BR102014017703A2 - processo de polimerização em massa para obtenção de polímero biodegradável e seu arcabouço com características biocompatíveis, antimicrobianas e bacteriostáticas - Google Patents

Abstract

processo de polimerização em massa para obtenção de polímero biodegradável e seu arcabouço com características bjocompatíveis,antimicrobianas e bacteriost á ticas. (1) a presente invenção está relacionada com o desenvolvimento de um processo de polimerização em massa do monômero s-caprolactona (s-cl) induzida pelo iodo à temperatura ambiente (25°c) para obtenção do polímero biodegradável poli(t:-caprolactona), pcl, e arcabouços porosos, tendo como características as seguintes facilidades: processamento à baixa temperatura; controle do peso molecular, liberação controlada de iodo, liberação controlada de vancomicina e/ou tetraciclina. o processo de olimerização em massa do monômero s~caprolactona (s-cl) induzida pelo iodo à temperatura ambiente (25 °c) pode ser formulado com a cerâmica bioativa hidroxiapatita (ha) permitindo-se obter compósitos biodegradáveis, bioativos e biocompativeis para aplicações na medicina ortopédica e ortodôntica.

Description

“PROCESSO DE POLIMERIZAÇÃO EM MASSA PARA OBTENÇÃO DE POLÍMERO BIODEGRADÁVEL E SEU ARCABOUÇO COM CARACTERÍSTICAS BIOCOMPATÍVEIS, ANTIMICROBIANAS E BACTERIOSTÁTICAS”.

