BG99072A - Контрастно средство и метод за получаването му - Google Patents
Контрастно средство и метод за получаването му Download PDFInfo
- Publication number
- BG99072A BG99072A BG99072A BG9907294A BG99072A BG 99072 A BG99072 A BG 99072A BG 99072 A BG99072 A BG 99072A BG 9907294 A BG9907294 A BG 9907294A BG 99072 A BG99072 A BG 99072A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- polymer
- added
- group
- solution
- groups
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 231
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- -1 oxy, carbonyl Chemical group 0.000 claims description 68
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 134
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 20
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 19
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 17
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 14
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- RGPYVAUWRFGVHX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylprop-2-enoylamino)propan-2-yloxycarbonyloxy]ethyl acetate Chemical compound CC(=C)C(=O)NCC(C)OC(=O)OC(C)OC(C)=O RGPYVAUWRFGVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N chloro methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCl CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MKEVFCHVGWJVEU-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)OCOC(=O)C(C)=C MKEVFCHVGWJVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 11
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- HKYFLUZPQFOABT-UHFFFAOYSA-N 16-hydroxyhexadecanoyloxymethyl 16-hydroxyhexadecanoate Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCO HKYFLUZPQFOABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 10
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 10
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 9
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- MULZXZRAWSJCCF-UHFFFAOYSA-N carbonochloridoyloxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(Cl)=O MULZXZRAWSJCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XGBWPNLUAPNTAD-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxydecanoyloxymethyl 10-hydroxydecanoate Chemical compound OCCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCCO XGBWPNLUAPNTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FDIHYONBFVCOPU-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoyloxymethyl benzoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 FDIHYONBFVCOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- QVISUHUAVCZFMP-UHFFFAOYSA-N carboxyoxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(=C)C(=O)OCOC(O)=O QVISUHUAVCZFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 6
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- JUALYYGOQNLSOT-UHFFFAOYSA-N methoxycarbonyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)OCOC(=O)C(C)=C JUALYYGOQNLSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- ZHESMCIWZWYNLC-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCOC(=O)C(C)=C ZHESMCIWZWYNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGAGPNKCDRTDHP-UHFFFAOYSA-N 16-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UGAGPNKCDRTDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 4
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJCJVMMDTBEITC-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxycapric acid Chemical compound OCCCCCCCCCC(O)=O YJCJVMMDTBEITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- MTEKXDFEGSRPPS-UHFFFAOYSA-N bis(carbonochloridoyloxymethyl) benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound ClC(=O)OCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCOC(Cl)=O)C=C1 MTEKXDFEGSRPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 3
- BFUWRLFOXRAWGF-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylformic acid Chemical compound CCSC(O)=O BFUWRLFOXRAWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WAIFIHKBNYUZGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylprop-2-enoylamino)propan-2-yloxycarbonyloxymethyl acetate Chemical compound CC(=C)C(=O)NCC(C)OC(=O)OCOC(C)=O WAIFIHKBNYUZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERXDWLUWLFFEK-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC(C)Cl CERXDWLUWLFFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GALGFDDHBGDRFQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)OC(=O)C(C)=C GALGFDDHBGDRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRBNXCSWUDHDLM-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycarbonyloxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)OC(C)OC(=O)C(C)=C HRBNXCSWUDHDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUTXMHXUUCWTQZ-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 8-o-(1-decoxycarbonyloxyethyl) octanedioate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)OC(C)OC(=O)CCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WUTXMHXUUCWTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHDFQIHKSIGQR-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxydodecanoyloxymethyl 12-hydroxydodecanoate Chemical compound OCCCCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCCCCO ROHDFQIHKSIGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHCZVWCTKTBRY-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxylauric acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCC(O)=O ZDHCZVWCTKTBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYRBJJHCFFXENF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]acetic acid Chemical compound CCOCCOCCOCC(O)=O FYRBJJHCFFXENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNTFGLYZQONQHQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1-decoxycarbonyloxyethoxy)-8-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)OC(C)OC(=O)CCCCCCC(O)=O RNTFGLYZQONQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000004159 Potassium persulphate Substances 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ZKFKAQYYRCQEEL-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)benzoyl]oxymethyl 4-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C(=O)OCOC(=O)C1=CC=C(CO)C=C1 ZKFKAQYYRCQEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDQDJZLOMGSJFK-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCOC(C)=O PDQDJZLOMGSJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N benzyl chloromethyl carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OWXJNOQKRZGRDD-UHFFFAOYSA-N chloromethyl decyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)OCCl OWXJNOQKRZGRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCCl MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- LXABNYCXGUIOSN-UHFFFAOYSA-N decyl ethyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)OCC LXABNYCXGUIOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- TVDCUCKBZCDWRS-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxycarbonyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVDCUCKBZCDWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 2
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJFXADEWSXLIU-UHFFFAOYSA-N 1-carboxyoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound OC(=O)OC(C)OC(=O)C(C)=C AAJFXADEWSXLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVOYCISIJDCMDS-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl 1-(2-methylprop-2-enoylamino)propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC(C)CNC(=O)C(C)=C WVOYCISIJDCMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIGZEIZMIDGNJM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl decyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)OC(C)Cl MIGZEIZMIDGNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229940114073 10-hydroxydecanoate Drugs 0.000 description 1
- VXLJMBUCOXFMGJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound CCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O VXLJMBUCOXFMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWDCCFXULVMDY-UHFFFAOYSA-N 16-trityloxyhexadecanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 VOWDCCFXULVMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFOFZSUISORMH-UHFFFAOYSA-N 16-trityloxyhexadecanoyloxymethyl 16-trityloxyhexadecanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZFOFZSUISORMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAXVDWUMCHTCY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl XHAXVDWUMCHTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMNFWAHGZIZJV-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(O)=O RXMNFWAHGZIZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEYHRCMNMPHDG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCCl SEEYHRCMNMPHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQOBTQMLMZFOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylhex-2-enamide Chemical compound CCCC=C(C)C(N)=O ZXQOBTQMLMZFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- WWYFPDXEIFBNKE-UHFFFAOYSA-M 4-carboxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 WWYFPDXEIFBNKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RWQUWTMOHXGTNN-UHFFFAOYSA-N 9-n,10-n-bis(4-butylphenyl)-9-n,10-n-bis(4-methylphenyl)phenanthrene-9,10-diamine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1N(C=1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C=1N(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(CCCC)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 RWQUWTMOHXGTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- SGNWYBYMEXVLPE-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)OCOOC(=O)C(=C)C Chemical compound CCOC(=O)OCOOC(=O)C(=C)C SGNWYBYMEXVLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020865 EKC/KEOPS complex subunit LAGE3 Human genes 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 1
- 101001137983 Homo sapiens EKC/KEOPS complex subunit LAGE3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XTRXTPBZKBAUFG-UHFFFAOYSA-N ICI.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ICI.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XTRXTPBZKBAUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241001137860 Rotavirus A Species 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100022454 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mbo1 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000013201 Stress fracture Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- XJBAEMSUCWGCEM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl] ethenyl carbonate Chemical compound C=COC(=O)OC(Cl)C1=CC=CC=C1 XJBAEMSUCWGCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRNOIFHMQKWFT-UHFFFAOYSA-N [ethenoxycarbonyloxy(phenyl)methyl] acetate Chemical compound C=COC(=O)OC(OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 UIRNOIFHMQKWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVONMRLXQXJCP-UHFFFAOYSA-N [hexadecoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VHVONMRLXQXJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- JZSHLHOGUGPDRC-UHFFFAOYSA-N bis(propanethioyloxymethyl) benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCC(=S)OCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCOC(=S)CC)C=C1 JZSHLHOGUGPDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MBUCWFHXWNITCQ-UHFFFAOYSA-N butyl chloromethyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCl MBUCWFHXWNITCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- KELHHHNLHJMGIY-UHFFFAOYSA-M cesium;16-trityloxyhexadecanoate Chemical compound [Cs+].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 KELHHHNLHJMGIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- DXTVYXOAQBXYAU-UHFFFAOYSA-N chloro ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCl DXTVYXOAQBXYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical group ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTIZOYLKCWDKR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 1-(2-methylprop-2-enoylamino)propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(=C)C(=O)NCC(C)OC(=O)OCCl DRTIZOYLKCWDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKOFCURZLHKSBQ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethenyl carbonate Chemical class ClCOC(=O)OC=C ZKOFCURZLHKSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCDQCQGUMTOBH-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethylsulfanylformate Chemical compound CCSC(=O)OCCl JPCDQCQGUMTOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ASCHNMXUWBEZDM-UHFFFAOYSA-N chloroperoxyl Inorganic materials [O]OCl ASCHNMXUWBEZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LRUDDHYVRFQYCN-UHFFFAOYSA-L dipotassium;terephthalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LRUDDHYVRFQYCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- FXPHJTKVWZVEGA-UHFFFAOYSA-N ethenyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC=C FXPHJTKVWZVEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- UHMZHYUCMREDRI-UHFFFAOYSA-N ethyl thiohypochlorite Chemical compound CCSCl UHMZHYUCMREDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYPZVFZADBJPD-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylcarbonyloxymethyl benzoate Chemical compound CCSC(=O)OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 JNYPZVFZADBJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- VZCMFZFRZYSIGM-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCOCC1=CC=CC=C1 VZCMFZFRZYSIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MOJZMWJRUKIQGL-XILRTYJMSA-N procyanidin C1 Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)[C@H](C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)C2=C3O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C3=C(O)C=C2O)C=2C(O)=CC(O)=C3C[C@H]([C@H](OC3=2)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=CC=C(O)C(O)=C1 MOJZMWJRUKIQGL-XILRTYJMSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N silver cyanide Chemical compound [Ag+].N#[C-] LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Abstract
Контрастните средства са приложими в медицинскатадиагностика за получаване на ултразвуково и магнитно резонансно изображение.те обхващат газосъдържащи или газогенериращи полимерни микрочастици и/илимикробалончета, в които полимерът е биоразградим исъдържа съставни части от формула -[ (0)м со 0 с(r1r2) 0 со (0)n] в която r1 и r2означават водород или въглерод, свързан с моновалентни органични групи, или заедно формират двувалентна органична група, свързана с въглерод; м и n независимо един от друг имат стойност0 или 1.
Description
ПОДОБРЕНИЯ НА ИЛИ ОТНАСЯЩИ ДО
КОНТРАСТНИ СРЕДСТВА
Това изобретение се отнася за неизвестни досега контрастни средства, особено за нови газосъдържащи или гавогенериращи контрастни средства с приложение в медицинската диагностиката за получаване на изображение.
Добре известно е, че ултразвуковото изображение има потенциално ценни диагностични качества, например при изследването на съдовата система, особено при кардиография, а също и при тъканните микрокръвоносни съдове. Много видове контрастни вещества са били предлагани за усилване на получе ното акустично изображение, включително саспенсии от твърди • · • · е
че •· •· •· •· • · • ·· • · · · · · · •· • ·· частици, емулгирани течни капчици, газови мехурчета инкапсулирани газове
UAU течности
Общоприето е, контрастни средства с ниска плътност.
които лесно се компресират, са особено ефикасни при условията на акустичното обратно отразяване, което те генерират, и това поражда значителен интерес за получаването на газосъдържащи
и газогенериращц системи.
Начални изследвания, включващи свободни газови мехурчета, генерирани in vivo при интракардиално инжектиране на Физиологично поносими субстанции, са демонстрирали потенциалната ефективност на такива мехурчета като контрастни средства 6 ехокардиографията; техники от такъв вид са със значително ограничено приложение в практиката, породено от краткия живот на свободните мехурчета. Проявен е значителен интерес към методите за стабилизиране на газовите мехурчета за ехокардиографски и други ултразвукови изследвания, например посредством използването на емулгатори, масла, сгъстители или захари, или посредством
увличане или инкапсулиране на газа или полупродукта в различни полимерни системи, например като порести газосъдържащи полимерни микрочастици или като газови
микробалончета | инкапсулирани | посредством | полимерни | |
покрития. | ||||
По та к ъв | начин, например | W0 | 80/02365 | показва |
приложението на | инкапсулирани | с | желатин | газови |
микромехурчета за усилване на ултразвуковото изображение. Обаче такива микромехурчета не показват адекватна стабилност по отношение на размерите, предпочитани за приложение 6 ехокардиографските (1-10 μπ») изследвания, имайки се предвид екстремалната тънкост на инкапсулиращото покритие • · • · · • · · · · · · · ··· • « · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ······ ·· · · · · · '•у л..
US-A-4774958 показва приложението на дисперсии от микромехзрчета, стабилизирани чрез инкапсулация в денатуриран протеин, например човешки серамен албумин (ЧСА).
Такива системи позволяват произвеждането на системи от мик р омехар ч ета с размери
2-5 pm, но не дават контрастна визуализация на лявата сърдечна половина и на миокарда.
Използването на такива протеинопроивводни средства може също да породи и проблеми, свързани с потенциални алергични
реакции.
ЕР -А - 0327490 показва, inter alia, ултразвукови контрастни средства, включващи микрочастици от синтетичен биоразградим (разграждащ се в организма на човека) полимер, съдържащ газ или летлива течност (т.е. имаща точка на кипене под 60 градаса по Целзии) в свободна или свързана Форма. Типични представители за синтетични биоразградими полимери са полиестери на хидроксикарбонови киселини, полиалкилни цианоакрилати, поли аминокиселини, полиамиди, полиакрилови захариди и полиортоестери.
Подобни биоразградими полимери под Формата на микрочастици, базирани на полимеризирани алдехиди са описани в ЕР -А -0441468, докато системи базирани на микрочастици от поли (аминокиселина) - поли (цикличен амид) деривати са описани в ЕР - А - 0458079.
ЕР - А - 0458745 показва напълнени с въздух или газ микробалони, в които инкапсалиращият материал е еластичен, поддаващ се на деформиране, повърхностно депозиран, полимер, които е предпочитаемо биоразградим, като примерите включват поливахаридц, полиаминокиселини, полилактиди, полигликолиди, лактид/лактон съполимери, полипептида, протеина (белтъци), полиортоестери, полидиоксанон, поли - бета - аминокетони, • · • ·· « · · · · · · · ··· · ·· · · · · · • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ······ · · ·· · · · полифосфазени, полианхидриди и поли (алкил цианоакрилати).
Микробалоните нормално са приготвени с помощта на вмалсионни техники, водещи до депозиране на полимера около капчиците ат летлива течност, която след това е евапорирана
W0 91/12823 има описани ултразвукови контрастни средства със съдържащи газ или с инфилтрирани пара полимерни микрокапсули;
предпочитаните полимери включват неразтворими протеини.
такива като денатуриран алоумин
Микрокапсулите могат да бъдат получени чрез Формоване на
протеинова обвивка около твърда или течна сърцевина (например посредством методи, прилагащи проста или комплицирана коацервация, двойна емулсия или минимизация на разтворимостта на изоелектрична точка), втвърдяване на обвивката (например чрез химично или топлинно въздействие) и отстраняване на сърцевината (например чрез сублимация или евапорацця). Използването на двойно емулсионни техники ще даде микрокапсули,имащи структура на пчелна пита с множество
газонапълнени или паронапълненц камери.
Газосъдържащите контрастни средства са известни като ефективни също и при практическото приложения на принципа на ядрено - магнитния резонанс [МР] (например чувствителните контрастни средства могат да доведат до намаляване на интензитета на магнитния резонансен сигнал)
Съдържащите кислород контрастни средства могат също да представляват потенциално приложими парамагнитни магнито - резонансни контрастни средства
По - нататък, в областта на приложението на двуокис могат да бъдат използвани като негативни орални контрастни средства рентгеновия образ, е установено, че газове като въглероден ·· ·· ·· ·· · · · • · · · · · · · · · · ··· · · · · ···· • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · ·· ······ ·· ·· · · ·
-4Известно е че, за базираните на полимери, контрастни средства е за предпочитане да са биоразградими за да улеснят тяхното крайно елиминиране или абсорбиране от изследваното лице- Малко внимание е било обръщано досега, обаче, на специфичната структура на полимерите за да се доведе до максимум тази цел, като основанието за това се прави на база на най-вече на присъщата (макар и бавна) биоразградимост
на такива известни полимери, като полиестери, полианхидриди, поликарбонати, полиамиди и полиуретани, които главно са резултат нз чувствителността на естерни, амидни или уретанови групи по отношение на ензимна хидролиза.
Едно изключение се среща 6 ЕР-А-0458745, където при използването като ултразвукови контрастни средства, inter alia, специфична категория от естериФицирани полипептидни производни, се съобщава за контролирана биоразградимост. Тези полимери, които са описани в ЕР-А-0130935 като забавящи разграждането на носители за лекарства, включват съединения от Формула
- (NH - CH - CO) х a b с (CH ) - COO - CR R - 00С - R у
а Ъ с (в която R и R са алкилни групи или водородни атоми, R е b
Факултативно заместена алифатна или ароматна група или R е а с водороден атом или алкилна група и R и R съвместна Форма е други поли(аминокиселини). Първата стъпка в биорвзграждането двувалентна група, такава като диметиленова, виниленова или
Фениленова група, у е 1 или 2, и х е такъв, че молекулното тегло на полимера е поне 5000) и съполимери вместо това с • · · ·· ·· · · ·· • · · · · · · · · ·· • ·· · · · · ···· « · · · · · ··· · ··· ···· • · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · на такива полимери е описана ката разцепване на страничната верига на метиленови диестерни групи до получаване на полимери, съдържащи части от формула
- (NH - СН - CO) (СН ) - СООН у
че такива полимери ще бъдат по - нататък от пептидази до техните компоненти аминокиселини
аминокиселина които могат да бъдат абсорбирани на който комбинацията полимер/лекарство е била
Установено разградени (или респ.
от организма, приложена, един характерно пептидните структури могат реакции.
' Съществува голяма средства на полимерна основа, като устойчивост при складово бавен процес. Нещо повече, да станат причина за алергични необходимост от контрастни които да съвместяват качества съхраняване, устойчивост при
in vivo приложение, да са предпочитани заради поне няколко пасажа на циркулация 6 случаите на интракардиални инжекции и заедно с това да са с бърза биоразградимост.
Представяното изобретение се основава на нашите разкрития, че тези цели могат да бъдат реализирани от контрастни средства, базиращи се на полимери, съдържащи метиленовите диестерни групи от формулата (I)
2
-[ CO - 0 - C(R R ) - 0 - CO ]- (I) .1. .2 (където R u R всеки представляват водороден атом или
2 въглерод, свързан с моновалентна органична група или R и R заедно Формират въглерод, свързан с дивалентна органична група). Такива части особено бързо се разграждат от
·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · • · · · · · • · · · · ···· ♦· ·· | ·· ·· · • · · · · • · · · · · • · · · ······· • · · ♦ · ·· · | |||
обикновените | естеразни | ензими, | но са | стабилни при |
отсъствието на тези ензими. Те могат да бъдат свързани не само с въглерод, свързан с органични групи като 6 прости карбоксилатнц естери, но и с - 0 - атоми като в карбонатни естери.
Полимери от този тип и варианти на методи за тяхното получаване са описани и са предявени патентни претенции в наш копендинг Interntional Patent Aplication No WO 92/04392, съдържанието на който е инкорпорирано 6 библиография. Съставните части от формула (I) в такива полимери, могат например, да бъдат представени като основен, опорен полимер, други, като повтарящи се или като свързващи части между полимерните секции, или в образуващите напречни връзки групи между полимерните вериги.
Освен това друг клас полимери от този тип и методи за тяхното получаване са описани и са предявени патентни претенции 6 копендинг заявка от същата дата и включва необразуващите напречни връзки полимери с разтворимост във вода, не - полипептиден полимер, най - малко пропорция на ниска или нулева
имащи | за | основен, | опорен |
к ойто | носи | странични | вериги и |
споменатите | странични | вериги |
съдържащи, липофилни половини, свързани към основния полимер чрез метиленови диестерни части от Формула (I), където упоменатите липофилни половини са биоразградими до получаване на водноразтворим полимер.
Така според един аспект от представяното изобретение, са получени контрастни средства, включващи газосъдържащи или газогенериращи полимерни микрочастици и/или микробалони, характерни с това, че полимерът е един биоразградим полимер, съдържащ части от Формула (II) ·· ·· ·· ··· • · · · ·· · е ··· • · · · · ···· ······· • · · · · · · · ······ ·· ·· · · ·
-71 2
-[ (Ο) - CO - Ο - C(R R ) - Ο - CO - (Ο) ]- (II) m η
2 (където R ц R са дефинирани по-горе, и тип, които могат да въдат еднакви или различни, са нула или 1).
