[001] 1. CAMPO DE INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere ao desenvolvimento de uma formulação de hidrogel de Carbopol 934P 3,75% (p/p) com ascorbato de sódio 20% (p/p) para ser utilizada na área de Odontologia, com estabilidade química de até seis meses, o que permitirá pela primeira vez comercializar um produto destinado a complementar o clareamento dental e otimizar a conclusão do tratamento estético, uma vez que, devido à característica oxidante, até o presente o produto inexiste comercialmente.
[003] O ascorbato de sódio foi aplicado sobre as superfícies de esmalte que receberam clareamento com gel contendo peróxido de hidrogênio a 37,5% durante 60 minutos. A finalidade foi restabelecer a capacidade do esmalte dental de receber restaurações adesivas imediatamente após o término do clareamento. O cirurgião-dentista que realiza o clareamento dental normalmente precisa aguardar um período entre 7 até 21 dias após este procedimento para que ocorra a remoção do oxigênio residual remanescente do clareamento pela saliva, um antioxidante natural. Com esta invenção, este tempo pode ser reduzido consideravelmente, otimizando a conclusão do tratamento restaurador estético.
[004] 2. ESTADO DA TÉCNICA
[005] Buscas de anterioridades revelaram a existência de patentes que utilizam o ascorbato de sódio para uso em diferentes áreas da Saúde Humana, como conservação de alimentos industrializados e cosmetologia. Por exemplo, a CN 104095027 - Special color protection reagent for tuna muscle and color protection method - refere-se a um produto que utiliza o ascorbato de sódio associado a outros conservantes alimentícios, como ácido lático e lactato de sódio, para proteger cortes de atum no processo de congelamento e posterior descongelamento, aumentado seu tempo de prateleira. A CN 103652856 - Anti- fatigue, anti-hypoxic and anti-aging health care product and preparation method thereof -refere-se a um produto indicado como anti-fadiga e anti-idade, que usa o ascorbato de sódio associado a outros componentes, usado como complemento alimentar.
[006] Assim, observa-se que essas patentes diferem do proposto neste documento pelo fato de que sua aplicação se dá em campos diferenciados ao da Odontologia, objeto desta invenção. Além de outras finalidades, nenhuma tem o objetivo de carrear/veicular o ascorbato de sódio e protegê-lo até exercer seu efeito no local de ação.
[007] O clareamento dental é um dos recursos estéticos mais executados pelos cirurgiões-dentistas (Kimyai e Valizadeh, 2006). O mecanismo de ação dos agentes clareadores é baseado em uma reação de oxidação, com a liberação de radicais livres de oxigênio, que penetram através dos poros dos prismas de esmalte atingindo a dentina (Lai et al., 2002). O peróxido de hidrogênio dissocia e liberta oxigênio e radicais livres de hidrogênio, água e peridroxila. Hidrogênio e radicais livres de peridroxila promovem a oxidação de macromoléculas de carbono pigmentadas, levando à formação de moléculas pequenas e incolores (Barcellos et al., 2010). Esses radicais livres de oxigênio e ions hidroxila, ou perhidroxila, são igualmente responsáveis pela inibição da polimerização de material resinoso, utilizado no tratamento restaurador posteriormente ao clareamento dental (Titley et al., 1991; Machado et al., 2007).
[008] Diversos estudos indicam aguardar um período de tempo, variando de sete a 21 dias, para que esta camada de oxigênio se disperse, isto é, seja removida pela saliva, um antioxidante natural, e os procedimentos restauradores com material resinoso sejam executados (Titley et al., 1991; Cavalli, et al., 2001; Uysal et al., 2003; Machado et al., 2007). Uma alternativa para diminuir esse tempo de espera seria a aplicação de um agente antioxidante na superfície do esmalte clareado, que tem a capacidade de eliminar rapidamente esta camada residual de oxigênio, revertendo a resistência adesiva do esmalte para níveis semelhantes ao esmalte que não recebeu clareamento dental (Comlekoglu et al., 2010; Lima et al., 2011; Kunt, Yilmaz, Sem, Dede, 2011).