CAMPO DA INVENÇÃO (01) A presente invenção está relacionada ao processo de síntese do polímero poli(e-caprolactona), PCL, um polímero biodegradável baseado no monômero ε-caprolactona (ε-CL), com a finalidade específica de se obter um polímero biodegradável pára liberação controlada dos agentes antimicrobianos tetraciclina e vancomicina e do agente bacteriostático iodo. Mais particularmente, a presente invenção objetiva o desenvolvimento de um processo de polimerização em massa à baixa temperatura para a obtenção de um polímero biodegradável, bioativo e biocompatível, com propriedades de liberação controlada de agentes bacteriostáticos e antimicrobianos, e seu arcabouço (compósito e suas formulações) para aplicação na medicina ortopédica e ortodôntica.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO (2) O polímero poli(s-caprolactona) (PCL) tem sido alvo de intensas pesquisas na área de polímeros reabsorbíveis devido à combinação de suas propriedades de biocompatibilidade e biodegradabilidade. Recentemente, o polímero PCL tem se destacado por suas aplicações como matrizes para o crescimento celular na engenharia de tecido ósseo, demonstrando possuir as propriedades mecânicas necessárias para servir como um arcabouço em enxertos aioplásticos, onde as propriedades mecânicas têm que ser mantidas até que o processo de restauração do tecido biológico se complete. (3) O polímero PCL é um políéster com caráter hidrofóbico como resultado da presença de grupos metilênicos não-polares e um único grupo éster relativamente polar em cada unidade que se repete. Tem alta permeabilidade, natureza semicristalina, alta solubilidade, baixo ponto de fusão e estabilidade ao calor. (4) O PCL é dotado normalmente de uma variedade de propriedades biocompatíveis como a atoxicidade e reabsorção após um período apropriado de implantação. A taxa de biodegradação do PCL pode variar consideravelmente de acordo com as condições de sua síntese. A principal peculiaridade deste polímero advém do seu mecanismo de biodegradação por hidrólise da ligação éster e formação de! produtos de decomposição que são intermediários normais do metabolismo celular. Devido à combinação única da biocompatibilidade, permeabilidade e biodegradabilidade, os polímeros e copolímeros do PCL são comumente aplicados na medicina principalmente como sutura biodegradável e próteses reabsorvíveis. (5) O PCL é um polímero reabsorvível que, devido à sua reconhecida biocompatibilidade, é aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) para uso em seres humanos, sendo atualmente utilizado em materiais de sutura e em sistemas de liberação controlada de fármacos. Para aliar as propriedades de osteocondutividade e bioatividade, PCL e biocerâmicas como a hidroxiapatita (HA) têm sido combinados para a obtenção de compósitos de PCL-HA. (6) Vários métodos de síntese do PCL têm sido propostos na literatura, destacando-se a polimerização por abertura de anel utilizando os mecanismos de iniciação radicalar ou iônica. Entre os vários métodos de polimerização, a polimerização por abertura de anel de lactonas cíclicas é uma importante alternativa, pois o processo não gera grupos que possam limitar a conversão do monômero em polímero. (7) Nas últimas décadas o estudo de polimerização em massa utilizando o mecanismo radicalar tem sido tema de inúmeras pesquisas em química, em parte devido à sua importância na fabricação de novos materiais. Entretanto, a maioria dos métodos industriais para obter o polímero PCL é baseada em processos que se iniciam pela produção térmica de radicais livres, gerando resíduos dos co-iniciadores significativamente tóxicos para utilização do material em implantes biomédicos. A maior desvantagem dos processos clássicos de polimerização em massa para a produção do PCL é que estes são relativamente complexos pelo fato de utilizar processos catalíticos envolvendo compostos metálicos de coordenação e temperaturas elevadas. Neste caso, para utilização na biomedicina, o PCL deve ser purificado no finai do processo por processos de operações unitárias para remoção dos catalisadores metálicos. Ao mesmo tempo, as temperaturas elevadas envolvidas nos processos industriais para a produção do PCL impedem a incorporação de agentes bacteriostáticos e antimicrobianos durante o processo de polimerização; devido à degradação térmica destes compostos. Tal fato tem incentivado nosso grupo de pesquisa a desenvolver processos de polimerização em massa sem a presença de catalisadores metálicos e à baixa temperatura para a síntese do polímero PCL. Neste sentido, resultados promissores têm sido obtidos por nosso grupo de pesquisa quanto ao desenvolvimento de processos de polimerização em massa para a obtenção do polímero PCL à temperatura ambiente (25°C) e de princípios bioativos com atividade antimicrobiana entre outros. (8) O processo de polimerização em massa para a obtenção do polímero PCL é barato, oferecendo algumas vantagens em termos de um processo de polimerização a baixa temperatura (25°C) e a possibilidade de se obter um polímero biodegradável, bioreabsorvível, podendo-se incorporar, no início do processo, agentes bacteriostáticos e antimicrobianos sem risco de degradação induzida pela temperatura, j (9) O emprego do processo de polimerização desenvolvido pela presente invenção para a obtenção do polímero PCL se justifica pelo fato de gerar um composto de boa biocompatibilidade com o tecido biológico de mamíferos, apresenta um custo muito baixo e ao mesmo tempo, favorece a incorporação de agentes antimicrobianos e bacteriostáticos no processo de polimerização, proporcionando, assim, produtos com excelentes propriedades biocompatíveis e de custo mais reduzido relativamente ao processo clássico para a obtenção do polímero PCL.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO (10) A presente invenção faz referência às seguintes figuras: A Figura 1 ilustra o controle do peso molecular numérico médio <Mn> de acordo com a razão l2/Kl no processo de polimerização em massa do monômero ε-CL. A Figura 2 mostra o gráfico dos dados de valores médios (triplicatas) do grau de conversão (%) em função do tempo de polimerização em massa do monômero ε-CL. A reação foi estudada gravimetricamente (razão l2/KI de 2,5 e temperatura do processo de polimerização de 25 °C). A Figura 3 comprova a microestrutura química do PCL obtido através da espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons (1H-NMR). A Figura 4 apresenta o espectro FTIR do polímero PCL obtido através da polimerização em massa à temperatura ambiente (25 °C) induzida pelo iodo (A) e amostra comercial Sigma (B).

