rato da doença pulmonar obstrutiva crônica. A suplementação de quercetina reduziu a susceptibilidade à infecção pelo vírus da Influenza A e da severidade da doença em ratos (GONZALEZ-SEGOVIA et al., 2008), e reduziu os sintomas de infecções das vias respiratórias superiores em atletas pós-exercício de estresse (NIEMAN ET AL., 2007).

[36] Devido ao fato que o resfriado comum é causado por diversos vírus respiratórios, a vacinação única contra qualquer vírus pode não ser eficaz na prevenção do resfriado comum. Em vez disso, um agente antiviral, tal como a quercetina, que inibe a infecção e replicação viral em várias fases sem ser específico para um único vírus, e sem efeitos secundários graves, pode ser mais promissor no tratamento da gripe comum (KINKER ET AL., 2014).

[37] Além dos efeitos descritos, estudos visando avaliar a replicação do vírus da dengue e zika frente a presença de flavonoides foram realizados por meio de ensaios de redução de focos de unidade formadora e por RT-PCR quantitativo. Dentre os flavonoides testados, a quercetina apresentou o melhor resultado, reduzindo os níveis de RNA do DENV-2 em 67%. A atividade anti-dengue destes compostos foi determinada em diferentes fases de infecção do DENV-2 e ciclo de replicação. Estes estudos comprovam que a quercetina possui significante atividade inibitória do DENV-2 (ZANDI ET AL., 2011).

[38] Na revisão do estado da arte verificou-se que não há qualquer descrição sobre a utilização do uso de quercetina em associação com sais e/ou quelatos de zinco no tratamento da doença causadas por vírus da dengue zika, e rotavirus. Portanto, existe uma necessidade de melhorar as técnicas citadas para se obter uma formulação farmacêutica com efeitos potencializados pelo sinergismo de ambos os componentes descritos.

[39] Baseado no que foi exposto sobre as patologias descritas, bem como os tratamentos existentes, ficou evidente a eficácia do tratamento com quercetina e zinco quando utilizados separadamente, e a pertir disso, pode-se propor uma nova formulação que contenha os dois constituintes, potencializando a ação antiviral pela ação sinérgica, associada a outros componentes ou não.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[40] A presente invenção tem como objetivo apresentar novas formulações farmacêuticas com atividade antiviral, podendo ser utilizadas no tratamento e profilaxia de infecções causadas pelo vírus da dengue (Tipo II, II, III, IV e V), zika vírus e rotavirus, que poderão ser produzidos para a linha humana: de uso pediátrico, adulto, geriátrico e também para a linha veterinária.

[41] É objetivo também da presente invenção apresentar novas formulações farmacêuticas com atividades antivirais, tendo como constituintes principais o bioflavonoidequercetina, incluindo seus análogos e derivados, em associação com zinco, que poderá estar na forma de sal ou quelado, podendo ainda outros princípios ativos com ação antiviral ou adjuvante serem adicionados, de acordo com a indicação, faixa etária, forma de apresentação, patologias existentes e peso.

[42] É ainda objeto da presente invenção apresentar novas formulações farmacêuticas com atividades antivirais contendo veículos e adjuvantes que proporcionem biodisponibilade e estabilidade desejável dos princípios ativos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[43] A presente invenção tem como finalidade apresentar formulações farmacêuticos para elaboração de medicamentos com atividades antivirais, utilizadas tanto para a profilaxia, quanto para o tratamento dos sintomas causados pelas infecções virais.

[44] As formulações farmacêuticas aqui apresentadas possuem ação antiviral para os seguintes vírus: dengue (sorotipo I, sorotipo II, sorotipo III, sorotipo IV e sorotipo V), zika e rotavirus.

[45] A presente invenção está baseada no efeito sinérgico antiviral de dois componentes, a quercetina e o zinco, potencializando a atividade final.

[46] O efeito sinérgico ocorre por diferentes mecanismos de ação que de maneira geral podem ser caracterizados por resultarem na inibição e redução da replicação viral e por não gerarem resistência, sendo esta uma importante vantagem da formulação.

