BR102012031955A2

BR102012031955A2 - NANOFIBRAS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR DONTOLOGICAL APPLICATION AND PROCESS

Info

Publication number: BR102012031955A2
Application number: BR102012031955-1A
Authority: BR
Inventors: Helena Ambrósio Zanin Maria; Marim De Oliveira Adriano; Neto Pereira Cerize Natália; Alves Dos Santos Valdirene
Original assignee: Instituto De Pesquisas Tecnológicas Do Est S. Paulo S/A Ipt
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2014-10-07
Also published as: WO2014089649A1

Abstract

NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTÂNCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO, pertencente ao setor de produtos médicos, odontológicos e similares, preparações de administração oral e preparações medicinais contendo ingredientes ativos de ação terapêutica é caracterizada por formas físicas especiais nanoestruturadas (nanofibras) formando filme ou manta de não tecido contendo ingredientes ativos em seu interior, sendo estes ingredientes ativos compostos orgânicos de ação antifúngica que estão encapsulados e/ou adsorvidos na superficie, e são liberados de forma controlada, conferindo estabilidade ao ativo, modulando sua liberação no tempo e agindo na veiculação dos ingredientes na mucosa bucal. A nanofibra é obtida pelo processo de eletrofiação, empregando materiais poliméricos como matriz encapsulante e por um ingrediente ativo do grupo dos antimicrobianos de aplicação odontológica, farmacêutica e veterinária; sendo o encapsulante r composta por diferentes polímeros como polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas, derivados de celulose, polivinilpirrolidona (PVP), poli(meta)acrilatos (PM), poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactamas, poliamidas, álcool polivinilico (PVA) ou blendas desses polímeros e outros excipientes que se façam necessários para atendimento do mercado; e o ativo ser de ação antifúngica para aplicações de uso bucal, preferencialmente cloreto de cetilpiridínio (CCP), permitindo a associação de mais de um ativo no mesmo produto. Sendo o sistema aqui apresentado uma nanoestrutura com morfologia e composição química devidamente controlada, permite um produto de liberação controlada de ativos capaz de ser aplicado diretamente no interior da boca, aderindo-se a mucosa bucal e dando origem a um sistema transmucoso de liberação de ativo, podendo ser aplicado na veiculação de ativos de aplicação local ou sistêmica.NANOFIBRAS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR DONTOLOGICAL APPLICATION AND PROCESS, belonging to the medical, dental and similar products sector, oral administration preparations and medicinal preparations containing therapeutic active ingredients are nanostructured physical forms (nanofibers) forming film or Non-woven blanket containing active ingredients in its interior, these active ingredients being organic compounds of antifungal action that are encapsulated and / or adsorbed on the surface, and are released in a controlled manner, providing stability to the active, modulating its release over time and acting on the surface. delivery of ingredients in the oral mucosa. Nanofiber is obtained by the electrofinning process, employing polymeric materials as encapsulating matrix and by an active ingredient of the group of antimicrobials for dental, pharmaceutical and veterinary application; the encapsulant r being composed of different polymers such as polysaccharides, animal or vegetable protein, chitosan, gums, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), poly (meta) acrylates (PM), poly (meta) acrylamides, polyesters, polyvinylcaprolactams, polyamides, polyvinyl alcohol (PVA) or blends of such polymers and other excipients as may be required to serve the market; and the active is antifungal for oral use, preferably cetylpyridinium chloride (PCC), allowing the association of more than one active in the same product. Since the system presented here is a nanostructure with morphology and chemical composition properly controlled, it allows a controlled release of active products capable of being applied directly inside the mouth, adhering to the buccal mucosa and giving rise to a transmucosal active release system. It can be applied in the placement of assets of local or systemic application.

Description

-1/16- “NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO”-1 / 16- “NANOFIBRAS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL APPLICATION AND PROCESS”

A invenção, pertencente ao setor de produtos médicos, odontológicos e 5 similares, preparações de administração oral e preparações medicinais contendo ingredientes ativos de ação terapêutica é caracterizada por formas físicas especiais nanoestruturadas (nanofibras) formando um filme ou manta de não tecido contendo ingredientes ativos em seu interior, sendo estes ingredientes ativos compostos orgânicos de ação antifúngica que estão encapsulados e/ou adsorvidos na 10 superfície, e são liberados de forma controlada, conferindo estabilidade ao ativo, modulando sua liberação no tempo e agindo na veiculação dos ingredientes na mucosa bucal.The invention, pertaining to the medical, dental and similar industries, oral administration preparations and medicinal preparations containing therapeutic active ingredients is characterized by special nanostructured physical forms (nanofibers) forming a nonwoven film or blanket containing active ingredients in Inside, these active ingredients are antifungal organic compounds that are encapsulated and / or adsorbed on the surface, and are released in a controlled manner, providing stability to the active, modulating its release over time and acting on the delivery of ingredients in the oral mucosa.

Sendo o sistema aqui apresentado uma nanoestrutura com morfologia e composição química devidamente controlada, permite um produto de liberação 15 controlada de ativos capaz de ser aplicado diretamente no interior da boca, aderindo-se a mucosa bucal e dando origem a um sistema transmucoso de liberação de ativo, podendo ser aplicado na veiculação de ativos de aplicação local ou sistêmica. A nanofibra apresentada é obtida pelo processo de eletrofiação, empregando materiais poliméricos como matriz encapsulante e por um ingrediente 20 ativo do grupo dos antimicrobianos de aplicação odontológica, farmacêutica e veterinária.Since the system presented here is a nanostructure with morphology and chemical composition properly controlled, it allows a controlled release of active ingredients capable of being applied directly inside the mouth, adhering to the buccal mucosa and giving rise to a transmucosal system of release of active ingredients. It may be applied to the placement of assets of local or systemic application. The presented nanofiber is obtained by the electrofinning process, using polymeric materials as encapsulating matrix and by an active ingredient of the group of antimicrobials for dental, pharmaceutical and veterinary application.

ESTADO DA TÉCNICATECHNICAL STATE

Fisiopatologia da Estomatite ProtéticaPathophysiology of Prosthetic Stomatitis

Estomatite protética (EP) é um termo utilizado para descrever a reação 25 inflamatória em mucosa oral sob prótese dentária removível, geralmente encontrada sob próteses totais superiores e, poucas vezes, sob as inferiores. Sua prevalência em usuários de próteses totais (PT) varia entre 15% e 65%, sendo mais comum em mulheres que em homens, aumentando com a idade. A sintomatologia é incomum, traduzindo-se por sensação de queimação, ardência e, raramente, disfagia, -2 /16- caracterizando-se por quadro clínico que se expressa desde discreto eritema na área central do palato duro até lesões eritematosas extensas com projeções papilomatosas, podendo ocupar todo o palato duro e rebordo alveolar.Prosthetic stomatitis (PE) is a term used to describe the inflammatory reaction in the oral mucosa under removable dental prosthesis, usually found under superior total dentures and, rarely, under inferior ones. Its prevalence in users of total dentures (PT) varies between 15% and 65%, being more common in women than in men, increasing with age. Symptoms are uncommon, resulting in a burning sensation, burning and, rarely, dysphagia, -2 / 16- characterized by a clinical condition that ranges from slight erythema in the central area of the hard palate to extensive erythematous lesions with papillomatous projections. and may occupy the entire hard palate and alveolar ridge.