Полимерите, имащи части от Формула (II), в която един или и двата m и п са 1, т.е. съдържат карвонатни естерни групи, не са вили предлагани досега, с изключение на W 0 92/04392, вече споменат по-горе, и в някои случаи са в готов вид по отношение на виоразградимостта
Полимери, имащи полипептидна основа, могат да дадат неочаквани остри алергични реакции и в повечето случаи неполипептидните полимери са предпочитани.
Полимери, използвани в съответствие с изобретението могат да съдържат части от
Формула (III)
2
- C(R R )
- 0 - С0 - (0) - R ]- (III) η в к оято значения и
··«
ч.)
R е 'Λ X..
R , m u η· имат споменатите по-горе двнвалентна органична грипа, напр., свързана с въглерод двнвалентна органична група
Такива полимери могат да от формула (III), имащи различни съдържат множества от части
3 значения на m, n, R , R , R , напр., като в блокови или съединени съполимери. Диестерните връзки могат да се срещат на интервали по дължината на полимерната верига, например като от напречносвързващи групи или между съполимерни секции, 6 които случай R ще представлява полимерна грипа. Алтернативно, връзките могат да са присъствнващи в целия полимер, в който случай R представлява група с ниско молекулно тегло.
·· ·· · · · · ··· • ·· · · ·· · ··· ··· · ·· · ···· • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ······ ·· · · φ ·φ •El·Интерес go известна степен представляват части (III) в които m е 0 и η е 0 или 1, т.е. дикарбоксилатни части от Формула (IV)
123
-[ CO - 0 - C(R R ) - 0 - CO - R ]-(IV) или карбоксилат - карбонатни елементи от формула (V)
123
-Е CO - 0 - C(R R ) - 0 - CO - 0 - R ]-(V)
.1. 2 R u R , могат да бъдат например, водород или свързана с въглерод хидрокарбилна или хидроциклична група, например с 1-20 въглеродни атома, напр., алиФатна група като алкилова или алкенилова група (имащи за предпочитане до 10 въглеродни атома), циклоалкилна група (имаща за предпочитане до 10 въглеродни атома), аралифатна група, като аралкилова група (имаща преобладаващо до 20 въглеродни атома), арилова група (която има преобладаващо до 20 въглеродни атома) или хетероциклична група имаща до 20 въглеродни атома и един или повече хетеро атома, селектирани от 0, s и п. Такава
хидрокарбилна или хетероциклична група може да носи една или повече функционални групи като халогенни атоми или групи
6 4 5 6 6 7 4 с Формула -NR R , -CONR R , -OR , -SR и -C00R, където R и R, които могат да бъдат еднакви или различни, са водородни атоми, акилови групи или хидрокарбилови групи, като 1 2 6 дефинирани за R или R j R е водороден атом или акилова 1 2 7 група или група дефинирана за R или R и R е водороден
2 1 2 атом или група дефинирана за R или R . Където R или R представляват двувалентна група, например, алкилиденова, алкенилиденова, алкиленова или . алкенилененова групи (предимно имащи до 10 въглеродни атома), които могат да носят един или повече функционални групи, както дефинираните • · · · • · · ·
9· • · · • · · · · · · • · «· · no-rope
Както беше посочено по-горе, диестерните групи от формула (I), могат да бъдат разделени нрез широк кръг от групи. Където тоба се желае, полимерът да бъде прекъснат на относителна къси секции за да се подпомогне биодеградацията, групата R , която разделя диестерните части от формула (II) може, например, да бъде алкиленова или алкениленоба група,
(exampli gratia, съдържащи go 20, по за предпочитане 10 въглеродни атома), циклоалкиленоба група (с предпочитание за имаща до 10 въглеродни атома), аралкиленоба група (с предпочитане за имаща до 20 въглеродни атома и които могат да бъдат свързани през арилови и/или алкилови половини
такива като аралкилови групи, включващи, например, две арилови групи, съединени чрез алкиленова верига) или хетероциклична група, имаща един или повече хетеро атома от подбрани от 0, S и N (с предпочитане имаща до 20 въглеродни атома). Групата R може да носи функционални групи,
2 например, както е изложено по - горе за R и R и/или заместители, като окco групи; карбоновите вериги от R групи могат да бъдат прекъснати и/или завършени чрез хетеро атоми като 0, N или S, (exampli gratia, съединяване с оксо заместител и за Формиране на връзки, такива като естерна, тиоестерна или амидна фрупа. За да се получи повишаване на хидрофилността на полимерите R може, например, да се включи една или повече съвкупности от оксиетиленови или полиоксиетиленоби части и/или хидроксил-заместени въглеродни вериги (е.η-, като в хидроксиалкилни групи или захарни групи). Такива съвкупности от елементи, например, са свързани през оксикарбонилни групи, e.q., чрез къси вериги на диацидни групи, като оксалил, малонил, сукцинил, глутарил ·· • · ·· • · • · • · • ·· • ·· • · · · •·
-10-uau agunouA.
Където групата R съдържа полимерна грипа, тя може, например, да бъде полиамидна, поли(хидрокси киселина), полиестер, поликарбонат, полизахарид, полиоксиетилен, полиоксиетилен - полиоксипропиленов блоков съполимер, поливинилов алкохол или поливинилна етер/алкохолна грипа.
2 3
Широкият кръг от възможни R, R и R грнпи дава възможност хидроФобността или хидрофилността на полимера да бъде приспособена към всяко изисквано приложение. Така, полимерите могат да бъдат изгодно конструирани за да станат водно неразтворими, но да се получи водно разтворим разграден продукт под въздействието на ензимна хидролиза.
2
Алифатни групи представящи, например R и R, могат да бъдат с прави или разклонени вериги, наситени или ненаситени и да включват, например, алкилови и алкенилови групи, e.q. метилови, етилови, пропилови, изопропилови, бутилови, децилови или алилови групи. Аралифатични групи включват (монокарбоциклични арилови) - алкилови грипи, например бензилови групи. Ариловите групи включват моно или ди-ииклични арилови групи, например, фенилови, толилови или наФтилови групи. Хетероциклични групи включват 5 - или 6 - членни хетероциклични групи, предимно имащи един хетеро атом, например, фурилови, тиенилови или пиридилови групи. Халогенен атом като заместител, може например, да бъде хлор, бром или йод.
Биодеградация на полимери, съдържащи части на Формула (III) ще се осъществява от ензимно хидролизно
2 разграждане на връзки, свързващи групата -O-C(R R )-0- със съседните карбонилни групи, получавайки се алдехид или кетон
2 с Формула R -CO-R. Интервениращите секции ще Формират • · ♦ · · · · ··· • · · · · ··· · ··· ···· • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·
-11различни продукти, според това m и н е нала или 1. Където m или η е нула, хидролизното разграждане ще доведе най-общо до получаване на карбоксилна група; където m или п е 1, хипотетична група на карболова киселина -R -О-СООН се получава обикновено, като елиминира въглероден двуокис до образуване на група -R -ОН. Това може да бъде използвано, където отделянето на въглероден двуокис е физиологично или функционално желано.
Както бе отбелязано по-горе, частите от Формула (III) могат да бъдат различни в един и същи полимер, т.е. полимерите могат да бъдат съполимери като блокови или присъединени полимери. Полимерите могат да бъдат съполимери, Формирани от небиоразградими мономери; небиоравградимите секции, оставащи след ензимното или драго разграждане са за предпочитане за приемливия размер за гарантиране на тяхната водноразтворимост или способност за дисперсия, и това позволява готово диспергиране и отстраняване; възможно е да се приеме такава небиоразградимост за част от група R във формула (III), която свързва заедно биоразградимите групи от Формула (II).
Полимерите могат да бъдат линейни, разклонени или напречно свързани. Разклонени и напречно свързани полимери могат да бъдат използвани връзки в к ореспондиращите от функционални групи ••.V о и R гр упи ·_>
••.V или двойни на техните мономери.
Получените така напречно свързани или разклонени полимери
2 R , R ще съдържат елементи от и/или R са заместени
Формула (III), където с напречно свързани или разклонени вериги
Изобщо, където въглеродните атоми свързват групи R към групи от Формула (II) са хирални, несъвместимостта със ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· · ·· • ·· · · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· ···· • · · · · · · · ······ ·· ·· ·· · своя огледален образ е предпочитаема, защото се среща 8 природни продукти, докато разграждащите ензими ще действуват най-общо, по-еФикасно върху такива структури.
Беше установено, най-общо, че в напречно свързаните биоразградими полимери, напречно свързаните секции често се разграждат най напред и след това остатъкът се подлага на действието на ензимната хидролиза. Това донякъде се използва, където са налице групи от формула (II) в напречно свързани вериги на полимер.
Има възможност така да се
конвертира водноразтворима с дълга верига, природно или синтетично небиоразградима или бавно биоразградима субстанция, напр., полизахарид или олигозахарид, или с къса верига полиакриламид, във водно разтворима форма посредством напречно свързване, използвайки напречно свързани елементи,
съдържащи групи от Формула (II). По този начин, може да намали до минимум цената на крайния продукт чрез редуциране на количеството на относително скъпите биоразградими части от формула (II).
Блокови съполимери могат, напр., да имат структурата
ЗА [(0) -CO-O-C(R R ) -0-С0- (0) -R ] n m q
1 2 | 3 | В | |||
[(0) -со-о-с | (R R | ) -0 | -С0-(0) -R ] | ||
η | 1 | 2 3 m | г | ||
където относителните стойности | на | 1. 2 3 R , R , R | , т | и η | |
са такива, че повтарящите | се части | в блокове | А и | В са |
различни, и q и г са цели числа, т.е. 10 -20. Един или повече по-нататъшен блок може да бъде прикрепен към тези, показани вече по-горе.
Полимери, съдържащи елементи от Формула (III), които са използваеми в съответствие с представяното изобретение, ·· ·· ·· ·· ♦ · · • · · · « · · · ··· ··· · · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· ···· ·· ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · могат,, например, да бъдат получени както е описано във вече споменатия Application No. WO 92/04392.
Друг клас полимери, използвани 6 съответствие с
изобретението, съдържат части от формула (VI) | (VI) 0-(0)-R п | |||
с: а :ι | -0--С | |||
( 1 | .. ) ·- 1 | (0) -со-о-с fh | 1 2 (R R ) | |
където А представя | повтаряща | се част | от | не-полипептидна |
полимерна основна верига; L представя свързваща група; 1 е
За нула или 1; m, n, R и R са дефинирани по-горе; и R представя липофилна органична група, е.д. органична група
2 като дефинираните по-горе R и R . Групата А и групата L ще бъдат такива, защото полимеричните деградационни продукти, са получени от биоразградимо разцепване от метиленовата диестерна група, която типично съдържа елементи от Формула (VII) t A J ( L ) - СООН (VII) (където A, L и 1 са като дефинираните по-горе), когато m във Формула (VI) е нула и елементи от формула (VIII) с а :ι ( L ) ··· OH (VIII) (където A, L i 1 са като дефинираните по-горе), когато m във
Формула (VI) е 1 и са водноразтворими.
·· ·· ·· ···· · ···· · · · · · ·· • ·· · ·· · · · ·· ♦ · ♦ ♦ · · ··· · ··*···· • · · · · · ·· ···· ·· ♦· ···· · ••••14™
Фактори, влияещи върху водоразтворимостта на тези полимерични деградационни продукти, включват природата на повтарящите се части А и някои други съмономерни елементи, които могат да бъдат получени, дължината на всяка свързваща група L, и цялото продължение на дължината на веригата на
полимера.
Повтарящи се части А и някои мономерни елементи са за предпочитане сравнителни къси, например съдържат до 10, exampli gratia, 1-6 въглеродни атома и могат да бъдат незадължително прекъснати от един или повече хетеро атома, подбрани между кислород, азот и сяра и/или заместени от един или повече заместители, включващи такива хетеро атоми (е.д., като в оксо, хидрокси и аминогрупи). Където хидрофилните групи са включени в повтарящите се части А и/или други съмономерни елементи, размерът на тези части не е необходимо да бъде лимитиран и възможните елементи по този начин включват полиоксиетилен (е.д., като в полиоксиетиленови естери на метакрилова киселина).
Свързващи групи L са за предпочитане с къса дължина и включват, например, С алкиленови групи, такива като
1-3 метилен, етилен или пропилей, Факултативно свързани с полимерна основа от и/или (където е подходящо) прекъснати от например, окси, карбонилОва, оксикарбонилова, имино или иминокарбонилова грапи). Където полярни групи, такива като кислородни атоми или имино групи присъствават, свързващите грапи могат да бъдат по-дълги, без излишно инхибиране на водоразтворимостта. Подходящи полимерични деградационни продукти включват, например, поливинилов алкохол, полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина, полихидроксиалкилови акрилати и метакрилати, такива като лоли(2-хидроксиетилоб акрилат). полизахарцди, такиба като нишесте и декстрвн., полиестери, полиетери, такиба ката полиоксиетилени и полиоксипропилени« полиакриламиди и полиметакр.иламиди, такиба като поли(И - хидроксиалкил) , зкриламиди и метзкрцламцди (е.д., поли N - (2 - хидрокси пропил)метакриламид), полиамиди, полиуретани и епокси полимери.
Най - общо,( полимерните деградациоьни продукти на биоразгрздимите полимери съдържат елементи от Формула (VI), благодарение на тяхната разтворимост във вода.
отпада необходимостта от това, те да бъдат биоразградими; те могат да бъдат, например, полибинилоби или нолиакрилобц.
Изобретението включва използването на полимери, съдържащи елементи от формула (VI), Q която повтаряй се елемент от полиолефин, например, етилен или пропилей
Ще въде оценено това, че полимери от този тип могат да бъдат получавани чрез полимеризационни технологии от свободен радикал, сравнително лесно икономично, 6 контраст1 с, например, по-сложните полипептидни синтезни технологии, изискващи да се получат полимери, такиба като описаните 6
EF-A--0130935
Природата и размера на R, в части на
Формула (VI) ще повлияят на нивото, до което полимерите, съдържащи такива части са възпроизведени като липофилни ц тази неразтборимост по отношение на водата и степента, до която страничната верига е разцепена чрез био‘р а вгражда не
Така големи и/или обемисти гр упц ще имат склонност към пространствено възпрепятствуване.
като се увеличава редуццрзне на степента на оиоразградимост чрез липофцлността на полимерът.
В една използвана категория на ,поли(2-хидроксиетилов акрилат), полизахарцди, такива като нишесте и декстрвн., полиестери, полиетеритакива като полиоксиетиленц и полиоксипропилени, полиакриламиди и полиметакриламиди, такива като поли(И - хидроксиалкил), акриламиди и метакриламиди (е.д., поли N - (2 ~ хидрокси пропил)метакриламид), полиамиди, полинретани и епокси полимери.
Най - общо,ν полимерните деградациоьни продукти на биоразградимите полимери съдържат елементи от Формула (VI), благодарение на тяхната разтворимост във вода, отпада необходимостта от това, те да бъдат биоразградими; те могат да бъдат, например, поливинилови или полиакрилови. Изобретението включва използването на полимери, съдържащи елементи от Формула (VI), 6 която А е повтаряй се елемент от полиолефин, например, етилен или пропилей. UJje бъде оценено това, че полимери от този тип могат да бъдат получавани чрез полимеризационни технологии от свободен радикал, сравнително лесно и икономично, 6 контраст с, например, по-сложните полипептидни синтезни технологии, изискващи да се получат полимери, такива като описаните 6
ЕР-А-0130935.
2 За
Природата и размера на R, R и R в части на
Формула (VI) ще повлияят на нивото, до което полимерите, съдържащи такива части са възпроизведени като липофилни и тази нераетворимост по отношение на водата и степента, до която страничната верига е разцепена чрез биоразграждане.
Така големи и/или обемисти групи ще имат склонност към редуциране на степента на биоразградимост чрез пространствено възпрепятствуване.
като се увеличава липофилността на полимерът.
В една използвана категория на ·· ·· ·· ·· • · · · · · · е • ·· · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ··
I
странична верига R и R са селектирани ат водородни атоми от С алкилови грапи, е.д. съдържат поне 3 въглеродни атоми
3.-4 като пропилова или бутилова групи; такива странични вериги комбинират значителна степен от липофилността и биоразградимостта.
Ще бъде оценено и това, че линейни полимери, съдържащи елементи от Формала (VI) могат да разкрият повишени параметри за химическа преработка, (е.д.
разтворимост в органични разтворители и топимост) в сравнение с напречните полимери, е.д., съдържащите напречно свързани грапи, инкорпорирали части от Формала (II). В този смисъл, те могат да контрастират по отношение на полимерите, описани в ЕР-А-0130935, които имат потенциалните предимства, че високото ниво на свързан водород показано от полипептиди ще демонстрира тенденция да стане причина за техните относително високи точки на топене, така че те не могат да бъдат технологично топени, без да се стигне да крайно разграждане.
Полимери, съдържащи части от Формула (VI) могат да бъдат получени по конвенционален способ, например, или от (А) химическа реакция на брикетиран разтворим във вода полимер с реактив, служещ за въвеждане на желаната липофилна странична верига на метиленов диестер, или от (В) полимеризация на функционален мономер, който носи желаната липофилна странична верига на метиленов диестер.
Процес (А) може да бъде повлиян от, например, реакция на полимер, имащ допълнителни алкохолни хидроксилни групи (е.д. поливинилов алкохол, полихидроксиалкилов акрилат или метакрилат или полизахарид) в съединение от Формула (IX).
·· ·· ·♦ ·· ·· · • · · · ···· ··· • ·· ···· ···· • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · ·· ···· ♦ · ·· ·· ·♦ ·
1 2 | За | |
X-CO-O-C(R R : | )-0-С0-(0) -R | (IX) |
η | ||
1 2 3 | ||
където R , R , R и | η са по-горе | дефинирани и X е |
представен като имащ остатъчна грипа като халогенен атом, напр., Флиор, хлор, бром или йод). Реагенти от формула (IX) могат, например, да бъдат получени както описват Folkman and
Lund, Synthesis, 1990, 1159. Такива реакции, които ще добиват полимери, съдържащи елементи от Формула (VI), в която m е 1, са конвенционално ефектни 6 разтвор, например в
такъв разтвор като тетрахидрофуран, в присъствието на слаба нуклеофилна основа като пиридин. Може да бъде използвано каталитично количество на терциален амин, като 4-диметил аминопиридин. Броят на полимерните хидроксилни групи, които са взаимодействували за Формиране на желаните липоФилни групи на метиленов диестер, могат да бъдат контролирани посредством подходящ избор от Фактори, като количества на реактивите и бреме на взаимодействие и температури, за да се въздействува крайния хидрофилно - липофилен баланс на
липофилизираният полимер. Продуктът може да бъде пречистен посредством стандартни технологии, като екстракция на разтворител и/или разтваряне/репреципитация и/или искрова хроматография.
Алтернативно, процес (А) може да бъде повлиян от химическо взаимодействие на полимер, имащ допълнителни карбоксилни групи (е.д. полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина или разтворим във вода пептид) със съединение от формула (X)
За
X-CR R - 0 - СО - (0) - R п
За
R , (X) (където R ,
R «I
X и п са по-горе вече дефинирани).
·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · ·· · · ·· ··· · · · · · · · · • · · · · · ··· « ··· ···· ····· · ·· ······ ·· · · ·· ·
-.1.8-Такива реакции, които ще добиват полимери, съдържащи части от Формула (VI) в която m е мила, са конвенциално ефектни в разтвор, например в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, в присъствието на концентрирана основа, например като алкален метален алкоксид, такъв като калиев t-бутоксид. Каталитично количество от етеров крон като 18-крон-б, може също да бъде използвано. Отново хидрофилно-липофилното равновесие на полимерния продукт може да бъде контролирано
посредством подходяща селекция на параметрите на реакцията да се определи броя на карбоксилните групи, които са взаимодействували, и продуктът може да бъде пречистен с помощта на конвенционални технологии.
Реактивите от формула (X) могат да бъдат получени чрез, например, химическо взаимодействие на алдехид или
2 кетон от Формула R -CO - R с кисел халогенен или
За халоформатен естер от формула R -(О)-СО-Х, т.е. в η присъствието на катализатор, като цинков хлорид или пиридин.
Процес (А) може да бъде повлиян също и , например, чрез химическо взаимодействие на полимер, носещ функционални групи, като епопеи групи с реагент, съдържащ желаните липоФилни групи на метиленов диестер и имащ ί
терминална група, химично активна с епокси групи, като амино, хидроксилни и карбокси групи. Подобно на това, последните групи са представени в инициалния полимер и реагентът може да носи терминална епокси група.
Когато продуктите са за интравенозно приложение, най
- общо за предпочитане е, полимерните изходни материали, използвани 6 процес (А) да имат молекулно тегло не повече от 40 000. Когато продуктите са за други приложения, молекулното тегло няма критична граница.
