BG99132A

BG99132A - Сулфатна сол на заместен триазол,фармацевтични състави на нейна основа и използването им в терапията

Info

Publication number: BG99132A
Application number: BG99132A
Authority: BG
Inventors: Raymond Baker; Victor Matassa; Carole Olive; Kendal Pitt; David Storey; Leslie STREET; Alexander GUIBLIN
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date: 1992-06-05
Filing date: 1994-10-21
Publication date: 1995-07-28
Also published as: BG61976B1; NO944656D0; IL105847A; EP0573221A1; CN1089263A; KR100286411B1; KR950701922A; NO944656L; CZ304494A3; US5527817A; UA27908C2; MX9303373A; FI945694A0; FI20001777A; ATE165602T1; IL105847A0; SK279211B6; AU4337293A; SG50406A1; RU94046380A

Abstract

Сулфатната сол на n,n-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1н-индол-3-ил]ети ламина е селективен агонист на така наречените "5-нт1-подобни" рецептори. Съединението е приложимо при лечението на клинични състояния, особено на мигрена и свързаните с нея неразположения, при които има показания за селективно сродство към тези рецептори.

Description

Настоящето изобретение се отнася до определена сол на фармацевтично активно съединение. По-точно, изобретението се отнася до сулфатна сол на заместено триазолно производно, което действа на 5-хидрокситриаминовите (5-НТ) рецептори, проявявайки се като селективен агонист на така наречените ”5-НТ1-подобни рецептори. Поради това, съединението е приложимо при лечението на клинични състояния, при които има показания за селективно сродство към тези рецептори.

5-НТ1-подобните рецепторни агонисти, които притежават селективна вазоконстрикторна активност, бяха описани наскоро като използвани при лечението на мигрена (виж, например A. Doenicke eLal., The Lancet 1988, Vol. 1, 130911). Солта от настоящето изобретение, притежаваща селективна агонистична активност към 5-НТ1-подобните рецептори, е съответно особено полезна при лечението на мигрена и свързаните с нея състояния, например хистаминова мигрена, хронична пароксизмална хемикрания, главоболие, свързано с васкуларни нарушения, главоболие, причинено от промени в кръвното налягане и педиатрична мигрена.

ЕР-А-0497512, публикуван на 05 август 1992, описва един клас на заместени имидазолни, триазолни и тетразолни производни, за които е установено, че са селективни агонисти на 5-НТ1-подобните рецептори и поради което са особено използваеми при лечението на мигрена и свързаните с нея състояния.

Настоящето изобретение предлага сулфатна сол на N,N-guMemuA-2-[5-(l,2,4-триазол- 1-илметил)-Ш-индол-З-ил]етиламин. По-точно, изобретението предлага N,N-guMemuA-2[5-(1,2,4-триазол- 1-илметил)- 1Н-индол-3-ил]-етиламинсулфатна сол (2:1) със структурна формула I:

и нейни фармацевтично приемливи солвати, включително хидрати, и по специално 0.7 хидрат.

Фармацевтично приемливите соли на N,N-guMemuA-2[5-(1,2,4-триазол- 1-илметил)- 1Н-индол-3-ил]-етиламина са обхванати основно от ЕР-А-0497512. Никъде, обаче, в ЕР-А-

0497512 няма точно описание на посочената по-горе сол със структурна формула I или на нейна фармацевтично приемлив солват.

Установено е, че цитираната сол с формула I притежава благоприятни в редица отношения свойства, които я правят особено подходяща за използване като фармацевтично средство. Така например, противно на редица лекарствени средства, известни с неприятния си вкус, установено е, че солта с формула I е безвкусна.

В друг аспект, изобретението осигурява фармацевтичен състав, съдържащ посочената по-горе сулфатната сол с формула I или неин фармацевтично приемлив солват в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи носители.

Съставите, в съответствие с изобретението, са подходящи за дозиране в единични дозирани форми като таблетки, хапчета, капсули, прахове, гранули, стерилни разтвори или суспензии, дозирани аерозолни или течни впръскващи опаковки, капки, ампули, автоинжекторни устройства и супозитории; за орално, парантерално, интраназално, сублингвално прилагане или чрез инхалиране или инсуфлация. Формулирането на съставите, съгласно изобретението, може да се извършва по удобно по известните в тази област методи, например по описаните в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., 1985.

При изготвяне на твърди състави, например таблетки, активните съставки се смесват с фармацевтичния носител, например обичайно използваните при таблетиране съставки като микрокристална целулоза, царевично нишесте, лактоза, захар, сорбитол, талк, стеаринова киселина, магнезиев • · · · · • · · · • · · · · • · ······· • · · cmeapam, дикалциев фосфат или смолни вещества или други фармацевтични разредители, например вода, така че да се получи предварително формулирания твърд състав, съдържащ в хомогенна смес посочената по-горе сол с формула L Когато се казва, че тези предварително формулирани състави съдържат хомогенна смес, се има предвид, че активната съставка е диспергирана равномерно в състава, така че съставът може да бъде разделен на равни ефективни единични дози под формата на таблети, хапчета или капсули. Така полученият предварително формулиран състав след това се разделя на единични дозирани форми от гореописаните типове, съдържащи от 0.1 до 500 mg от активната съставка на настоящето изобретение.

Течните форми, при които солта от настоящето изобретение може да се включи в състав за орално, интраназално или инжекционно прилагане, включват водни разтвори, подходящи ароматизиращи сиропи, водни или маслени суспензии и подправящи емулсии на ядивни масла като памучено, сусамово, кокосово или фастъчено масло, както и елексири или подобни фармацевтични носители. Подходящите диспергиращи и суспендиращи добавки за водни суспензии включват натурални смолни вещества като трагакант, акация, алгинат, декстран, натриев карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или желатин.

Подходящите дозировки при лечението на мигрена са около 0.01 до 250 mg/kg на ден, за предпочитане около 0.05 до 100 mg/kg на ден и най-добре 0.05 до 5mg/kg на ден. Съставите могат да бъдат приемани от 1 до 4 пъти на ден.