A EP pode apresentar clinicamente diferentes graus de expressão, 5 considerando-se a intensidade do eritema, a distribuição em pontos ou áreas, a presença de sintomatologia e a associação a processos hiperplásicos, e três estágios distintos podem ser reconhecidos, denominado de tipo I a inflamação localizada limitada às saídas dos duetos das glândulas salivares palatinas, assemelhando-se a hiperemia "pin poinf (lesões puntiformes), de tipo Il o eritema 10 generalizado envolvendo completamente a área sob a prótese e de tipo Ill a hiperplasia papilomatosa envolvendo todo o palato duro.PE may present clinically different degrees of expression, 5 considering the intensity of erythema, the distribution in points or areas, the presence of symptoms and the association with hyperplastic processes, and three distinct stages can be recognized, termed type I to localized inflammation limited to the palatine salivary gland duets exiting, resembling pin-poinf hyperemia, type II or generalized erythema 10 completely involving the area under the prosthesis and type III papillomatous hyperplasia involving the entire palate hard.

Embora associada ao uso de próteses totais, a EP tem etiologia multifatorial, com vários fatores relacionados à condição, incluindo-se trauma, má higienização, uso contínuo das próteses, infecção fúngica e hipersensibilidade aos 15 materiais utilizados na confecção das próteses, além de outras condições sistêmicas e locais predisponentes, como diabetes melittus, deficiência na função das células T e pH baixo da saliva. A placa bacteriana que se forma na base da prótese também é considerada como um fator traumático.Although associated with the use of total prostheses, PE has a multifactorial etiology, with several factors related to the condition, including trauma, poor hygiene, continuous use of prostheses, fungal infection and hypersensitivity to the 15 materials used in the manufacture of prostheses, among others. predisposing systemic and local conditions, such as diabetes mellitus, T-cell deficiency, and low saliva pH. Bacterial plaque that forms at the base of the prosthesis is also considered as a traumatic factor.

A incidência de EP em indivíduos com má higiene oral é alta, assim 20 como é alta a incidência em usuários contínuos de próteses totais, assim como em fumantes, havendo possibilidade da colonização por Candida spp. na superfície oral e adesão à superfície da prótese, podendo a prótese servir como reservatório para infecções disseminadas, como pneumonia (por aspiração destes micro-organismos) e infecções gastrintestinais. Além dos desequilíbrios locais causados por traumas à 25 mucosa oral devido ao uso contínuo de próteses, os desequilíbrios sistêmicos devido à utilização de medicamentos ou a imunossupressão do hospedeiro também podem propiciar as manifestações de infecção sistêmica e gastrintestinais.The incidence of PE in individuals with poor oral hygiene is high, as is the incidence in continuous denture wearers, as well as in smokers, with the possibility of colonization by Candida spp. on the oral surface and adhesion to the prosthesis surface, and the prosthesis can serve as a reservoir for disseminated infections, such as pneumonia (by aspiration of these microorganisms) and gastrointestinal infections. In addition to local imbalances caused by trauma to the oral mucosa due to continued use of prostheses, systemic imbalances due to drug use or host immunosuppression may also lead to manifestations of systemic and gastrointestinal infection.

Tratamento da Estomatite Protética -3 /16- Nos usuários de prótese que apresentam EP por candidose, a Candida albicans é a levedura mais comumente encontrada e é considerada por alguns autores patogênica à condição. Para as infecções fúngicas, a abordagem medicamentosa inclui agentes tópicos e sistêmicos, usados profilática (em pacientes 5 imuno-deprimidos) e terapeuticamente. Em infecções localizadas, os agentes tópicos são preferidos e o tratamento antifúngico deve ser evitado até que se comprove a presença de fungos, pois não há evidência direta que prove o envolvimento de Candida em todas as ocorrências de EP.Treatment of Prosthetic Stomatitis -3 / 16- In prosthesis users who have Candidosis PE, Candida albicans is the most commonly found yeast and is considered by some authors to be pathogenic to the condition. For fungal infections, the drug approach includes topical and systemic agents, used prophylactically (in immuno-depressed patients) and therapeutically. In localized infections, topical agents are preferred and antifungal treatment should be avoided until fungal evidence is found, as there is no direct evidence to support Candida involvement in all occurrences of PE.

Para tratamento de EP por candidose, o uso de antifúngicos 10 sistêmicos, tais como cetoconazol, itraconazol e fluconazol, não é muito recomendado, considerando que pode haver desenvolvimento de resistência a estes antifúngicos, além do que estes azoles, principalmente o cetoconazol e itraconazol, são potentes inibidores da enzima hepática citocromo P-450, que afetam o metabolismo e a meia-vida de uma variedade de outros antifúngicos.For the treatment of PE by candidosis, the use of systemic antifungals such as ketoconazole, itraconazole and fluconazole is not very recommended, considering that resistance to these antifungals may develop, in addition to these azoles, especially ketoconazole and itraconazole. They are potent inhibitors of the liver enzyme cytochrome P-450, which affect the metabolism and half-life of a variety of other antifungals.

Na manifestação oral da doença e sem complicações, os antifúngicosIn the oral manifestation of the disease and without complications, antifungals

de uso tópico mais comumente indicados são a nistatina e o miconazol, que também apresentam efeitos colaterais indesejáveis e risco de desenvolvimento de resistência fúngica. Estes antifúngicos agem na parede celular, mais especificamente na biossíntese do ergosterol, causando morte celular. É raro a nistatina induzir 20 resistência fúngica, quando comparada ao miconazol. Os principais efeitos adversos observados com a nistatina são sabor desagradável, indução de náuseas e enjoo, já o miconazol, mesmo sendo de uso tópico, pode causar interações medicamentosas.The most commonly indicated topical uses are nystatin and miconazole, which also have undesirable side effects and risk of developing fungal resistance. These antifungals act on the cell wall, more specifically in ergosterol biosynthesis, causing cell death. Nystatin is rare to induce fungal resistance compared to miconazole. The main adverse effects observed with nystatin are unpleasant taste, induction of nausea and nausea, while miconazole, although topical, can cause drug interactions.

Outros fármacos também têm sido estudados como opção futura aos antifúngicos tradicionais, como os antissépticos disponíveis para uso tópico oral, que 25 têm demonstrado propriedades antifúngicas. São opções que apresentam potencialmente menor possibilidade de interação com outros fármacos, resistência fúngica e menor custo. Os enxaguatórios bucais à base de antissépticos testados foram a clorexidina, o cloreto de cetilpiridínio (CCP) e triclosan, entre outros.Other drugs have also been studied as a future option for traditional antifungals, such as antiseptics available for oral topical use, which have demonstrated antifungal properties. These are options that potentially have less possibility of interaction with other drugs, fungal resistance and lower cost. The antiseptic mouthwashes tested were chlorhexidine, cetylpyridinium chloride (PCC) and triclosan, among others.

A grande causa de falha no tratamento com antissépticos ocorre devido ao pouco tempo de permanência destes agentes tópicos na boca (baixa -4/16- substantividade)111 e por isso necessitam ser aplicados várias vezes ao dia, resultando em baixa adesão do paciente ao tratamentoThe major cause of antiseptic treatment failure is due to the short duration of these topical agents in the mouth (low substantivity) 111 and therefore need to be applied several times a day, resulting in poor patient compliance with treatment.