[47] Os mecanismos de ação antivirais da quercetina e do zinco, dependendo da indicação podem ocorrer pelo bloqueio da endocitose do vírus via PI-3 quinase, pela inibição e redução da replicação viral em vários estágios, sendo que nos estágios iniciais de replicação viral a inibição ocorre por redução do RNA e DNA viral, seja por inibição da transcrição, transcrição reserva e translação, por ação direta ou por indução de altas taxas de produção de interferon-alfa, além do aumento da resposta antiviral oriunda das mitocôndrias e inibição da síntese de proteína de choque térmico e da protease NS3. Considera-se também a atividade anti-inflamatória inibindo a NFkappa-beta através da indução da produção da proteína A20. A inibição do NFKappa-beta bloqueia a produção de citocinas pró-inflamatórias.

[48] Dado que se trata, primeiro, de formulação inédita, nunca utilizada no tratamento de doenças virais e segundo, por ter vários mecanismos tanto para o combate aos sintomas das patologias virais e das replicações virais, recomenda não haver possibilidade de desenvolvimento de resistência viral.

[49] O bioflavonoidequercetina poderá ser obtido tanto por síntese ou por extração de vegetais, incluindo a extração de precursores glicosilados que poderão ser hidrolisados para a obtenção da mesma.

[50] O uso do bioflavonoidequercetina como um dos componentes da formulação farmacêutica da presente invenção engloba seus análogos e seus derivados, incluindo seus sais, solvatos, hidratos, pró-drogas, isômeros, incluindo tautômeros ou estereoisômeros que poderão se obtidos por meio de extrações de fontes vegetais, síntese orgânica ou semi-síntese.

[51] Exemplos de análogos e derivados da quercetina, tomando como exemplo, mas não restringindo, estão aqueles que possuem a porção aglicona associada à açucares, ou são derivados metoxilados, sulfatados ou penilados em diferentes posições das hidroxilas.

[52] Uma outra forma de realização da presente composição farmacêutica é a associação da quercetina, ou seu derivados e análogos, com zinco na forme de um complexo, que poderão estar na proporção quercetina: zinco (Q:Zn), 1:1; 1:2; 1:3; 2:1; 2:2; 2:3 e outras possíveis de serem obtidas.

[53] O zinco empregado poderá está associado com quercetina na forma de complexo ou sozinho na forma de sais, semi-complexos ou totalmente complexados com componentes ou agentes quelantes, como aminoácidos, gluconato, EDTA, dentre outros.

[54] A formulação farmacêutica da presente, invenção poderá ser administrada sozinha ou em combinação com agentes adjuvantes e aditivos.

[55] Os agentes adjuvantes poderão ser: água, agentes estabilizadores, solventes, soluções tampão, excipientes, diluentes, agentes molhantes , agentes emulsificantes, agentes de revestimento, conservantes, estando a mistura de todos estes também compreendidas.

[56] Outros agentes adjuvantes que poderão ser aplicados são aqueles responsáveis pelo aumento de biodisponibilidade e estabilidade de quercetina, visto sua baixa biodisponibilidade e estabilidade no organismo. Alguns exemplos deste tipo de agentes são os extratos de frutas cítricas ricas em vitamina C, como os extratos de acerola (Malpighia SP.) e Camu-camu (Myrciaria dúbia), agentes emulsificantes formadores de microemulsões e nanoemualsões, além dos agentes formadores de lipossomas, manoesferas, nanicápsulas, nanopartículas e complexos lipídicos.

[57] Dentre os aditivos que poderão ser utilizados na formulação farmacêutica estão os corantes, edulcorantes, agente antioxidantes, agentes espessantes, conservantes, agentes de branqueamento, agentes amargor, flavorizante e enzimas.

[58] A quantidade de quercetina e zinco em combinação com estes carreadores farmacêuticos para a elaboração de uma dose variará de acordo com a indicação, faixa etária e forma de apresentação.

[59] Dentre as vias de administração em que a presente formulação farmacêutica poderá ser veiculada estão as vias orais, na forma de cápsulas, podendo ser dura, mole ou gelatinosa; na forma de comprimidos, podendo ser revestidos ou não, drageados, filmados; na forma de xaropes , soluções, suspensões, emulsões e soluções em gel. Por via parenteral, na forma de ampola, fraco ampola, soro fisiológico e glicosilado. Por via tópica, na forma de pomada, creme, pasta, pó e gel. Por via inalatória: na forma de spray e nebulizador.