[009] Um dos agentes antioxidantes que tem apresentado resultados mais promissores é o ascorbato de sódio, derivado do ácido ascórbico, comprovados em estudos in vitro (Kaya e Türküm, 2003; Kimyai et al., 2008; Türküm et al., 2009; Freire et al., 2011), in situ(Miranda et al., 2013) e in vivo com acompanhamento de um ano (Garcia et al., 2012). O ascorbato de sódio é um antioxidante neutro e biocompativel, altamente solúvel em água, e é quimicamente adequado para reagir como oxidante de radicais livres (Rose; Bode, 1993). Em condições clínicas, a aplicação desse agente na forma de solução é difícil devido à sua fluidez, especialmente se for aplicado em vários dentes (Kimyai e Valizadeh, 2006; Türküm et al., 2009). Além disso, as soluções aquosas são instáveis e sujeitas à oxidação rápida no ar, com um pH maior do que 6,0 (Rowe; Sheskey; Owen, 2006). Essa característica faz com que a solução tenha uma atividade de curta duração. Utilizando uma fórmula em gel, menos fluida e, portanto, mais fácil de controlar sua aplicação, torna-se uma alternativa mais confortável para o paciente e profissional, pois o gel permanece imóvel sobre as superfícies dentárias e não é necessário reaplicar o produto repetidamente, como ocorre com a solução. Permite inclusive que o próprio paciente possa aplicar em casa, usando a moldeira de clareamento quando se utilizou da técnica caseira (Türküm et al., 2009; Garcia et al., 2012).
[010] O estudo da ação de agentes antioxidantes no campo do clareamento dental vem evoluindo continuamente, sendo que a literatura tem exposto mais subsídios sobre o ascorbato de sódio (Kaya, Türküm, 1993; Torres, Koga, Borges, 2006, Oskooe et al., 2010; Garcia et al., 2012; Miranda etal., 2013).
[011] A literatura recente tem direcionado sua avaliação para fórmulas em gel, variando o tempo de aplicação (Tabatabaei et al., 2011), concentração (Türküm et al., 2009; Dabas et al., 2011) e aspectos da técnica restauradora (Danesh-Sani e Esmaili, 2011; Güler et al., 2013; Morouzis et al., 2013), como também a influência do tipo de sistema adesivo (Khoroushi e Aghelinejad, 2001; Güleryüz e Türkmen, 2012). Embora o gel de ascorbato de sódio apresente uma estabilidade química melhor do que a solução (Kimyai e Valizadeh, 2006), a perda de sua atividade antioxidante também ocorre, sendo que esse tópico permanece ainda não explorado. Este ponto crítico pode também influir nos resultados da reversão da adesão diminuída e pode justificar o fato de ainda não existir a comercialização de antioxidantes à base de ascorbato de sódio. Os estudos já publicados avaliam o efeito do gel recém- manipulado no esmalte ou dentina clareados, na maioria com peróxido de carbamida e poucos com peróxido de hidrogênio. Mas a durabilidade do gel já preparado, mesmo em curto ou médios períodos de tempo, considerando a estabilidade no armazenamento do produto, permanece sem ser avaliada (Türküm et al., 2009; Kunt et al., 2011; Park et al., 2013). Um período de seis meses de viabilidade/atividade antioxidante permitiria produzir um produto com finalidade comercial na área da Odontologia. Até o momento, esta é a primeira invenção que demonstrou ser possível atingir este objetivo.
[012] As formulações à base de ascorbato de sódio para aplicação sobre o esmalte dental recém-clareado descritas na literatura são todas experimentais. Nestes estudos, foram conduzidas pesquisas utilizando o produto em solução aquosa, porém, estas oxidam rapidamente em contato com o ar, perdendo sua ação, além de exigirem uma aplicação constante e demorada (Rowe, Sheskey, Owen, 2006; Kimyai e Valizadeh, 2006; Türküm et al, 2009). Estas características fazem com que a solução tenha uma atividade de curta duração, sem viabilidade comercial. Utilizando uma fórmula em gel, menos fluida e, portanto, mais fácil de controlar sua aplicação, torna-se uma alternativa mais confortável para o paciente e profissional, pois o gel permanece imóvel sobre as superfícies dentárias e não é necessário reaplicar o produto repetidamente, como ocorre com a solução. Embora o gel de ascorbato de sódio apresente uma estabilidade química melhor do que a solução (Kimyai e Valizadeh, 2006), a perda de sua atividade antioxidante também ocorre, sendo que esse tópico ainda não havia sido explorado nos estudos (Türküm et al, 2009; Kunt et al, 2011; Park et al, 2013). Igualmente como para as soluções, os géis experimentais não mostraram perspectiva para o desenvolvimento de formulações comerciais.