В една реализация на състав съгласно настоящето изобретение се осигурява фармацевтичен състав в твърда форма, подходяща за сублингвално приемане, съдържащ сол с формула дефинираната по-горе I или неин фармацевтично приемлив солват; едно или повече фармацевтично приемливи буфериращи вещества, което установява в букалната кухина след приемането pH най-малко 7.5; и един или повече фармацевтично приемливи ексципиента (помощни вещества).

Въпреки че сублингвалната област на устната кухина е малка по площ, тя е богата на кръвоносни и лимфни съдове. Поради това, че абсорбцията на определени молекули протича бързо, терапевтичен ефект, съответно, може да се постигне много бързо. Допълнително предимство на сублингвалния път е това, че сублингвално приетите лекарствени средства могат да навлязат директно в циркулацията на системата, избягвайки преминаването през черния дроб, където могат да бъдат метаболизирани. Голяма част от съществуващите търговски продукти са на аминна основа и следователно са с основен характер. Във физиологичната среда на устната кухина, чието собствено pH е в порядъка между 6.2 и 7.4, йонното състояние на такива базични лекарствени средства е вредно по отношение на една приемлива скорост на адсор-бирането им в устната кухина.

От литературата е известно (виж, например, Rathbone and Hadgraft, Int. J. Pharmaceutics, 1991q 74, 9-24), че увеличаването на pH на букалните състави може да увеличи букалната адсорбция на съдържащите ги лекарствени средства с особен характер. По тази причина лингветите от настоящето изобретение съдържат в себе си буфер, който установява в устната кухина след приемането им pH най-малко 7.5.

Примерите за типични състави в твърдо състояние, които могат да бъдат пригодени за сублингвално приемане, • · · · · · • · · ······· • · · · включват таблетки, особено сублимационни, например системите Zydis®, описани в US patent No. 4, 371, 51; капсули, включително капсули, запълнени със сухо вещество, капсули, запълнени с течност, меки желатинови капсули и твърди желатинови капсули; прахове; и гранулати. За предпочитане е, сублингвалните състави в съответствие с настоящето изобретение да бъдат под формата на таблетки.

Готовите сублингвалните състави в съответствие с настоящето изобретение могат да бъдат с всякакви удобни за приемане размери и форми. Когато съставът е в таблетирана форма, таблетките обикновено са с тегло от 50 до 500 mg. За предпочитане е, теглото им да бъде около 220 mg.

Сублингвалният състав съгласно настоящето изобретение включва един или повече буфери, които установяват в устната кухина след приемането им pH наймалко 7.5. Както беше споменато по-горе, известно е, че букалната адсорбция на лекарствените средства с основен характер могат да се увеличат, ако се повиши pH на устната кухина. Твърдият сублингвален състав от настоящето изобретение може, следователно, да проявява това предимство, в случай, че когато се постави в устната кухина, нейното pH се повиши, което води до повишаване на адсорбцията на лекарственото вещество, в сравнение с тази на съответния небуфериран състав.

По принцип не съществуват ограничения по отношение на естеството на използвания в сублингвалните състави съгласно изобретението буфер, при условие, че той е приемлив във фармацевтично отношение и е в състояние да осигури pH на букалната кухина след приемане на състава не помалко от 7.5. Квалифицираните специалисти са наясно с • · · · · ····· ·· · многообразието от буфери, удачни за използване в този контекст. Примерите за подходящи буфери включват глицин/натриев хидроксид, натриев карбонат, натриев бикарбонат и смес от тях. Една предпочитана буферна система е системата, представляваща смес от натриев карбонат и натриев бикарбонат.

Количеството на буферното вещество, което се включва в сублингвалния състав съгласно изобретението, зависи в голяма степен от желаното pH на готовия състав. Разбираемо е, че е важно да се осигури използването на такова количество буфер, което да установи максимално pH в устната кухина след приемането на състава в границите на приемливото във физиологично отношение. Установено е, например, че когато буферната система съдържа смес от натриев карбонат и натриев бикарбонат, желателно да се поддържа pH на състава, съгласно изобретението, под 9.6, тъй като над тази стойност на pH се появява букално възпаление, което води до усещането за парене в устната кухина. И така, когато се използва смес от натриев карбонат и натриев бикарбонат, количеството на натриевия карбонат, изчислен като безводен натриев карбонат или като еквивалентно количество хидратен натриев карбонат, в крайния състав е удачно да бъде от 5 до 20%, за предпочитане - около 10% тегловни; а количеството на натриевия бикарбонат е удачно да бъде от 15 до 35%, за предпочитане - 30% тегловни по отношение на готовия състав.

Подходящо е фармацевтично приемливите ексципиенти, включени 8 сублингвалния състав съгласно настоящето изобретение да бъдат използваните обичайно във връзка с сублингвалните състави. Представители на такива * ft · • ft » · • ft ft ft ft ft ft ft······ • · · • · · ексципиенши са описани, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, и обикновено включват свързващи Вещества като царевично нишесте; смазващи вещества, например магнезиев стеарат; подпомагащи таблетирането вещества като целулоза, лактоза и манитол; и раздробяващи вещества сато натриево скорбялен гликолат и натриева карбоксиметилцелулоза.

Тъй като сублингвалният състав съгласно настоящето изобретение е приспособен за приемане по орален път, вкусът на крайния състав е фактор, който изисква да бъде взет предвид. Редица буфери имат неприятен вкус. Установено е, например, че буферната система, състояща се от смес на натриев карбонат и натриев бикарбонат, придава неприятен вкус на съдържащите я състави. По тази причина е благоприятно включването в сублингвалния състав съгласно настоящето изобретение на подслаждащи и/или ароматизиращи вещества.