EXEMPLO DE REALIZAÇÃO PREFERENCIAL

[60] A composição do presente INVENÇÃO pode ser realizado de varias formas e para várias patologias. Por exemplo, ela pode ser uma formulação farmacêutica para a prevenção e tratamento de dengue ( sorotipo I, II, IV E V) e Zika que prevê a associação de sulfato de zinco (300mg), quercetina(lOOOmg) como antivirais loratadina(lOmg) como anti-histaminico, cafeína (200 mg) como estimulante, Lecitina de soja como emulsionante e paracetamol (800mg) como antipirético e analgésico para a elaboração de uma dose. Contudo, as referidas quantidades citadas servem de parâmetro para uma produção maior, mas que não se limita a essa formulação, posologia, concentração e a essa associação de princípios ativos. As quantidades utilizadas, bem como a forma de apresentação podem variar dependendo, por exemplo, do distúrbio ou condição a ser tratada ou os estados físicos do sujeito.

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Breves Informações Técnicas do Zinco [97] Duas propriedades deste metal o destacam dos outros: a primeira é o fato deste ser virtualmente não tóxico (revisto por Vallee e Falchuk, 1993), em função de mecanismos homeostáticos que regulam sua entrada, distribuição e excreção das células; a segunda, encontra-se em geral em associações estáveis com macromoléculas, e coordenação de flexibilidade, promovendo alta adaptabilidade de proteínas e enzimas (Vallee e Auld, 1990), como por exemplo, na conformação das "zincfingerproteins", que têm estruturas e consequentemente função dependente da presença do ion zinco. Portanto, a importância biológica do zinco está implicada na existência de mecanismos homeostáticos que regulam sua absorção, incorporação celular, distribuição quantitativa nos compartimentos intracelulares, assim como sua excreção (Valle e Auld, 1990).

[98] A concentração plasmática normal é de aproximadamente 100 ug/dL e apesar de representar apenas cerca de 0,1C do conteúdo corporal, é a fonte primaria deste mineral para todas as células, tendo uma dinâmica rápida e estando sob controle homeostático (Sandstron, 1997) contrapondo com os valores normais de zinco no organismo.

[99] O zinco é perdido do organismo por meio dos rins, da pele e do intestino. As perdas endógenas intestinais podem variar de 0,5 a 3,0mg/dia. Sob condições normais, 95% do zinco da fração filtrável do plasma é reabsorvido na parte distai do túbulo renal. As perdas urinárias variam de 300-600mg/dia, influenciados por mecanismos de secreção no túbulo proximal do néfron (OMS, 2004).

[100] O conteúdo de fitato presente nos alimentos reduz a biodisponibilidade de Zn. A razão molar fitato:Zn de 20 já pode produzir efeito negativo, pois o fitato é carregado negativamente; logo . Tem um forte potencial para ligar cátions bivalentes, tais como o zinco, impedindo assim sua absorção (Zhouanderdman, 1995). A simples presença de nutriente na dieta não garante sua utilização pelo organismo.

Breves informações técnicas da Quercetina [101] O flavonoide quercetina é um antioxidante geralmente encontrado nos alimentos de forma glicosilada, as vezes, como -glicosidase. A natureza da glicosilação é conhecida por influenciar a eficiência de sua absorção 8. Embora a quercetina-3-rutinosideo seja uma forma importante da quercetina encontrada nos alimentos, a sua disponibilidade é de apenas 20%da quercetina-4'- glicosídeo. A quercetina-3-rutinosideo pode ser transformada em quercetina-3-glicosideo pela quebra da molécula de ramnose. A quercetina-3-glicosideo e 4'- glicosídeo apresentam alta biodisponibilidade. Seu pico de concentração plasmática é de 5,0 +/-1 mol/L de quercetina- 4'-glicosídeo, 4,5 +/- 0,7 mol/L. O pico pico de concentração plasmático encontrado para a quercetina -3-glicosideo foi 37 +/- 12 min após sua ingestão, e 27 +/- 5 min após a ingesta da quercetina- 4'-glicosídeo.