·· | • · | • · | ·· | ·· | • | |
• · | • | • | • · | • · | • · | • . |
• | ·· | • · | • · | • · | • · | |
• | • | • | • · · | ··· · | ··· | ···· |
• | • | • | • · | • | • | |
···· | ·· | ·· | • · | ·· | • |
Процес (В) може да бъде повлиян чрез използването на някои мономери, които могат да бъдат полимеризирани или съполимеризирани за Формирането на напречно свързани полимери и които притежават един или повече заместители, които не участвуват 6 полимеризацията и които могат да бъдат дериватизирани обратно до полимеризация за внасяне на желаната липофилна група на диестерен метилен. Могат да бъдат прилагани кондензационни, йонни и със свободен радикал
полимеризационни технологии.
При полимеризацията със свободен радикал могат, например, да бъдат ефективно използвани мономери, съдържащи карбоксилна група, такива като акрилова или метакрилоба киселини, дериватизирани посредством химично взаимодействие със съединение от Формула (X) или чрез използването на мономери, съдържащи хидроксилна група, такива като 2 хидроксиетилов акрилат или N - (2-хидроксипропил)метакрилат, дериватизирани посредством химична взаимодействие със съединение от формула (X). Алтернативно, мономери, съдържащи хидроксилни групи могат встъпят в химично взаимодействие със съединение от Формула (XI).
2
X - CO - 0 - C(R R ) - X (XI) (където R , R и X са като по-горе вече дефинираните) и полученият продукт реагира с подходяща сол на карбоксилна
3&
киселина R -СООН.
При полимеризацията със свободен радикал могат, например, да бъдат ефективно използвани винилови карбонатни естери от Формула (XII)
За
СН = СН - 0 - CO - 0 - С (R R ) - 0 - CO - (0) R
П (XII) ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · ··· • ·· • · ·· ♦ ······ • · ·· ·
-201 2 За (където n, R , 1¾ u R са като по-горе вече дефинираните)
Такива мономер и, например, имащи п = 0, могат да бъдат
получени посредством химично взаимодействие на винилов
2 хлорформат със алдехид или кетон R R С ® 0 , в присъствието на каталитично количество, например, пиридин или Люисова киселина, за да даде Факултативно заместен, хлорметилов винилов карбонат от формула (XIII)
2
СН = СН - 0 - С0 - 0 - С (R R ) - Cl (XIII)
2 (където R и R са като по-горе вече дефинираните), последвано от химично взаимодействие с например подходяща
За сол на карбоксилна киселина R - СООН, за предпочитане 6 присъствието на каталитично количество от подходящ крон етер. Ще бъде оценено, че съединения (XII) могат Формално да бъдат третирани като винилов алкохол дериватизиран от съединение от формула (IX). Получените полимери, ще бъдат в съответствие с това, ензимно биоразградими до поливинилов
алкохол.
Могат да бъдат прилагани конвенционални по отношение на обем, разтворимост и емулсионни и суспенсионни полимеризационнц техники. Молекулното тегло на полимерният продукт, който има предимно интравенозна апликация, което не бива да надхвърля 40 000, може да бъде контролирано чрез използването на верижните трансферни агенти, такива като меркаптани, от които увеличаващата се полимерна верига може да извлече протон, водещ до терминация на веригата и формиране на серен радикал, който ще даде начало на нова полимерна верига; молекулното тегло на полимерът ще се определя от типа и концентрацията на трансферния агент.
Подходящи винилови мономери, например, имащи
·· | ·· | ·· | ·· | ·· | • |
• · | • | • · · | • · | • · | • |
• | ·· | • · | • · | • · | • · |
• | • | • · · · | ··· | • ··· | ···· |
• | • | • · · | © | • | • |
···· | ·· | ·· | ·· | ·· | • |
карбонилна грипа, съседна на бинилоба група, като 6 акрилоби или метакрилоби естери, например, получени като описаните по горе, могат също да бъдат подложени на
QOHHU полимериза ционни техник и, техники са особено под дефинирани по отношение специално на материали тегло и анийонни и катийонни;
одящи за получаването на на със такива добре молек улното сравнително
Кондезационна полимеризация използването на широк обхват от мономери формули (СН тегло ниск о може да бъде полимери, молек нлно повлияна с подходящи функционални , примери от (XIV) и (XV) сн които могат да бъдат представени чрез ·· (0 ) 00-о-с m (χ:ι:ν) (СН ) а
(R
СН - (0) -СО-О-С
-0-00--(0) R η
Ο
X..
•·ν
R (XV)
Υ (където , R ч
(П и
η са като вече ··· ····
X.. X..
дефинираните, У е реактивна група, такава като карбоксилна, хидроксилна или епоксилна група, като 2,3-епоксипропилоксова и a, b и с всяка, могат да бъдат нула или малко цяло число .1 2 3 като 1, 2 или 3). Във Формула (XV )групите R , R , R , m и η могат бъдат същите или да бъдат различни във веригите с две страни. Някои мономери могат да бъдат използвани Q конвенционални кондензационни реакции с подходящи реагенти като дикарбоксилни киселини, диалкохоли, диамини, ди(ацидни хлориди), диизоцианати и бисепоксилни съединения за да се добият полимери като полиестери, полиамиди, полиаретани и епоксилни полимери. Молекулното тегло на полимерния продукт може да бъде контролирано чрез селектиране на подходящи бремена за взаимодействие, температури и т.н. и/или посредством използването на монофннкционални верижни средства, прекъсващи веригата (терминатори).
Където | е | подходящо, | полимерите | могат | да бъдат |
получени чрез | прилагането на | емулсионни | полимеризационни | ||
техники; този | начин би бил особено ценен, | където | , например, | ||
се желае да | се | приготвят | полимерите | под | Формата на |
монод и с пер с ни | частици. | Методите | на | емулсионна | |
полимер иза ция | за | получаването | на частици, | особено на | |
монодисперсни | частици, са описани в | ЕР - А | 0003905, | ||
ЕР-А-0091453, | ЕР- | А-0010986 и | ЕР-А-0106873. |
Благоприятно за полимерите, приложени в контрастните средства, предлагани от изобретението, е че могат да бъдат с относително ниско молекулно тегло, например да не се наминава 40 000, като това обстоятелство подпомага биодеградацията, както и на разпръскването на разпадните продукти. В съответствие с терминът полимер, който се използва 6 тук във връзка със изобретението, се приема , че понятието включва материали с ниско молекулно тегло, такива като олигомери.
Ще бъде оценено, че тъй като полимерите са предназначени за използване за медицински цели, те трябва да формират нетоксични, Физиологично приемливи разпадни
3 За продукти; групите R ,R ,R и R в елементи на Формули (III) и (VI) ще бъдат следователно селектирани със спазването на тези изисквания. Въглеродният двуокис, освобождаван при разцепването на групите на карбонатните
естери, нормално е физиологично поносим.
Контрастните средства от изобретението могат да бъдат прилагани при множество диагностични техники за получаване на изображение, включително за ултразвукови, магнитно-резонансови и рентгенови образи. Тяхното приложение при диагностичното ултразвуково и магнитно резонансово иво бражения, като чувствителни контрастни средства, обосновават предпочитаните отличителни черти на изобретението.
Всеки биопоносим газ може да бъде прилаган при контрастните средства от изобретението, например, въздух,
азот, кислород, водород, азотен окис, въглероден двуокис.
хелий, аргон, серен хексаФлуорид, както и факултативно Флуорираните с ниско молекулно тегло въглеводороди - метан, ацетилен или въглероден тетрафлуорид. Газът може да бъде свободен вътре в микромехурчета или може да бъде захванат в състава на субстанцията. Терминът газ, както е използван тук, включва всяка субстанция в газообразно състояние при 37 градуса по Целзий.
Газовите прекурсори включват карбонати и бикарбонати например, натриев или амониев карбонат или аминомалонатни естери.
·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· ··· • ·· · ·· · · · · · • · · · · · ··· · ······· • · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-24Зв ултразвукови приложения, такива като ехокардио графия, за да се позволи свободно преминаване през белодробната система и да се постигне резонансов ефект със предпочитаната за изображението честота от около 0,1 - 15 мегахерца (MHz), би било подходящо използването на микромехурчета, имащи среден размер от 0,1- 10 pm, например 0,1 - 7 pm. Значително по-големи мехурчета, например със средни размери до 500 pm, могат обаче да бъдат полезни при други апликации, например при получаването на гастроинтести нален образ или изследвания на матката или Фалопиевите тръби
Желателно е микромехурчетата да могат да инкорпорират субстанции, които стабилизират частиците, напр. амфифили и други неорганични материали, такива са като
силиконов или железен окис, които са само частично намокрени от използваната разтваряща система, например с големина на частицата от 1 - 500 nm. Колоидният силикон, имащ размер на частиците от 5 - 50 nm може благоприятно да бъде прилаган за тази цел.
Контрастните средства от изобретението могат да бъдат приготвени по различни способи, най-общо посредством емулсионни технологии, които са добре известни в тази област Така например, микрокапсулационните техники за получаването на микрокапсули, имащи стена или мембрана от полимерен материал са описани 6 литературата, например, в книгата Microencapsulation and Related Drug Processes by F. I). Deasy, Marcel Dekker Inc.., Mew York (19(34).
Един използван метод кореспондира с интерФациалната депозиционна технология, описана в по - горе споменатия ЕР А - 0458745, и обхваща разтварящ или суспендиращ полимерен стенообразуващ материал в неподдаващ се на смесване с вода и ···· • · · · •· · • ·· · • ·· • · · ·· · • · ·· ·· · • · · · · · · • ·· · · ··· • · ··« · ··· ···· • · · · · ·· ·· ·· · с ниска точка на кипене органичен разтворител (например, алифатен или циклоалиФатен въглеводород или перфлуорвъглерод например, съдържащ до 10 въглеродни атома, или подходящ етер, естер или драг липофилен разтворител), емулгиращ (например, посредством висок ъгъл на смесване) полученият разтвор или суспенсия във водна фаза (за предпочитане да съдържа повърхностно - активно добавка за стабилизиране на полученото масло във водна емулсия) и
впоследствие отстраняващ органичната Фаза (например, чрез евапорация или лиофилизация, за предпочитане във атмосферата на газа, който се иска да бъде инкорпориран) чрез което, полимерът формира мембрана на разделителната повърхност между водната и органичната Фази.
Размерът на така формираните микрочастици/ микро балончетата може да бъде контролиран посредством регулиране на скоростта на разбъркване по бреме на емулсиФикацията, като по - бързото разбъркване води до добив на по - малки частици, и също така въздействува върху природата на повърхностно - активната добавка, която може, например, да бъде подбрана от мастни киселини (exampli gratia наситени или ненаситени киселини с права верига, съдържащи 10 - 20 въглеродни атома) и въглеводородни и триглицеридни естери, фосфолипиди (exampli gratia лецитин), протеини (exampli gratia човешки серумен протеин), полиоксиетилени и блокови съполимери, състоящи се от хидрофилни и хидрофобни блокове (exampli gratia полиоксиетилен - полиоксипропилен блокови съполимери, такива като детергентите Pluronic). Такива емулгатори са типично използвани в количество от 17. до 107.
по отношение на водната Фава . Конвенционални добавки могат също да бъдат инкорпорирани в полимерът;
така например, ···· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ··· ···· « · • · · · · · ··· · ··· ····· · ·· ······ ·· ·· ·· ·
-26материали като полиетиленови гликоли могат бъдат внесени за да модифицират еластичността и/или полярността на мембраната. Алтернативно, полимерните частици могат да бъдат покрити например с полиетиленгликолови части, протеини или полизахариди за да видоизмени техните склонности към агрегация и/или биологични свойства.
Порестостта на мембраната, и от това нейната пропускливост по отношение на разтворители, разтвори и газове, може също да бъде контролирана, бидейки зависима от разликата в точката на кипене между летливата органична фаза и заобикалящата я водна Фаза; така порестостта на мембраната се увеличава с увеличаването на разликата между споменатите точки на кипене.
Алтернативно, полимерът може да бъде разтворен в подходящ органичен разтворител (exempli gratia метиленов двухлорид, диметилов сулфоокис, тетрахидрофуран или диметилформамид) и тогава подложен на дисперсия (например посредством висока скорост на разбъркване) във водна Фаза (за предпочитане съдържаща полимерни материали, такива като поливинилов алкохол или полоксамер), така както да преципитира частиците на полимерния материал, които могат да бъдат събрани и лиофилизирани за добиване на порест полимерни микрочастици 6 съответствие със изобретението. Такива технологии са описани в по-горе вече споменатия ЕР А - 0458079. Варианти за преципитацията на микрочастиците включват инжектиран разтвор на органичния полимер, за предпочитане заедно с Физиологично приемлив стабилизатор, такъв като хидроксипропилоба целулоза, 6 среда на течен азот Алтернативно, полимерът може да бъде разтворен 6 подходящ органичен разтворител (например метиленов хлорид или ·· • · · тетрахидрофуран) с последващо капково изсушаване на разтвора или на масло във вода или вода във водна емулсия на разтвор на органичен полимер със водна Фаза.
Микрочастици 6 съответствие с изобретението могат да бъдат получени посредством коацервация или двойни емулсионни техники, (exampli gratia като описаните в по - горе вече упоменатата W0 91/12823. Така например, водна Фаза,
съдържаща водно-разтворим полимер (оттук нататък ще бъде споменаван като преполимер) може да бъде емилсифицирана с летлив органичен разтворител (например алифатен или циклозлифатен въглеводород или перфлуорвъглерод, съдържащ до въглеродни атома) за Формиране на масло във водна емулсия. Добавянето на ковцервзционното вещество (exampli gratia дехидратиращо средство, като изопропанол или сол, като натриев сулфат) индуцира концентрацията на преполимерът около мастните капчици при к оето повърхностно - активната добавка е за предпочитане да се прибави за да инхибира агломерацията на микрочастиците,
които образува чрез напречно свързване преполимерът, за да се въведат биоразградими елементи от Формула (II), посредством това генериращи водно-неразтворими порести полимерни микрочастици, които могат да бъдат изсушени чрез лиофилизация. Подходящи напречно свързващи технологии и реагенти за напречно свързани водноразтворими преполимери, такива като полиакриламиди са описани в подробности 6 нашата гореспомената International Application No. WO 92/04392.
Контрастните средства от изобретението могат да бъдат съхранявани и транспортирани в снх вид, в което състояние те нормално ще бъдат стабилни без ограничения, докато се смесят с подходящ течен носител (например
-28-инжекционна aqua desti1 lata, физиологичен разтвор или фосфатен бнфер) , предшествуван; приложението им. По този начин концентрацията на. инжектираното или другояче приложено контрастно средство може да бъде различна; ще зависи от прецизността на начина на използването им. '’’е могат също да бъдат съхранявани под Формата на сусп&нсця в такива носители. специално, когато са във вид на мдкробалончета, когато порестостта на инкапсулираната полимерна мембрана е сравнително ниска, бидейки напълно стабилни във водна среда в отсъствието на естеразни ензими.
Следващите нелимитирани Примери служат за да илюстрират изобретението.
ЗАБЕЛ ЕЖКА;
Метакриловата киселина беше дестилирана под висок вакуум за отстраняване на стабилизатора.
2,2’—Азобисизобутирнитрил (A I В Ν) термичен инхибитор.Веше пречистен чрез рекристализация от метанол.
Всички реакции бяха проведени 6 атмосфера на азот.
Данни за ексклузионната хроматография (SEC):
Помпа; Knauer HPLC pump 64
Детектор; Knauer Differential refractometer
Колони: Polimer Laboratories PL gels columns in series Размер на порите; 10л4АпдвЬгот, ЗООАпд и ЮОАпд, размер ча частиците 5 pm, дължина 30, 30 и 60 см респективно.
Разтворител: тетрахидрофуран (ТХ®)
Калибровка: Polystyrene standards (Polymer Lab)
Маркер на степента на разход: толуен
Софтуер: Polymer Lab GPC/SEC softwear version 5.10
-29lvlw (молекулна тегла): среднотегловно молекулно тегло
Мп; средночислово молекулно тегло
Mw/Mn: полидисперсност (полимер)
Мр: молекулно тегло при максимална височина на детектора
СЪКРАЩЕНИЯ г
Тг: температура на остъкляване (преход от втори род)
ТБА-ХО: тетрабутиламониев хидроокис
ТБАг тетрабутиламонио
AIBN: 2,2'-азобисизобутирнитрил
SO Cl ! сулфурил хлорид
4.. А..
EtSCls етансулфенил хлорид
ДБУ: 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундека-7-ен(1,5-5)
MgSo : магнезиев сулфат
ТХФ: тетрахидрофуран
ДМФ: Ν,Ν-диметилФормамид
ЧСА: човешки серумен албумин
ПРИМЕР 1 - Получаване: на междинни съединения
а) Метиленов диметакрилат
Разтвор от калиев хидроркиЦ (1»Р0 М, 40.00 ini) беше ' . ''' ' : ' V ш Ф Ш прибавен към метакрилова киселина (3^44 д, 40.00 mmc^l) при о Г J
С и разтворът замразено иесешен за 16 чааа. аиметил • ί ' Е'. I' формамид (230 ml) беше прибавен и суспензията загрята до о -| ./ у А
С 6 суха азотна атмосфера* ДийодметаН (1.61 ml, 20.00
Ъ-: = V минути /.и получената ml беше добавен на две порцЦр през 10 смес оставена за 4 дена г^>и 60 С.
^ватварителяТ Зеш^л
V отстранен под редицирано налягане (0.05 »1 Нд>. преди да
Е • · —30бяха добавени диетилов етер (140 ml),
·· ·· • · · наситен воден кисел натриев карбонат (50 ml) и вода (50 ml). Водният слой беше екстрахиран с диетилов етер (6 х 60 ml) и комбинираните етер
-екстракти промити с вода (4 х 50 ml), изсушени (MgSo ), и евзпорирани за дадат 2.63 д (727.) от заглавното съединение. 1
Н NI’IR (60 MHz, CDC1 )s & 1.97 (2 x CH .<m) ., 5.,63 (2 x H-C>,
3
m), 5.,88 (CH ., s), 6.,18 (2 x H-O, m) ..
Инфрачервен | /... (филм, cm | 1 ) s | 2987 (W), 2962 (W), 2930 (W), | 1732 | |
(istr), 1'б78 | (W), | 1454 | (W), | 1315 (W), 1295 (W), 1158 | (W) ., |
1100 (is.tr)., | 1012 | (m), | 989 | (m) » |
b) Метиленов бис (16-хидроксихексадеканозт) (i) 16-ТриФенилметоксихексадеканова киселина
Разтвор на 16-хидроксихексадеканова киселина (1.36 д
5.00 mmol), трифенилметилов хлорид (1.53 д, 5.50 mmol), триетиламин (1.25 ml) и 4-диметиламинопиридин (10.03 д, 0.25 mmol) беше разбъркван за една нощ в сух диметилформамид при стайна температура под азот. След 16 часово разбъркване, мътнокафявият разтвор бе налят в ледена вода и екстрахиран с дихлорометан (5 х 50 ml). Органичните Фази бяха измити с наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 100 м1), вода (2 х
100) и над MgSo . Разтворителят беше отстранен noq намалено налягане и продуктът пречистен чрез импулсна хроматография на кварцова колона с дихлорометан/метанол (20:1) като елюент за добиване на заглавното съединение като жълто масло (0.41
J. 4.)
С NMR (75 MHz., CDC.1 )я δ 24,.9,
29..6, 29.7, 30, 32.8, 34.,1, 62..9,
MS (CI)s 515 (Μ + Η) (ii) Цезиева сол на 16-Трифенилметоксцхексадеканова • · · киселина
Воден цезиеб карбонат (1 М, 0.16 ml) беше добавен на капки към разтвор на 16 - триФенилметоксихексадеканова киселина (0.16 д, 0.31 mmol) от Пример lb(i) по-горе, в тетрахидрофуран (10 ml), докато pH достигне приблизително 8, и тогава разтворът беше отстранен под редуцирано налягане и остатъкът изсушен под вакуум за 2 часа. Масленият
полукристален остатък беше дисперзиран 6 сух диметилформамид (10 ml) и евапориран до изсушаване във вакуум.
(iii) Метиленов бис(16-трифенилметоксихексадеканоат) Дийодметан (0.04 д, 0.16 mmol) беше прибавен към суспензия на цезиева сол на 16-ТриФенилметоксихексадеканова о
киселина (10 ml). Остатъчната смес беше загрята на 60 С за дена под азот. Разтворителя беше отстранен под вакуум, и продуктът пречистен чрез импулсна хроматография на 2 х 5 cm кварцова колона с хлороформ като елюент за добиване на заглавното съединение като кафяво масло (0.10 д).
С 14 MR (75 MHz, ODDI )s 6 24..6, 26..3., 29.0., 29..2,
29.5, 29..6, 29.7 30.0, 34..0, 63.7, 79.0, 86.2, 126.7,
29,. 4 ,
127.2
127.6, 127*9, 128..7, 144.5, 177.5.