Подходящите подсладители включват водоразтворими естествени подсладители като монозахариди, дизахариди и полизахариди, например ксилоза, рибоза, глюкоза, маноза, галактоза, фруктоза, декстроза, захароза, инвертна захар, малтоза, частично хидролизирана скорбяла, или гъсти зърнени екстракти и захарни алкохоли като сорбитол, ксилитол, манитол, дихидрохалкон, глицилризин и stevia rebaudiana (стевиозид); водоразтворими изкуствени подсладители като разтворимите захаринови соли, например натриевите и калциеви захаринови соли, цикламатови соли, свободната киселинна форма на захарина и синтетичния подсладител 3,4-дихидро-5-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он 2,2диоксид, и по-специално калиевите (ацесулфам-К), натриевите ·· · ·· ·♦ · • ··· ♦ · · · · · · • · ··· ···· • · · ·· ·· ······· • · · · · · · • ··· · · · ··· · · · · · u калциевите им соли; подсладителите на дипептидна основа като Ь-аспаргил-Ь-фенилаланин метилестер; и техните смеси. Предпочитан подсладител е натриевата сол на захарина.

Най-общо, количеството на използвания подсладител варира според желаната сладост на всеки отделен състав и, ако е необходимо, е в количество, маскиращо неприятния вкус. Например, когато използваният подсладител е натриевата сол на захарина, подходящо е включването и в количество от 0 до 10% тегловни, за предпочитане - около 5% тегловни, по отношение на готовия сублингвален състав.

Примерите на ароматизиращи вещества, подходящи за включване в сублингвалния състав съгласно изобретението, включват синтетични ароматизиращи масла, плодови есенции и естествени етерични масла, получени от растения - листа и цветя; както и смеси от изброените вещества. Отделни примери включват масло от мента, от люта мента, канелено масло, масло от гаултерия (метилсалицилат); цитрусови масла, получени от лимон, портокал, грозде, липа, и грейпфрут; плодови есенции, получени от ябълка, ягода, череша и ананас; и екстракти като екстракта от кола. Едно от използваните ароматизиращи вещества е Peppermint NAEFCO/PO5.51.

Както и при подсладителите, количеството на ароматизиращите вещества е въпрос на лично предпочитание и зависи най-общо от степента на неприятния вкус, ако има такъв, който е желателно да бъде маскиран. Обикновено, подходящо количество на ароматизиращото вещество е от 0 до 10% тегловни по отношение на готовия сублингвален състав, като предпочитаното количество е 3%.

При желание, в сублингвалния състав съгласно изобретението може да се включи фармацевтично приемлив • · оцветител. Типичен оцветител е използваният във всички страни син алуминиев лак Blue FD&C No. 2. Оцветителят може да се включи удачно в крайния състав в количество от около 1.0%, за предпочитане - около 0.25% тегловни.

При разумен избор на съотношенията на отделните компоненти, съставящи сублингвалния състав съгласно изобретението, е възможно да се получи готов състав, който е в състояние да прояви благоприятното свойство да подържа в букалната кухина pH поне 7.5, за предпочитане 9.0 и то за продължителен период.

Сублингвалният състав съгласно настоящето изобретение може да се произвежда по удобен начин по редица от стандартните методи, познати на компетентните в тази област. Типични, добре известни методи са директното таблетиране и мокрото гранулиране.

При оралните състави може да съществуват известни неудобства при лечението на състояния като мигрената, тъй като тези състояния обикновено са съпроводени от повдигане, което прави трудно приемането на орални състави от пациента. Парантералното прилагане обикновено предлага предимството на бързо адсорбиране на лекарственото средство, но този начин на приемане може да се окаже неприемлив за някои пациенти, особено ако съставът е във форма, пригодена за прилагане от самия пациент.

Установено е фактически, че солта със формула I притежава изненадващо висока разтворимост във вода, която я прави особено подходяща за изготвянето на състави, особено за интраназални състави, които изискват относително концентрирани водни разтвори на активните съставки. Установено е, че разтворимостта на солта с формула I във • · · вода, изразена по отношение на свободната основа, е приблизително 170 mg/ml. Тя може да се сравни, например, с разтворимостта на бензоатната сол на N,N-guMemuA-2-[5(1,2,4-триазол- 1-илметил)- 1Н-индол-3-ил]етиламина (Пример 18 от ЕР-А-0497512), за която при сравними условия е получена стойност приблизително 40 mg/ml.

Установено е освен това, че сулфатната сол в съответствие с настоящето изобретение притежава неочаквано ниска тоничност. Изхождайки от теоретични съображения, тоничността на даден разтвор, изразена като обща концентрация на осмотично активните му йони и молекули, в milliOsmols, може да бъде получена чрез прилагане на следното уравнение:

CxlOOOxN

Т=------М където

Т е теоретичната тоничност в mOsml;

С е концентрацията на разтвора в mg/ml;

N е броят на йоните на молекула от солта; и

М е молекулната маса на солта.

Чрез прилагане на горното уравнение към солта с формула I, може да се изчисли теоретичната тоничност на нейните водни разтвори при концентрация 189 g/ml (еквивалентни на 160 mg/ml свободна основа), а именно:

189 х 1000 х 3

Т=------636.76 или Т = 891 mOsml.

Когато, обаче, се направи действително измерване (например чрез осмометър, при използване на добре известния метод на понижение на температурата на замръзване), на

moHUHHoemma на воден разтвор на солта с формула I при концентрация 189 mg/ml (еквивалентни на 160 mg/ml сободна основа), се получават само 340 mOsml.

На тази непредвидено ниска тоничност на водните разтвори на сулфатната сол съгласно изобретението може да се дадат една или повече от множеството механични интерпретации. Едно възможно обяснение може да бъде това, че йоните на свободната основа агрегират в мицели при разтварянето на солта, при което броят на частичките” в разтвора намалява, така че се понижава ефективно стойността на параметъра N 8 горното уравнение за теоретичната тоничност. Еднакво възможни са, обаче, и други механични интерпретации и разбираемо е, че нито едно от тези обяснения не трябва да се счита по никакъв начин за ограничаващо по отношение на обсега на изобретението.

Практическо следствие от по-ниската тоничност на разтворите на солта съгласно настоящето изобретение, отнасящо се до предсказаната стойност, се проявява в допълнително намаляване на локалните възпаления в тези участъци от тялото, към които се прилагат тези разтвори. Цитираният ефект е особено забележим в местата с изключително чувствителни мембрани като интраназалната кухина. И така, предвид тези свойства, съчетани с отбелязаната по-горе висока разтворимост, сулфатната сол с формула I е изключително подходяща за изготвянето на водни интраназални състави.