Ação do Cloreto de cetilpirídínio (CCP) como antisséptico ou antifúngicoCetylpyridinium chloride (CCP) action as antiseptic or antifungal

A clorexidina é um dos agentes antissépticos que apresenta maior 5 efeito antisséptico, entretanto apresenta alguns efeitos adversos, como sabor desagradável, alteração de paladar e, principalmente, manchamento das superfícies das próteses e alguns tecidos bucais. Esses efeitos adversos foram relatados como sendo mínimos para o CCP, entretanto apresenta baixo uso em detrimento da sua baixa permanência na boca, necessitando que o paciente realize vários bochechos 10 para que se atinja o efeito terapêutico, dificultando a adesão do paciente ao tratamento.Chlorhexidine is one of the antiseptic agents that has the greatest antiseptic effect; however, it has some adverse effects, such as unpleasant taste, alteration of taste and, mainly, staining of prosthesis surfaces and some oral tissues. These adverse effects were reported to be minimal for PCC, however, it has low use in detriment of its low permanence in the mouth, requiring the patient to perform several mouthwashes 10 to achieve the therapeutic effect, making it difficult for patients to adhere to treatment.

Produção de nanofibras por eletrofiaçãoElectro spinning nanofiber production

São denominadas nanofibras as fibras com diâmetros menores que 1000 nm, as quais apresentam uma grande área superficial devido ao seu tamanho extremamente pequeno, sendo suas propriedades de funcionalidade, área superficial, morfologia e resistência mecânica grandemente influenciada pelo polímero específico e variáveis de processo utilizados no processo de eletrofiação.Nanofibers are called fibers with diameters smaller than 1000 nm, which have a large surface area due to their extremely small size, and their properties of functionality, surface area, morphology and mechanical strength are greatly influenced by the specific polymer and process variables used in the process. electrophony process.

As matrizes de nanofibras poliméricas podem ser obtidas por diferentes métodos, entre eles o de eletrofiação (electrospinning).Polymeric nanofiber matrices can be obtained by different methods, including electrospinning.

A técnica de eletrofiação consiste em aplicar um campo elétrico comThe electrophony technique consists of applying an electric field with

uma voltagem, geralmente até 30 kV, na ponta de um capilar ou agulha, contendo a solução polimérica a ser eletrofiada com tensão superficial específica. Inicialmente, na extremidade do capilar ou agulha, a solução é mantida pela sua tensão superficial na forma de uma gota. Com o aumento da tensão elétrica a superfície da 25 gota se alonga formando um cone, conhecido como Cone de Taylor. Quando as forças eletrostáticas superam a tensão superficial, forma-se um jato a partir do cone, o qual é ejetado. O jato da solução polimérica é ejetado na direção de um coletor (superfície metálica com aterramento) com evaporação simultânea do solvente, depositando-o na forma de filme constituído de nanofibras sobre o coletor. Além da -5 / 16- característica da solução polimérica a ser eletrofiada, o processo é controlado por variáveis que interferem nas propriedades das nanofibras, como razão polímero e solvente, tensão elétrica aplicada na solução polimérica, vazão de alimentação, distância entre a extremidade do capilar ou agulha e coletor, além da presença de sal na solução.a voltage, usually up to 30 kV, at the tip of a capillary or needle containing the polymeric solution to be electrophilized with specific surface tension. Initially, at the end of the capillary or needle, the solution is maintained by its surface tension in the form of a drop. As the electrical voltage increases, the surface of the droplet stretches into a cone, known as the Taylor Cone. When the electrostatic forces exceed the surface tension, a jet forms from the cone, which is ejected. The polymer solution jet is ejected towards a collector (grounded metal surface) with simultaneous evaporation of the solvent, depositing it in the form of nanofiber film on the collector. In addition to the characteristic of the polymer solution to be electrophysed, the process is controlled by variables that interfere with the properties of nanofibers such as polymer and solvent ratio, electrical voltage applied to the polymer solution, feed rate, distance between the end of the capillary or needle and collector, and the presence of salt in the solution.

Esta técnica tem chamado a atenção de muitos pesquisadores devido às características do filme fabricado, como a sua alta razão área/volume e comprimento/diâmetro, assim como sua capacidade de incorporar elementos como células, proteínas e fármacos com liberação controlada, podendo ser um processo 10 potencialmente aplicável na produção de filtros e aparelhos óticos, na área biomédica de engenharia tecidual e recuperação de ferimentos121. O processo de eletrofiação apresenta grande flexibilidade na seleção de diferentes materiais para processamento das nanofibras dentro das aplicações de liberação controlada. Os polímeros empregados podem ser biodegradáveis ou não degradáveis para controle 15 da liberação do ativo. Devido a esta grande flexibilidade na seleção de materiais para se eletrofiar, existem diferentes famílias de ativos que se aplicam a este sistema como veículo para liberação, tais como antibióticos, anticâncer, proteínas, DNA e xantinas. As formas farmacêuticas preparadas através do processo de eletrofiação podem ser projetadas para fornecer uma dissolução rápida, imediata, 20 retardada ou modificada com características de liberação sustentada e/ou pulsada l3]. As nanofibras obtidas por eletrofiação têm a vantagem de aumentar a liberação do ativo quando comparada aos filmes obtidos via casting devido ao aumento da área superficial das nanofibras.This technique has caught the attention of many researchers because of the characteristics of the fabricated film, such as its high area / volume ratio and length / diameter ratio, as well as its ability to incorporate controlled release elements such as cells, proteins and drugs, which can be a process 10 potentially applicable in the production of filters and optical devices, in the biomedical area of tissue engineering and injury recovery121. The electrofinning process has great flexibility in selecting different materials for processing nanofibers within controlled release applications. The polymers employed may be biodegradable or non-degradable to control release of the active. Due to this great flexibility in the selection of materials to electrophyte, there are different families of actives that apply to this system as a vehicle for release, such as antibiotics, anticancer, protein, DNA and xanthines. The dosage forms prepared by the electrophilization process may be designed to provide rapid, immediate, delayed or modified dissolution with sustained and / or pulsed release characteristics [13]. Electro-spinning nanofibers have the advantage of increasing the release of the active compared to casting films due to the increased surface area of the nanofibers.

Nanofibras poliméricas eletrofiadas como sistemas de liberaçãoElectrophilic polymer nanofibers as release systems

controladacontrolled

As nanofibras poliméricas, sejam as obtidas por técnicas de eletrofiação ou por outras técnicas, como fiação por sopro em solução, proporcionam o desenvolvimento de uma ampla série de materiais para aplicações diversas, seja como substratos biocompatíveis ou como dispositivos de liberação controlada de fármacos. Diversos tipos de polímeros (sintéticos ou naturais, biodegradáveis), na -6/16- forma de blendas e/ou compósitos, podem ser empregados no desenvolvimento de mantas (não tecido - no woven) constituídas de nanofibras. Com esses produtos pode-se controlar se a liberação do fármaco, que ocorre por mecanismos de difusão ou por difusão/degradação da matriz de incorporação. O uso de matrizes fibrosas na 5 liberação de antibióticos, anticancerígenos e proteínas foram recentemente avaliados. Uma das principais finalidades da incorporação de fármacos em matrizes poliméricas é a de tratar infecções e processos inflamatórios que possam levar a rejeição de implantes.Polymeric nanofibers, whether obtained by electrophony or other techniques such as solution blow spinning, provide the development of a wide range of materials for diverse applications, either as biocompatible substrates or as controlled drug delivery devices. Various types of polymers (synthetic or natural, biodegradable), in the form of blends and / or composites, can be employed in the development of nanofiber (nonwoven) webs. With these products one can control whether the drug release, which occurs by diffusion mechanisms or by diffusion / degradation of the incorporation matrix. The use of fibrous matrices in the release of antibiotics, anticancer drugs and proteins has recently been evaluated. One of the main purposes of drug incorporation in polymeric matrices is to treat infections and inflammatory processes that may lead to implant rejection.