(iv) Метиленов бис(16-хидроксихексадеканоат)
Метиленов бис(16-триФенилметоксихексадеканоат) (0.07 д, 0.007 mmol) от Опит lb (iii) по-горе, беше разтворен в о ледена оцетна киселина (8 ml) и загрети на 55 С. Реакцията беше контролирана чрез ТПК (тънкослойна хроматография). След часа реакционната смес беше изсипана върху лед, и суровия продукт беше Филтриран, промит със воден натриев бикарбонат и вода, и изсушен под редуцирано налягане. Продуктът беше пречистен чрез импулсна хроматография на кварцова колона с ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· · · · ··· · · · · · · » · • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ······ ·· ·Φ ·· · хлороформ/метанол (20 : 1) ? като елюент sa добиване на заглавното съединение;, бяло с твърда консистенция1
Н NMR (300 MHzs CDC1 )s δ 1-2 - 1-4 (м9 44 Η), 1,5 - 1-6 (м
8Н), 2..35 (t, 41-1)., 3.64 (t., 4Н), 5.,75 (<>, 2Н).
с) Метиленов бис(12-хидроксидодеканоат)
ДБУ (2.0 nmol) беше добавен към разтвор на
12-хидроксидодеканова киселина (2.0 mmol) в ДМФ (2 ml) и разтворът беше разбъркан в продължение на 5 минати, преди да бъде прибавен СН I (1.0 mmol) и пак разтворът беше бъркан 12 ·”>
А..
часа при 60 целзиеви градуса. ДМФ след това беше отстранен под редуцирано налягане, и остатъчният материал разтворен в
CHCL (60 ml), промит 10% К С0 ; 3 х 20 ml), изсушен
2 .5 (MgSo и евапориран. Суровият продукт беше пречистен чрез импулсна хроматография на кварцов гел, с използването на
CHCL /МеОН
Н NMR (CDC1 )!
7,5
95: 5 за елюция; добив 75%
Hz, 4Н), 3.63 (t.
1.68 (м 10Н),
6,6 Hz, 4Н),
5,74 (з.
С NMR (CDCl )s 8 24.62, 25.75, 28, 98 29..19,, 29..40,
29.42, 29.48, 29.56, 32.80, 33.99, 63..01, 79„06, 172„53,
MS (Е1)! 445 (М ·*· 1, 100).
d) Метиленов бис(10-хидроксидеканоат)
ДБУ (4.24 д, 0.027 mol) беше добавен към разтвор на към 10-хидроксидеканова киселина (5.0 д, 0.027 mol) в ДМФ (100 ml). След 5 минути разбъркване, дийодметан (4.09 д, 0.014 mol) и сместа беше оставена за разбъркване при стайна температура за 2 дена. ДМФ беше евапорирана под редуцирано налягане, остатъка разтворен чрез прибавени хлороформ ···· ·< ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · • ·· · · · · · · • · · · · · ··· · ··· • · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · —33— (100 ml) u бода (50 ml). След сепариране на Фазите, водният слой беше екстрахиран с хлороформ (3 х 75 ml) и комбинираната Фаза беше изсушена (MgSO ). Разтворителят беше 4 отстранен под редуцирано налягане и искровата хроматография даде 2.98 д (54.9%) от заглавният продукт.
Н NMR (60 MHz, CDC1 ): •tv (ms qH, CH CO), 3.,65 | 8 1.30 - | 1.80 | (M, | 28 H, CH ), *·> | 2.35 |
(m., 6I I., | 2 X | CH ( | ::) + x OH)., *·*) | 5.,75 | |
A.. («>, 2H, - ОСН 0- ) и | A.. |
е) Бис(хлоркарбонилоксиметилов) тереФталат
(i) Бис(етилтиокарбонилоксиметилов) терефталат
Калиев терт. бутоксид (3.24 д, 0.029 mol) Беше прибавен към разтвор на терефталова киселина (2.40 д, 0.014 mol) в ДМФ (100ml). 0-Хлорметил S-етил карбонотиоат (4.50 д,
0.028 mol) беше добавен към получената суспензия. 18-крон-6 (0.23 д, 0.87 mmol) след това беше прибавен и реакционната смес беше оставена при разбъркване при стайна температура за дни. Реакционната смес бе филтрирана и разтворителя беше отстранен под понижено налягане. Остатъкът беше пречистен
посредством искрова хроматография (кварц/хлороформ), за да даде 3.38 д (62%) от заглавният продукт. .1.
Н NMR (60 MHz., CDC1 )s (q„ 4Н„ СН СН ) ., 5.80 « 1.30 - 1.80 ¢1.., 6 Н„ СН СН ) ., 2..95 3 2 (s., 4Н, ОСН 0)., 8.,20 (<:>., 4Н., Ph).
(ii) Бис(хлоркарбонилоксиметилов) терефталат
SO Cl (0,73 д, 0.0054 mol) бяха прибавени към бис *··> о
Хм л..
(етилтиокарбонилоксиметилов) терефталат (1.02 д, 0.0054 mol) □ от Пример 1 е (i), по - горе при 0 - 5 С, със 15 минутно разбъркване, следвано от разбъркване при стайна температура за 45 минати. Евапорация на EtSCl при стайна температура и 0.01 mm Нд налягане, дава леки жълти кристали. Добив; 0.80 д (90%).
·« | ·· | ·· | ·· | ||
• · | • | • | • | • | • · |
• | ·· | • · | • · | ||
• | • | • · | • | • | ··· · |
• | • | • | • · | • | |
···♦ | ·· | ·· | ·· |
•34— | |
Н NMR (60 CDC1 ) 3 | « 5.76 (9, 4Н, ОСН 0) 8.. 20 ''Ч X.. |
(s ,411., Ph)..
f) Метиленов вие(4-хидроксиметилбензоат)
ДБУ (9.90 д, 0.065 mol) беше прибавен към 4-хидрокси метилбензоена киселина (9.89 д, 0.065 mol)
ДМФ (325 ml).
След 5 минути със разбъркване, дийодметан (8.705 д, 0.035 mol) беше добавен и сместа беше оставена със разбъркване при стайна температура за г· дни
ДМФ беше евапорирана под редуцирано налягане на лороформ (100 ml) и вода (50 ml). След сепариране, водният слой беше екстрахиран с хлороформ ( ml) и комбинираната органична отстранен
Фаза беше изсушена (MgSO ).
под намалено налягане за да
Разтворителят беше заглавният
Н NMR (60 продукт
6..20 (s,
д)~к Обща процедура за хлорметилови карбонати
Към разтвор от хлорметиленов хлорФормат и метиленов хлорид (200 о
След 20 минути при 0 ml), беше прибавен пиридин о
С и 21 часа при 25 С, реакционната смес беше промита с водна солна киселина (1 М, ml), воден наситен кисел натриев карбонат (10 ml) и вода (10 ml)
Разтворителят беше отстранен под редуцирано налягане, след изсушаване (MgSO ), давайки суров хлорметилов карбонат. 4
Таблица 1
Пример 1 | Хлорметилхлорформат | Алкохол, RQH R, (q, mol) | Пиридин q, mol |
q | 25.01, 194 | СН (5.65 176) “У | 15.52 194 |
--35Таблица 1 (продължение)
Пример 1 | Хлорметилхлорформат | Алкохол, ROH R, (q, mol) | Пиридин q , mol |
h | 15.81, 124 | CH CH (5.20 T D X. 113) | 9.91, 124 |
i | 14.20, 111 | CH (CH ) , 3 2 3 (8.10, 109) | 8.90, 113 |
j | 20.01, 155 | CH (CH ) , 3 2 9 (22.25, 139) | 12.54, 157 |
k | 20.02 | F'hCH , 2 (15.23, 141) | 12.54, 157 |
д) Метиленов хлорметилов карбонат
Съединението беше получено от хлорметилов хлорформат и метанол.
:1.
Н NMR (60 MHz, CDC.1 )я в 3.98 (з, ЗН, ОСН ), 5..в5 (з, 2Н,
3
СН С1).
X..
h) Етилов хлорметилов карбонат
Съединението беше получено от хлорметилов хлорформат и етанол.
I I NMR (60 Ml lz, CDC.1. ) я «: :1...25 (t, ЗН, СН ), 4..25 (q, 21-1.,
3
СН ) , 5.70 (з, 2Н, ОСН С1)..
i) Бутилов хлорметилов карбонат
Съединението беше получено от хлорметилов хлорформат и бутанол.
:1.
Н NMR (60 MHz, CDC1 ): δ 0.86 (м, ЗН, СН СН ) 1.40 (т,
32
4Н СН СН 4« 15 (t, 2Н, СН -0), 5..63 (s, 2Н, ОСН С1) .
г-ч·'?
N.. Хм л-л.·
j) Децилов хлорметилов карбонат
Съединението беше получено от хлорметилов хлорформат
56— ·· ·· • · · • ·· • · • · • ·· · ·· ···· • ·· • ·· • ··· •· • в· · ·· • · · · · · · и децилов алкохол
Н NMR (60 MHz, CDC1 ): 6
4»20 (m, 2Н,, СН ) 5»75 (s,
х..
0.90
1.50 (м, 19Н,
СН и
СН ), *··>
X’..
к) Бензилов хлорметилов карбонат
Съединението беше получено от хлорметилоб лорформат и бензилов алкохол
1-1 hIMR (60 MHz., CDC1 ) s & 5„20 (s, 21-1., PhCI-1 0 )., 5..70 (s.,
211., Cl CH 0) 7.32 (s, 51-1., Ph)..
'.Ί
A.
l)-p Обща процедура за метакрилоилоксиметилови карбонати
Калиев терт. бутоксид беше прибавен към разтвор от метакрилова киселина в ДМФ (200 ml). Хлорметилов карбонат от Пример lg-k от по-горе, беше прибавен към получената суспензия. 18-крон~6 беше добавен и реакционната смес беше оставена за 24 часа при стайна температура с разбъркване.
Реакционната смес беше Филтрирана и разтворителят беше отстранен под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен в хлороформ (30 ml) и промит с воден наситен кисел натриев карбонат (10 ml) и бода (20 ml). Органичната Фаза беше изсушена (MgSO ), и разтворителят беше отстранен под 4 редуцирано налягане.
Таблица 2
Пример | Съединение от | Калиев | 18-крон-6 | ДМФ |
Пример 1, | метакрилат | |||
(д, mmo1) | (q, mol) | (q, mol) | (ml ) | |
1 | д, (9.67, 78) | 8.71, 78 | 1.01, 38 | 350 |
m | h, (8.04, 60) | 6.73, 60 | 0.6, 23 | 300 |
• · • · · · · · • · · • · · · ·· · · ··· • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ······ · · ·· ·· ·
Таблица 2 (продължение)
\ | Пример | Съединение от Пример 1, (g, mmol ) | Калиев метакрилат (q, mol) | 18-крон-6 (q, mol) | ДМФ (ml) | ||
π | i | , (30. 61, 122) | 13.67, | 122 | 2.5, 94 | 600 | |
o | J | , (30.61, 122) | 1 O « 7 j| | 122 | 2.5, 94 | 600 | |
• | P | k | , (22.01, 110) | 13.64, | 110 | 1.5 57 | 550 |
1) Метилов метакрцлоилоксиметилов карбонат
Съединението беше получено от метилов хлорметилов
карбонат и калиев метакрилат.
ИЧ (KBr)s 1772 (C=0, str.), ....-i | 1737 | (C, str.) | J | 1635 | (C=C, | |
s 11'·..) cm | ||||||
.1. H NMR (300 | MHz., CDC.1 )8 8 ‘•V | 1..91 | (5, 3H, | CH | (.«··'· ) »< | 3..79 (s, |
3H, CH 0)., 5 | s.> 64 (m, 111, CH = | ·) , .51. | 80 (s, 211 | JI | 3 •OCH | 0-), 6.16 |
*—> £. | Хм | |||||
(m, 111, CH =» 1 -3 2 | ).. | |||||
C NMR (75 | MHz, CDC1 )s 8 | 17..9 | '5 (CH C!!= | ) !. | 55» 1 | 3 (CH 0), |
82..18 (-OCH | s'.> 0-), 127..52 (CH | -), 1 | 3 35..02 (C= | ), | 154« | 44 (C=0), |
л„
105«46 (С«0).
т) Етилов метакрилоилоксиметилов карбонат
Съединението беше получено от етилов хлорметилов карбонат и калиев метакрилат.
ИЧ (КВг)! 1772 (С=0, str.), 1736 (С=0, str.), str.) cm
Н NMR (300 MHz, CDC1 )s 8 1..27 (t, 3H, CH )
1635 (C=C,
1..92 (s.,3H, • · • · • · · • · • · ···· ·· • · • · ·· ··· «·
Oil (>==), 4„23 (q, 2Η, CH ),
‘5.66 Cm, 11!, CH = ), 5..80 (s, 21-1
-OCH 0-), 0.20 Cm, 1H, CH =)„ •I•'’I
X Z.a:.
C NMR (75 MHz, CDC1 )я δ 15.70 (CH CH ), 17„60 (CH = ),
.... ,.·* ··»
Ο O a:.·>
65..72 (CH 0), 83..05 (--OCH 0-), 127.76 (CH «), 135.,40(C=),
153.82 (C=0),165.42 (CO).
n) Бутилоб метзкрилоилоксиметилов карбонат
Съединението беше получено от бутилов хлорметилов
карбонат и калиев метакрилат.
ИЧ (KBr): ... ‘1 | 1772 (CO, str.), | 1736 (CO, str.). | 1635 | (CO, | ||||
str.) | m | |||||||
1 I I NMR | ( | 300 | MHz | , CDC1 | )s в 0. | 99 (t, 3H„ CH CH ), | 1.. 47 | (m,2H, |
••V | ··.* o | |||||||
ч:> | *3 Хм | |||||||
CH CH ) | ·! | 1 | мм ,.., « / rf.. | (m, 2H | , CH CH | ), 2..01 (s, 31-1, CH | 0==== ) , | 4..25 |
.A A.. Am | O ···; At A. | I 3 | ||||||
(t, 2H, | CH | 0), | 5 „ 74 | (m, 1H, | CH =)., 5„89 (s, 211, | -CH | 0) , | |
o A.. | •”A X.. | ’’Λ X.. |
6.27, (m, .1. Н, СН = )„ 2 13
С NMR (75 MHz., CDC1 )s & 13..47 (CH Cl-I ) , 17..97 (CH CH ), ςν ·ζν —ν «•j
s.> O A’.. ·-> At
18..71 (CH C=), 30.36 (CH ), 68..46 (CH 0), 82..07 (-CH 0-),
..V/.¾
4.5 /.:. л..a..
127.(16 (CH =), 135.05 (C====), 153.89 (CO)., 165.50(CO).
Λ..
o) Децилов метзкрилоилоксиметилов карбонат
Съединението беше получено от децилов хлорметилов карбонат и калиев метакрилат.
ИЧ (КВг): 1772 (CO, str.), 1763 (CO, str.), 1635 (C=C, str.) cm
H NMR (300 MHz, CDC1 ) | :: ¢: | 0.90 | (t, 3H, | CH ), :1 | .„28 | C m, | |
:1.411 | , OH ), 1.72 (m, 211, | сн : | ) ., 1,. 99 | (s, 31-1, | 4.J CH 0=), | ♦< 4-V J. II rf..' | 8 (m., |
2 | A.. | 3 | |||||
2H, | CH 0), 5.70 (m, 1H, | CH == | ==), 5..86 | (<s, 3H | !( - OCH 0- | ) !. | 6.24 |
Ζ’Λ Λ.. | o X.. | ο At | |||||
(m, | 1H, CH = )„ | ||||||
13 | o Хм | ||||||
c | NMR (75 MHz, 01)01 | )8 & | 13.78 | (CH ), | 17..76 | (CH | 0====) , |
3 | /j | ||||||
*··»/’> rf..rft n | 76 - 31..55 (CH ), 68 | .60 | (CH 0), | 81 90 | (••OCH Cl·· | - ) !< | 127.2 |
•'I X.. | Am | *♦> Am |
ρ) Бензилов иетакрилоилоксиметилов карбонат
Съединението беше получено от бензилов хлорметилов карбонат и калиев метакрилат.
ИЧ (КВг): 3077 (Ph), 1772 (С=0·, str.), 1763 (С=0, str.),
1635 (С::-С., str,,) cm
Н NI’IR (300 MHz, | CDC1 )s | ί: | 1.96 | (s., ЗН., С | Н О), | Ki / ,.. ъ.1 ,t л..л.. ί. ί:> << |
2Н, СН 0), 5.. 70 | (m, 1Η, | сн | »), 5.87 | (s, ЗН, | 00Н □-) | Ζ Λ' μ C> η Ζ.χ. |
** | *4 Λ.. | Z. | ||||
(гпп 1Нн СН 7 •I Х /-Л | .39 (s. | 5Η, | Ph) .. | |||
.1. х.. С NMR (75 MHz | , CDC1 ) | » δ | 17.96 | (СН (>), | 69.91 | (CH 0), |
3 | 3 | ··> ζ. | ||||
82.03 (--СН 0-), | 127.41 | (CH | =), 128.32 (Ph) | , 134.78 | (Ο), |
ο
/..· л..
153.58 (ОС), 165.28 (C«=).
q) Етилов 1-метакрилоилоксиметилоб карбонат (i) Етилов хлоретилов карбонат
Към разтвор от хлоретилов хлорФормат (23.16 д, 0.162 mol) и етанол (7.45 д,. 0.162 mol) б метиленов хлорид (200 о ml), беше прибавен пиридин (12.82 д, 0.162 mol) при 0 С. о о
След 10 минати при 0 С и 21 часа при 25 С, реакционната смес беше промита във бодна солна киселина (100 ml), воден наситен кисел натриев карбонат (100 ml) и бода (100 ml).
Разтворителят беше отделен под намалено налягане след изсушаване (MgSQ ), давайки 18.5 д (74Х) от междинен етилов 4 хлоретилов карбонат като суров продукт.
II NI’IR (60 MHz, CDC1 )s δ 1.30 (t, ЗН, CH ), 1..85 (cl, ЗН,
3
CH CH), 4..25 (q, 2H, CH ), 6.45 (q, 1H, CH).
2 (ii) Етилов 1-метакрилоилоксиетилов карбонат
Калиев терт. бутооксид (3.70 д, 0.033 mol) беше прибавен към разтвор на метакрилова киселина (2.70 д, 0.033 mol ) S ДМФ ( 1.00 ml ) . Етилов \оретилов карбонат ( 5.08 д <
1д (i) беше прибавен към получената суспенсия.
1,8--крон-6 (0.61 g
2.3 mmol) след това беше добавен и реакционната смес разбъркване на стайна температура за дена. Реакционната смес беше беше
Филтрирана и разтворителят беше отделен под редуцирано (100 ml) и налягане. Остатъкът беше разтворен в хлороформ промит с наситен кисел натриев карбонат (50 ml) и вода (50 ml). Органичната Фаза, беше изсушена (Мд80 ), и ! 4 разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Искрова хроматография даде 2.50 д (38%) от заглавния продукт. (Регулирания добив за възстановяване на началния материал беше 757.) .
н | нмк (60 | MHz , | С»С1 )я Ч* л.> | 8 1.. 30 | (+.я ЗН | СН СН )п 1.00 (с!3 3- £ | ||
ЗН | СН СН), | 2.. 00 | (s, ЗН, | СН О)., | 4.. 20 | (q | , 2Н, СН ) ·, | 5..70 (гп. |
«•V | •ss | |||||||
о | 4.. | |||||||
1Н | , СН ·==), | 6,.25 | (g.i 1Н, | •ОСН(СН | 0-), | 6 « | 90 (m., 1Н, ι | СН ==>. |
2 | 5 | л.. |
г) Метак рилоилок симетилов
Калиев терт. бут^оксид (10.0 д, 0.090 mol) беше !
прибавен към разтвор на метакрилова киселина (7.75 д, 0.090 mol) в ДМФ (300 ml). Хлорметилов бензоат (15..00 д, 0.088 mol) беше прибавен към получената суспенсия. 18-крон*-6 (1.8 д, 6.9 mmol) след това беше добавен и реакционната смес беше оставена при разбъркване на стайна температура за 2 дена. Реакционната смес беше Филтрирана и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен в хлороформ (100 ml) и промит с наситен кисел натриев карбонат ?