A Figura 5 mostra a micrografia MEV do PCL em pó obtido na presente invenção. 5(A) micrografia em aumento de 1000X, 5(B) micrografia em aumento de 5000X A Figura 6 mostra a micrografia MEV do compósito PCL/HA obtido na presente invenção (B) através da polimerização em massa induzida pelo iodo à temperatura ambiente (25°C). 6(A) micrografia em aumento de 312X, 6(B) micrografia em aumento de 500X A Figura 7 apresenta os resultados do teste de citotoxicidade contra células de mamífero CHO (células de ovário do Hamster Chinês) do PCL obtido através da polimerização em massa do monômero ε-CL induzido pelo iodo em células CHO, comparado às curvas do controles negativo (PEAD) e positivo (Fenol 0,3%). A Figura 8 ilustra a cinética da liberação de vancomicina do compósito PCL/HA obtido pela polimerização induzida pelo iodo em solução que mimetiza o fluido fisiológico (PBS, pH 7,4) a 37°C. A Figura 9 mostra a atividade do compósito PCL/HA/Vancomicina contra S. aureus. A Figura 10 apresenta as fotografias relacionadas à atividade do compósito PCL/HA/Tetraciclina contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. A Figura 11 ilustra as micrografias MEV de arcabouços moleculares de PCL destacando a porosidade do material (aumento: 1000X). A Figura 12 ilustra os gráficos relacionados à quantidade de tetraciclina liberada dos arcabouços PCL (A) e PCL/HA (B) em solução tampão fosfato PBS a 37°C por um período 7 dias: A Figura 13 apresenta o estudo da biodegradabilidade dos arcabouços PCL (D), PCL/HA (C), PCL/Tetraciclina/HA (B) e PCL/Tetraciclina (A) por um período de 3 meses em solução tampão fosfato (PBS), pH 7,4. A Figura 14 mostra os níveis séricos da ureia e creatinina após 30 dias de implante em modelo animal de experimentação. A Figura 15 mostra os níveis séricos do TGP e TGO após 30 dias de implante em modelo animal de experimentação. A Figura 16 apresenta o grau de incorporação do implante e formação do novo osso após 30 e 60 dias de implantação, onde G1 = 20% PCL-AMM / 80% PCL-BMM; G2 = 20% PCL-AMM / 80% PCL-BMM / 10%HAP; G3 = 20% PCL-AMM / 80%PCL-BMM / 10%Tetraciclina; G4 = 20% PCL-AMM / 80% PCL-BMM / 10%HAP / 10%Tetraciclina. A interpretação desses dados deve ser conciliada com a Tabela 1. A Figura 17 apresenta o grau de células ínflamatórias nos tecidos retirados após 30 e 60 dias de implantação dos arcabouços, onde G1 = 20% PCL-AMM / 80% PCL-BMM; G2 = 20% PCL-AMM / 80% PCL-BMM / 10%HAP; G3 = 20% PCL-AMM / 80%PCL-BMM / 10%Tetraciclina; G4 = 20% PCL-AMM / 80% PCL-BMM / 10%HAP / 10%Tetraciclína. A interpretação desses dados deve ser conciliada com a Tabela 2. (11) Para o preparo do polímero PCL foram utilizados os seguintes produtos químicos, que não sofreram qualquer tratamento especial, sendo utilizados na sua forma comercial. • ε-caprolactona, com grau de pureza 99%.

Procedência: Sigma-Aldrich do Brasil, SP. • Hidroxiapatita sintética (HA), com grau de pureza 99%.

Procedência: Osteogen®, SP. • lodo ressublimado (I2), com grau de pureza 99%, Procedência: Sigma-Aldrich do Brasil, SP. • lodeto de potássio (Kl) Procedência: Sigma-Aidrich do Brasil, SP. • Vancomicina, com grau de pureza de 99%.