[102] A meia vida plasmática da quercetina-3-glicosideo é de 18,5 +/- 0,8 h, enquanto que a da quercetina-4'-glicosideo é de 17,7 +/- 0,9 h. A quercetina giicosilada é mais rapidamente absorvida pelos humanos, independentemente da posição da gicose. A conversão da quercetinarutinosideo em glicosídeo é uma estratégia importante para aumentar a sua biodisponibilidade nos alimentos 43. O consumo de alimentos ricos em polifenóis, incluindo os flavonoides, sua biodisponibilidade e os fatores interferentes vêm sendo amplamente estudados. A absorção intestinal e o metabolismo da quercetina e de outros flavonoides não estão totalmente elucidados até o momento.

[103] Desta forma, os eventos do trato intestinal requerem esclarecimentos para a melhor compreensão dos efeitos potenciais da quercetina proveniente dos alimentos. O estudo da absorção e do metabolismo intestinal da quecetina giicosilada é importante na valiação da sua função fisiológica. A forma giicosilada intacta dos flavonoides é dificilmente absorvida no intestino delgado devido ao favorecimento da hidroficilidade. Acredita-se que a forma giicosilada dos flavonoides passa direto pelo intestino delgado sendo hidrolizada pelas enterobactérias liberando a aglicona correspondente, no ceco e cólon.

[104] Os flavonoides que não glicosilados podem ser absorvidos mais facilmente pelas células epiteliais do intestino grosso devido a dualipofilicidade que facilita a passagem pela camada fosfolipídica da membrana celular. Assim, estes compostos entram na circulação e são submetidos a -metilação, glucoronidação e/ou sulfatação no fígado. Uma parte substancial desse metabolito pode ser então excretado na bile e retornar ao lúmen intestinal sendo novamente hidrolisado e reabsorvido pelas células intestinais, e excretado na fezes41. Muitos estudos relatam que os flavonóides na sua forma livre ou glicosilada são absorvida no trato gastrintestinal e metabolizados em glucoronidatoou sulfato conjugado.

[105] Esses metabolitos circulam no sangue sendo excretados na bile e urina. A quercetina é completamente convertida em conjugados metilados no plasma, após sua administração, tanto em ratos quanto em seres humanos 37,48.

[106] A quercetina é absorvida na microflora intestinal e excretada na bile e urina como glucovoluntarios, hopronidato e sulfato conjugado em até 48h. Posteriormente, é degradada pelas bactérias intestinais em ácido fenólico, ácido 3- hidroxifenilacético e ácido 3,4- dihidroxifenilacético dentro do anel B. os seres humanos absorvem quantidades apreciáveis de quercetina. Em pacientes ileostomizados voluntários. Hollman et al. 23 demonstraram que a quercetinaglicosilada presente em cebolas foi mais absorvida do que a sua fora aglicona. Os autores sugerem que o transportador da glicose era o responsável pela eficiência do transporte da quercetina glicosilada pelas células epiteliais intestinais. A absorção dos flavonoides pelos seres humanos é controversa Crespy et AL.*, em um estudo de perfusão in situ no intestino delgado de ratos desmontaram que a rutina foi menos absorvida do que a quercetinaaglicona.

[107] A rutina é preferivelmente digerida no intestino grosso pela microflora intestinal, e não no intestino delgado. Em seres humanos, após a ingestão periódica de quercetina glicosilada proveniente de cebolas, os metabolitos conjugados acumularam-se no plasma 38.40. O nível plasmático máximo da quercetina foi observado 8h após a administração da aglicona51.

[108] A absorção da quercetina depende da solubilidade do veículo usada na sua administração, visto ela ser insolúvel em água. Piskula&Terao 46 observaram que a absorção oi mais rápida quando se utilizava o propilenoglicol como veículo. Neste caso o nível plasmático máximo observado Alim. Nutr., Araraquara, v. 15, n. 3, p. 285-292,2004 287 foi 30 mim após a sua administração. Ao contrário de outros órgãos extra-hepáticos, como intestino e rins, o estomago é muitas vezes ignorado como órgão metabolizador, embora algumas vezes seja reconhecido como local de absorção de diferentes compostos.