(50 ml) и вода (50.ml). Органичната фаза беше изсушена (MgSO ), и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Искрова хроматография даде 15.5 д (827.) от
41-заглавния продукт
Н WIR (60 | 1 MHz, CD Cl ι:: & 2 | „ 00 | (s ,< | ЗН СН \7) , ! | ь.. -> !ι (m... 1Η, |
СН =:: ) , 6 .. 1 | 5 (<·>, 2H, —ϋί.Ή 0- | ).. 6 | и 3 | (ф, СН ) | 7., 50 (ill. |
2 | г'1 | ||||
31-1, Н h), 8 | ι..05 (m, 2Η, Ηh) . |
s) Ν-(2-ацетоксиметоксикарбонилоксипропилов) петакриламид ( i ) N-(2-хлорметоксикарбонилоксипропилов ) метакриламид
Към разтвор на Ν-(2-хидроксипропилоб) метакриламид (2.86 д, 20 mmol) и пиридин (1.90 д, 24 mmol) в метиленов хлорид (100 ml), беше прибавен хлорметилов хлорформат (3.87 о
д, 30 mmol) в метиленов хлорид (120 ml) при 0 С. След 15 о о минати при 0 С и 24 часа при 25 С, реакционната смес беше промита с вода (5 х 25 ml ).
Разтворителят беше отделен под редуцирано налягане след изсушаване му (MgSO ).
Искрова хроматография (силикагел, хлороформ) даде 3.30 д (707.) от заглавния продукт.
Н NMR (60 NHz,, CDC1 ) «; 1.42 (cl, ЗН СН --СН-О), •ty
2.00 (ф.
ЗН, СН О), 3.2-4..0 (m, 2Н, Ni l-СН СН), 4.8-5.3 (т, 1Н, СН ),
2 3
СН-0), 5.3 (т, 111, СН =*), 5.70 (т„ 1Н.< СН -)., 5..7 (s, 2Н, . 2
СН С1), 6.1-6.7 (br «л, 1Н, NH)..
(ii)
M-(2-ацетонсиметоксикарбонилоксипропил) метакриламид
МЕТОД 1:
Разтвор на ТХФ (30 ml) от ТБА ацетат (1.21 д, 4 mmol) полачен посредством замразено изсушаване на воден разтвор на еквимоларен ТБА - Х0 и оцетна киселина, бяха прибавени към (0.943 д, 4 mmol) разбъркван разтвор на
Ь1-(2-хлорметоксикарбонилоксипропилов) метакриламид от Пример ls(i) по-горе в ТХФ (10 ml) при стайна температура. Следва разбъркване за 5 дена и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен в хлороформ ·· ·· • · · · • ' ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·· •· •· •· ·· • · ··· ·· ·· · • · · • · · · ··· ···· • · ·· · ••••42 (150 ml) и промит със вода (5 ml )
Органичната Фаза беше изсушена (MgSD ) редуцирано налягане.
и разтворителят беше
Искрова хроматография (силикагел, хексан/етилов ацетат
3:4) даде 0.486 д (477.) от заглавния продукт.
Н NMR (60 MHz,
..00 (<:>, !»
МЕТОД 2:
Към разтбор на 1М-( 2-хидроксипропилов) метакриламид лорид д, 3.3 минати д, 3.0 mmol) (30 ml), бе и пиридин (0.285 д,3.6 mmol) в метиленов mmol) в о
при 0 С и прибавен ацетоксиметилов хлорФормат (0.5 о
ml) при 0 С. След 10 метиленов хлорид ( 6 дни стайна темп., реакционната смес беше промита
Разтворителят беше отделен под редуцирано налягане след
Искрова изсушаване мн (MgSO ).
роматография (силикагел, хексан/етилов ацетат 3:4) даде 0.400 д (517.) от заглавния продукт.
t) N-[2-( 1--ацетоксиетоксикарбонилокси)пропил] метакриламид (i) N-[2-(1-хлоретоксикарбонцлокси)пропил] метакриламид на N-(2-хидроксипропилов) метакриламид
Към разтвор mmol) и пиридин (2.088 д, 26.4 mmol) в метиленов лорид (100 д, 33 mmo1) в о минути при 0 С прибавен 1-хлоретилов хлорФормат (4.718 о ml) при 0 С. След 10 метиленов хлорид (20 о
и 5.5 часа при 25 С, реакционната смес беше промита вода (5 х 40.0 ml)
Разтворителят беше отделен под редуцирано налягане след за да даде 4.840 д (887.) от заглавния изсушаване му (MgSO ), продукт.
H NMR (60 Ml lz, CDCl )s 8 1..37 3 (d, 31-1, Cll Cl-I-Cl), 1.97 (m, 3H
(d, ЗН, С | 1-1 -СН(СН | )0--)., |
СН 0==), | Л.. 3 н 3**3 .. 6 | 3 (т. |
1.83
2H,,
NH-CH --CH ),4.7-5.3 (m , 1l-l, CH - (::1-1- (CH ) -0) , 5,. 3 (m., 1Η,
Λ Λ3
CH ::=), 5.7 (ffl, 1H,CH ::=)., 6.0-6..6 (rn, 21-1, NH 4.....Cl-CH-CII )..
23 (ii) Ν - Γ2 - (1 - ацетоксиетоксикарбонилокси)пропилов] метакриламид
ZWZWZWZWZWZWZWZ-WZWZWZWZ·»,·
Разтвор на ТХФ (100 ml) от ТБА ацетат (6.93 д, 23
mmol) получен посредством замразено изсушаване на воден разтвор на еквимоларен ТБА - ХО и оцетна киселина, бяха прибавени към (0.943 д, 4 mmol) разбъркван разтвор на |\|-(2-хлоретоксикарбонилоксипропилов) метакриламид от Пример lt(i) по-горе в ТХФ (100 ml) при стайна температура. Следва разбъркване за 4 дена и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен 6 хлороформ (100 ml) и промит със вода (5 х 20 ml). Органичната Фаза беше изсушена (MgSO ) редуцирано налягане.
и разтворителят беше
Искрова хроматография хексан/етилов ацетат 3:4) даде 1.290 д (257.) отделен под (силикагел, от заглавния
продукт.
Н NMR (60 | MHz, CDC1 ): 6 1.30 (cl. | ЗН, |
3 | ||
( d , ЗН ,,0--СН | (СН )0), 2.0 (т, ЗН, СН | (>=) |
3 | 3 | |
3»3—3.6 (т, | 2Н, NH-CH -СН),4.7-5.3 о | (т., |
5.. 4 ( т , 1Η , | £... СН ), 5.7 (т, 1Н, СН | :==) , |
СН --С1-ЦСН )□-), 1.5
3
2.1 (<», ЗН, СН ОО),
1Н, СН -СН(С1-1 )-0,
3
6.. 1--6..6 (br s, :1.Н,
NH), 6.6--6..9 (т, 11-1, О-СН(СИ )0).
и) Метилов 1-метакрилоилоксиетцлов карбонат (i) Метилов 1-хлоретилов карбонат
Z\Z/’m*Z1ZZSZZ1ZZWZ\^Z5ZZ’.ZZ4ZZ*.ZZ\ZZ\Z?WZ1ZZ1ZZSZZ*.ZZWZWZ-.ZZ4ZZ4ZZ1ZZSZZ\?ZSZ/,».‘ZW
Към разтвор от 1-хлоретилов хлорФормат (35.74 д, 0.25 mol) и метанол (8.00 д, 0.25 mol) в метиленов хлорид (300 о ml), беше прибавен пиридин (19.78 д, 0.250 mol) при 0 С.
·· ·· • · · · • ·· • ·· • ·· ft····· ·· ·♦ •· · •· •· •· ·· ··· • ft • ft ft ft • ft ··· ft ft· • · ····
--44-След 10 минути при 0° С и 2 дена
C, реак и,йонната смес беше промита във водна солна киселина (100 ml), воден наситен кисел натриев карбонат и вода (100 ml).
Разтворителят беше отделен под намалено налягане след изсушаване (MgSO ), давайки 25.5 д (747.) от междинен етилов хлоретилов карбонат като суров продукт.
Η NI*IR (60 MHz., CDC1 )s 6 1..85 (cl, ЗН., CH CH)., 3.80 (
3
CH 0), 6,.50 Cc| ;i IH., CH)B (ii) Метилов 1-метакрилоилоксиетилоб карбонат
1Калиев терт. бутооксид (3.70 д, 0.033 mol) беше прибавен към разтвор на метакрилова киселина (2.84 д, mol) в ДМФ (100ml).Метил 1-хлоретилов карбонат (4.55д,
т) от Пр.1и(1) беше прибавен към суспенсията.18-крон-6 (0.61 g, 2.3 mmol) след това беше добавен и реакционната смес беше оставена при разбъркване на стайна температура за 3 дена.
Остатъкът беше разтворен хлороформ (100 ml) и промит с наситен кисел натриев карбонат (50 ml) и вода (50 ml)
Органичната фаза беше изсушена (MgSO ) и разтворителят 4 отделен под редуцирано налягане. Искрова хроматография даде (72%) от заглавния продукт.
311
ν) Етиленов ди(хлорметилов карбонат)
Хлорметилов хлорформат (19.12 д, 148.5 mmol) беше о прибавен към ледено- студен (0 С) разтвор на етиленов гликол (2.8 ml, 50 mmol) в CH Cl (200 ml). Пиридин (8.7 g, 110 mmol ·—I 'l
4..
това бяха прибавени и реакционната смес беше оставена разбъркване за 15 минути при 0® С и 6 часа при стайна след ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · • ·· · · ♦ · • · · · · · β·· • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · • · · • · · · • ······· • · ·· · температура. Реакционната смес беше промита със солна киселина (1М, 100 ml), воден ненаситен кисел натриев карбонат (100 ml) и вода ¢100 ml) и изсушена (MgSO )
Разтворителят беше евапориран и даде 11.88 д (96.2%) от заглавният продукт.
Н NMR (60 MHz, CDC1 )s S 4.48 (м, 4Н, ОСН СН 0), 5.75 (в,
2 2
4Н, ОСН С1).
w) Ацетоксиметилов хлорформат (1)
- Ацетоксиметилов S-етилов карбонтиоат
- Хлорметилов S-етилов карбонтиоат (4.50 д, 0.028 mol) в
ДМФ (20 ml) беше прибавен към разтвор на калиев ацетат д, 0.028 mol) в
ТХФ (100 д, 0.84 mmo1) беше след това прибавен и реакционната смес беше оставена с разбъркване при стайна температура за 3 дни. Реакционната смес беше филтрирана и разтворителят оеше отстранен под редуцирано налягане. Остатъкът беше пречистен посредством иск рова хроматография (силикагел, хлороформ) за даде 4.23 гд (85%) от заглавният продукт
ОО) (ϋ) (60 MHz, CDC1 )к 6 1.30 (t, ЗН, СН СН ), 2.,20 (з, ЗН, 5 2.
, 2.95 (с|, 2Н, СН СН ), 5.,80 (з, 211, ОСН 0). X.· ·.·> А..
Ацетоксиметилов хлорФормат .z.-w.rw.··..· «./.· ..-.г·. .-г·, .•г·./*’<//·><·<·%.·
SO Cl (2.43
Ο ο л.. χ..
оксиметилов S-етилов ο
С с mol) при 0 последвано от минути. След д, 0.018 mol) беше прибавен към 0-Ацет кароонтиоат (Опит 2w(i), 3 д, 0.018 в продължение на 15 минути, разбъркване при стайна температура за 45 това се евапорира от
Et.SC! при стайна
2.44 д (89%) температура и налягане 11 mm Нд, за да даде безцветна • · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · « · ···· · · • ·· · · · · ·· • · · · · * « · · · ··« ····· · · « ······ ·· ·· ·· · •46ОСН Ο ) .
4..
и) Хексаметиленоб gu(хлорметилов) карбонат
Хлорметилов хлорформат (19.12 д, 148.5 mol) беше о
прибавен към ледено - стаден (при 0 С) разтвор на
1,6-хексанедиол (5.90 д, 50 mmol) в СН С1 (200 ml). Пиридин
А.. А..
(8.70д, 110 ml) беше след това добавен и реакционната смес о
беше оставена при разбъркване за 15 минати при 0 С и 5 часа при стайна температура. Реакционната смес беше промита с НС1 (1М, 100 ml), NaHCO (aq, наситен, “V изсушен (MgSO ), Разтворителят беше ι д (95%) от заглавният продукт.
II NMR (60 MHz.. CDCl )г. в 1.20-2 ..20 (Ъ, 2 X (СН 0)п 5..73 («>, 4Н, 2 X о
А..
100 ml), вода (100 ml) и евапориран и даде 13.25
ОСН С1)..
Л
А..
у) Метакрилоилоксиметилов ацетат
Калиев терт.
битооксид (5.00 д, 0.045 mol) беше прибавен към разтвор на метакрилова киселина
Хлорметилов ацетат (
0.045
4.86 д,
0.045 полачената снспенсия.
д, 3.45mmol) след това беше добавен и реакционната смес беше оставена при разбъркване на стайна температура за 4 дена
Реакционната смес беше филтрирана и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен в хлороформ (100 ml) и промит с наситен кисел натриев карбонат (50 ml) и вода (50 ml). Органичната фаза беше изсушена (MgSO ), и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Искрова хроматография даде 5.19 д (75%) от заглавния продукт.
Н NMR (60 MHz.. CDCl )s Ά 2.00 (s, ЗН, CH C-), 2..18 (s, ЗН
3 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ··
CH O), 5..70 (η, 1Η, CH
2
1H., CH :=).
·—»
Λ.,
(3 ,
z) Бутилоб вкрцлоилоксиметцлоб карбонат
OCH 0 -), 6..25 (m.,
Л..
Калиев терт. бутооксид (5.84 g, 0.052 mol) беше прибавен към разтвор на метакрилова киселина (4.47 д, 0.045
Ci
mol ) | в ДМФ | (220 ml). | Бутилов | хлорметилов ι | карбонат |
(Опит | 1 i , | 6,5 д, 0.052 | mmol в | ДМФ | (150 ml) |
беше | прибавен | към получената | суспенсия. 18-крон | -6 (0.6 |
д, 3.45mmol) след това беше добавен и реакционната смес беше оставена при разбъркване на стайна температура за 2 дена. Реакционната смес беше Филтрирана и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен в хлороформ (100 ml) и промит с наситен кисел натриев карбонат (50 ml) и вода (50 ml). Органичната Фаза беше изсушена (MgSO ), и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Искрова хроматография даде 4.57 д (757.) от заглавния продукт.
1-1 NMR (60 MHz, CDC1 )а δ 0.80 (t, ЗН, СН СН ), 1.28 (m., 2Н
3 2
СН ), 1.60 (т, 2Н, СН ),, 4.15 Ct., 2Н, СН ==), 6,.45 (dd.
2 2
1Н, СН СН-)» 'П аа) Дихлорид на 3,6,9-триоксаундеканова киселина
3, 6, 9 - Триоксаундеканова киселина (2.0 беше рефлнксирана в тионилов хлорид (1 ml) за 6 часа, преди излишния тионилов хлорид да бъде евапориран под редуцирано налягане. Суровият продукт беше използван 6 последващи стъпки без пречистване.
Н NMR (60 MHz, CDC1 ):6 3.64-.3.68 (м, 4Н) , 3.76-3.82 (м, 4Н
4..49-4..51 (т, 41-1)..
C NMR (60 Mllz, C»C1 )s
ab) 1-(7-Бензилаксикар5онилхептаноилокси)етилов децилов карбонат (i) 1-Бензилнонандионова киселина
Разтвор на нонандионова киселина в бензен (550 ml) к ис елина (0.71 д, (25.0 д, 0.13 mol) беше прибавен към р - толуенснлфонова о
3.72 mmol) и загрят до 80 С. Бензилов алкохол (14.7 д, 0.13,mol) 6 бензен (50 ml) бяха добавени на капки. Реакционната смес беше рефлуксирана за една нощ. Водата беше отстранена от реакционната смес и събрана чрез сепаратор на Dean Stark. След 24 часа не беше открит бензилов алкохол чрез ТЯЦ. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и след това в ледена баня. Преципитираната нонандионова киселина беше отстранена чрез филтрация. Филтратът беше концентриран до сухо. Остатъкът беше пречистен чрез колонна хроматография, с използването на дихлорметан/метанол (10:1) като елюент.
Добив! 287..
•
Н NMR (300 МНг, CDC1 )s 8 7.35-7.31 (м, Аг), 5.10 (м,
АгСН ) 2..33 (t, СН С0) я 1.62 (m„ СН СН С0) я 1.29 Гт,
2 2 2 (СН ) :ι„ (ii) Цезиев 1-бензилнонандиоат
1-Бензилнонандионова киселина (Пример lac(i), 6.3 д, 21.6 mmol) беше о .
и загрята до 50 С.
суспендирана в дестилирана вода (100 ml)
Цезиев карбонат (3.5 д, 10.8 mmol) във вода (20 ml) беше прибавен на капки до достигане на pH 7.
Водата беше отстранена чрез лиоФилизация за 2 дена.
Добив: 95%.
·· ·· • · · · • · · • · · • · · · · ·
• · · • · · • ··· · • · ·· • · • · ··· ·· • · ···· (iii) 1--Хлоретилов децилов карбонат
Към разбъркван разтвор на деканил (6.0 д,
7.23 mmol) дихлорметан (150 ml) беше прибавен сух пиридин (3.66 ml, 45.6 ммол). Разтворът беше охладен 6 ледена баня. Към него бяха добавени 1-хлоретилов хлорформат (6.5 д, 45.6 mmol) на капки. Реакционната смес беше оставена престои една нощ, разредена с дихлорметан и промита с 0.5 N разтвор на солна киселина, двукратно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и накрая с дестилирана вода. Разтворителят беше изсушен над магнезиев сулфат, Филтриран през кварц и концентриран до изсушаване.
Добив: 93%.
1-1 ΜΓΙΡ (300 NHz, С1)С1 )s Я 6.43 (q., CI-IC1) , 4.19 (t,CH □)?
Λ»
1.83 (cl., CH CH)? 1.69 (CH CH 0)j 1.40-1.22 Cm, (CH ) ] j 0.88 (t, CH CH ).
(iv) 1-(7- Бензилоксикарбонилхептаноилокси)етилов децилов карбонат
Цезиев 1-бензилнонандионат (Опит lac(ii), 5.0 д,12.2 mmol) беше разтворен в ДМФ (150 ml). Към това добавен
1-хлоретил децилов карбонат (Пример lac(iii), 3.25 д, 12.2 mmol), последван от калиев йодид (125 mg, 0.75 mmol).
Реакцията беше оставена да продължи при 50 С 3 дена. Разтворителят беше отделен под редуцирано налягане. Остатъкът беше суспендиран 6 дихлорметан и трикратно промит с наситен разтвор на натриев бикарбонат и накрая двукратно с вода. Разтворителят беше изсушен над магнезиев сулфат, евапориран до изсушаване. Продуктът беше изсушен чрез колонна хроматография с използването на петролиев етер/ етилов ацетат като елюент.
Добив: 657..
·· · • ·
-50-· | |
Н NMR (300 MHz, СПС1 )s « 7..35-7..31 | (m. Ar); 6..78 (q |
3 | |
OCHCH 0) ; 5.. 10 (s, ArCH ) ?, 4.19 ( t., | CH 0) 2.33 (t., CH CO). |
•wi X». | A.. A.. |
1-(7-Карбоксихептаноилокси)етилов децилов карбонат ./zwzw/s?
(V)
Към разтвор на 1-(7-Бензилоксикарбонилхептаноилокси) етилов децилов карбонат (Опит lac(iv), 4.0 д, 12.2 mmol) 6 оцетна киселина (15 ml) беше прибавено каталитично количество на паладий на дървени въг-лища (150 ml). Сместа
беше хидрогенезирана с водород при стайна температура за 5 дена. Оцетната киселина беше отстранена под редуцирано налягане. Остатъкът беше пречистен чрез колонна хроматография с използването на п-хептан/етилов ацетат (4:1) като елюент.
Добив : •i | 527.. | ||
.1. H NMR | (300 MHz, CDC1 ): 6 6.76 (q, OCHCH | 0) , 1 | 4.19 (t |
CH 0) ; | 2..32 (t, CH CO).. | ||
'·.* *·> xi. | |||
13 | |||
C NMR | (300 MHz ,DMSO-d ) 6 174.67 (COOI I)r, | 171, | ,.30 (CH COO); |
6 | xi. | ||
152..68 | (0C00); 91..09 (OCHCH ).. |
·*.* ас) Нонилкарбонилоксиметилов хлорФормат (i) Калиев деканоат
Разтвор на калиева основа (2.60 д, 46.40 мто1) във вода (50 мл) беше прибавен на капки към суспенсия на деканова киселина (8.0 д, 46.4 mmol) във вода (300 ml) при о
С, докато рН стане 7. Водата беше отстранена чрез лиоФилизация.
Добив : 9.28 д (957.) .
(ii )
0-Нонилкарбонилоксиметило6 S-етилов карбонтиоат
0-Хлорметилов S-етилов карбонтиоат (4.79 д, 0,031 mol) в ДМА (20 ml) беше добавени към суспенсия на калиев деканоат (Пример lad(i), 6,5 д, 0.031 mol) в ДМА (500 ml).