[013] Como não existe um produto comercial para este fim, foi desenvolvida uma fórmula que atenda a dois requisitos: eliminar, de forma eficaz e rápida, o oxigênio residual da superfície dental após clareamento e, ao mesmo tempo, apresentar um período de estabilidade química adequada ao longo do tempo, para que possa ser produzido comercialmente e utilizado nos consultórios odontológicos.
[014] Assim, foi desenvolvido um hidrogel com o espessante Carbopol 934P 3,75% (p/p), tendo como princípio ativo o antioxidante ascorbato de sódio 20% (p/p). O Carbopol 934P®, espessante selecionado para este produto, é um polímero sintético que apresenta qualidades apropriadas para o uso oral, que quando disperso em água, forma um hidrogel. Os hidrogéis apresentam ligações cruzadas (reticulação), de modo que não se dissolvem no meio de aplicação e somente absorvem água. Quando os agentes ativos (neste caso, o ascorbato de sódio) são carreados nesses hidrogéis, à medida que a água é absorvida dentro da matriz polimérica, ocorre o relaxamento das suas cadeias e as moléculas do agente são liberadas entre espaços ou pequenos canais dentro da rede de gel para o seu local de ação. Com esta formulação, foi possível obter um produto que soluciona dois problemas: tem eficácia para eliminar o oxigênio residual do esmalte dental recém-clareado com peróxido de hidrogênio 37,5% em 60 minutos de aplicação e possui estabilidade química comprovada de até seis meses para ser produzido comercialmente e armazenado no consultório.
[015] Nas concentrações do espessante e do princípio ativo especificados pela fórmula proposta, o produto mostrou-se mais eficiente na eliminação dos radicais livres de oxigênio residuais do esmalte dental recém- clareado, que impede a realização de restaurações adesivas após o clareamento dental. Após a aplicação deste gel pelo período de 60 minutos, o odontólogo pode realizar as restaurações no paciente sem comprometer sua longevidade.
[01θ] O gel proposto mantém a estabilidade química do princípio ativo em concentrações adequadas, pelo período de 180 dias, diferente das fórmulas experimentais já publicadas, nas quais o produto em gel ou solução perde sua atividade química logo após sua manipulação. A maior estabilidade permite produzir um produto possível de ser comercializado e que venha a otimizar o tratamento odontológico estético.
[017] 3. DESENHOS
[018] Para melhor compreensão do objeto do presente pedido de invenção, far-se-ão referências aos desenhos anexos, em que a Figura 1 mostra o perfil de decaimento do teor de ascorbato de sódio, em porcentagem, para os quatro géis experimentais, no período de 30 dias, sendo que F1 representa Gel com carbopol 2,5% e ascorbato de sódio 10%; F2 Gel com carbopol 2,5% e ascorbato de sódio 20%; F3 Gel com carbopol 3,75% e ascorbato de sódio 10% e F4 Gel com carbopol 3,75% e ascorbato de sódio 20%; e a Figura 2 mostra o perfil de decaimento do teor de ascorbato de sódio contido no Gel com Carbopol 3,75%, no período de 180 dias, sendo que F3 representa o Gel com ascorbato de sódio 10% e F4 Gel com ascorbato de sódio 20%.
[019] 4. DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
[020] A formulação de gel antioxidante abrange as etapas de preparação de um produto à base de um espessante de carbômero. O princípio ativo responsável pela ação antioxidante é o ascorbato de sódio (C6H7NaO6) um sal do ácido ascórbico (vitamina C).
[021] A preparação do gel é feita em quatro etapas, em laboratório de Farmacotécnica.
[022] Na primeira etapa prepara-se o espessante. Assim, para preparar o hidrogel, foram inicialmente pesados a água purificada e o Carbopol 934P em balança analítica. Estes componentes foram pesados de acordo com a quantidade que se desejava preparar, sendo que para o preparo de 100g do hidrogel com Ascorbato de Sódio 20% (p/p) devem ser incorporados 80g de gel de Carbopol a 3,75%.
[023] O Carbopol, por ser um pó muito leve, foi adicionado lentamente à água purificada sob agitação constante por cerca de trinta minutos em um Becker, utilizando um agitador mecânico.