[109] Em estudo com ratos, a quercetina glicosilada não foi hidrolizada e absorvida no estômago, ao contrário da sua forma aglicona que foi parcialmente absorvida por este tecido. Como a quercetina dos alimentos é mais abundante na forma glicosilada, a sua absorção estomacal é limitada. Entretanto, alguns processos como a fermentação de uvas para a produção do vinho, liberam a forma aglicona e glicosilada podendo resultar em uma absorção mais eficiente da quercetina no estômago.

[110] Breves informações técnicas da loratadina [111] Loratadina é um anti-histamínico tricíclico potente, de ação prolongada, com atividade seletiva e antagônica nos receptores H1 periféricos. Loratadina é rapidamente absorvida no tubo digestivo, após a ingestão oral. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 1 hora e sua meia-vida é de 17 a 24 horas. A loratadina é metabolizada no fígado de forma intensa, em descarboetoxiloratadina, que é metabólico ativo. Sua ligação ás proteínas plasmáticas é de 97% a 99% e a do metabolito ativo é de 73% a 76%. A insuficiência renal não modifica de forma significativa a farmacocinética da loratadina. Em caso de insuficiência hepática, há modificação dos parâmetros farmacocinéticos; a dose de loratadina deve ser diminuída. Nos pacientes idosos, não há necessidade de alteração da dose, pois os parâmetros farmacocinéticos não se modificam de forma significativa.

Breves informações técnicas do Paracetamol [112] Paracetamol ou acetaminofeno é um fármaco com propriedades analgésicas, mas sem propriedades antiinflamatórias clinicamente significativas. Atua por inibição da cascata do ácido araquidónico, impedindo a síntese das prostaglandinas, mediadores celulares pró-inflamatórios, responsáveis pelas várias manifestações da inflamação, como o aparecimento da dor.

[113] Esta substância tem também efeitosantipiréticos. É utilizado nas seguintes formas de apresentação: cápsulas,comprimidos, gotas, xaropes e injetáveis. Atualmente é um dosanalgésicos mais utilizados.

[114] Faz parte da composição de uma série de medicamentos usados contra a constipação comum e sintomas de gripe. As doses recomendadas são bastante seguras.

[115] Nas doses indicadas, o paracetamol não afeta a mucosa gástrica, não altera a coagulação sanguínea e não causa nefropatias.

Referências: [116] Granberg, R. A.; Rasmuson, A. C. Solubility of paracetamol in pure solvents. J. Chem. Eng. Data, v. 44, n. 6, p. 1391-1395, 1999.

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[119] Mallet, C., et al., Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain, 2008. 139(1): p. 190-200.

[120] Thomas, S.H., Paracetamol (acetaminophen) poisoning. PharmacolTher, 1993. 60(1): p. 91-120.

Breves informações técnicas de cafeína [121] A cafeína é classificada pela bioquímica como um alcalóide do grupo das xantinas trimetiladas e encontrada em aproximadamente 60 tipos de plantas como as folhas de diversos chás, noz de cola (Cola ocuminato), frutos do guaraná (Paullinia cupana), grãos de café (Coffeoarobica) e no cacau (Theobromacacoo). A cafeína atua nas plantas como pesticidas naturais protegendo-as de insetos que se alimentam destas plantas.

[122] No nosso organismo a cafeína é absorvida e atinge a corrente sanguínea após entre 40 minutos a 2 horas de seu consumo, sua velocidade de absorção pode ser prolongada de acordo com a presença de alimento no trato gastrointestinal. Sua metabolização ocorre no fígado principalmente pela ação da enzima CYP1A2. Após o efeito de primeira passagem a cafeína é rapidamente distribuída por todos os tecidos do corpo devido à alta capacidade de atravessar as membranas, inclusive a placentária e a hematoencefálica.

[123] A capacidade da cafeína de potencialização do estado de alerta e a atenção prolongada está mais do que comprovada por vários estudos.

[124] Dentre os efeitos da cafeína temos o aumento do estado de vigília e sensação de alerta, proporciona sensação de bem-estar e diminuição da fadiga.