»0 ·♦ ·· ·· 0» · • · · 0 0 0 0 0 0 0 0
00 0 0 0 0 0 000 • 0 0 0 0 0 »00 0 0»· 0000 00000 0 00 000000 0» ·0 0» 0
18-крон—6 (0.25 g„ 0.93 mmol) бяха след това прибавени, и реакционната смес беше оставена с разбъркване на стайна температура за 22 часа.
Реакционната смес беше Филтрирана и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане.
Остатъкът беше пречистен чрез искрова хроматография (кварцов гел, хексан/етилов ацетат (30:1)).
Добив! 5.96 д (677.).
Н NMR (300 MHz., CDC3. )з 8 0.88 (t., ЗН СН (СН ) ), 1 «27 (т.
3 | 3 2 8 | |||
12Н, (СН ) ), 1.33 | (t;l ЗН СН си | ·( S), :1 | 1... 63 (m, 21-1, | CH CH -0), |
..у | ||||
ό | -J | /.λ | £. JC. | |
2.37 (t, 2Н, СН ОС | )), 2.89 (д. | 211, Cl· | 1 8), 5.81 (ΐ | :> 3 *ι |
4- | *·> 4- | |||
ОСН 0).. | ||||
13 2 С NMR (300 MHz,СОС | )3. ) 8 14.1, | 14..8, | 22.7, 24.6, | |
3 |
31.9, 33.9, 80.2 (ОСН 0), 170.7
29.0, 29.2, 29.3., 29.4, (С=0)5 172.2 (ОО).
Нонилкарбонилоксиметилов хлорформвт
SO Cl (1.17 д, 8.65’mmol) беше прибавен
4м 4карбонилоксиметилов S-етилов карбонтиоат (Опит към 0-нонил lad (ii),
2.10 д, 7.22 mmol) 6 СН Cl (5 ml) ο
4.. 4..
продължение на 15 минути, следвано температура за 17 часа. Евзпорвция о
при 0 С с разбъркване в от разбъркване при стайна о
от EtSCl при 30 С и 20 mm Нд даде жълта течност.
Добив; 1.62 д (857.).
H NMR (300 MHz, CDC3. )s 8 0..88 (t, 31- | •1 CH )., : | 1.27 (m. | |
S.J (CH ) ), 1.66 (μ, 2H CH CH C= | =0), 2.41 | S.j (t, 2H, | CH C=0), |
2 6 2 2 | *·,> | ||
(s, 2H, OCH 0).. 13 2 | |||
C NMR (300 MHz,CDCl ) 8 14 3 | h *>'7 ·’? tt .1. 1, 4..4.- ft 4 ;{ | 24.5, 2* | 7.0., 29,.19, |
29..24, 29.4, 31.9, 33.8, 83.3 (ОСН 0), 150.1 С1О0) 171.7 (СНЗ) ad) 1-Аи,етокси-1-фенилметилов винилов карбонат ·· ·· ·· ·· ·· · • · ♦ · · ·· · · · · ··· ···· · ♦ · · • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · (i) 1-Хлор-1-фенилметилоб бинилов карбонат
Винилов карбонат (3.0 д, 0.028 mol) и бензалдехид (4.14 д, 0.039 mo) бяха разтворени 6 1.2-дихлоретан (30 ml)
и беше прибавен на капки към разбърквания разтвор пиридин о (0.1 д, 1.28 mol). Разтворът беше разбъркван 1 ден при 80 С промит с вода (25 ml), водната Фаза беше обратно екстрахирана с метиленов хлорид (25 ml). Комбинираните органични Фази бяха изсушени (MgSO ) и концентрирани ва да 4 дадат 3.0 д (50%) от заглавният продукт.
Н NMR (60 MHz, CDC1 ) s 8 4.55 (del, 1Н CH -), 4.95 (dd, 1H,
2
CH ==), 7.05 (dd, 111, CH -CH-··), 7..25 (s, 1H, CH-PhO), 7..40 O
x.. /...
(m, 5H, Ph).
(ii) 1-Ацетокси-1-фенилметилоб бинилов карбонат
Сребърен ацетат (2.0 д, 0.012 mol) беше прибавен към разтвор на 1-хлор-1-фенилметилов винилов карбонат (2.50 д,
0.012 mol) б ДМФ (60 ml), Реакционната смес беше оставена с
разбъркване при стайна температура за 12 часа. Реакционната смес беше Филтрирана и разтворителят беше отделен под понижено налягане. Остатъкът беше пречистен чрез искрова хроматография (силикагел, метиленов хлорид) ва да даде 0.56 д (207.) от заглавният продукт.
Н NMR (60 MHz, CDC1 )к 8 2.24 (<··, ЗН СН С==), 4.60 (dd. 111, •че
·..> ...»
СН ==), 4.95 (dd, 1Н, CH -), 7.00 (dd, :I.H, CH-), 7.50
X.. X» (m, 5H, Ph),8.00 (s, 1H, CH-Ph).
ae) Бензоилоксиметилов хлорФормат (i)
О-Бенвоилоксиметилов S-етилов карбонтиоат /47/4//4//4//-,//4//4//5//4//4//-.//4//4//47/-.//4//-..-/4//5//4//4//4/74,//4,//1,.-74,-/4,7/4//4//57/5//4//4/75/74,,-/5//5//4.//1.//4//5/
О-Хлорметилов S-етилов карбонтиоат (5.73 д, 0.037 mol) в ДМФ (20 ml) беше прибавен към разтвор на калиев бензоат (5.94 д, 0.037 mol)
1.85 mmol) 6 ДМФ (130 ml) беше оставена с разбъркване часа. Разтворителят беше
Остатъкът беше разтворен в вода (5 ;·: 20 отделен под хрома тогр а Фия заглавният ·· ·· фф • · · ·· ф • ·· · · • е · · ·· • · · ·· ···· ·♦ ·♦ • · • · ··· ·· ·· • · ф ф ··· • · ···· u след тава 18-крон~6 беше добавен на стайна отделен лороформ под (0.4В5 g, и реакционната смес понижено налягане (150 ml) и промит с
). Разтворителят беше ml) и изсушен (MgSO понижено налягане, пречистен чрез искрова (силикагел.
лороФорм) за да даде 7.16 д (817.) продукт
Ph) *·>
4..
(I., ЗН
Бензоилоксиметилов хлорФормат
С1 (4.03 д, 0.030 ml) беше прибавен към
Л.. Л-.
бензоилоксиметилов S-етилов карбонтиоат (7.16 о
С с разбъркване в продължение на mol) при 0 последвано
Евапорация
Oils
0—Хлор минути, от разбъркване при стайна температура от EtSCl при стайна налягане даде жълта течност.
Добив·. 5.30 д (837.).
Н NMR (60 MHz,, CI)C1 )s 8 6.,10 (
ЗН., Р h) ., 8 0 -8.2 (m., 2Н., Р h) ..
ПРИМЕР 2 за часа
а) Емулсионна съполимеризация от стирол температура и 11 mm Нд (m,, метиленов ml от 17. тегловни проценти/обем от натриев додецилов сулфат във вода беше диметакрилат и (тп/об) разтвор о донагрят до 60
С в атмосфера на азот. 0.20 д (1.09 mmol) от метиленов диметакрилат от Прим.1а, ηα-горе и 9.80 д (0.094 mal) стирол • · ·
·· ·· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· ·· · • · · * · · · ··♦ ···· • · ·· · бяха прибавени полимеризацията при енергично разбъркване. Началото на беше сложено със метабисчлфит/персулфатна окислително-възстановителна система, включваща 1.6 mg (7.2 mmol) калиев метасулфит и 0.08 mg (0.3mmol) калиев персулфат
Полимеризацията беше оставена да продължи 8 часа, преди да се охлади температурата 6 помещението. Получената емулсия имаше твърдо компонента от 11.2%, което кореспондира със степента на конверсия от 68%. Полученият полимер не беше разтворим в ТХФ, но добре разтворим 6 полистирол., индикирайки така, че полимерът образува напречни връзки.
Ь) Полимер от метиленов бис(16-хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
Разтвор от адипоилов хлорид (0.657 д 3.59 mmol) 6 ксилен/трихлоретилен (80:20 за тегло, 5 ml) беше прибавен на капки към разтвор на метиленов бис(16-хидроксихексадеканоат)
(2.000 д, 3.59 mmol) от Пример lb(iv), по-горе в ксилен/три о хлоретилен (80:20 за обем, 160 ml) при 60 С. След 44 часа о при 60 С под редуцирано налягане, реакционната смес беше о охладена до 20 С, и разтворителят евапориран под понижено налягане за да даде 0.227 д от бял твърд материал.
ИЧ (чист, без примеси), cm : 2915 (s), 1759, 1732 (s), 1417
1175 (w)„ 1105 (w).
991 (w).
У798 (w), 726.
H NMR (300 MHz
12H, CH ), 2..29 ·»·>
x..
CDC1 ): δ 1.58 (м, 44H. CH ), 1.63 (м, ··.* Ο
·..) X(m, ΘΗ, CH CO), 4.04 (m, 4H, 2 X CH 0).,
5.73 (m, 2H, -OCH 0-).
Данни sa ексклузионната хроматография (SEC): Mw= 11100, Mn
6500, lip ™ 14100, Mw/lln 1..7..
c) Полимер от метиленов бис(12-хидроксидеканоат) и
-55™ ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· · · · ··· · · · · ···· • · · · · « ··· · ··· ···« ·«··· · · · ···* · ·· ·· ·· · адипоилоб хлорид
Разтвор от адипоилоб хлорид (1.220 д 6.70 mmol) в ксилен/трихлоретилен (80:20 за тегло, 5 ml) беше прибавен на капки към разтвор на метиленов бис(16 - хидроксидеканоат)
(3.000 д, 6.70 mmol) от Пример 1 с, по-горе, в ксилен/три о
:клоретилен (80:20 за обем, 100 ml) при 60 С. След 4 дни о при 60 С под редуцирано налягане, реакционната смес беше о охладена до 20 С, и разтворителят евапориран под понижено налягане за да даде 0.227 д от бяло твърдо съединение.
Съединението беше пречистено чрез искрова хроматография (кварц/ хлороформ до етилов ацетат).
Данни за ексклузионната хроматография (SEC)s Mw - 11100, Μη
6500., Мр 14100, Mw/Mn =» 1..7
d) Полимер от метиленов бис(10-хидроксихексадеканоат) и сукцинилов хлорид
Разтвор от сукцинилов хлорид (0.200 д 1.29 mmol) беше прибавен към разтвор на метиленов бис(10 - хидрокси деканоат) (0.500 д, 1.29 mmol) от npuM.ld, по-горе 6 толуен о о (60 ml) при 70 С. След 100 часа при 70 С под редуцирано о налягане, реакционната смес беше охладена до 20 С, и разтворителят евапориран под понижено налягане за да даде
0.436 д от жълт твърд материал.
ИЧ (чист, без примеси), cm : 2933 (s), 1787, 1738 (s), 1650,
1465 (w), 1413 (w), 1357 (w), 1262 (w), 1164, 1099 (w), 1049 (w) 988, 906, 802 cm.
H NMR (300 MHz, | CDCl )·. | 6 1.25 (Μ, 20H. CH ), | 1.57 (m, | ||||
8H, Cl | -I ), 2..32 | (m, 4H, | CH CO), **> | 2.< | S:l. (m | , 4H, | CH CO), 4.04 |
: X CH | A.. 0), 5..70 | ( fl) 1{ X.'.f! ц | 4.. “OCH o · | ) « | 4.. | ||
·> |
·· ·· ·· ·· · • · · · · ··· ··· · · · · ···· • ♦ · · · · ··· · ······· • · · ♦ · · ·· ·····« ·· ·· ·· ·
6··
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw= 1870, Μη := 1580,. Мр ::: 1310, Mw/ΝΠ == 1,.18..
е) Олигомер от метиленов бис(10-хидроксихексадеканоат) янтарна киселина
Янтзрна киселина (0.152 д 1.29 mmol) беше прибавена към разтвор на метиленов бис(10-хидроксидеканоат) (0.500 д, 1.29 mmol) от Прим.1в и р-толуен сулфонова киселина (0.007 д о
0.004 mmol) б толзен (12 ml) при 130 С. След 84 чдса при о
140 С с продължително отстраняване на образувалата се бода, о чрез дестилация, реакционната смес беше охладена до 20 С.
Разтворителят беше евапориран под понижено налягане за да даде 0.425 д от жълт твърд материал.
ИЧ (чист, без примеси), cm : 2933 (s), 1739 (s), 1650 (s),
--1
1467 (w)., 1415, 1360 (w), 1261, 1168., 995., 803,, 724 cm.
Н NMR | (300 MHz, CDC1 ): δ | ; 1.27 (м, 20Η. | СН ), о | 1.59 (м, |
8Н, С!·· | Ο 1 ), 2,,33 (m, 4H, C г-ч | )Η CD) , 2.. 64 (ffl | л.. ., 4Н, С | :,Ή CO) .. 4,.05 |
2 X СН | A.. 0), 5.,72 (m, 2H, - | OCH 0-),. 10,.00 ο | ( bs21· | A.. •1) . |
л. Данни | за ексклузионната | A.. хрома тогр а фия | (SEC): | не индикира |
полимерна Формация (само олигомери).
f) Полимер от метиленоб бис(10-хидроксидеканоат) и адипоилоб хлорид
Разтвор от адипоилоб хлорид (0.943 д 5.15 mmol) б ксилен/трихлоретилен (80:20 за тегло, 7 ml) беше прибавен на капки към разтвор на метиленов бис(10 - хидроксидеканоат) (2.000 д, 4.15 mmol) от Пример 1 d, по-горе, в ксилен/три о хлоретилен (80:20 за обем, 120 ml) при 60 С. След 48 часа □
при 60 С под редуцирано налягане, реакционната смес беше о □хладена до 20 С, и разтворителят евапориран под понижено ··*«
9 9 9
9 9 9
999 ·
• · ···· налягане за да даде бяло твърдо съединение. Съединението беше пречистено чрез искрова хроматография (кварц, етилов ацетат), давайки 0.44 д от полимерна Фракция.
Н NMR (300 МН2, CDC1 ): δ 1.32 (м, 20Н. СН ), 1.57 (м,
12Н, СН ), 2.34 (m, 8Н, СН CO), 4..03 (т, 4Н, 2 X СН 0),
Ά··?
*♦< X»л’.
( s, 2Н, -ОСН 0- ) ..
Данни ва ексклзвионната хроматография (SEC): Mw = 20964, Μη :.:=12382, Мр = 22843, Mw/Mn - 1.693.
д) Полимер от метиленов бис(хлоркарбонилоксиметилов) терефталат и 1,6-диаминохексан
1,6-диаминохексан (0.23 д, 0.002 mol) и триетиламин (0.40 д, 0.004 mol) 6 ТХФ (ml) бяха прибавени към разтвор на бис(хлоркарбонилоксиметилов) терефталат (0.70 д, 0.002 mol) от Пример le(ii) от по-горе 6 ТХФ (20 ml). Реакционната смес беше оставена с разбъркване за 6 дни при стайна температура. Реакционната смес беше филтрирана и разтворителят беше отстранен под понижено налягане и даде полимер, който беше неразтворим в хлороформ.
Н NMR (60 MHz, CDC1 ): δ 1.20 (м, 8Н.4 X СН ), 2.85-3.20 ••ν (m, 6Н 2 X ΝΗ и 2 X СН Ν), 5.85 (s, 2Н, ОСН □), 8.00 (з,
X- х:.
411, Аг).
h) Полимер от метиленов бис(4-хидроксиметилбензоат) и адипоилов хлорид
Разтвор от адипоилов хлорид (1.260 д 6.89 mmol) в
1,1,2,2 - тетрахлоретан/трихлоретилен (80:20 за тегло, 5 ml) беше прибавен на капки към разтвор на метиленов бис(4 хидроксиметилов бензоат) (2.180 д, 6.89 mmol) от Прим. 1 f по-горе, 6 1,1,2,2 - тетрахлоретан/трихлоретилен (80:20 за ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ··
·· | ·· |
• · | • · |
• · | • · |
• · | ··· · |
• · | • |
·· | • е |
• · · • · · · ··· ···« • · ·· ·
тегло, 90 ml) при 60® С налягане, реакционната
След 4 дни при 60 С смес беше охладена под редуцирано о до 20 С, и разтворителят евапориран под понижено налягане за да даде
2.820 д от кафяво вискозно масло, което беше преципитирано в метанол, давайки 0.80 от жълто съединение.
Данни за ексклузионната хроматография (SEC)s Mw = 3793, Μη «= 2715, Мр = 2845, Mw/Mn = 1.724..
i)--m Обща процедура за полимеризация на метакрилоилоксиметилови карбонати
Разтвор от метакрилоилоксиметилов карбонат (1 д) от о
Пр. 1 1-р по-горе, 6 ДМФ (8.0 д) беше загрят до 60 С и AIBN (0.005 д, 0.03 mmo1) беше прибавен. След 24 часа реакционната смес беше охладена и полимерният разтвор добавен на капки към разбъркван излишък от метанол (не разтворител). Полимерът беше Филтрирани промит с метанол и вода, след това изсушен под намалено налягане
Полимер
ИЧ н
(КВг) от метилов метакрилоилоксиметилов карбонат --1 (С=0, str .) cm
176
NMR (300 MHz,
СН ), 1.90 (м,ЗН), о
JI
56.55 (СН 0),
83.5? (-СН 0 ) /п
Диференциалната о
59.8 С, а началната о
беше 242.2 С »<
калориметрия (DSC) дек омпозиционна температура показа, че Тд (на разлагане)
Термалния остъкляване механичен анализ индицира температура на о от 59.9 С.
59000, Mw/Mn = 1.7
Ϊ
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw =100000, Μη
• ft | • ft | «· | • ft | ·· | • | |
ft ft | ft | ft | • · | ft ♦ | • · | • |
ft | ft ft | ft · | ft · | • · | • · | |
ft | ft | ft | • ft ft | • ft· · | »♦· | ···· |
ft | ft | ft | ft ft | • | • | • |
ft··· | • ft | • ft | ·· | ft· | ft |
,j ) Полимер от етилов метакрилоилоксиметилов карбонат ••••1
ИЧ •i | (KBr)· | 1763 | (C=0, | str.) cm | |||
.1. H | NMR (300 | MHz , | CDC1 1 | l: 8 1.00 | (M, | 2H, CH ), «*·» | 1.32 ( μ , 3H), |
Cl-I | )., 1.,90 | (m, | 3H, CH | )., 4.25 | (tn., 21· | Z. I., CH 0)., | 5..70 (s., 2H, |
3 □СН 0) ..
3 z? | |||
C NMR (75 MHz, CDC1 ) :; | & | 15.77., (·· | OOH 0-) fi 46 «35 (C-CH ):i |
3 | X? 3 | ||
5..90 (CII □ ), 83.50 |
А..
(-ОСНО-), 153..69 (С=0), 175..80 (С=0).
Z.. ’
Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) показа, че Тд = о
35.9 С, а началната декомпозиционна (на разлагане) о температура беше 260 С.
Термалния механичен анализ индицира температура на остъкляване от 31.2° С.
Данни за ексклузионната хроматография (SEC) : Mw == 34000,
Mw/I*ln == 1.. 7..
k) Полимер от битилов метакрилоилоксиметилов карбонат
ИЧ (КВг): 1763 (С=0, str.) cm
H NMR | (300 | MHz, | CDC1 ): 8 si) | 0.90 | (t, 3H, CH ), 3 | 1.00 | (м, | 2H) , | ||
CH ), | 1.. 39 | (m, | 2H, CH | ), 1 | .70 | (m, 2H, CH 0), | 1 | .. 90 | (s. | 3H, |
X.. CH ), | 4.20 | (t., | zL 2H, CH | C), | 5.. 68 | (s, 2H, CCI-I 0) | ||||
13 3 | 2 | *7« | ||||||||
C NMR | (75 | MHz , | CDCl ) | s ¢: | 13. | 54, (CH CH ), 1 | 8. | 73 | (ch : | ) !* |
3 | 3 2 | |||||||||
30«39 | (Cl-I ) , 46 | „26 (C- | CH ) | , 69 | .. 72 (CH 0) , 83.. | 67 | (· - | □CH ( | 3- ) , | |
'7» 6.. | 3 | 6.. | A.. |
153 . 86 (С=«0) , 175.. 80 (С==С)) ..
Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) показа, че о началната декомпозиционна температура беше 239.9 С.
Термалния механичен анализ индицира температура на о остъкляване от 24.7 С.
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw = 60000, Μη == 29000,, Mw/Ип == 2.,7.