As nanofibras obtidas por eletrofiação têm a vantagem de intensificar/potencializar a liberação do componente ativo quando comparado aos filmes obtidos via casting (fundidos/moldados), em função da relação quantidade de princípio ativo liberado/área/ tempo de contato com o sítio alvo de liberação.Electrofinning nanofibers have the advantage of enhancing / enhancing the release of the active component when compared to the films obtained via casting (cast / cast), due to the ratio of quantity of active principle released / area / time of contact with the target site. release.

Matrizes poliméricas em forma de fibras ou tecidos têm sido descritas por diferentes processos e materiais de composição (KR20100058733; 15 KR20100092545; W02009/133059; WO 2005/025630)[3][4][5][6] e para numerosas aplicações (CN 101843578; US 2011/0138685)[71[8], mas nenhuma que descreva a produção de uma nanofibra polimérica obtida por eletrofiação contendo cloreto de cetilpiridínio para aplicação odontológica.Polymeric dies in the form of fibers or fabrics have been described by different compositional processes and materials (KR20100058733; 15 KR20100092545; W02009 / 133059; WO 2005/025630) [3] [4] [5] [6] and for numerous applications ( CN 101843578; US 2011/0138685) [71 [8], but none describing the production of a polymeric nanofiber obtained by electrofinning containing cetylpyridinium chloride for dental application.

Algumas invenções patenteadas utilizaram nanofibras poliméricas obtidas por eletrofiação para aplicação em liberação controlada de diferentes ativos como, por exemplo, no documento KR 20100092545l4], em que uma nanofibra polimérica de característica hidrofóbica é obtida por eletrofiação, visando à veiculação e a liberação controlada de um peptídeo anticancerígeno. Esta composição contém poli(D-caprolactona) (PCL)i uma porção hidrofílica contendo polióxido de etileno (PEO) e o fármaco. A porosidade da superfície da nanofibra é superior a 99% e o peso molecular médio peso do PCL empregado é de 75.000 a 85.000. Apesar de esta invenção indicar o uso de nanofibras para veiculação de um ativo, esse ativo veiculado é um anticancerígeno de uso específico para este fim, enquanto que “NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO” trata do uso -7/16- das nanofibras para a encapsulação e veiculação de ativos aplicados ao tratamento da estomatite protética.Some patented inventions have used electrophilic polymeric nanofibers for controlled release application of different actives such as, for example, in document KR 20100092545l4], in which a hydrophobic polymeric nanofiber is obtained by electrophilization for the purpose of conveying and controlled release of anticancer peptide. This composition contains poly (D-caprolactone) (PCL), a hydrophilic portion containing ethylene polyoxide (PEO) and the drug. The porosity of the nanofiber surface is greater than 99% and the average molecular weight of the PCL employed is from 75,000 to 85,000. Although this invention indicates the use of nanofibers for the delivery of an asset, this conveyed asset is an anti-cancer specific for this purpose, while “NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCY WITH CONTROLLED RELEASE AND PROCESS” addresses the use -7 / 16- of nanofibers for the encapsulation and delivery of assets applied to the treatment of prosthetic stomatitis.

Outro trabalho que descreve nanofibras poliméricas obtidas por eletrofiação, WO 2005025630 [6], relata o uso deste produto para dispositivos de filtração, próteses médicas, curativos para engenharia tecidual e feridas, liberação controlada de ativos, máscaras de uso cosméticos e roupas de proteção. Contudo, o material polimérico empregado é do grupo dos polifosfazenos e apresenta misturas destes materiais com polímeros inorgânicos ou organometálicos como um compósito para obtenção de nanofibras de polifosfazenos contendo partículas nanométricas como hidroxiapatita. Esta composição química específica representa diferença fundamental na composição e estruturação das nanofibras com relação ao produto de “NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO”, o que poderia impactar em modificações de desempenhos dos produtos em questão, como por exemplo no perfil de liberação de ativos encapsulados pelas nanofibras.Other work describing electronically obtained polymeric nanofibers, WO 2005025630 [6], reports the use of this product for filtration devices, medical prostheses, tissue engineering dressings and wounds, controlled release of assets, cosmetic masks and protective clothing. However, the polymeric material employed is from the polyphosphazene group and presents mixtures of these materials with inorganic or organometallic polymers as a composite to obtain polyphosphazene nanofibers containing nanometric particles such as hydroxyapatite. This specific chemical composition represents a fundamental difference in the composition and structure of the nanofibres with respect to the product of “NANOFIBRAS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR PROCESS AND ODONTOLOGICAL APPLICATION”, which could impact changes in performance of the products in question, as for example in release profile of nanofiber encapsulated assets.

No documento CN 101843578 [7], é revelada uma membrana de nanofibras carreando um fotossensibilizador antitumoral e seu método de preparação. A membrana de nanofibras com fotossensibilizador anticancerígeno é caracterizada por compreender um fármaco fotossensível e um material de polímero 20 biodegradável, e o método de preparação compreende a adição do fotossensibilizador antitumoral e do polímero biodegradável em um solvente orgânico para obter a solução de fiação. O produto e o ativo desse documento são completamente distintos, pois enquanto o documento CN 101843578 aborda a liberação de um anticancerígeno de uso em pele, a invenção aqui apresentada 25 busca a liberação controlada de antifúngicos de uso bucal, isto é, em mucosa.In CN 101843578 [7], a nanofiber membrane carrying an antitumor photosensitizer and its preparation method is disclosed. The anticancer photosensitizer nanofiber membrane is characterized by comprising a photosensitive drug and a biodegradable polymer material, and the preparation method comprises adding the antitumor photosensitizer and the biodegradable polymer in an organic solvent to obtain the spinning solution. The product and the assets of this document are completely different, because while CN 101843578 deals with the release of an anticancer for use on the skin, the invention presented herein seeks the controlled release of oral antifungal agents, that is, on the mucosa.