Procedência: Sigma-Aldrich do Brasil, SP. (12) A metodologia de trabalho para preparação do polímero PCL consistiu primeiramente na polimerização em massa do monômero ε-CL induzida pelo iodo como iniciador do processo. O polímero resultante foi obtido após precipitação em meio anidro e hidrofóbico. (13) A etapa seguinte está relacionada à quantificação do peso molecular do PCL, utilizando a espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons (1H-NMR), a partir da qual é analisada a concentração de iodo no final do processo e a ação bacteridstática e antimicrobiana do produto final. (14) Após a seleção do peso molecular mais adequado para utilização em ortopedia e ortodontia, procedeu-se a adição de vancomicina no processo de polimerização. O procedimento experimental para preparação do polímero PCL é descrito a seguir (15) Misturas do iniciador I2/KI em álcool etílico anidro são preparadas através de agitação manual, uma vez que outras técnicas de mistura não oferecem nenhum tipo de melhoria no processo. O monômero ε-CL é incorporado à mistura I2/KI e o processo de polimerização em massa é iniciado à temperatura ambiente (25 °C). (16) As condições de síntese do polímero PCL são as seguintes: • Razão s-CL/I2+KI: 0,01 a 0,07 mol.L'1. • Concentração da mistura l2/Kl: 1,5.10-2 mol% • Temperatura de processo: 25°C. (17) Em seguida, deve-se proceder a precipitação do PCL em solvente adequado e posterior secagem sob vácuo de 1 MPa a 25°C, de modo a garantir a pureza, as propriedades biocompatíveis e a bioatividade do polímero biodegradável obtido. (18) As condições de síntese do PCL bioativo e biocompatível com microestrutura controlada são as seguintes: • Razão molar l2/KI = 2,5, fração molar do ε-CL = 0,95. • Não solvente para o polímero PCL, solvente para os sistemas l2/KI e vancomicina. • Solvente para o polímero biodegradável, para os sistemas l2/KI e vancomicina. (19) Na sequência são apresentadas algumas caracterizações do polímero PCL obtido para demonstrar as boas propriedades biocompatíveis e bioativas. Os exemplos a seguir (Figuras de 1 a 17) demonstram que é possível obter sistemas com microestrutura controlada com propriedades biocompatíveis e bioativos e, propriedades de liberação controlada de agentes bacteriostáticos e antimicrobianos adequados para a medicina ortopédica e ortodôntica. (20) Pelos resultados do processo de polimerização do monômero ε-CL apresentado na Figura 1 é possível constatar que a massa molar do polímero PCL é facilmente controlada através da razão molar l2/KI na alimentação, sendo observado que um peso: molecular numérico médio (<Mn>) igual a 2,83 x 105 g.moL1 pode ser obtido na razão molar l2/KI igual a 2,5. (21) Pode-se verificar pela Figura 2 que o percentual de conversão do monômero ε-CL em PCL em função do tempo à temperatura ambiente (25°C) que é possível se obter elevada conversão do monômero em polímero à temperatura ambiente (25°C). (22) Na Figura 3 é possível se constatar através do ambiente eletrônico através da espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons (1H-NMR) que os deslocamentos químicos dos prótons associados à microestrutura química do polímero obtido correspondem ao PCL, em boa concordância com os valores do PCL comercial (Sigma). (23) Na Figura 4 é possível é possível se constatar através da análise de grupo funcional através da espectroscopia no infravermelho com transformadas de Fourier (FT-IR) que as bandas de absorção correspondentes às vibrações fundamentais dos grupos funcionais carbonilícos a 1720 cm'1 correspondem ao PCL, em boa concordância com os valores do polímero comercial (Sigma). (24) Utilizando-se da modificação das propriedades interfaciais do meio precipitante, podem ser obtidos pós com diferentes porosidades conforme observado na Figura 5, na análise em microscopia eletrônica de varredura (MEV). As partículas do PCL obtido exibiram estrutura macroporosa com diâmetro médio de poros de 5 μηη a 10 fim. ; (25) O processo de polimerização em massa induzido pelo iodo pode ser efetuado na presença da biocerâmica hidroxiapatita (HA), permitindo a obtenção de compósitos PCL/HA de elevada homogeneidade quanto à sua composição; conforme é mostrado na Figura 6. (26) O polímero PCL obtido atende aos requisitos básicos exigidos de biocompatibilidade, visto que não apresentam toxicidade a células de mamíferos (vide Figura 