···· ·· •· ·· •· •· ·· ·· •· •· •· •· ·· ·· • · • · ··· ·· ·· · • · · • · · · ··· ···· ··
60Полимер от децилов метакрилоилоксиметилов карбонат (КВг)
NMR (300 MHz, CDC1 ): 8 0.90 (t, ЗН,
СН ), 0.90 (м, (гп , 2Н,
46.20 (С-СН ), 68.70 (СН
0) (С==0), 'л
Х„
Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) показа, че а
началната декомпозиционна температура беше 232.9
Термалния меха ничен а на лиз индицира температура на остъкляване от
5° С
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw - 160000, Μη
90000, Mw/Mn ίί:: 1.7 н
m) Полимер от бензилов метакрилоилоксиметилов карбонат
ИЧ (КВг): 3077 (Ph), 1763 (С=0, str.) cm
Н NMR (300 MHz, CDC1 ): 6 0.95 (m, 3H, CH ), 1.90 (м, 2H),
5.25 (s, 2H, CH 0), 5.,75 (s, 211, OCH 0), 6.79 (s, 5H, Ph).
22
C NMR (75 MHz, CDC1 ) a & 46.26, (-C-CH ), 68.03 (-CH Ph),
32
82.02 (-081-1 0-), 129.45 (Ph) , 153.67 (OO), 175.80 (CM3). 2
Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) показа, че Тд ~ о
31.6 С, а началната декомповиционна (на разлагане) о температура беше 197.1 С.
Термалния механичен анализ индицира температура на о
остъкляване от 32.Q С.
Данни за екск:лузионната хроматография (SEC): Mw ™ 92000, Μη
44000, Mw/Mn 2.1.
η) Свободнорадикална полимеризация в разтвор на бензилов фф ф · •
ф ···· фф φф фф φф •ф фф фф фф • φ φ φ φф φф φф фф
Φ ф ффф ф фф ·· φ • · φ ф ффф ф фф • ф ···· иетакрилоилоксиметилов карбонат, даващ полимер ниско молекално тегло
Разтвор на бензилов иетакрилоилоксиметилов карбонат (0.5 д, 2.0 mmol) от Пример 1р, по-горе, в ДМФ (7.5 д) беше о загрят до 60 С и беше добавен алилов меркаптан (0.0015 д,
0.02 mmol) заедно с AIBN (0.0025 д, 0.015 mmol). След 24 часа реакционната смес беше охладена и полимерният разтвор
се прибави на капки към разбъркван излишък на метанол (неразтворител). Полимерът беше филтриран и промит с метанол и вода и изсушен под редуцирано налягане.
Данни за ексклузионната хроматография (SEC)
Mw = 22000, Μη
14000.
о) Свободнорадикална полимеризация на метилов
1-метакрилоилоксиметилов карбонат
ΑΙΒΝ (0.005 д,
0.003 mmo1 ) беше прибавен к ъм разтвор на метилов 1-метакрилоилоксиметилов карбонат (1.0 д.
о
5.0 mmol) от Прим.lu(ϋ), по-горе, в сух ТХФ (8 д) при 60 С
в атмосфера на сух азот» След 24 часа реакционната смес о беше охладена до 20 С, и разтворителят отстранен под понижено налягане. Полученият полимер беше разтворен в
СН С1 и репреципитиран в метанол. Метанол беше сепариран от полимерът чрез Филтрация, като се получи бял прах.
II MI’IR (200 MHz., CDC1 ) в 8 0..90 (m, ЗН, СН ), 1..45 (s, ЗН), ο о
СН СН), 1.87 (т, 211, СН ), 3..80 (<s, ЗН, СН 0), 6.65 (bs, 1Н,
2 3
СНСН ) ..
Данни за ексклузионната хроматография (SEC)s Mw = 16033, Μη = 16192, Mw/Mn = 2.41.Диференциалната сканираща калориметрия о
(DSC) показа, че Тд = 57.65 С.
• · • · ♦
···· ·· •· ·· •· •· • · • Ф *· а· ♦а а· ·· •· •· ··· ·· •а а· е· ··· •е • · ····
р) Свободнорадикална полимеризация на етилов
1-мета к р илоилок с иметилов карбонат
AIBN (0.033 д, 0.020 mmol) беше прибавен към разтвор етилов 1-метакрилоилоксиметилов карбонат (0.504 д, 2.49 о lq(ii), по-горе, в сух ТХФ (8 д) при 50 С mmol) от Пример в атмосфера на беше охладена до сух азот. След 7 часа реакционната смес о
С, и полимера преципитиран в метанол (50 ml) и разтворът беше Филтриран
Полученият полимер беше разтворен в ТХФ, репреципитиран 6 метанол метанол (70 и Филтриран, като се получи 0.138 д от бял прах
0.90 (т,
СН СН), 1..45 (s, ЗН, СН ) .,
3
СН 0), 6.62 (bs, :I.H, -СНСН
3
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw
2Н,
26500, Мп
22000, llw/lln - 1.43.
q) Полимер от етилов метанрилоилоксиметилов карбонат, емулсионна полимеризация
Разтвор на натриев додецилов сулфат (0.056 д, 0.19 ν о mmol) във вода (20.5 ml) беше нагрят до 60 С в атмосфера на азот, като преди това беше прибавен етилов метакрилоилоксиметилов карбонат (5.266 д, 28.00 mmol) от Пример 1т, по-горе. Началото на полимеризацията беше сложено от калиев метабисулфат (53.4 mg, 0.24 mmol)/калиев персулФат (4.38 mg, 0.02 mmol) окислително-възстановителна система.
о
След 16 часа при 60 С, беше прибавен калиев персулФат (4.38 д, 0.02 mmol) и полимеризацията беше оставена да продължи
О още 3 часа при 60 С и в атмосфера на азот, преди да бъде о
охладена до 20 С.
4
4 •
4444 •· • 4 •· •·
4
44
4 ·
4· е4
4· • е •44 е
•4
4· •4 •·
4··
4· • ·
4444
--63-г) Полимер от метакрилоилоксиметилов бензоат
AIBN (0.005 g,
0.030 mmol) беше прибавен към разтвор петакрилоилоксиметилоб mmol) от Пример 1 г, бензоат (1.00000 g, 4.550000 ο по - горе, в сух ТХФ (8 д) при 60 в атмосфера на са:
беше охладена до
IX азот. След 24 часа реакционната смес о
С, и разтворителят отстранен при понижено налягане
Полученият полимер беше разтворен в метиленов клорид репреципитиран метанол
Метано/ч Гоеше сепариран от полимера посредством Филтрация,
като се получи бял прах.
Н NMR (200 MHz, CDC1 )s S
Данни sa ексклизионната хроматография (SEC); Mw
30281, |*1п
115Θ0, Мр = 32286, Mw/Mn = 2.615. Диференциалната сканираща о
60.98 С.
калориметрия (DSC) показа, че Тд
s) Свободнорадикална полимеризация на N - (2ацетоксиметок сикарбонилок сипропилоб) метакриламид
ΑΙΒΝ (0.0138 д, 0.084 mmol) беше прибавен към р~р на N(2-ацетоксиметокси-карбонилоксипропил) метакриламид (0.519 д
2.С | ) mmol) от | Пример Is, по-горе, | 6 с ух | ТХФ | (8 д) при | о 50 С |
в | атмосфера | на сух азот. След | 3 дни | разтворителят | беше | |
отстранен под понижено налягане5 1 | за да | даде | бял прах. | |||
Н | NMR (200 | MHz, CDC1 )» « 0..8--1 | „ 2 (m, | ЗН., | СН ), 1.2 - | ·· 1.4 |
··.* “V ι-З о (т., 311., СН --СН(СН 0), 1 „6-2.0 (т, 2Н, СН ), 2.1 (s, ЗН,
3 2
СН CD), 2..9-3 „9 (т, 21-1., NH-CH ) ., 4.7-5..0 (т, 11-1, СН СН(СН )-·
2 2 3
0), 5.8 (s, 2Н., О-СН 6.2-7.0 (т, 1Н, NH).
·?
А..
Данни за ексклизионната хроматография (SEC): Mw = 5411, Μη в 2857, Mw/Mn =1.894.Диференциалната сканираща калориметрия
-•64- | ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· | ·· ·· ·· · • · · · · · · • ·· · · ··· • · ··· · ··· ···· • · · · · «· ·· ·· · | |
(DSC) показа, че Тд = | 52.91* С. | ||
t) Сврбоднорадикална | полимеризация на | N - £2-(1- | |
ацеток с иеток сик арбонилок си)пропилов] метак риламид |
AIBN (0.0031 g, 0.189 mmol) беше прибавен към р-р на N[2- (1-ацетоилоксиетоксикарбонилокси)пропилов ] мета к рила мид о
(1.23 д, 4.5 mmol) от Прим.lt(ii), 6 сух ТХФ (18 д) при 50 С 6 атмосфера на сух азот. След 3 дни разтворителят беше
отстранен под понижено налягане. Искрова хроматография (голям градиент, хексан/етилов ацетат (3:4) към метанол) даде 0.96 д от бял прах.
Н NMR (200 MHz, CDCl ):: S 0.8-1.2 | (m, 3H, Cl· | •1 ), 1.. 2 o | - 1..4 | ||
(m, ЗН, | CH ’? | -CH(CH 0), 1.5 (cl, 3H, | O-CH(CH ), | 1.. 6-2.. 0 | (m, |
2H, CH ) | 4.. , X. | „0-2.2 (s, 3H, CH CO), 2 | ..J :..9-3.9 (m, | 2H, HH-C | H ) , |
'П | -V | ||||
4.. | -3 | 4.. | |||
4.7 - 5. | 0 | (fii, 1H, CH CH (CH )-0), | 6.2 ···· 7.0 | (m, 2H, |
1ЧНЮ-СН(СН )-0) .
Данни за ексклузионната хроматография (SEC)s Mw == 1991, Μη
= 1268, Мр = 2105, Mw/Mn =1.894. Диференциалната сканираща о
калориметрия (DSC) показа, че Тд = 51.51 С.
и) Олигомер от етиленов калиев терефталат дву(хлорметилов карбонат) и дву
Калиев терт. бутооксид
0.014 mol) беше прибавен към разтвор на mol) в ДМФ (40 ml).
тереФталова киселина (1.20 д, 0.0072
Етиленов ди (хлорметилов карбонат) (Пример lv, от по-горе, 1,78 д, 0.0072 mmol) в ДМФ (40 ml) беше прибавен към получената суспенсия. 18-крон-6 (0.056 д, 0.21mmol) след това беше добавен и реакционната смес беше о оставена при разбъркване при температура 60 С за 2 дена.
Реакционната смес беше Филтрирана и разтворителят беше отделен под редуцирано налягане.
етилацетат (50 ml)
·· | ·· | |
• · | • | • |
• | ·· | |
• | • | • · |
• | • | • |
фф·· | фф |
• е | ·· | ·· | • | |
• | • | • · | • · | • |
• · | • · | • · | • · | |
ф | • | ··· · | ··· | ···· |
ф | • | • | • | • |
·· | ·· | ·· | • |
Остатъкът беше разтворен в и промит с наситен кисел натриев карбонат (30 ml) и вода (30 ml). Органичната фаза беше изсушена (MgSO ), ц разтворителят беше отделен под редуцирано налягане за да даде заглавния продукт.
Н I4MR (60 ΓΊΗζ, CI>C1 )s i: 4.,48 (m, 4Η, OCH CH 0)., 6.02 (s, '·.* ·”Λ ·*>
·..) Λ.. A..
41-1), OCH 0), 8..12 (s, 41-1, Ar) ..
o
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw = 1938, Μη === 2137., Mw/Mn -1 „283..
ν)
Свободнорадцкална емулсионнв бензилов метак рилоилоксиметилов хомополимеризз ция на карбонат
Разтвор на натриев додецилов сулфат (1.6 х 10-2 д,
5.3 х 10~2 mmol) в деоксигенирана вода (с отстранен кислород) (6.0 ml) беше прибавен към 50 ml в колба (с две
гърла и закръглено дъна подходяща за устройство за магнитно разбъркване и кондензатор). Към разтвора бяха прибавени калиев метвбисулФит (0.015 д, 6.7 х 10-2 mmol), разтворен в деоксигенирана вода (1.0 ml), и бензилов метакрилоилокси метилов карбонат (2.0 д, 8.0 mmol) от Пример 1р, по -горе. Реакционната смес беше загрята до температура от 60° С. Към загрятата реакционна смес беше добавен калиев персулфат ·—3 ·*··3 (1.25 х 10 д, 4.6 х 10 mmol) и реакцията беше оставена да се извършва. След приблизително 5 часа, полимеризацията беше преустановена и полимерната емулсия беше прибавена на капки към голям излишък от метанол (не-разтворител). След това полимерът беше Филтриран и промит с метанол и вода. Тази процедура беше повторена изцяло три пъти за да пречисти полимера. След това полимерът беше събран и изсушен под вакуум за отстраняване на всякакви разтворени примеси. Част • · • · · ·
-66-от стабилната емулсия не беше екстрахирана, като по-х-оре, но запазена за анализ на размера на частиците чрез светлинно микроскопиране. Размерът на емулсионните частици беше установен посредством оптичен микроскоп и беше установен, че е точно под 1 pm 6 диаметър.
w)-z Свободнорадикална полимеризация в разтвор на етилов метакрилоилоксиметилов карбонат и метакрилна к-на
Мономерна изходна микстура, състояща се от етилов метакрилоилоксиметилов карбонат от Пример lm, по - горе, и метакрилна киселина в ДМФ беше прибавен
AIBN (0.005 д, полимерният излишък от филтриран и (8.0 д) беше загрята до
60° С и
0.03 mo1)
След 24 часа към разтвор беше прибавен на капки разбъркван лороформ (не-разтворител), промит с повече хлороформ редуцирано налягане.
разтворът и изс ушен беше под
Таблица 3
Пример *7 | Метакрилова киселина | Етилов метакрилоилокси | Моларно съотношение метакрилова киселина s 1м | |||
(q » | mmol) | метилов ( q, | карбонат mmol ) | |||
W | 0.73, | 8.48 | 0.25, | 1.33 | 86 : | 14 |
0.73, | 8.48 | 0.17, | 0.90 | 90 s | 10 | |
У | 0.73, | 8.48 | 0.14, | 0.74 | 92 : | 8 |
г | 0.92, | 10.7 | 0.08, | 0,43 | 96 : | 4 |
• · · ·· ·· ·· ·· ···· · · · · • ·· · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ······ ·· ··
H NMR (200 MHz,, CDC1 )й δ 10
(т, ЗН, ( | ::н -снссн 0),< | :1... |
2 3 |
Таблица 4: Разтворимост на съполимерите 6 гореща и студена вода «>, 6Η, 2 χ CH
ЗН, 0 “CH(CH ) ., ., 1.. 27 (t, ЗН,
1..6-2..0 (m.,
Пример | Разтворимост | Разтворимост |
*? | (студена вода) | (топла вода) |
няма | няма | |
X | няма | няма |
У | няма | малк а |
2 | * пълна | пълна |
N.B. * Пълна разтворимост само след относително дълъг период от време за разтваряне.
аа) Олигомер от хексаметиленов двз(хлорметилов
карбонат) | и двз-калиев терефталат |
Калиев | терт. бутооксид (7.87 д, 0.068 mol) беше |
прибавен към разтвор на терефталова киселина (5.66 д, 0.0340 mol) в ДМФ (200 ml). Хексаметиленов ди(хлорметилов карбонат)
(Пример 1 х, | от по ~ горе, 9,50 д, 0.0340 mmol) |
беше прибавен | към получената суспенсия. 18-крон~6 (0.024 |
д, 0.82mmol) след това беше добавен и реакционната смес беше о оставена при разбъркване при температура 60 С за 5 часа • · · • · · · · · ·
-68 Реакционната смес беше филтрирана и разтворителят беше
отделен под редуцирано налягане. Остатъкът беше разтворен в хлороформ (100 ml) и промит с наситен кисел натриев карбонат (50 ml) и вода (50 ml). Органичната Фаза беше изсушена (MgSO ), и разтворителят беше отделен под редуцирана налягане за да даде жълт продукт.
Н NMR (60 MHz, CDC1 ): δ 1.25-1.90 (м, 8Н, 4кСН ), 4.20 (1, 4Н, -ОСН (СН ), 6..00 (<·>., 4Н, ОСН 0)., 8.. 10 («-., 41-1, Аг)..
Оо
X../...
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw = 2987, Μη = 3014, Mw/Mn =1.703. Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) показа, че Тд < 20° С.
ab) Полимер от метакрилоилоксиметилов ацетат
AIBN (0.005 д, 0.030 mmol) беше прибавен към разтвор метакрилоилок симетилов ацетат (1.00000 д, 4.550000 mmol) от Пример 1у, по - горе, 6 сух ТХФ (8 д) прц 60° С в атмосфера на сух азот. След 24 часа реакционната смес беше охладена да 20° С, и разтворителят отстранен при понижено налягане.
Полученият полимер беше разтворен 6 метиленов хлорид и репреципитиран в метанол.
Метанол беше сепариран от полимера посредством Филтрация, като се получи бял прах.
Данни за ексклузионната хроматография (SEC): Mw = 184678, Μη
2446, Мр = 54732, Mw/Mn = 7.560. Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) показа, че Тд = 54.99° С.
ас) Олигомер от метиленов бис(10-хидроксидеканоат) и малонилов хлорид
Разтвор от малонилов хлорид (0.254 д 1.80 mmol) беше прибавен към разтвор на метиленов бис(10 - хидрокси деканоат) (0.700 д, 1.80 mmol) от Прим. id, по-горе в ксилен • ·· ·
-69/трихлоретилен (80 : 20, по отношение на обема, 50 ml).
при 60° С. След 77 часа при 60° С под редуцирано о налягане, реакционната смес беше охладена до 20 С, и разтворителят евапориран за да даде 0.665 д от кафява вискозна течност.
Данни за ексклнзионната хроматография (SEC): Mw= 2700, Μη :::= 1600., I’lw/Mll 1..28.
ad) Полимер от етилов 1-метакрилоилоксиетилов карбонат, емулсионна полимеризация
Разтвор на натриев додецилов сулфат (6.50 mg, 0.23 mmol) във вода (2.4 ml) и калиев метабисулФит (6.3 mg, 0.028 mmol) във вода (о.82 ml) бяха нагрети до 60°С в атмосфера на азот, к а то преди това беше прибавен етилов Ιметакрилоилоксиетилов карбонат (0.617 д,
ΙΟ mmol ) от
Пример lq,(ii)
Началото на полимеризацията оеше сложено от калиев персилфат (0.54 mg, 0.002 mmol) във вода (0.25 ml).