O documento que apresenta alguns aspectos paralelos ao objeto desta patente trata de nanofibras poliméricas obtidas por eletrofiação para aplicação em liberação controlada de diferentes ativos, descrito no documento W02009133059[S]. Todavia, esse trabalho relata a obtenção de matriz polimérica de nanofibra contendo um ingrediente ativo suspenso ou externamente impregnado nas fibras formadas por -8/16- eletrofiação, o que constitui diferença determinante no mecanismo de liberação do ativo da manta obtida em relação a “Nanofibras contendo substancia ativa com liberação controlada para aplicação odontológica e processo”, onde o ativo não se encontra suspenso ou impregnado ou disperso sobre as fibras, contrastando assim o 5 mecanismo de liberação e caracterizando um mecanismo de liberação controlada bem distinto daquele descrito no documento. O sistema objeto desta patente é um tecido não-tecido encapsulante, sendo que o ativo encontra-se encapsulado no interior da nanofibra que o forma, onde para que ocorra a liberação deste ativo é necessário o contato com um meio liquido e o intumescimento ou degradação da 10 estrutura encapsulante (matriz polimérica), implicando em um mecanismo sofisticado de liberação controlada. Por outro lado, no trabalho W02009133059 o ativo está suspenso ou impregnado nas fibras, ou seja, está livre na manta de nanofibras, não demandando nenhum processo de degradação, erosão ou mesmo intumescimento para sua liberação ao meio.The document which presents some aspects parallel to the object of this patent deals with polymeric nanofibers obtained by electrofinning for controlled release application of different assets, described in document W02009133059 [S]. However, this work reports the obtainment of a nanofiber polymeric matrix containing an active ingredient suspended or externally impregnated in the fibers formed by electrophilization, which constitutes a determining difference in the release mechanism of the active mat obtained in relation to “Nanofibers”. Containing Active Release with Controlled Release for Dental Application and Process ”, where the active is not suspended or impregnated or dispersed on the fibers, thus contrasting the release mechanism and featuring a controlled release mechanism quite distinct from that described in the document. The system object of this patent is an encapsulating nonwoven fabric, and the active is encapsulated within the nanofiber that forms it, where to release this active contact with a liquid medium and swelling or degradation occurs. encapsulating structure (polymer matrix), implying a sophisticated controlled release mechanism. On the other hand, in work W02009133059 the active is suspended or impregnated in the fibers, that is, it is free in the nanofiber blanket, requiring no degradation, erosion or even swelling process for its release to the medium.

“NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO“NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH RELEASE

CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO” utiliza materiais poliméricos com características especialmente adequadas para liberação controlada de fármacos e outros agentes ativos promissores para que uma solução deles seja eletrofiada, formando mantas não tecidas encapsulantes do ingrediente 20 ativo, protegendo-o de degradação química e física e preservando assim sua estabilidade, liberando-o de forma controlada e modulando sua ação na mucosa bucal.CONTROLLED FOR PROCESS AND DONTOLOGICAL APPLICATION ”uses polymeric materials with characteristics especially suitable for controlled release of drugs and other promising active agents so that a solution of them is electrophilized, forming encapsulating nonwoven webs of active ingredient 20, protecting it from chemical and physical degradation. and thus preserving its stability, releasing it in a controlled manner and modulating its action on the oral mucosa.

RESUMO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

O objetivo geral deste produto é a construção de um sistema 25 nanoestruturado de veiculação de ingredientes ativos, produzido pelo processo de eletrofiação, que possa ser facilmente aplicado topicamente e/ou via transmucosa, visando a incorporação de ativos do tipo antimicrobianos nas nanofibras para conferir versatilidade de aplicação, liberação controlada do ingrediente ativo incorporado e estabilidade deste componente durante a aplicação, inibindo reações 30 de degradação e diminuição da perda de ativo por arraste pelo fluxo salivar. Para -9/16- aumentar a biodisponibilidade do CCP em contato com a mucosa bucal, o produto revela um sistema de liberação controlada, carreado em nanofibras poliméricas, a fim de ser utilizado como alternativa terapêutica sob a prótese em pacientes com EP por candidose, reduzindo a frequência de administração das formulações convencionais e aumentando a adesão do paciente ao esquema posológico.The overall objective of this product is the construction of a nanostructured active ingredient delivery system produced by the electrofinning process that can be easily applied topically and / or transmucosally to incorporate antimicrobial actives into the nanofibers for versatility. application, controlled release of the incorporated active ingredient, and stability of this component during application, inhibiting degradation reactions and decreasing drag loss by salivary flow. In order to increase the bioavailability of PCC in contact with the oral mucosa, the product reveals a controlled release system, carried on polymeric nanofibers, to be used as a therapeutic alternative under the prosthesis in patients with PE due to candidiasis. reducing the frequency of administration of conventional formulations and increasing patient compliance with the dosage schedule.

O objeto de “NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO” é um produto para o setor de produtos médicos, odontológicos e similares, preparações de administração oral e preparações medicinais contendo ingredientes 10 ativos de ação terapêutica, caracterizado por formas físicas especiais nanoestruturadas (nanofibras) contendo compostos orgânicos de ação antifúngica que estão encapsulados e/ou adsorvidos na superfície, e liberados de forma controlada, conferindo estabilidade ao ativo, modulando sua liberação no tempo e agindo na veiculação dos ingredientes na mucosa bucal. Constitui-se de polímeros 15 como polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas (goma arábica, goma xantana, goma guar, goma carragena, goma de cajueiro, goma tara, goma tragacante, goma Karaya, goma gati), derivados de celulose (carboximetil celulose, carboxietil celulose, etc), polivinilpirrolidona (PVP), poli(meta)acrilatos (PM), poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactanas, poliamidas, álcool 20 polivinílico (PVA) ou blendas desses polímeros, com dimensões nanométricas, isto é, menores que 1.000 nm, obtidos pelo processo de eletrofiação. O produto é caracterizado por um carreador de antiifúngico, visando à formação de um sistema de uso fármaco/odontológico, que promova a liberação controlada deste princípio ativo na mucosa para tratamento da úlcera protética.The object of “NANOFIBRAS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL AND PROCESS APPLICATION” is a product for the medical, dental and similar products, oral administration preparations and medicinal preparations containing 10 active ingredients of therapeutic action, characterized by physical forms. special nanostructured (nanofibers) containing antifungal organic compounds that are encapsulated and / or adsorbed on the surface, and released in a controlled manner, providing stability to the active, modulating its release over time and acting on the delivery of ingredients in the oral mucosa. Polymers include polysaccharides, animal or vegetable protein, chitosan, gums (gum arabic, xanthan gum, guar gum, carrageenan gum, cashew gum, tara gum, tragacanth gum, karaya gum, gati gum), derivatives of cellulose (carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, etc.), polyvinylpyrrolidone (PVP), poly (meta) acrylates (PM), poly (meta) acrylamides, polyesters, polyvinylcaprolactans, polyamides, polyvinyl alcohol (PVA) or blends of these polymers, with nanometric dimensions, that is, smaller than 1,000 nm, obtained by the process of electrophony. The product is characterized by an antifungal carrier, aiming at the formation of a system of drug / dental use, which promotes the controlled release of this active principle in the mucosa for prosthetic ulcer treatment.

A novidade e atividade inventiva se caracterizam pelo uso doNovelty and inventive activity are characterized by the use of

antifúngico CCP para fins terapêuticos no tratamento da estomatite protética, o qual não era anteriormente usado para esta aplicação e o uso de carreador diferente dos existentes na literatura, onde o fármaco CCP incorpora-se em meio a fibras de dimensões nanométricas, com liberação controlada pela nanoestrutura, contendo o efeito técnico novo de contornar os problemas existentes de aplicação de fármacos -10/16- de uso bucal, aqui representado pelos antifúngicos, pelo pouco tempo de permanência na boca, devido à eliminação pela presença constante de saliva.CCP antifungal agent for therapeutic purposes in the treatment of prosthetic stomatitis, which was not previously used for this application and the use of a carrier different from those in the literature, where the CCP drug is incorporated in nanometer-sized fibers, with controlled release by nanostructure, containing the novel technical effect of circumventing the problems of oral drug application, represented here by antifungals, for the short time in the mouth due to elimination by the constant presence of saliva.