7). (27) A Figura 8 mostra que o polímero PCL sintetizado pela polimerização induzida pelo iodo atende aos requisitos básicos exigidos com relação às suas atividades antimicrobíanas e bacteriostáticas adequado para aplicação na ortodontia e medicina ortopédica, visto que não são tóxicos; apresentam cinéticas controladas de liberação dos princípios bioativos vancomicina e iodo, respectivamente. (28) A Figura 9 demonstra que a atividade antimicrobiana do compósito PCL/HA/Vancomicina apresentou bons resultados para a erradicação de bactérias gram-negativas (S. aureus) do meio. (29) A Figura 10 comprova que a atividade antimicrobiana do compósito PCL/HA/Tetraciclina apresentou bons resultados para a erradicação de bactérias tanto bactérias Gram-positivas como Gram-negativas. (30) Qualquer material considerado para uso como substituto osso deve possuir porosidade que permita a osteocondução. Neste contexto, os arcabouços utilizados pará regeneração tecidual são desenvolvidos de forma a possuir muitos poros que permitam a adesão de células, o crescimento celular, formação de tecidos e difusão de nutrientes e metabólitos. Sendo a porosidade importante na engenharia tecidual e avaliando os resultados encontrados com a microscopia eletrônica de varredura (MEV) observa-se que os arcabouços obtidos a partir do PCL apresentam quantidade dé poros significativos para propiciar o crescimento ósseo (Figura 11). (31) Oi arcabouço poroso sintetizado a partir do PCL apresentou liberação sustentada de tetraciclina, comportamento desejável para sua utilização na medicina ortopédica. A Figura 12 ilustra as curvas de tendências dos perfis de liberação da tetraciclina, para os arcabouços PCL e PCL/HA. (32) Os estudos in vitro indicaram que os arcabouços são biodegradáveis. A Figura 13 ilustra a perda de massa pelos arcabouços de PCL em solução fisiológica a 37°C pelo período de três meses. (33) Os arcabouços moleculares obtidos foram estudados quanto à sua viabilidade de implantação, utilizando o modelo animal de experimentação. Os procedimentos cirúrgicos em animais foram realizados no centro cirúrgico do Hospital Veterinário da Fundação de Ensino e Pesquisa de Itajubá. Os protocolos experimentais foram desenvolvidos após o parecer de aprovação do comitê de ética de uso animal (CEUA) da FEPI (Centro Universitário de Itajubá) (n°140A/2012). (34) Após 30 dias de implantação in-vivo em modelo animal de experimentação observa-se na Figura 14 que os níveis de ureia e creatinina permaneceram normais indicando que os implantes colocados nos animais não alteram a função renal após 30 dias de cirurgia ((p > 0,05) quando comparado com o grupo controle). (35) Considerando que a elevação absoluta das aminotransferases tem grande significado no diagnóstico das hepatopatias agudas, a avaliação da função hepática após cirurgia para implantação dos arcabouços e associações com HA e/ou Tetraciclina e/ou Vancomicina foi realizada a partir das dosagens de Transaminase Glutâmica Oxalacética (TGO) e Transaminase Glutâmica Piruvica (TGP) indicadores sensíveis ao dano hepático em diferentes tipos de anormalidades. A Figura 15 demonstra que, após 30 dias do procedimento cirúrgico, não foi observada alterações dos níveis séricos de TGO e TGP indicando que após 30 dias de implantação não houve alteração da função hepática após implantação dos arcabouços. (36) A Figura 16 indica, através de uma escala de classificação histológica (Athanasiou, V. T. Histological comparison of autograft, aiiograft-DBM, xenograft, and synthetic grafts in a trabecular bone defect: An experimental study in rabbits. Med Sei Monit, 16(1): BR24-31, 2010.), que o compósito Biodegradável, Bioreabsorvível e Bioativo, obtido na presente invenção promove a formação do novo tecido ósseo, bem como, a melhor incorporação deste tecido dentro do arcabouço implantado. (37) A Figura 17 indica que o compósito Biodegradável, Bioreabsorvível e Bioativo, obtido neste trabalho possui baixa hiperemia após 60 dias de implantação e favorece a vascularização, benéfica para a formação de novo osso. Por conseguinte, grande vascularização nas áreas adjacentes ao implante dos arcabouços é observada um mês após o implante do compósito Biodegradável, Bioreabsorvível e Bioativo. No entanto, o número de vasos sanguíneos foi reduzido após 60 dias de implante indicando diminuição do processo de remodelação óssea.