Влиянието на тоничността върху възпалителния ефект на йонните разтвори може да бъде илюстрирана с водни разтвори на натриев хлорид с различна концентрация. Така, воден разтвор на натриев хлорид с тоничност 900 mOsml • · · · · ·· ······· • · · · · · · ···· ··· ··· ·· ·« · [съответстващ на теоретична тоничност на горната сол с формула I 891 mOsml при концентрация 189 g/ml (еквивалентна на 160 mg/ml за свободната основа)], предизвиква при назално приемане понятно парещо усещане. Този разтвор е силно хипертоничен. От друга страна, напълно понятна е поносимостта към интраназалното приемане на воден разтвор на натриев хлорид с тоничност 305 mOsml [съответстващ на теоретична тоничност на горната сол с формула I 340 mOsml при концентрация 189 g/ml (еквивалентна на 160 mg/ml за V свободната основа)]. При тоничност 305 mOsml водният разтвор на натриев хлорид е изотоничен. Тъй като наблюдаваната реална тоничност на сулфатната сол съгласно изобретението при концентрация 160 ml/mg (изчислена по отношение на свободната основа) е 340 mOsml, това означава, че при тази концентрация водният и разтвор е съвсем слабо хипертоничен.

От гледна точка на обсъдените по-горе причини може да се прецени, че солта съгласно изобретението е особено приспособима за приемане по интраназален път. В -· предпочитаната реализация на състава съгласно настоящето изобретение, следователно, е получен фармацевтичен състав, адаптиран за интраназално приемане, който се състои от сулфатна сол с показаната по-горе формула I или от фармацевтично приемлив неин солват 6 съчетание с един или повече фармацевтично приемливи носители.

Интраназалните състави могат да бъдат изготвени основно в течна или 8 твърда прахообразна форма. Удачните интраназални състави след разделянето им в точно премерени дози трябва да бъдат достатъчно химически и физически стабилни дори при продължително съхраняване при • · ··· ···· • · · · · · · ······· • · · · · · · потенциални температурни флуктуации от 0 до 40°С. Активната съставка трябва, съответно, да бъде съвместима с използваните в състава ексципиенти и не трябва да агрегира по начин, който би довел до загуба на точността на доставяните дози, например поради утаяване на течните състави или поради спичане на прахообразните форми. За да се увеличи максимално задържането на интраназалния състав в назалните пътища след приемането му от пациента, особено на течните състави, е желателно единичната доза от активна съставка да се w доставя в относително малък доставен обем, например 50-200 μΐ, за предпочитане - около 100 yl. Това може да наложи използването на високи концентрации на лекарствено средство и следователно е препоръчителна високата разтворимост на активните съставки. Ясно е, че една активна съставка трябва също така да бъде под форма, която да може лесно да бъде абсорбирана през назалната слуз, но да не бъде свързана с вредни ефекти, например възпаление.

Както беше посочено по-горе, установено е, солта съгласно изобретението може успешно да бъде прилагана под ’ЙМ формата на разтвор.

Разтворите основно са водни; те могат да бъдат приготвени само с вода (например стерилна, непирогенна вода) или с вода и фармацевтично приемлив съразтворител (например етанол, пропиленгликол и полиетиленгликоли като PEG 400).

Такива разтвори могат допълнително да съдържат други ексципиенти (например бензалкониев хлорид и фенилетилалкохол), буфери, регулиращи тоничността вещества (например натриев хлорид), повишаващи вискозитета и абсорбцията вещества, ароматизиращи добавки (например ароматни вещества като ментол, евкалиптол, камфор и • · · · · · · •··· ··· ··· ·· ·· · метилсалицилаш в количество от около 0-001 до около 0.5% тегловни) и подсладители (например захарин и натриевата му сол в количество от около 0.01% тегловни до около 10% тегловни, за предпочитане между 0.01 до 2% тегловни).

Най-добре е разтворите съгласно изобретението да бъдат стерилни и да не съдаржат конерванти. Стерилните разтвори могат да бъдат приготвени по известните в тази област методи, например чрез асептично производство или чрез стерилизиране на продуктите в общия им обем.

Разтворите могат да се подават по обичайните начини директно в назалната кухина, например с капкомер, с пипета или чрез впръскване. Съставите могат да бъдат предоставяни в единични или в множествени дозирани форми. В последния случай е необходимо да се осигури начин на дозиране. В случая на използване на капкомери и пипети, това може да се получи чрез подаване на пациента на подходящи, предварително определени количества течност. В случая на подаване чрез впръскване дозирането се постига, например, посредством дозираща пулверизираща впръскваща помпа.

Интраназално прилагане може да се осъществи и чрез аерозолни състави, при които съединението се доставя в затворени под налягане опаковки, съдържащи подходящ пропелент като хлорофлуоровъглерод (CFC), например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан или дихлоротетрафлуороетан; хидрофлуоровъглеводород (HFC), например 1,1,1,2-тетрафлуороетан или 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан; хидрохлорофлуоровъглеводород (HCFC), например хлородифлуорометан, 1,1,1-хлородифлуороетан, 1,1-дихлоро-2,2,2-трифлуороетан, 1-хлоро-1,222-тетрафлуороетан или 1,1,1-дихлорофлуороетан; въглероден диоксид; или подходящ газ. Дозирането • · ··· ···· • · · · · ·· ······· • · · · · · · ···· ··· ··· ·· ·· · на лекарственото вещество може да се контролира посредством дозиращ клапан. Друг начин за постигане на необходимото впръскване е използването на пиезоелектрично устройство.

За предпочитане е, фармацевтичните състави, пригодени за интраназално прилагане, съдържащи солта съгласно изобретението, да бъдат под формата на воден разтвор.

И така, настоящето изобретение фактически предлага изотоничен воден разтвор на солта с дефинираната по-горе формула I; както и използването на този разтвор за приготвянето на фармацевтични състави, пригодени за интраназално прилагане.