DESCRIÇÃO DAS FIGURASDESCRIPTION OF THE FIGURES

Figura 1. Microfotografia dos cristais de CCP (magnitude 350 x).Figure 1. Microphotograph of CCP crystals (magnitude 350 x).

Figura 2. Microfotografia das nanofibras de PVP:PM:CCP (10:10:1)Figure 2. Microphotography of PVP nanofibers: PM: CCP (10: 10: 1)

(magnitude 80000x).(magnitude 80000x).

Figura 3. Gráfico de Perfis de DSC. a) Cloreto de Cetilpiridínio; b) Polímero PM; c) Polímero PVP; d) Nanofibra sem CCP e e) Nanofibra com CCP.Figure 3. DSC Profile Chart. a) Cetylpyridinium chloride; b) PM polymer; c) PVP polymer; d) Nanofiber without CCP and e) Nanofiber with CCP.

Figura 4. Gráfico de Perfis de FTI IR de a) Cloreto de Cetilpiridínio; b)Figure 4. IR FTI Profile Chart of a) Cetylpyridinium chloride; B)

Polímero PM; c) Polímero PVP; d) Nanofibra sem CCP e e) Nanofibra com CCP.PM polymer; c) PVP polymer; d) Nanofiber without CCP and e) Nanofiber with CCP.

Figura 5. Gráfico da cinética de liberação do fármaco CCP incorporado em nanofibra constituída de PVP:PM:CCP (10:10:1).Figure 5. Graph of release kinetics of CCP drug incorporated into PVP: PM: CCP (10: 10: 1).

Figura 6. Gráfico da permeação de CCP em mucosa animal tipoFigure 6. Graphic of PCC permeation in animal mucosa type

esôfago.esophagus.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

“NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO” se trata de 20 um sistema nanoestruturado composto por um filme (manta) não tecido de nanofibras poliméricas, contendo em sua matriz ativos de ação antifúngica para aplicações de uso bucal, produzidos pelo método de eletrofiação. Este sistema de administração de ativos de ação antifúngica obtém características que potencializem a permeação transmucosa de forma efetiva, a liberação controlada do ingrediente 25 ativo, evitando a necessidade de aplicações sucessivas do medicamento, protegendo o ativo de interação com o ambiente bucal e minimizando degradações ou a diminuição da concentração efetiva de tratamento causada pelo fluxo salivar. -11/16- A incorporação de ativos antifúngicos nas nanofibras constitui uma nova forma de administração destes ativos, conferindo maior versatilidade aos tratamentos de afecções bucais uma vez que o ativo terá maior tempo de ação no local a ser tratado. Além deste sistema nanoestruturado permitir a associação de 5 mais de um ativo no mesmo produto, na forma de uma solução ou dispersão sólida no interior da nanofibra, o que minimiza interações químicas entre os ativos e confere ao medicamento maior espectro de ação antimicrobiana, ou até ação antiinflamatória ou analgésica, o que constituem na novidade e atividade inventiva da invenção. Adicionalmente, como vantagem em relação ao estado da técnica, tem-se 10 também uma maior aderência do paciente ao tratamento, uma vez que este sistema de liberação controlada de antifúngicos permite aplicações por períodos de tempo muito maiores que as formulações atualmente empregadas.“NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL APPLICATION AND PROCESS” is a nanostructured system composed of a non-woven polymeric nanofiber film (mat) containing in its matrix antifungal action actives for oral applications, produced by electrophony method. This antifungal active ingredient delivery system achieves characteristics that effectively enhance transmucosal permeation, the controlled release of active ingredient 25, avoiding the need for successive drug applications, protecting the active agent from interaction with the oral environment and minimizing degradation or degradation. the decrease in effective treatment concentration caused by salivary flow. -11 / 16- The incorporation of antifungal actives in nanofibers constitutes a new form of administration of these actives, giving more versatility to the oral diseases treatments since the active will have longer time of action in the place to be treated. In addition, this nanostructured system allows the combination of 5 more than one active in the same product, in the form of a solid solution or dispersion within the nanofiber, which minimizes chemical interactions between the actives and gives the drug a broader spectrum of antimicrobial action, or even anti-inflammatory or analgesic action, which constitute the novelty and inventive activity of the invention. Additionally, as an advantage over the prior art, there is also greater patient compliance with the treatment, as this controlled release system of antifungals allows applications for much longer periods of time than the formulations currently employed.

A nanofibra com antifúngico é obtida por meio do processo de eletrofiação, que pode ser conduzido em um sistema mono ou coaxial, já de 15 conhecimento do estado da técnica. O método de preparação - eletrofiação - tem a vantagem de compor uma operação simples, de baixo custo, com pouca perda de material durante a obtenção, não requerer o uso de temperatura e com possibilidade de escalonamento industrial. A nanofibra obtida nesta invenção contém agente antifúngico na proporção mássica de 0,01% a 60% (m/m), preferencialmente cerca 20 de 10% (m/m) em relação ao polímero.Antifungal nanofiber is obtained through the electrofinning process, which can be conducted in a mono or coaxial system, already aware of the state of the art. The preparation method - electrophony - has the advantage of composing a simple operation, low cost, with little material loss during obtaining, without requiring the use of temperature and with the possibility of industrial scaling. The nanofiber obtained in this invention contains antifungal agent in the weight ratio 0.01% to 60% (w / w), preferably about 10% (w / w) with respect to the polymer.

A solução polimérica pode ser composta por diferentes polímeros como polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas (goma arábica, goma xantana, goma guar, goma carragena, goma de cajueiro, goma tara, goma tragacante, goma Karaya, goma gati), derivados de celulose (carboximetil 25 celulose, carboxietil celulose, etc), polivinilpirrolidona (PVP), poli(meta)acrilatos (PM), poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactanas, poliamidas, álcool polivinílico (PVA) ou blendas desses polímeros e outros excipientes que se façam necessários para atendimento do mercado.The polymeric solution may be composed of different polymers such as polysaccharides, animal or vegetable protein, chitosan, gums (gum arabic, xanthan gum, guar gum, carrageenan gum, cashew gum, tara gum, tragacanth gum, karaya gum, gati gum ), cellulose derivatives (carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, etc.), polyvinylpyrrolidone (PVP), poly (meta) acrylates (PM), poly (meta) acrylamides, polyesters, polyvinylcaprolactans, polyamides, polyvinyl alcohol (PVA) or blends thereof polymers and other excipients as may be required to serve the market.

O antifúngico empregado é o cloreto de cetipiridínio (CCP). -12/16- A solução polimérica, contendo o CCP a ser eletrofiada, e solubilizada em solução acetona/etanol, deve estar na proporção mássica de 0,01% a 60% (m/m), preferencialmente em 10% (m/m) em relação à solução de acetona/etanol (50:50 % vol). A tensão utilizada no processo de eletrofiação é de 10 a 30 kV, 5 preferencialmente 18 kV, e em temperatura de 5 a 40 0C1 preferencialmente temperatura ambiente. A distância entre a ponta da agulha e a superfície do coletor pode varir de 3 a 30 cm, preferencialmente 10 cm, e a vazão da bomba que alimenta o sistema de eletrofiação pode variar de 0,01 a 10 mL/h, preferencialmente com vazão de 2 mL/h na bomba, e a rotação do cilindro coletor pode variar de 1 a 300 10 rpm, sendo preferencialmente de 30 rpm.The antifungal employed is cetipyridinium chloride (CCP). The polymeric solution containing the PCC to be electrophilized and solubilized in acetone / ethanol solution should be in the mass ratio of 0.01% to 60% (w / w), preferably 10% (w / w). m) relative to the acetone / ethanol solution (50:50 vol%). The voltage used in the electroporation process is from 10 to 30 kV, preferably 18 kV, and at a temperature of 5 to 40 ° C, preferably room temperature. The distance between the needle tip and the collector surface may vary from 3 to 30 cm, preferably 10 cm, and the flow rate of the pump feeding the electrophony system may vary from 0.01 to 10 mL / hr, preferably with flow rate. 2 mL / hr at the pump, and the collection cylinder rotation may range from 1 to 300 10 rpm, preferably 30 rpm.