Tabela 1- Escala Histológica de classificação do grau de cicatrização. (Adaptado de Athanasiou, V. T: Histological comparison of autograft, aiiograft-DBM, xenograft, and synthetic grafts in a trabecular bone defect: An experimental study in rabbits. Med Sei Monit, 16(1): BR24-31, 2010).

Tabela 2- Escala de classificação de células inflamatórias e neoangiogênese (Adaptado de Athanasiou, V. T. Histological comparison of autograft, alIograft-DBM, xenograft, and synthetic grafts in a trabecular bone defect: An experimental study in rabbits. Med Sei Monit. 16(1): BR24-31,2010). mmmm&õEs

Claims (20)

1.. Processo de poiimerização em massa induzida pelo iodo na presença da cerâmica bioativa hidroxiapatita para obtenção de um eompósito com propriedades biodegradáveis e biocompatíveis e bioativas. caracterizado pelo fato· de que compreende, (a) a obtenção do- polímero biodegradável e biocompatível PCL obtido a partir da poiimerização induzida pelo sistema 12/K1 à temperatura ambiente (25°C); (b) a obtenção do polímero PCL contendo como produto do processo de poiimerização a espécie bioativa iodo; (c) um processo de poiimerização do monômero ε-CL induzida pelo sistema fe/Ki contendo simultaneamente ao processo de poiimerização as espécies bioativas. vancomieina e iodo; (d) um processo de poiimerização do monômero s-CL induzida peto sistema !2/Kl contendo simultaneamente ao processo de poiimerização a biocerâmíca hidroxiapatita (HA);

2 Processo de poiimerização em massa à temperatura ambiente para obtenção do polímero PCL induzido pelo sistema l^/Kl, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peto fato de que o sistema indutor de poiimerização empregar razões molares b/Kí nos intervalos de concentração (molar) de 0,.01 a 10;

3. PCL.Bioativa, de acordo com as reivindicações 1 a. 2, caracterizado pelo fato de que a-espécie bioativa é o iodo;

4. PCL Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a que a espécie.bioativa é a vancomieina;

5. Composto Biodegradável, Bioreabsorvivei e Bioatívo, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado peto fato de que compreende o PCL obtido a partir da poiimerização induzida pelo iodo do monômero &-CL à temperatura ambiente (25°C) na presença de HA, na forma de pinos, parafusos, membranas, fibras, microesferas ou nanoesferas contendo os princípios bioativos vancomícina e iodo, e ainda compreende, em frações voíumétricas. porcentagens em peso ou volume: (a) 5% da. biocerâmica ΗΛ e 95% do polímero PCL; (b) 10% da biocerâmica HA e 90% do polímero PCL; (c) 15% da biocerâmica HA e 85% do polímero PCL: (d) 20% da biocerâmica HA e 80% do polímero PCL; (e) 25% da biocerâmica HA e 75% do polímero PCL; (f) 30% da biocerâmica HA e 70% do polímero PCL; (g) 30 mg de vancomícina no sistema com 15% de HA e 85% PCL; (h) 30 mg de vancomícina no sistema com 20% de HA e 80% de PCL; (i) 30 mg de vancomícina no sistema com 30% de HA e 70% de PCL;

6. Compósíto Biodegradável. Bioreabsorvíveí e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende, em frações voíumétricas, porcentagens em peso ou volume; (a) 5% de Tetraciclína no sistema com 15% de HA e 85% PCL; (b) 10% de Tetraciclína no sistema com 15% de HA e 85% PCL; (c) 20% de Tetraciclína no sistema com 15% de HA e 85% PCL; (d) 30% de Tetraciclína no sistema com 15% de HA e 85% PCL; (e) 40% de Tetraciclína no sistema com 15% de HA e 85% PCL; (f) 50% de Tetraciclína no sistema com 15% de HA e 85% PCL;

7. Compósíto Biodegradável, Bioreabsorvíveí e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende, em frações voíumétricas, porcentagens em peso ou volume: (a) 5% de Tetraciclína no sistema com 20% de HA e 80% de PCL; (b) 10% de Tetraciclína no sistema com 20% de HA e 80% de PCL; (c) 20% de Tetraciclína no sistema com 20% de HA e 80% PCL; (d) 30% de Tetraciclína no sistema com 20% de HA e 80% PCL; (e) 40% de Tetraciclína no sistema com 20% de HA e 80% PCL; (f) 50% de Tetraciclína no sistema com 20% de HA e 80% PCL;

8. Compósíto Biodegradável, Bioreabsorvíveí e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende, em frações voíumétricas, porcentagens em peso. ou volume: (a) 5% de Tetracíciina no sistema com 20% de HA e 80% de FCL: (b) 10% de Tetracíciina no sistema com 20% de ΗΆ e 80% de PCI..; (c) 20% de Tetracíciina no sistema com 20% de HA e 80% de PCL; (d) 30% cie Tetracíciina no sistema com 20% de HA e 80% de PCL; (e) 40% de Tetracíciina no sistema corrí 20% de HA e 80% de PCL; (f) 50%; de Tetracíciina no. sistema com 20% de HA e 80% de PCL,

9. Formulações de compósito biodegradável, Bioreabsorvívei e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizadas por serem apresentadas na forma de filmes, membranas, fibras, pós, grânulos ou pellets para injeção, extrusão. sopro ou moldagem.