[125] Doses terapêuticas de cafeína estimulam o coração aumentando a sua capacidade de trabalho, produzindo também dilatação dos vasos periféricos.

[126] Uma xícara média de café contém, em média, 100 mg de cafeína. Já numa xícara de chá ou um copo de alguns refrigerantes encontram-se quarenta miligramas da substância.

[127] Sua rápida ação estimulante faz dela poderoso antídoto à depressão respiratória em consequência de intoxicação por drogas como morfina e barbitúricos. A ingestão excessiva pode provocar, em algumas pessoas, efeitos negativos como irritabilidade, ansiedade, dor de cabeça e insônia.

[128] Os portadores de arritmia cardíaca devem evitar até mesmo dosagens moderadas, ainda que eventuais, da substância.

[129] Altas doses de cafeína excitam demasiadamente o sistema nervoso central, inclusive os reflexos medulares, podendo ser letal. Estudos demonstraram que a dose letal para o homem é, em média, de lOg.

[130] Uma equipe da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland, descobriu que a cafeína estimula certas memórias, pelo menos até 24 horas após o consumo. Segundo o estudo, publicado na revista Nature Neuroscience, a cafeína tem um efeito positivo sobre a memória a longo prazo em humanos.

[131] A cafeína é encontrada em muitas espécies de plantas, sua função no organismo vegetal é atuar como uma espécie de pesticida natural, elevados níveis de cafeína são encontrados em mudas jovens que ainda estão desenvolvendo folhagens, mas ainda não possuem proteção mecânica; a cafeína paralisa e mata determinados insetos que se alimentam na planta.

[132] Altos níveis de cafeína também foram encontrados no solo na terra circunvizinha de mudas e grãos de café. Por essa razão é que se imagina que a cafeína tem uma função natural como praguicida e inibidor de germinação de sementes de outras mudas de café nas proximidades possibilitando assim uma maior chance de sobrevivência.

[133] As principais plantas que contém o princípio ativo cafeína são: • Erva-Mate: folhas e talos da llexparaguariensis. • Café: sementes da Coffeaarabica. • Chá: folhas da Camelliasinensis. • Cacau: frutos da Theobromacacao. • Guaraná: frutos da Paullinia cupana. • Cola: Cola acuminata.

[134] Além disso, como a cafeína é muito consumida por praticantes de atividades físicas, os laboratórios produtores de suplementos desenvolveram técnicas para isolar esta substância e até mesmo produzi-la sinteticamente, para ser adicionada em produtos termogênicos (que queimam gordura). Dessa forma, é muito comum encontrar cafeína em cápsulas ou em pó (geralmente misturada a alguma solução, como nos energéticos).

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BREVES INFORMAÇÕES TÉCNICAS DE LECITINA DE SOJA

[140] A lecitina é a designação dada a uma mistura de glicolípidos, triglicéridos e fosfolípidos (por exemplo: fosfatidileolina, fosfatidiletanolamina e fosfatidilinositol).

[141] Contudo, em bioquímica, o termo lecitina é, usualmente, utilizado como sinônimo de fosfatidilcolina pura - um fosfolípido que constitui o principal componente da fracção fosfatada que se obtém da gema de ovo (em grego: lekithos - λέκιθος, de onde deriva o nome do composto) ou de grãos desoja, de onde é extraída por meios mecânicos ou químicos, utilizando hexano.

[142] A lecitina é comercializada, em elevado grau de pureza, como suplemento alimentar e para uso médico.

[143] Em caso de uma dieta adequada, o fígado produz lecitina que será utilizada pelo sistema circulatório e pelo sistema nervoso. Todas as células do organismo necessitam de lecitina, que é uma unidade essencial da estrutura da membrana celular. De fato, sem este composto, a membrana celular ficaria rígida. Atua, ainda, na proteção das células contra a oxidação.

[144] É obtida através do óleo de soja, que é extraído dos flocos de seus grãos. Do óleo, é extraída através do processo de precipitação de vapor.

[145] A lecitina é usada comercialmente tanto como emulsionante quanto como lubrificante em diversas atividades econômicas, como na indústria farmacêutica ou alimentar. Por exemplo, é utilizada como emulsionante em chocolates e na produção de revestimento para alimentos.