Para demonstrar o sistema de liberação controlada em “NANOFIBRAS CONTENDO SUBSTANCIA ATIVA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA APLICAÇÃO ODONTOLÓGICA E PROCESSO” foram empregadas as seguintes técnicas analíticas instrumentais: microscopia eletrônica de varredura (MEV) para 15 determinação do tamanho das nanofibras e suas morfologias, espectrometria de absorção no UV-visível para quantificação do ativo incorporado nas nanofibras, conferindo uma eficiência de encapsulação ao sistema, termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial (DSC) para identificação das propriedades térmicas do sistema de veiculação e administração antifúngico, espectrometria de 20 absorção no infravermelho (IV) para identificação química do sistema e célula de difusão vertical para avaliação do perfil de permeação do ativo liberado em sistema in vitro usando membrana mucosa de esôfago de porco.To demonstrate the controlled release system in “NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL APPLICATION AND PROCESS” the following instrumental analytical techniques were employed: scanning electron microscopy (SEM) to determine the size of the nanofibers and their morphologies, UV-visible absorption for quantification of nanofiber-embedded assets, providing system encapsulation efficiency, thermogravimetry and differential scanning calorimetry (DSC) for identification of thermal properties of the antifungal delivery and administration system, infrared (IR) spectrometry ) for chemical identification of the system and vertical diffusion cell to evaluate the permeation profile of the active released in vitro system using porcine esophageal mucous membrane.

As nanofibras produzidas nesta invenção apresentaram tamanho que variaram de 100 a 1.000 nm de diâmetro e eficiência de encapsulação próxima a 100%.The nanofibers produced in this invention had size ranging from 100 to 1,000 nm in diameter and encapsulation efficiency close to 100%.

EXEMPLO 01: Encapsulação de cloreto de cetilpiridínio (CCP) empregando nanofibra composta por álcool polivinílico (PVA).EXAMPLE 01: Encapsulation of cetylpyridinium chloride (PCC) employing nanofiber composed of polyvinyl alcohol (PVA).

O processo de encapsulação do CCP é realizado usando uma solução de PVA em meio aquoso na concentração de 10% (m/m) contendo 5% (m/m) do ativo (CCP). O processo de eletrofiação foi conduzido em vazão de 2,0 mL/h da -13/16- solução polimérica, tensão de 21 kV e rotação do coletor de 30 rpm por um período de 60 min. O produto apresentou uma composição final de PVArCCP de 20:1 (m/m).The PCC encapsulation process is performed using a 10% (w / w) aqueous solution of PVA containing 5% (w / w) active (PCC). The electrophony process was conducted at a flow rate of 2.0 mL / h of polymer solution, 21 kV voltage and 30 rpm collector rotation for a period of 60 min. The product had a final PVArCCP composition of 20: 1 (w / w).

EXEMPLO 02: Encapsulação de cloreto de cetilpiridínio (CCP) empregando nanofibra composta por polivinilpirrolidona (PVP).EXAMPLE 02: Encapsulation of cetylpyridinium chloride (PCC) employing polyvinylpyrrolidone (PVP) nanofiber.

O processo de encapsulação do CCP é realizado usando uma soluçãoThe CCP encapsulation process is performed using a solution

de PVP em meio aquoso na concentração de 10% (m/m) contendo 5% (m/m) do ativo (CCP). O processo de eletrofiação foi conduzido em vazão de 1,5 mL/h da solução polimérica, tensão de 16 kV e rotação do coletor de 30 rpm por um período de 60 min.of PVP in aqueous medium at a concentration of 10% (w / w) containing 5% (w / w) of active (CCP). The electrophony process was conducted at a flow rate of 1.5 mL / h of polymer solution, 16 kV voltage and 30 rpm collector rotation for a period of 60 min.

O produto apresentou uma composição final de PVP:CCP de 20:1The product had a final PVP: CCP composition of 20: 1.

(m/m).(m / m).

EXEMPLO 03: Encapsulação de cloreto de cetilpiridínio (CCP) empregando nanofibra composta por uma blenda de polivinilpirrolidina (PVP) e poli(metacrilato de metila-co-acrilato de etila-co-metacrilato de amônio) (PM).EXAMPLE 03: Encapsulation of cetylpyridinium chloride (PCC) employing nanofiber composed of a polyvinylpyrrolidine (PVP) blend and poly (ammonium methyl co-acrylate methacrylate) (PM).

de PVP e PM em meio aquoso na concentração de 10% (m/m) contendo 5% (m/m) do ativo (CCP). A solução preparada foi caracterizada quanto à condutividade, viscosidade e tensão superficial. O processo de eletrofiação foi conduzido em vazão de 1,0 mL/h da solução polimérica, tensão de 18 kV e rotação do coletor de 30 rpm 20 por um período de 120 min. A nanofibra contendo o CCP produzida foi caracterizada quanto à morfologia por MEV, como mostrado nas Figuras 2 e 6 e eficiência de encapsulação quantificando o teor de CCP na nanofibra através da técnica de espectrofotometria no UV/Vis.of PVP and PM in aqueous medium at a concentration of 10% (w / w) containing 5% (w / w) of the active (CCP). The prepared solution was characterized by conductivity, viscosity and surface tension. The electrophony process was conducted at a flow rate of 1.0 mL / h of polymer solution, 18 kV voltage and 30 rpm collector rotation 20 for a period of 120 min. The nanofiber containing the PCC produced was characterized by SEM morphology, as shown in Figures 2 and 6 and encapsulation efficiency by quantifying the PCC content in the nanofiber using the UV / Vis spectrophotometry technique.

Neste exemplo de encapsulação, a eficiência de encapsulação foi de 100% e, como pode ser observado nas imagens de MEV, o cristais de CCP (Figura 1), incorporados nas nanofibras (Figura 2) apresentam fibras em escala nanométrica. As matérias primas (agente ativo CCP e agentes encapsulantes, polímeros PVP e PM) foram caracterizadas quanto aos perfis de DSC e -14/16- espectrometria de infra vermelho (IV) , assim como as nanofibras com ou sem o agente ativo, ilustradas nas Figuras 3 e 4.In this encapsulation example, the encapsulation efficiency was 100% and, as can be seen in the SEM images, the CCP crystals (Figure 1) embedded in the nanofibers (Figure 2) have nanoscale fibers. The raw materials (CCP active agent and encapsulating agents, PVP and PM polymers) were characterized for DSC profiles and infrared (IR) spectrometry, as well as nanofibers with or without the active agent, illustrated in Figures 3 and 4.

O produto apresentou uma composição final de PVP:PM:CCP de 10:10:1 (m/m).The product had a final PVP: PM: CCP composition of 10: 10: 1 (w / w).