Подходящото pH за водните разтвори на солта от настоящето изобретение, пригодени за интраназално прилагане, е в границите от 4 до 8. За предпочитане е pH на водните разтвори на солта от настоящето изобретение, пригодени за интраназално прилагане, да бъде между 5 и 7. Установено е, че при концентрация 160 mg/ml (изчислена по отношение на w свободната основа), pH на водния разтвор на сулфатната сол с горната формула I е 5.8. Това е особено удобно, тъй като преди прилагане не се налага настройване на pH. Разтворите на повечето киселинни соли, чиито стойности за pH лежат извън приемливите граници, изискват настройване на pH чрез използване на допълнителни добавки, основно буфери, което на свой ред предизвиква вредно влияние върху фармацевтичните свойства на получения разтвор, съпътстващо се от увеличаване на тоничността. Въпреки това, в случай че се наложи настройване на pH на водните разтвори на солта с формула I, това може да стане удобно по общоприетите начини • · · « * · • · · ··«···· чрез контролирано добавяне на фармацевтично приемлива киселина или основа.

Ясно е, че водните разтвори на солта съгласно изобретението могат да се получат по подходящ начин чрез разтваряне на солта във вода. По друг начин тези разтвори могат да бъдат получени чрез смесване на 1 моларен еквивалент от N,N-диметил-2-(5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-3-ил]-етиламин с 0.5 до 0.7 моларни еквивалента от концентрирана сярна киселина, за предпочитане - 0.5 моларни еквивалента от сярна киселина, във водна среда. Водните разтвори на солта от настоящето изобретение, пригодени за интраназално прилагане, в идеалния случай съдържат солта в концентрация 1 mg/ml до 200 mg/ml, за предпочитане от 10 mg/ml до 190 mg/ml.

За интраназално прилагане е подходящо солта от настоящето изобретение да бъде в единична дозирана форма. Удачната единична дозирана форма за интраназално прилагане съдържа активната съставка в количество от 0.1 mg до 100 mg, като подходящо количество е от 1 mg до 60 mg, за предпочитане от 2 до 40 mg, и дозираната форма може да се подава в едната или в двете ноздри. Най-подходящо е подаването на единична доза, съдържаща 1 до 35 mg активна съставка, в едната ноздра.

Типичните единични дози от състава могат да бъдат представени под формата на отделни дози в уплътнени опаковки, например стъклени или пластмасови флакони, напълнени и уплътнени чрез използване на общоприетите производствени методи. По друг начин уплътнените пластмасови флакони могат да бъдат произведени по технологията формоване-пълнене-уплътняване. В най-добрия • · ш»· случай флаконът и съставките на напълнения в него фармацевичен състав са термоустойчиви. Уплътненият флакон може да бъде стерилизиран, например в автоклав при 121° за не помалко от 15 минути, или чрез облъчване на контейнера с γлъчи, последвано от стерилно филтруване на разтвора, така че да се получи стерилен дозиращ флакон, който преди употреба може да се монтира в подходящо за подаване на състава устройство. За предпочитане е, обемът на единичната доза да бъде между 50 и 200 ml, например 100 ml.

Предпочитаните устройства за подаване на интраназалния състав съгласно изобретението включват Bespak-многодозовите устройства, доставими от Bespak Kings Lynn, Великобритания; и особено Valois ’’Monospray впръскващите единични дози устройства, както е описано например в WO-A-93/00172.

От друга гледна точка, настоящето изобретение предлага метод за получаване на дефинираната сулфатна сол с формула I, който се състои във взаимодействие на Ν,Νдиметил-2-[5-(1,2,4-триазол- 1-илметил)- Ш-индол-З-ил]етиламин със структурна формула II:

(П>

с приблизително 0.5 моларни еквивалента сярна киселина в среда на подходящ разтворител.

Подходящо е процесът да се извършва при разбъркване на реагентите при стайна температура, във водна • · · • · · · среда, обикновено в присъствието на no-нисш алкохол като етанол или изопропилов алкохол.

Солта с горната формула I, или неин солват, може да се получи също и чрез заместване на сол чрез обработка на сол на съединение с горната формула II, различна от сулфатната сол (2:1) с формула I, с подходяща сулфатна сол.

Примерите за подходящи сулфатни соли, които могат да бъдат използвани в гореописаното заместване на соли, включват метални сулфати, например натриев сулфат или сребърен сулфат и сулфатирани йонообменни смоли. Реакцията се провежда обикновено във водна среда.

Съединението с горната формула II може да бъде получено по един от множеството методи, добре известни на квалифицираните в тази област. Тъй като съединението с формула П съдържа индолов пръстен, познатата индолова синтеза на Fisher е подходящ метод за неговото получаване. Тя може да се извърши успешно при взаимодействие на хидразиново производно с формула III:

със съединение с формула IV:

или със защитената му с карбонил форма.

Подходящите защитени с карбонил форми на съединението с формула IV включват диметил- и диетилацеталните производни.

Подходящо е процесът да се извършва при разбъркване на реагентите, в присъствие на 4% сярна киселинадгри повишена температура - обикновено 90° С.

Хидразиновото производно с формула III може да бъде получено от съответния анилин с формула V:

чрез диазотизация, последвана от редукция. Диазотизирането се извършва удачно при използване на натриев нитрат/конц. НС1 и полученото диазосъединение се редуцира in situ като се използва, например, станохлорид/конц. НС1, натриев сулфит/конц. НС1 или натриев сулфит/конц. H₂SO₄.

Анилиновото производно с формула V може да бъде получено чрез редукция на съответното нитросъединение с формула VI:

обикновено чрез обменно хидрогениране при използване на катализатор като паладий върху активиран въглен в присъствието на водороден донор като амониев формат или чрез общоприетото каталитично хидрогениране или чрез използване на станохлорид.

Нитросъединението с формула VI може да бъде получено удачно чрез взаимодействие на натриева сол на 1,2,4триазол с нитробензилхалид, например 4-нитробензилбромид, подходящо за случая в Ν,Ν-диметилформамид при стайна температура. Друг начин за получаване на съединението VI е взаимодействието на нитробензилхалид, например 4нитробензилбромид, с 4-амино-1,2,4-триазол и следващо деаминиране на получената триазолна сол чрез обработка с азотиста киселина и неутрализация. Подходящо е последното превръщане, което може да бъде извършено в две последователни степени или, по-удачно, в две степени, комбинирани в един обем (съд), като се използват условия на реакцията, аналогични на описаните в J. Organ. Chem., 1989, 54, 731.