[146] A lecitina é considerada como um surfactante não-tóxico, bem tolerado pelo organismo, até porque é parte integral das membranas celulares e pode ser totalmente metabolizada. Foi classificada nos Estados Unidos da América, pela FoodandDrugAdministration, como sendo geralmente reconhecida como produto seguro para o consumo humano. Outros emulsionantes só são excretados pelos rins. A lecitina é reconhecida como aditivo alimentar pela União Européia com o número E E322.

[147] Estudos indicam que a lecitina de soja tem efeitos positivos na regulação dos níveis de colesterol e triglicéridos no sangue.

[148] A lecitina é um fosfolipídio encontrado de forma natural em alimentos de origem animal e vegetal, sendo a gema de ovo, a soja e o gérmen de trigo as principais fontes. Entre os benefícios da lecitina da soja estão o controle do colesterol, regulação da produção hormonal, regularização da menstruação, emagrecimento, minimização dos sintomas da menopausa e combate à dor de cabeça.121 [149] Quando combinada a uma alimentação balanceada e à prática regular de atividade física, a lecitina de soja pode ajudar na perda de peso, acelerando o metabolismo e auxiliando na quebra de gorduras.

[150] A lecitina de soja também é utilizada na indústria alimentícia como emulsificante, impedindo a água e a gordura de se separarem nos alimentos. Pode ser encontrada em margarinas, chocolates, cereais e alimentos assados.

[151] A lecitina de soja é um tipo de gordura natural obtida durante a produção do óleo de soja, e seus principais benefícios para a saúde são devidos à presença de colina, uma gordura importante.

Referências bibliográficas [152] 1. BROOK JG, Linn S, Aviram M. Dietary soya lecithin decreases plasmo triglyceride leveis and inhibits collagen-and ADP-induced platelet aggregation. Biochem Med MetabBiol 1986;35:31-9. PMID 3778675 [153] 2. HASMANN, Francislene Andréia et al. . "Micelas reversas de lecitina de soja - uma alternativa para purificação de proteínas". Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas 43 (3): 481-487. 3.SPILBURG CA, Goldberg AC, McGilI JB, Stenson WF, Racette SB, Bateman J, McPherson TB, Ostlund RE Jr. Fat-free foods supplemented with soy stanol- lecithin powder reduce cholesterol absorption and LDL cholesterol. J Am Diet Assoe 2003;103:577-81. PMID 12728215. A figura 1 representa cafeína;

Afigura 2 representa lecitina soja; A figura 3 representa quercetina; A figura 4 representa zinco; A figura 5 representa loratadina; A figura 6 representa o paracetamol.

REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MAEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZICA" trata-se mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizada por terematividades antivirais, podendo ser utilizadas no tratamento profilaxia de infecções causadas pelo vírus da dengue, Zica (TIPO I, II, III, IV e V) rotavírus, produzidas para linha humana: de uso pediátrico, adulto, geriátrico e também para linha veterinária.

2) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇAO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZICA" particularmente de formulações farmacêutica caracterizada pelo fato_de que o ZINCO e a QUERCETINA atuarão de forma sinérgica e sem desenvolvimento de resistência viral devido aos diversos mecanismos de ação envolvidos que atuaram de forma especifica dependendo de cada infecção, podendo atividade ocorrer pelo bloqueio da endocitose do vírus via PI-3 quinase, pela inibição e redução da replicação viral em vários estágios, sendo que nos estágios iniciais de replicação viral a inibição ocorre por redução do RNA E DNA viral, seja por inibição da transcrição, transcrição reversa e translação, por direta ou por indução de altas taxas de produção de interferon-alfa,aumento da resposta antiviral oriunda das mitocôndrias e inibição da síntese de proteína de choque térmico e da protease NS3,considerando-se ainda também a atividade anti-inflamatória inibindo a NFKappa-beta através da indução da produção da proteína A20,que por conseguinte bloqueia a produção de citocinas pró-inflamatórias e reduz a expressão de moléculas de adesão.

3) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇAO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZICA trata-se, mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizadas por terem em sua constituição o bioflavonoide quercetina ou seus análogos e derivados, toman do como exemplo, mas isômeros, incluindo tautômeros e estereoisômeros, seus sais e complexos, associados a cátions metálicos ou não, em conjunto com zinco, podendo este ser na forma de sal ou complexado, seja com a própria quercetina ou adjuvantes, como o gluconato ou aminoácidos, estando incluindo também outros agentes quelantes, em conjunto com um anti-histamínico, no caso especifico para o tratamento de infecções causadas pelo vírus da dengue.

4) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA A DENGUE E ZICA" trata-se mais particularmente de formulações farmacêutica, caracterizada pelo fato de que o ZINCO e QUERCETINA, conforme a reivindicação 3, poderão estar livres ou complexados entre si, exemplo quercetina-Zn+2, essa matéria prima poderá ser também na forma de sais de quercetina, contendo o cátion de zinco, sendo que para os complexos de quercetina , a relação de massa entre os compostos estão na proporção preferencial de l:l,l:2,2:l,2:2;3:2(metal/ligante), e para os sais admite-se as proporções possíveis tanto para os complexos, quanto para os sais, dependendo da indicação, faixa etária e forma de apresentação patologias existentes, idade e peso.

5) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que o ZINCO e a QUERCETINA, conforme as reivindicações 1,2 e 3, poderão vir sozinhos ou associados em formulações com outros medicamentos, como antivirais ou outros de diferentes classes de ação complementar, de acordo com cada indicação; (cafeína, paracetamol, leite de soja)

6) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA", trata-se mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizadas por poderem ter em sua constituição de acordo com as reivindicações 3 e 4 aditivos adjuvantes que poderão ser água, agentes estabilizadores, solventes, solução tampão, excipientes, diluentes, agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes de revestimento, conservantes, estando a mistura de todos estes também compreendidas como adjuvante e como aditivos estão incluídos os corantes, edulcorantes, agentes antioxidantes, agentes espessantes, conservantes, agentes de branqueamento, agentes de amargor, flavorizante e enzimas.

7) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA", trata-se mais particularmente de formulações farmacêuticas caracterizadas por poderem ter em sua constituição de acordo com as reivindicações 3, 4, 5 e 6 aditivos adjuvantes capazes de aumentar a biodisponibilidade/estabilidade da quercetina no organismo, como extrato de frutas cítricas ticas em vitamina C, como extratos de acerola (malpighia sp.) e Camu-camu (Myrciaria dúbia), por exemplo, agentes emulsificantes formadores de microemulsões e nanoemulsões, além de agentes formadores de lipossomas, nanoesferas, nanocápsulas, nanoparticulas e complexos lipídicos.

8) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que o ZINCO e a QUERCETINA, conforme as reivindicações 3, 4,5,6 e 7, poderão ser produzido na forma ORAL, em cápsulas: podendo ser dura, mole ou gelatinosa, comprimidos: podendo ser revestido ou não, drageado, filmado e ainda dispersivo, xaropes, soluções, suspensões, emulsões e soluções em gel. INJETÁVEIS: Ampola, Frasco-ampola, soro fiosiologico e glicosado. TÓPICA: pomada, creme, pasta, pó e gel. INALÁVEIS: spray e nebulizador.

9) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE E ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que o ZINCO poderá estar presente na formulação na faixa de concentração 300mg por dose. E a QUERCETINA poderá estar presente na formulação na faixa de concentração de lOOOmg por dose, o ANTI-HISTAMÍNICO poderá estar presente na formulação na faixa de concentração de lOmg por dose.

10) "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA A BASE DE ZINCO E QUERCETINA PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAÇÃO ANTIVIRAL EFICAZ PARA DENGUE, ZIKA" trata-se mais particularmente de formulações Farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de prever uma formulação que se da a partir dos elementos, sulfato de zinco e quercetina como antivirais e o anti- histaminicoloratadina, cafeína, paracetamol e leite se soja e como lubrificante QSP(5mg), sendo que a posologia para essa configuração será de 4 cápsulas duas vezes ao dia, sendo que as referidas quantidades citadas servem de parâmetro para uma produção maior, mas que não se limita a essa formulação, posologia, concentração e a essa associação de princípios ativos.