EXEMPLO 04: Ensaio de liberação in-vitro de CCP encapsulado em nanofibras de polivinilpirrolidina (PVP) e poli(metacrilato de metila-co-acrilato de etila-cometacrilato de amônio) (PM) com nanofibra de composição mássica PVP:PM:CCP de 10:10:1 m/m.EXAMPLE 04: In vitro release assay for encapsulated PCC in polyvinylpyrrolidine (PVP) and ammonium polyacrylate-methylacrylate (PM) nanofiber nanofibers PVP: PM: PCC of 10: 10: 1 m / m.

Com o objetivo de avaliar o perfil de liberação do CCP do interior das nanofibras foram produzidos dois lotes de nanofibra, sendo um lote de nanofibra contendo CCP e outro sem o antifúngico CCP.In order to evaluate the CCP release profile from the inside of the nanofibres, two nanofiber batches were produced, one of them containing CCP and the other without the CCP antifungal.

O ensaio de liberação do CCP foi conduzido em célula vertical de difusão de Franz, empregando solução tampão fosfato pH 7,4 como solução receptora no processo de liberação, em temperatura de 37 cC e membrana sintética 15 de acetato de celulose como suporte para apoio da nanofibra e separação do meio receptor. O cloreto de cetilpiridínio liberado foi quantificado por espectrofotometria no UV/VIS em diferentes tempos.The PCC release assay was conducted in a vertical Franz diffusion cell employing pH 7.4 phosphate buffer solution as a receptor in the release process at 37 cC and cellulose acetate synthetic membrane 15 as support for nanofiber and separation of the receiving medium. Released cetylpyridinium chloride was quantified by UV / VIS spectrophotometry at different times.

A Figura 5 apresenta o gráfico que contém a curva de liberação do CCP em solução tampão fosfato pH 7,4.Figure 5 presents the graph containing the CCP release curve in pH 7.4 phosphate buffer solution.

EXEMPLO 05: Ensaio de permeação em mucosa de CCP liberado por nanofibras de polivinilpirrolidina (PVP) e poli(metacrilato de metila-co-acrilato de etila-cometacrilato de amônio) (PM).EXAMPLE 05: Mucosal permeation assay of PCC released by polyvinylpyrrolidine (PVP) nanofibers and polyethyl ammonium cometacrylate (PM) methyl methacrylate (PM).

Com o objetivo de avaliar o perfil de permeação em mucosa empregando membrana animal como modelo (preparada a partir de esôfago de suíno), foi realizado um estudo in vitro utilizando nanofibra de PVP e PM contendo CCP como ativo de aplicação odontológica.In order to evaluate the mucosal permeation profile using animal membrane as a model (prepared from porcine esophagus), an in vitro study was performed using PVP and PM nanofiber containing CCP as an active dental application.

O ensaio de permeação em mucosa foi conduzido em célula vertical de difusão, empregando solução tampão pH 6,75 como solução receptora, em temperatura de 37 0C e empregando o esôfago suíno como mucosa modelo (após -15/16- uma etapa de preparação da membrana animal), que mimetiza uma condição fisiológica similar àquela da mucosa bucal humana. A mucosa foi empregada como suporte para a nanofibra contendo o CCP e separação da solução receptora que mimetiza a condição da saliva. Foram coletadas alíquotas em intervalos de tempo 5 pré-determinados e as concentrações de CCP liberadas foram quantificadas por espectroscopia de absorção no ultravioleta (UV). A Figura 6 ilustra o perfil de permeação do CCP liberado da nanofibra em função do tempo e permeado na mucosa animal. O fluxo de permeação calculado para o CCP foi de 2,83 pg . cm'2. min'1 e o Iag time foi de 138 minutos.The mucosal permeation assay was conducted in a vertical diffusion cell employing pH 6.75 buffer solution as a receiving solution at 37Â ° C and using porcine esophagus as a model mucosa (after -15 / 16- step preparation of membrane), which mimics a physiological condition similar to that of the human oral mucosa. The mucosa was used as a support for the PCC-containing nanofiber and separation of the receptor solution that mimics the saliva condition. Aliquots were collected at predetermined time intervals and the released PCC concentrations were quantified by ultraviolet absorption (UV) spectroscopy. Figure 6 illustrates the permeation profile of PCC released from nanofiber as a function of time and permeated in the animal mucosa. The calculated permeation flow for CCP was 2.83 pg. cm'2. min'1 and the Iag team was 138 minutes.

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or fuel fuse. Patent US 2011/0138685.or fuel fuse. US Patent 2011/0138685.

Claims

1. “NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL APPLICATION”, consists of a nanostructured active ingredient delivery system, produced by the electrophilization process in a mono or coaxial system, which can be applied topically and / or transdermally, characterized by having antifungal agents for oral applications, allow the combination of more than one active substance in the same product as a solid solution or dispersion within the nanofiber at a mass ratio of 0.01% to 60% by weight of encapsulating polymer; The encapsulant-generating polymer solution is composed of different polymers such as polysaccharides, animal or vegetable protein, chitosan, gums, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), poly (meta) acrylates (PM), poly (meta) acrylamides, polyesters polyvinylcaprolactams, polyamides, polyvinyl alcohol (PVA) or blends of such polymers; other excipients that are necessary to serve the market and with nanometric dimensions, that is, nanofibers having smaller diameters 1,000 nm.

2. "NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL APPLICATION" according to claim 1, characterized in that at least one antifungal employed is cetipyridinium chloride (CCP).

3. "NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR DONTOLOGICAL APPLICATION" according to claim 1, characterized in that the gums are gum arabic, xanthan gum, guar gum, carrageenan gum, gum tara, gum tragacanth, gum Karaya, gati gum; the cellulose derivatives are carboxymethyl cellulose and carboxyethyl cellulose.

4. "NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL APPLICATION" according to claims 1 and 2 characterized in that the encapsulating agents are polyvinyl alcohol (PVA) in the PVA: PCC ratio of 20: 1 (m / m) in the product. Final; polyvinylpyrrolidone (PVP) in the PVP: CCP ratio of 20: 1 (w / w) in the final product; polyvinylpyrrolidine (PVP) and polymethyl methacrylate ammonium cometacrylate (PM) mixtures (PM) in the PVP: PM: CCP ratio of 10: 10: 1 (w / w) in the final product.

5. "NANOFIBERS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE WITH CONTROLLED RELEASE FOR ODONTOLOGICAL APPLICATION" according to claims 1, 2 and 4, characterized in that it uses an aqueous encapsulant solution at a concentration of 10% (w / w) containing 5% ( m / m) of the asset (CCP).

6. “ELECTROPHYING PROCESS”, consisting of a mono or coaxial electrofinning process, characterized in that the conditions of the nanofiber electrofinning process are voltage of 10 to 30 kV, at a temperature of 5 to 40 0C, flow of 0.01 to 10 ml / h of the polymeric solution, and collector rotation from 1 to 300 rpm for a period of 30 to 240 min.

7. "ELECTROPHYING PROCESS", consisting of a mono or coaxial electropower process according to claims 1 and 6, characterized in that the specific values of the variables for product production are the distance between the needle tip and the surface of the collector. 10 cm, the flow of the pump that feeds the 2 mL / h electrophony system into the pump and the 30 rpm pickup cylinder rotation.