В един следващ аспект, настоящето изобретение предлага метод за лечение и/или предотвратяване на клинични състояния, предизвиквани от селективния агонист на 5-ΗΤιподобните рецептори, който се състои в подаване на нуждаещия се от такова лечение пациент на ефективно количество от солта с дефинираната по-горе формула I или на неин фармацевтично приемлив солват. В едно по-точно изпълнение на метода солта с формула I или неин фармацевтично приемлив солват се подават под формата на разтвор, за предпочитане воден, пригоден за интраназално прилагане.

Настоящето изобретение предлага също така и използването на сол с дефинираната по-горе формула I или на неин фармацевтично приемлив солват за получаването на лекарствено средство, подходящо е използването на разтвор, за предпочитане воден, пригоден за интраназално прилагане, за лечение и/или предотвратяване на клинични състояния, предизвиквани от селективния агонист на 5-НТ_Гподобните рецептори.

Следващите неограничаващи примери са предназначени за онагледяване на настоящето изобретение.

• · ··· ···· • · · · · ·· ······ • · · · · · ·

ПОДГОТОВКА 1

Степен (i) : 1-(4-Нитробензил)-4-амино-4Н-1_>2,4-триазолбромид

Смес от 4-амино-1,2,4-триазол (250 g, 2.976 mol) и 4нитробензилбромид (производство на Janssen, 99%, 617.5 g, 2.83 mol) в изопропилов алкохол (5.66 1) се разбъркват на обратен хладник. Сместа преминава в разтвор и почти веднага кристализира по хладника. Сместа се разбърква и нагрява на обратен хладник в продължение на 7.5 часа, след което се оставя една нощ да се охлади до стайна температура. На следващия ден сместа се охлажда до 0-5° С, оставя се да престои 1 час и полученото вещество се филтрува, измива се с малко изопропилов алкохол и се изсушава под вакуум при 50° С, при което под формата на бяло твърдо вещество се получава титулната триазолна сол (808 g), 95% добив, температура на топене 199° С (с разлагане).

Степен (И) : 1-(4-Нитробензил)-1,2>4-триазол

Към суспензия от предходната триазолна сол (808 g, 2.69 mol) във вода (5.6 ml) и концентрирана солна киселина (505 ml) при 0-5° С, чрез подаване вътре в обема на суспензията, в продължение на 70 минути се добавя разтвор на натриев нитрит (206 g, 2.98 mol) във вода (840 ml). Получената бледожълта утайка се разбърква 15 минути при <5° С, след което се затопля за повече от 1 час до 25° С . Чрез добавяне на воден разтвор на амоняк (380 ml, 18N) безцветният разтвор се алкализира до pH 9, като температурата се поддържа <30° С. Сместа се охлажда до 0-5° С и се разбърква в продължение на 1 час. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, промива се с вода (400 ml), съдържаща воден разтвор на амоняк (20 ml, 18N) и се изсушава nog вакуум при 50° С, при което се получават 535 g (97% добив) от титулното нитросъединение, температура на топене 102-103° С.

Степен (Ш) : 1-(4-Аминобензил)-1,2,4-пц)иазол

Предшестващото нитросъединение (803 g, 3.9 mol), амониев формат (1.16 kg, 18.4 mol) и 10% Pd/C (28 g) в метанол (8 1) се разбъркват в азотна атмосфера и се загряват до 30° С. Прекъсва се загряването и се прилага охлаждане, за да се контролира екзотермичната реакция, като температурата се поддържа 45° С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда до 20° С и чрез филтруване през Hyflo-филтър се отделя катализаторът, филтърният слой се промива с метанол (2 1). филтратът се концентрира и остатъкът се разрежда с етилацетат (12 1) и вода (1.57 1). Долният воден слой се обработва с воден разтвор на амониев хидроксид (18 ml, 18N) до pH 9. Водният слой се отделя и се екстрахира с етилацетат (2x6 1 и 3 1). Смесени, екстрактите се измиват с наситен разтвор на натриев кисел карбонат (1.57 1), изсушават се и се изпаряват под вакуум до получаването на 679g (99% добив) от титулния амин, температура на топене 127-128° С. Степен (iv) : Н,Н-Диметил-2-[5-(1_>2,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-З-ил] етиламин

Вътре в обема на разтвор на предшестващия амин (40 g, 0.23 mol) в солна киселина (65.3 ml) и вода (162 ml) се добавя разтвор на натриев нитрит (16.7 g, 0.24 mol) във вода (22.7 ml), като температурата се поддържа <5° С. Температурата се поддържа 0-5° С в продължение на 1 час. Разтворът се прибавя в азотна атмосфера към суспензия от • · · · * · · • · · · ······· • · · · · ····· · · · натриев сулфит 72.4 g, 0.57 mol) във вода (227 ml), охладена до 510° С. Полученият червен разтвор се разбърква 10 минути при

5-10° С, оставя се да се темперира до 25° С, след което се загрява за повече от 45 минути до 70° С. Разбърква се в продължение на 2.5 часа при 70° С и се охлажда до 65° С. Към разтвора, за повече от 15 минути, се добавя сярна киселина (56.8 ml), като температурата се поддържа 70-80° С. Разтворът се разбърква 2 часа при 70° С, в азотна атмосфера, след което се охлажда в продължение на една нощ до 20° С. Разтворът на получения хидразин се загрява до 25° С и към него за повече от 15 минути се прибавя 4-(Н№-диметиламино)-1,1диметоксибутан (44.3 g, 0.28 mol), като температурата се поддържа <35° С. Разтворът се разбърква 30 минути при 30-35° С. Сместа се загрява до 90° С за повече от 30 минути и температурата се поддържа 90-93° С в продължение на 15 минути. Охлажда се сместа е се прибавя Hyflo-филтрувална маса (68 g), последвана от воден разтвор на амониев хидроксид (200 ml, 18N), за да се настрои pH до 11-12. Сместа се филтрува и филтратът и Hyflo-филтрувалната маса се екстрахират с етилацетат (5 х 300 ml). Екстрактът се изсушава (Na₂SO₄) и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (550 g) с етилацетат:метанол (80:20) с променяне на съотношението до етилацетат:метанол (50:50). Съдържащите вещество фракции се изпаряват под вакуум до получаването на 27.8 g (45%) от титулното съединение под формата на свободна основа.