10. Formulações de compósito biodegradável, Sioreabsorvível e Bioativo., de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizadas por serem apresentadas na forma de masterbatches para injeção, extrusão, sopro ou moldagem.

11. Formulações de compósito biodegradável, Bioreabsorvívei e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizadas por compreender PCL reciclado na forma cie filmes, membranas, fibras, pós, grânulos .ou petiets para injeção, extrusão, sopro ou moldagem.

12. Formulações de compósito biodegradável, Bioreabsorvívei e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 11 caracterizadas por compreender PGL reticufável por métodos químicos.

13. Formulações cíe compósito biodegradável, Bioreabsorvívei e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizadas por compreender PCL retículável por métodos físicos, compreendendo ultravioleta, radiação gama ou elétrons acelerados..

14. Formulações de compósito Biodegradável. Bioreabsorvívei e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizadas por compreender misturas de PCL de massas moleculares 2,104 g.mol'! {PGL........BMM) e 8,5..104 g.mor (PCL-ΑΜΜ), em frações votumétricas, porcentagens em peso ou volume de: (a) 95% PCL-BMM e 5% PCL-AMM; (b) 90% PCL-BMM e 10% PCL-AMM; (c) 85% PCL-BMM e 15% PCL-AMM; (d) 80% PCL-BMM e 20% PCL-AMM; (e) 75% PCL-BMM e 25%.. PCL-AMM; (f) 70% PCL-BMM e 30% PCL-AMM; (g) 65% PCL-BMM e 35% PCL-AMM; (h) 60%. PCL-BMM e 40% PCL-AMM, (í) 55% PCL-BMM e 45%. PCL-AMM; (]) 50%, PCL-BMM e 50% PCL-AMM; (k) 45% PCL-BMM e 55% PCL-AMM; (!) 40% PCL-BMM e 60% PCI,-AMM; (m) 35% PCL-BMM e 65% PCL-AMM; <n) 25 % PCL-BMM e 75% PCL-AMM: (o) 20% PCL-BMM e 80% PCL-AMM; (p) 15 % PCL-BMM e 85% PCL-AMM; (q) 10 % PCL-BMM e 90% PCL-AMM; (r) 5% PCL-BMM e 95% PCL-AMM.

15. Compósíío Biodegradável, Bioreabsorvivel e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado peto fato cie que compreende o processamento na forma de pinos, parafusos, membranas, fibras, miçroesferas ou nanoesferas contendo os princípios bioativos Tetracicíina e/ou Vancomicina e/ou iodo.

16. Compósito Biodegradável Bioreabsorvivel e Bioativo de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende Tetracicíina e seus derivados..

17. Compòsito Biodegradável Bioreabsorvivel e Bioativo. de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizado peto fato de que compreende Vancomicina e seus derivados.

18.Compósito Biodegradável Bioreabsorvivel e Bioativo, de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende as associações de Vancomicina e Tetracicíina,

19.Compósito Biodegradável, Bioreabsorvivel e Bioativo·, de acordo com as reivindicações 1 a 18, caracterizado peto fato de que compreende os seguintes Bacteriostátieos e suas associações: Díaminopirímidinas (trimetoprim), Suifamidas, Suifonas, Macroíidios (eritromícina, espiramicina, tilosina), Sinergistinas (v irginamicína), üncosamidas (iincomicína), Pieuromutífinas e Tetracicfinas.

20, Corrtpósito Biodegradável, Bioreabsorvívef e Bioativo, de acordo com as reivindicações t a 19, caracterizado peio fato de que compreende os seguintes Bacterieidas e suas associações: Beta iactâmicos (penicilina, amoxícfítna, ampicilina), Polipeptídícos (colistina), Aminoglucosidios (dihidroestreptomicina, neomicina,. kanamicina,. gentamicina), Aminociciítoi, Quirtolonas.