[024] Na segunda etapa, após a completa dispersão do polímero na água purificada, o pH da preparação foi cuidadosamente ajustado pelo acréscimo de solução de hidróxido de sódio 20% (p/V) até pH 6,0, agitada manualmente com cuidado para evitar a incorporação de bolhas de ar. Durante a correção do pH, o gel de Carbopol aumentou sua viscosidade, adquirindo a consistência final de gel.
[025] Os carbômeros formam uma estrutura tridimensional quando dispersos em água. Eles não são solúveis em água, mas possuem excelentes características de absorção, formando uma dispersão coloidal. Quando o pH da dispersão de carbômero é ajustado para 4,0 a 6,0, as cadeias poliméricas diminuem a interação entre as mesmas, mudam sua conformação espacial, permitindo a entrada de água entre as mesmas. Como consequência, ocorre o intumescimento de cerca de 1000 vezes do volume original, formando um sistema reologicamente estruturado, translúcido e viscoso. Esse fenômeno macroscópico é devido ao valor de pKa dos carbômeros, que é 6,0. Nesse caso, a porção carboxilato do esqueleto polimérico ioniza, resultando em repulsão entre as cargas, facilitando o intumescimento. Neste ponto, o gel está pronto.
[026] Na terceira etapa ocorre a incorporação do fármaco. O ascorbato de sódio foi igualmente pesado e gradativamente adicionado à adequada quantidade de gel de Carbopol de forma lenta e com agitação constante, utilizando-se gral e pistilo de porcelana.
[027] Na quarta etapa, a formulação foi armazenada em embalagem hermeticamente fechada, etiquetada e mantida sob refrigeração de 5 a 8°C.
[028] O gel de carbômero 934P é o sistema polimérico utilizado como carreador do agente ativo, ascorbato de sódio. O carbômero estrutura-se em água e em pH neutro, produzindo uma preparação espessa e reologicamente adequada para permitir sua correta e eficiente aplicação nas superfícies dos dentes, em forma de gel. A água utilizada para a dispersão do carbômero interage com seus grupamentos carboxilas e hidroxilas das cadeias poliméricas. Dessa forma, não existe uma grande quantidade de moléculas de água “livres” para interagirem com o ascorbato de sódio quando comparado à solução aquosa do mesmo. Além disso, com o meio mais espesso é difícil a entrada de oxigênio para interagir com o ascorbato de sódio. Assim, a degradação do ascorbato de sódio é bem mais lenta e mantém-se protegida.
[029] Foram preparadas quatro fórmulas iniciais (Tabela 1), com duas concentrações do espessante e duas do ativo, para testar qual a mais estável quimicamente e mais eficaz na remoção do oxigênio residual do esmalte clareado.
[030] Tabela 1 - Fórmulas dos hidrogéis contendo ascorbato de sódio.
[031] Para determinar o teor de ascorbato de sódio ativo nas formulações, inicialmente foram realizadas titulações iodométricas. Quatro gramas de gel, pesados em balança analítica, foram dispersos em 100mL de água purificada e 25 mL de ácido sulfúrico 9,8% (p/V), seguido do acréscimo de 3,0mL de solução de amido SI (solução indicadora). A solução de iodo 0,1moles/L foi então gotejada lentamente até que a solução mudasse para a cor azul, indicando o final da titulação. A quantidade de ascorbato de sódio ativo foi obtida segundo a seguinte equação (Freire et al., 2009), baseada na Farmacopéia Brasileira (2010): 1 mL de iodo 1 mol/L 0,09905 g de ascorbato de sódio V x Fc X g de gel de ascorbato de sódio, onde: V: volume de solução de iodo consumida e Fc: fator de correção da solução de iodo.
[032] O resultado desta equação indica a porcentagem de ascorbato de sódio ativo. Para cada fórmula experimental, as titulações foram feitas em triplicata no 1o, 7o, 14°, 21° e 30° dias após o preparo, para observar a velocidade de decaimento dos géis, ou seja, a diminuição da concentração de ascorbato de sódio ativo ao longo do tempo. Os quatro géis foram mantidos sob refrigeração durante todo o período entre as análises.
[033] Os resultados obtidos para o doseamento de ascorbato de sódio (quantidade de ascorbato de sódio ativo) em cada tempo, do 1o ao 30° dia, para todas as formulações, foram plotados frente ao tempo. Para avaliar o comportamento dos géis quanto à melhor estabilidade química, foi avaliada a cinética da reação de degradação por meio de modelo de decaimento. Os dados foram comparados com modelos matemáticos que indicam se a cinética da reação é de ordem zero, de primeira ordem ou de segunda ordem (Pugh, 2008), de acordo com o Quadro 1.