ПЕИМЕЕ1

N_tN-fluMemuA-2-[5-( 1_}2_}4-триазол-1-илметил)-1Н-иидол-3-ил ] етиламин. 0.5сулфат. 0.7хидрат ·· · · ·· ·· · • · ··· ·«»· • · · ·· · · ······· • * · · · · · ···· ··· ··· ·· ·· ·

Към разбъркван разтвор на Ν,Ν-диметил-2-[5-( 1,2,4триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]етиламин (0.63 g, 2.34 mmol) във вода (0.73 ml) и изопропилов алкохол (15.9 ml) се прибавя сярна киселина (1N, 1.17 ml). Сместа се кипва, след което се охлажда до 0° С. Реакционната смес се филтрува и полученото твърдо вещество се измива с диетилетер (100 ml) и се изсушава при 60° С, под вакуум, до получаването на титулната 0.5 сулфатна сол (0.68 g), температура на топене 233-234° С. (Получено: С, 54.45; Н, 6.35; N, 21.23; S, 4.66. C15H19N5. 0.5 H2SO4.0.7 Н2О; изисквано: С, 54.43; Н, 6.52; N, 21.16; S, 4.84%).

ДЕИМЕЕ2

Буферирана сублингвална. таблетка^ съдържаща 50 pg (изчислени като свободна основа) активна съставка

Ν,Ν-Диметил-2-[5-( 1,2,4-триазол- 1-илметил)- 1Н-индол-3-ил]
етиламин. 0.5 сулфат. 0.7 хидрат	0.056	mg
Avicel PH 200	91.194	mg
Нишесте 1500	22.0	mg
Натриев бикарбонат	67.5	mg
Безводен натриев карбонат	20.0	mg
Син FD&C No. 2 алуминиев лак	0.55	mg
Натриев ортосулфобензамид (захарин)	11.0	mg
Люта мента Naefco/PO5.51	6.6	mg
Магнезиев стеарат	1.1	mg
Общо тегло	220.0	mg

Всичките съставки, с изключение на магнезиевия стеарат се смесват в подходящ смесител. Получената смес се обмазва с магнезиевия стеарат и се таблетира на преса.

НРИМЕЕ1

Буферирана сублингвална таблетка, съдържаща 20 mg (изчислени като свободна основа) активна съставка

N,N-fluMemuA-2-[5-(l,2,4-mpua3OA-
1-илметил)- 1Н-индол-3-ил]
етиламин. 0.5 сулфат. 0.7 хидрат	22.34	mg
Avicel РН 200	68.91	mg
Нишесте 1500	22.0	mg
Натриев бикарбонат	67.5	mg
Безводен натриев карбонат	20.0	mg
Син FD&C No. 2 алуминиев лак	0.55	mg
Натриев ортосулфобензамид (захарин)	11.0	mg
Люта мента Naefco/PO5.51	6.6	mg
Магнезиев стеарат	1.1	mg
Общо тегло	220.0	mg

Всичките съставки, с изключение на магнезиевия стеарат, се смесват в подходящ смесител. Получената смес се обмазва с магнезиевия стеарат и се таблетира на преса.

ПРИМЕР 4 и 5

Стерилен интраназален състав

	Пример 4	Пример 5
Съединение c формула (П)	0.85 mg	170 mg
Сярна киселина
(концентрирана) BP	0.155 mg	30.9 mg
Вода за инжектиране
Ph. Eur.	до 1 ml	до 1 ml
Съединението с	формула (П)	се разтваря в

предварително разредената с вода сярна киселина. Разтворът се допълва до съответния обем. Разтворът може да се опакова за интраназално прилагане, например като се напълни във флакони и флаконите се уплътняват и стерилизират в автоклав до 121° С за не по-малко от 15 минути, или разтворът

се стерилизира чрез филтруване	и асептично	прехвърляне
стерилни опаковки.
ПРИМЕР би 7
Защитен интраназален състав
	Пример 4	Пример 5
Съединение с формула (П)	0.85 mg	170 mg
Сярна киселина
(концентрирана) ВР	0.155 mg	30.9 mg
Фенилетилалкохол USP	4.0 mg	4.0 mg
Бензалкониев хлорид USNF	0.2 mg	0.2 mg
Вода за инжектиране
Пречистена вода В.Р.	до 1 ml	до 1 ml
Съединението с формула (II) се	разтваря

предварително разредената с вода сярна киселина. Прибавят се фенилетилалкохолът и бензалкониевият хлорид и разтворът се разрежда до съответния обем.

По аналогичен начин се приготвят и защитени състави, съдържащи 1, 5, 10, 50, 80, 100 и 150 mg/ml от съединението с формула (II).

Съставите могат да бъдат подавани в единични дозирани обеми от по 100 μΐ във всяка от двете ноздри на пациента, страдащ от умерени или силни пристъпи на мигрена, така че да получава съответно 0.1, 1, 5, 10 и 17 mg от съединението с формула (П).

ПРИМЕЕАО

Стерилен интраназален състав

Пример 8 Пример 9 mg 200 mg до 1 ml до 1 ml

Съединение с формула (I)

Вода за инжектиране

Ph. Еиг.

• ·· · ·

Съединението с формула (I) се разтваря във вода и разтворът се допълва до съответния обем. Разтворът може да се опакова за интраназално прилагане, например като се напълни във флакони и флаконите се уплътняват и стерилизират в автоклав до 121° С за не по-малко от 15 филтруване и минути, или разтворът се стерилизира чрез асептично прехвърляне в стерилни опаковки.

ПРИМЕР 10 ц 11

Друг защитен интраназален състав

Пример 10 mg

0.2 mg до 1 ml

Съединение с формула (I) Бензетониев хлорид Вода за инжектиране Ph. Eur.

ПримерЛ

200 mg

0.2 mg до 1 ml

Съединението с формула (I) се разтваря във вода. Добавя се бензетониевият хлорид и разтворът се допълва до съответния обем.

ПРИМЕР U go 15

Стерилен интраназаленсъстав

	ПримерЛ	Пример 13
Съединение с формула (П)	5 mg	50 mg
Сярна киселина (конц.) ВР	0.91 mg	9.1 mg
Вода за инжектиране
Ph. Eur.	до 1 ml	до 1 ml
	Пример 14_	Пример 15
Съединение с формула (II)	100 mg	160 mg
Сярна киселина (конц.) ВР	18.2 mg	18.2 mg
Вода за инжектиране
Ph. Eur.	до 1 ml	до 1 ml

Съединението с формула (I) се разтваря във вода и разтворът се допълва до съответния обем.

Съставите се напълват във флакони в равни количества от по 100 μΐ и и флаконите се уплътняват и стерилизират в автоклав до 121° С за не по-малко от 15 минути, или разтворът се стерилизира чрез филтруване и асептично прехвърляне в стерилни опаковки.

Съставите могат да бъдат подавани в единични дозирани обеми от по 100 μΐ във всяка от двете ноздри на пациента, страдащ от умерени или силни пристъпи на мигрена, така че да получава съответно 0.5, 5, 10 и 16 mg от съединението с формула (П).

ПРИМЕР 16 и 17

Стерилен интраназален състав

	Пример 16	ПримерЛ
Съединение с формула (II)	160 mg	160 mg
Сярна киселина (конц.) ВР	29.1 mg	29.1 mg
Натриев ортосулфобензамид	10 mg	20 mg
Вода за инжектиране
Ph. Еиг.	до 1 ml	до 1 ml
Съединението с	формула (II)	се разтваря в

предварително разредената с вода сярна киселина. Разтворът се допълва до 90% от обема, разтваря се в него захаринът и накрая разтворът се допълва до целия обем.

Съставите се напълват във флакони 6 равни количества от по 100 μΐ и и флаконите се уплътняват и стерилизират в автоклав до 121° С за не по-малко от 15 минути, или разтворът се стерилизира чрез филтруване и асептично прехвърляне 8 стерилни опаковки.

• · · ·

Съставите могат да бъдат подавани в единични дозирани обеми от по 100 μΐ във всяка от двете ноздри на пациента, страдащ от умерени или силни пристъпи на мигрена, така че да получава съответно 16 mg от съединението с формула (II).

Claims

ПА ТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Сулфатна сол на N,N-guMemuA-2-[5-(l,2,4-триазол-1илметил)- 1Н-индол-3-ил]етиламин.
2. N,N-fluMemuA-2-[5-(l,2,4-триазол- 1-илметил)- 1Ниндол-3-ил]етиламин сулфатна сол (2:1) със структурна формула I:

и фармацевтично приемлив състав на нейна основа.
3. Хидрат на солта съгласно претенция 2.
4.0.7 хидрат на солта съгласно претенция 2.
5. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или неин фармацевтично приемлив солват в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи носители.
6. фармацевтичен състав под формата на твърдо вещество, пригоден за сублингвално прилагане, характеризиращ се с това, че съдържа солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или неин фармацевтично приемлив солват; един или повече фармацевтично приемливи буфери, които са в състояние след подаване на състава да подържат в букалната кухина pH поне 7.5; и един или повече фармацевтично приемливи ексципиента.
7. Фармацевтичен състав, пригоден за интраназално прилагане, характеризиращ се с това, че съдържа солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или неин фармацевтично приемлив солват в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи носители.

·♦· ·
8. Състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че е под формата на течен разтвор.
9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че е под формата на разтвор в стерилна непирогенна вода.
10. Състав съгласно претенция 8 или претенция 9, характеризиращ се с това, че съдържа солта в концентрация от 1 mg/ml до 200 mg/ml.
11. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съдържа солта в концентрация от 10 mg/ml до 190 mg/ml.
12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съдържа солта в концентрация около 189 mg/ml.
13. Състав съгласно всяка една претенция от 7 до 12, характеризиращ се с това, че е представен като единична дозирана форма и съдържа активна съставка в количество от 0.1 mg до 100 mg.
14. Състав съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че обемът на единичната доза е от 50 до 200 μΐ.
15. Метод за получаване на солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или на неин солват, характеризиращ се с това, че се състои от:

(А) взаимодействие на М,№Диметил-2- [5-(1,2,4триазол- 1-илметил)- 1Н-индол-3-ил]етиламин сулфатна сол със структурна формула II:

(П) • · · · с приблизително 0.5 моларни еквивалента сярна киселина в среда на подходящ разтворител; или (В) обработване на сол на съединението с горната формула П, различна от сулфатната сол (2:1) с посочената в претенция 2 формула, с подходяща сулфатна сол.
16. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 5 до 14, характеризиращ се с това, че се състои в смесване на солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или на неин фармацевтично приемлив солват с фармацевтично приемлив носител.
17. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите от 8 до 14, характеризиращ се с това, че се състои в:

(A) разтваряне на солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или на неин фармацевтично приемлив солват във вода; или (B) смесване на един моларен еквивалент от съединението с формула П, съгласно дефинираното в претенция 15, с 0.5 до 0.7 моларни еквивалента концентрирана сярна ** киселина във водна среда.
18. Сол съгласно претенция 1 или претенция 2 или неин солват, предназначени за терапия.
19. Метод за лечение и/или предотвратяване на клинични състояния, предизвикани от селективен агонист на 5НТ_Гподобните рецептори, характеризиращ се с това, че се състои в подаване на нуждаещия се от такова лечение пациент на ефективно количество от солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или на неин фармацевтично приемлив солват.
20. Използване на солта съгласно претенция 1 или претенция 2 или на неин фармацевтично приемлив солват за • · получаването на лекарствено средство за лечение и/или предотвратяване на клинични състояния, за които има показания за селективен агонизъм към 5-НТ_гподобните рецептори.