[034] Quadro 1 - Modelos matemáticos de decaimento e ordem de reação.
Legenda: t = tempo; x = log10 t; a = coeficiente angular; k = constante de velocidade de decaimento. Fonte: Sinko (2008b).
[035] Depois de estabelecer a cinética da reação, os dados foram então avaliados pelo teste de análise de regressão linear para obter o coeficiente de determinação (R2) e a constante de decaimento (ou de degradação) do ascorbato de sódio, com nível de significância de 5%, que indicou os géis mais estáveis (Florence; Attwod, 2002; Sinko, 2008b).
[036] A partir dos resultados obtidos e avaliando o Coeficiente de Determinação (R2), obteve-se os resultados apresentados na Tabela 2.
[037] Tabela 2 - Valores do Coeficiente de Determinação (R2) para os modelos de cinéticas de degradação do ascorbato de sódio das quatro fórmulas experimentais, no período de 30 dias.
[038] De acordo com a análise dos dados, a cinética da reação mostrou que os géis preparados com o Carbopol 2,5% (F1 e F2) foram de ordem zero (maior valor médio da R2 na Tabela 1, F1: 0,9723; F2: 0,8669), ou seja, a liberação do ascorbato de sódio ocorreu com uma taxa constante com o passar do tempo, mas foi liberado mais rapidamente. Os géis preparados com o Carbopol 3,75% (F3 e F4) apresentaram comportamento de primeira ordem (F3: 0,8293; F4: 0,8699), ou seja, a liberação do reagente ocorreu com uma taxa de declínio constante, e mais lenta com o decorrer do tempo (para o gel F3, considerou-se o menor desvio-padrão para considerá-lo de primeira ordem).
[039] O comportamento dos quatro géis experimentais e a curva de decaimento do teor de ascorbato de sódio pelo período de trinta dias é apresentado na Figura 1. O gel que apresentou menor decaimento foi F4, seguido de F2. Este resultado indica que estas fórmulas mantiveram a maior quantidade de ascorbato de sódio ativo neste período de tempo.
[040] Tendo-se verificado então a melhor estabilidade para o gel de Carbopol 3,75%, prosseguiu-se à titulação deste gel com o ascorbato de sódio 10% e 20%, pelo período de 180 dias, para verificar a melhor concentração do ativo e definir a melhor fórmula entre as quatro testadas.
[041] A partir do modelo de cinética de reação (decaimento) que melhor se adaptou e pela análise de regressão linear, avaliou-se o modelo de liberação, que melhor representa a curva de decaimento do fármaco ativo nas quatro fórmulas. Considerando-se os resultados obtidos e avaliando-se o coeficiente de determinação, obtiveram-se os resultados apresentados na Tabela 3.
[042] Tabela 3 - Constantes de velocidades de decaimento (k) dos géis nos períodos de 30 e 180 dias.
[043] Assim sendo, o menor valor da constante de velocidade de decaimento k demonstrou que tanto no período de 30 dias como de 180 dias, F4 teve o menor decaimento entre as fórmulas testadas, demonstrando ser a fórmula mais estável quanto ao seu poder antioxidante (Figura 2).
[044] Para a elaboração deste relatório descritivo foram consultadas as seguintes referências: • BARCELLOS, D. C.; BENETTI, P.; FERNANDES, V. V. B. Jr; VALERA, M. C. Effect of carbamide peroxide bleaching gel concentration on the bond strength of dental substrates and resin composite. Operative Dentistry, Indiana, v.35, n.4, p. 463-9, 2010. • CAVALLI, V.; REIS, A. F.; GIANNINI, M.; AMBROSANO, G. M. The effect of elapsed time following bleaching on enamel bond strength of resin composite. Operative Dentistry, Indiana, v. 26, p. 597-602, 2001. • COMLEKOGLU, M. E.; GOKCE, B.; KAYA, A. D.; TÜRKÜN, M.; OZPINAR, B. Reversal of reduced bond strength after bleaching. General Dentistry, Chicago, v. 58, n.3, p. 258-6, maio-jun. 2010. • DABAS, D.; PATIL, A. C.; UPPIN, V. M. Evaluation of the effect of concentration and duration of application of sodium ascorbate hydrogel on the bond strength of composite resin to bleached enamel. 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