Полимеризацията беше оставена' да продължи още 20 часа при 60° Сив атмосфера на азот, преди да бъде охладена до
С* ае) Полимер от метиленов бис(12-хидроксидеканоат) и трифосген
Разтвор на метиленов бис(12 - хидроксидеканоат) ( 6.70 mmol) от Пример 1 с, по-горе, и трифосген (0.67 mmol) в ксилен/три:клоретилен (95s5 5 ml) бяха загрети при 60* С за 36 часа при 50 mm Нд и след това евапориран за да даде полимерен материал.
af) Полимер от метиленов бис(12-хидроксидодеканоат) и дихлорид на 3,6,9-триоксанндекаденова киселина • · ··· · · · · ···· • · · · · · ··· · ··· ···· ····· · · ϊ ···· ·· ·· ·· ·· ·
-70Разтвор на метиленов бис(12 - хидроксидеканоат) ( 2.00 mmol) от Пример 1 с, по-горе, и дихлорид на 3,6, 9-триоксаундекаденова киселина ( 2.00 mmol от Пример 1 ab) 6 ксилен/трихлоретилен (95:5 2 ml) бяха загрети при 36’ С при 50 mm Нд и след това евапорирвн за да даде полимерен материал.
aq) Декстран 10-1-(7-~карбоксихептаноилокси)етилов децилов карбонат
Към разтвор на декстран 10 (0.65 д) в сух DMSO (40 ml) бяха прибавени 1 - (7-карбоксихептаноилокси)етилов децилов карбонат (Пример 1 ab, по-горе, 1.5 д, 36 mmol), N-етил-М'( - диметиламинпропилов) - карбодиамин (42 mg, 0.28 mmol), и 4 - пиролидинпиридин (42 mg, 0.28 mmol), разтворени в сух DMSO (30 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 дни, реакционната смес беше разредена с вода (250 ml) и диализирана срещу вода за 30 часа. Лиофилизацията на разтвора даде добив от 1.3 д от светло жълта прах. В С NMR спектъра, новия карбонилов сигнал се яви на 171.28 ppm. Това бе в очакваната област за естерният карбонилов сигнал от продукта. Останалите сигнали бяха в съответствие със структурата на продукта.
ah) Полимер от PLURONIC F68 и бензоилоксиметилов хлор Формат
Pluronic F68 (9.889 д, 1,191 mmol) беше разтворен в толуен (сух, 30 ml). След загряване до 45° С, триетиламин (0.70 ml) беше прибавен при постоянно разбъркване. Веше добавен на капки и бензилоксиметилов хлорформат (Пример 1 ае (ii), 1.072 д, 5 mmlol), разтворен в толуен (4 ml), последвано от допълнително прибавяне на триетиламин (0.25 ml) с толуен (сух, 2.5 ml). Реакционната смес беше държана ··· · ·· ·· ·· ···· • · · · · · · · · • ·· ···· ·· • · · · · е ··· ···· • · · · · ·· ···· ·· ·· ···· при 45° С 6 продължение на 8 часа., след това на 55“ С за 16 часа, след това беше охладена и филтрирана. Разтворителят беше отстранен при понижено налягане, а възстановеното съединение беше разтворено в толуен и репреципитирано от п-хептан (500 ml) с разбъркване, давайки бял прах (8.45 д)
ИЧ (КВг): 1722 (С=0) cm .
ai) Свободнорадикална полимеризация от 1-Ацетокси~1-фенил метилов винилов карбонат
AIBN (0.005 д, 0.030 mmol) беше прибавен към разтвор на 1 - ацетокси - 1 - Фенилметил винил карбонат (1.0 д, от Пример 1 ad (ii) , по ~ горе, в сах ТХФ (8 ml) при 60“ С в атмосфера на сух азот. След 12 часа разтворителят бе отстранен при понижено налягане. Полученият полимер беше разтворен в метиленов хлорид и репреципитиран в подходящ разтворител. Последният е сепариран посредством
Филтрация, като се поляни бял прах.
cd) Свободнорадикална съполимеризация 6 разтвор на N-(2хидрок сипропил) метакриламид с 14- (2-ацетоксиметок сик арбо нилоксипропил)метакриламид
N- (2 - хидроксипропил)метакриламид’ (0.430 д, 3.0 mol) и N-(2-ацетоксиметоксикарбонилоксипропил)метакриламид (Пример Is, 0.778 д, 3.0 mmol) бяха разтворени 6 тетрахидрофуран (10 ml) и загрети до 55“ С. AIBN (0.0207 д, 0.126 mmol) бяха прибавени, и сместа беше разбъркана при 55“ С за 3 дни за да даде бистро желе. То беше разтворено в тетрахидрофуран и разтворителят беше евапориран при понижено налягане ва да даде бял прах 1.33 д.
Данни за ексклувионната хроматография (SEC): индицира Форма на полимер.
ПРИМЕР 3 - Получаване на полимери и частици
а) Частици от полимер, получен от метиленов диметакрилат и стирол
Проба | (13 | ml) | от емулсйонният | полимер от Пример 2а, | ||
по - горе, | беше | смесена с | хептан | (13 | ml) при стайна | |
температура. | След | 40 | минути | пробата | беше | лиоФилизирана за |
да даде добив на продукт под Формата на бял прах.
Ь) Частици от полимер, получен от метиленов бис(16хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
6.204 д от 4.17. wt/wt разтвор от полимер от Пример 2Ь, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 : 10), бяха прибавени към 25 ml от 0.57. wt/vol разтвор на PLURONIC F68 във вода. Сместа беше енергично разклащана (на ръка) за една минута и замразено изсушена за 16 часа. Светлинно микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
с) Частици от полимер, получен от метиленов бис(16хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
6.204 д от 4.1% wt/wt разтвор от полимер от Пример 2Ь, по-горе, 6 смес от ксилен/трихлоретилен (90 : 10), бяха прибавени към 25 ml от 0.5% wt/vol разтвор на PLURONIC F68. Сместа беше смесена с помощта на миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 40 секунди и замразено изсушена за 16 часа. Светлинно микроскопиране индицира формация от микрочастици.
d) Частици от полимер, получен от метиленов бис(16- ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ·«·· · · · • ·· ···· · · · · • · · · · · ··· · ··♦ ···· ····· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
12.408 д от 4.17. wt/wt разтвор от полимер от Пример
2Ь, по-горе, 6 смес от ксилен/трихлоретилен (90 : 10), бяха прибавени към 50 ml от 0.5% wt/vol разтвор на PLURONIC F68.
Сместа беше смесена с помощта на миксер Ultra Turax Т25 при скорост 24000 о/м за 40 секунди и замразено изсушена за 16 часа.
Светлинно микроскопиране индицира Формация от микр оч а с тици.
е) Частици от полимер, получен от метиленов бис(12хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
Полимер от метиленов бис(12- хидроксихексадеканоат) от Пример 2с, по-горе, и адипоилов хлорид (0.40 д) в смес от ксилен/трихлоретилен (10 : 1, 4 ml), бяха прибавени към 20 ml от 0.57. wt/vol разтвор на PLURONIC F68. Сместа беше смесена с помощта на миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 30 секунди и замразено изсушена (0.5 mm Нд) за 16 часа. Светлинно микроскопиране индицира Формация от мик рочастици.
ΐ) Частици от олигомер, получен от етиленов дву(хлорметилов карбонат) и дву-калиев терефталат
Разтвор от олигомер от етиленов дву(хлорметилов карбонат) и дву-калиев терефталат от Пример 2и, по-горе, 6 хлороформ (22.5 ml от 4% wt/vol разтвор, приготвен чрез разтваряне на полимера при внимателно загряване) беше прибавен към 30 мл от 0.57. wt/vol разтвор на PLURONIC F68. Сместа беше смесена с помощта на миксер Ultra Turax Т25 при скорост 24000 о/m за 40 секунди и замразено изсушена за 16 часа. Светлинно микроскопиране индицира формация от • a ·· ·· ·« ·· · ···· · · · · · · · ··· ···· ··· · • · · · · · ··· · ······· ····· · · « ···· ·· ·· ·· ·· · микрочастици.
g) Частици от полимер, полачен от етилов метакрилоилоксиметилов карбонат
Разтвор от полимер от етилов метакрилоилоксиметилов карбонат от Пример 2.J , гю-горе, в хлороформ (9.00 ml от 10% wt/vol) разтвор, беше прибавен към 30 ml от 0.57. wt/vol
разтвор на PLURONIC F68. Сместа беше смесена с помощта на миксер Ultra Turax Т25 при скорост 24000 о/м за 40 секунди и замразено изсушена за 16 часа. Светлинно микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
h) Частици от полимер, получен от метилов
1-метакрилоилоксиетилов карбонат
Полимер от метиленов 1-метакрилоилоксиетилов карбонат от Пример 2о, по-горе, (0.462 д), в толуен, бяха прибавени към 20 ml от 1,0% wt/vol разтвор на PLURONIC F68, във вода.
Сместа беше смесена с помощта на миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м, за 30 секунди и замразено изсушена
(0.5 mm Нд) за 16 часа. Светлинно микроскопиране индицира формация от микрочастици.
i) Частици от полимер, получен от метакрилоилоксиметилов бензонат
Полимер от метакрилоилоксиметилов бензоат (0.450 д) от Пример 2г, по-горе, в смес от толуен/трихлоретилен (10 : 1, 2 ml), бяха прибавени към 20 ml от 1.0% wt/vol разтвор на във вода. Сместа беше смесена с помощта на миксер Ultra Turax Т25, при скорост 20500 о/м, за 30 секунди и замразено изсушена (0.5 mm Нд) за 4 часа. Светлинно микроскопиране ·· · ·· ·· ·· · «··· · · · · ··« ··· ···· · · · · • · · · · · ··· · ··♦ ···· «·*·· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
--75индицира Формация от микрочастици.
j) Частици от полимер, получен от етилов метакрилоилоксиметилов к арбонат
Полимерна емулсия, приготвена, според Пример 2q, по-горе. 14.783 д от емулсията вяха прибавени към 47.305 д от толуен. Сместа беше енергично разбърквана в продължение на 20 часа и замразено изсушена за 16 часа, давайки 1.813 д от бял прах.
Светлинно и сканиращо електронно
микроскопиране индицира формация от микрочастици.
к) Частици от полимер, получен от етилов метакрилоилоксиметилов карбонат
Полимерна емулсия, приготвена, според Пример 2q, по-горе. 12.7612 д от емулсията бяха прибавени към 40.836 д от хлороформ.Сместа беше енергично разбърквана в продължение на 20 часа и замразено изсушена за 16 часа, давайки 1.496 д от бял прах.
Светлинно и сканиращо електронно микроскопиране индицира формация от микрочастици.
1) Частици от олигомер, получен от етиленов дву(хлорметилов карбонат и дву-калиев терефталат.
Олигомер от етиленов дву(хлорметилов карбонат и дву - калиев терефталат (1.0 д) от Пример 2и, по-горе, беше разтворен в 19.0 д течен нафтален при 100’ С. Нафталеновият разтвор беше емулгиран на 90’ С в 200 ml воден разтвор на поливинилов алкохол (8.0 д, Mw = 13000 - 23000), съдържайки PL.URONIC F68, (0.2 д). Емулгиращата глава беше Ultra Тигах Т25. След това емулсията беше разредена чрез разбъркване с 500 ml от същата водна Фаза при 15’ и смесена за 8 минути.
НаФталенобите капчици се втвърдиха на мъниста, които бяха
Филтрирани през 50 pm филтър за да се сепарират частиците, по-големи от 50 pm. Суспенсията беше центрифугирана при
1000 х д, и мънистата бяха промити с вода и рецентрифзгирани. Тази стъпка беше повторена два пъти. Мънистата бяха ресзспендирани 6 100 ml вода с 0.8 д лактоза и суспензията беше замразена в блок при -40° С. Блокът след това беше изсашен за 16 часа. Светлинно микроскопиране
индицира Формация от микрочастици.
т) Частици от полимер, полачен от метиленов бис(16-хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
3.0 ml от 3.377. wt/vol разтвор от полимера от Пример 2Ь, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 s 10), бяха прибавени към 10 ml от 0.57. wt/% разтвор на TWEEN 80 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 30 секунди. Светлинно микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
п) Частици от полимер, получен от метиленов бис(16цдрок с ихек с а д ек аноа т) и адипоилов хлорид
3.0 ml от 3.37% wt/vol разтвор от полимера от Пример
2Ь, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 : 10), бяха прибавени към 10 ml от 0.5% wt/% разтвор на В r i j 99 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 1 минута и замразено изсушена за 17 часа, давайки бял прах. Светлинно микроскопиране индицира
Формация от микрочастици.
о) Частици от полимер, получен от метиленов бис(16···· ···: : .
e · *· · · · ··· · ·····♦· • · · · · · ·· ······ ·· ·· ·· *
.../77....
хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
5.5 ml от 1.84% wt/vol разтвор от полимера от Пример 2Ь, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 : 10), бяха прибавени към 10 ml от 0.5% wt/% разтвор на Cremophor RH40 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 1 мината и замразено изсушена за 16 часа, давайки бял прах. Светлинно микроскопиране индицира
Формация от микрочастици.
p) Частици от полимер, получен от метиленов бис(16хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
5.5 ml от 1.84% wt/vol разтвор от полимера от Пример 2Ь, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 ; 10), бяха прибавени към 10 ml, 0.5% wt/% разтвор на К ο 1 1 i d ο η 30 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 1 минута и замразено изсушена за 16 часа, давайки бял прах. Светлинно микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
q) Частици от полимер, получен от метиленов бис(10хидроксидеканоат) и адипоилов хлорид
4.0 ml от 2.52% wt/vol разтвор от полимера от Пример
2f, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 : .10), бяха прибавени към 10 ml от 0.5% wt/% разтвор на PL.URONIC F68 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 1 минута и замразено изсушена за 15 часа, давайки бял прах. Светлинно микроскопиране индицира формация от микрочастици.
г) Частици от олигомер, получен от хексаметиленов
--78-два(хлорметилов карбонат) и дбн-калиев терефталат
22.5 ml от 4.007. wt/vol разтвор от полимера от Пример
2аа, по-горе, в хлороформ,, бяха прибавени към 30 ml от 0.5% wt/7. разтвор на PLURONIC F68 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 24000 о/м за 40 секунди и беше замразено изсушена за 16 часа, давайки жълт каучукоподобен твърд продукт. Светлинно микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
s) Частици от полимер, получен от N - [2 -( 1 ацетоксиетоксикарбонилокси)пропилов] метакриламид
8.0 ml от 2.48% wt/vol разтвор от полимера от Пример 2аЬ, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 : 10), бяха прибавени към 20 ml от 0.57. wt/% разтвор на PLURONIC F68 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 20500 о/м за 30 секунди и замразено изсушена за 16 часа, давайки бял прах. Светлинно микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
t) Частици от полимер, получен от полимер от метак рилоилок симетилов ацетат
8.0 ml от 2.55% wt/vol разтвор от полимера от Пример
2t, по-горе, в смес от ксилен/трихлоретилен (90 : 10), бяха прибавени към 20 ml от 0.57. wt/7. разтвор на PLURONIC F68 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Тиган Т25 при скорост 20500 о/м за 30 секунди и замразено изсушена за 16 часа, давайки бял прах. Светлинно микроскопиране индицира
Формация от микрочастици.
и) Частици от полимер, получен от N - (2 • · ···· · · · · · · · ··· · ·· · · · · · • · · · · · ··· · ······· ......· · ··*· ·· ·· ·· ·· ·
-79ацетоилоксиметоксикарбонилоксипропилоб) метакриламид
4.0 ml от 2.547. wt/vol разтвор от полимера от Пример 2s, по-горе, 6 хлороформ,, бяха прибавени към 10 ml от 0.57. wt/Z разтвор на F'LURONIC F68 във вода. Сместа беше смесена с миксер Ultra Turax Т25 при скорост 24000 о/м за 50 секунди и беше замразено изсушена за 16 часа, давайки бял прах. Светлинно микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
ν) Частици от полимер, получен от етилов 1 -
метакрилоилок симетилов карбонат
Полимерната емулсия беше приготвена чрез емулсионна полимеризация на полимер от етил 1 - метакрилоилоксиметилов карбонат (Пример 2ad). 2.00 д от емулсията бяха прибавени към 7.41 д от толзен. Сместа беше енергично разбърквана за 20 часа и беше замразено изсушена за 16 часа, давайки 0.250 д от бял прах. Светлинно микроскопиране индицира формация от мик рочас тици.
w) Частици от полимер, получен от етилов 1 -
метак рилоилок симетилов к арбонат
Полимерната емулсия беше приготвена чрез емулсионна полимеризация на полимер от етил 1-метакрилоилоксиметилов карбонат (Пример 2ad). 2.00 д от емулсията бяха прибавени към 6.40 д от хлороформ. Сместа беше енергично разбърквана за 20 часа и беше замразено изсушена за 16 часа, давайки 0.250 д от бял прах. Светлинно микроскопиране индицира формация от микрочастици.
х) Частици от полимер, получен от бзтилов метакрилоилоксиметилов карбонат • · · · ·· ·· ·· ···· • · · · · · · · ·· • ·· · · · · ·· • · · · · · ···· ··· • · · · · ·· ······ ·· ····
-80Полимерът от бутил метакрилоилоксиметилов карбонат (Пример 2 к, 0.45 д) беше разтворен 6 толуен (9.00 ml).
Вода (30 ml), беше получена съдържаща 0.3 д PLURONIC F68 беше прибавена и емулсия с помощта на хомогенизатора YSTRAL при
2000 об. ва 30 секунди. Емулсията беше замразено изсушена за часа и светлинното микроскопиране индицира Формация от мик р оч а с тици.
у) Покрити с ЧСА частици от полимер, получен от метакрилоилоксиметилов бензоат
Полимерът, получен от метакрилоилоксиметилов бензоат (Пример 2 г, 0.90 д) беше разтворен в толавн (9.00 ml).
Воден разтвор на 57. човешки серумен албумин (ЧСА - 30 ml), беше прибавен и сместа беше хомогенизирана с помощта на хомогенизатора YSTRAL при 20000 оборота за 30 секунди. Получената емулсия беше замразено изсушена за 16 часа
Светлинното мик р ос к опиране индицира формация от микрочастици.
z) Покрити с полиоксиетилен частици от полимер, получен от метакрилоилоксиметилов бензоат
Дву - блоков съполимер, състоящ се от един блок полиметилов метакрилат (Mw я 1000) и един блок полиокси етилен (POE, Mw ~ 2000) (0.4 д) беше разтворен в толчен (9.00 ml). Полимерът, получен от метакрилоилоксиметилов бензоат (Пример 2 г - 0,9 д), беше разтворен в толуенов разтвор. 30 ml вода бяха прибавени и сместа беше хомогенизирана с помощта на хомогенизатора YSTRAL при 20000 оборота за 30 секунди. Получената емулсия беше замразено изсушена за 16 часа, давайки добив от покрити с FOE • · • ·
--81-микрочастици.
аа) Частици ат полимер, получени от метилов метакрилоилоксиметилов карбонат
Полимерът, получен от метилов метакрилоилоксиме тилов карбонат (Пример 2о, 0.90 д) беше разтворен в толуен (9.00 ml). Смес на натриев додецилсулфат (0.3 д) и PLURONIC F68 (0.025 д) във вода (35 ml) беше прибавена и получения разтвор беше хомогенизиран с помощта на хомогенизатора YSTRAL при 20000 об за 30 секунди. Емулсията беше замразено изсушена за 16 часа. Светлинното микроскопиране индицира формация от микрочастици.
ab) Частици от полимер, получени от метиленов бис (12-хидрок си додеканоат и дихлорид на 3,6,9-триоксаундекаденова киселина
Полимерът, получен от метиленов бис (12-хидрокси додеканоат и дихлорид на 3,6,9-триоксаундекаденова киселина (Пример 2аf, 0.90 д) беше разтворен в толуен (9.00 ml). Вода (30 ml), съдържаща 0.3 д PLURONIC F68 беше прибавена и беше получена смес с помощта на хомогенизатора YSTRAL при 20000 об за 30 секунди. Емулсията беше замразено изсушена за 19 часа. Светлинното микроскопиране индицира Формация от микрочастици.
ас) Частици получени от спрейно изсушаване на полимер от метакрилоилоксиметилов бензоат
0.72 д от полимерът от Пример 2г, по - горе, беше разтворен в 60 д двахлорметан. Разтворът беше спреино изсушен в В U С Η I 190 mini spray изсушител.
Пусковата
• ·· • ·· • ·· • ··
ФФ· ·· φф φф •ф • ф ·· φ ф • ф ффф ф •· · φ φ ф· ффф ФФФ· φ · фф·
-82температура беше установена на 54° С беше измерена на 40° С. Светлинното формация от микрочастици.
ad) Покрити с PLURONIC F68 частици, получени от спрейно изсушаване на полимер от метиленов бис(16хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
0.71 д от смес на полимера от Пример 2Ь, по-горе, и на PLURONIC F68 (50:50), беше разтворена в 100 ml двухлор метан. Разтворът беше спрейно изсушен 6 BUCH I 190 mini spray изсушител. Пусковата температура беше установена на 50’ С, а изходната температура беше измерена на 42’ С. Светлинното микроскопиране индицира Формация от микрочастици ae) Покриване на частици, получени от полимер на метиленов бис (16-хидроксихексадеканоат и адипоилов хлорид
Частици, получени като в Пример Зс, по-горе, бяха редиспергирани 6 няколко водни разтвора на различни покриващи материали и при различни концентрации, както е показано на таблица 5. Светлинното микроскопиране индицира подобрена дисперсност с намалена тенденция към агрегация.
Таблица 5 а изходната температура мик р ос к опир а не инд ицир а
ПОКРИВАЩ МАТЕРИАЛ | КОНЦЕНТРАЦИЯ [ 7. (тп/тп) ] |
R Т ween 60 | 0.1 0.5 |
Натриев Хексадеканоат | 0.10.5 ; |
Цетилов триметилов амониев хлорид | 0.1 0.5 |
• · · · · · · • · · · · · · · ··· • · · · · · ··· · ··· ···· ····· φ ·· ······ ·· ·· ·· · •83Таблица 5 (продължение)
ПОКРИВАЩ | МАТЕРИАЛ | КОНЦЕНТРАЦИЯ £ 7. (тп/тп) ] |
R Koi 1idon пиролидин) | (Поливинилов | 0.2 1.0 |
R Cremophor | RH40 | 0.2 1.0 |
R Pluronic | F68 | 1.0 |
af) Покрити с PLURONIC F68 частици, получени от полимер от метилов метакрилоилоксиметилов кароонат
Полимерът, получен от метилов метакрилоилоксиме тилов карбонат (Пример 2i,
0.90 д) беше разтворен в толуен (9.00 ml)
Вода (30 ml), съдържаща цетилов триметилов амониев хлорид (0.4 д) беше прибавена и получената смес беше <омогенизир а н помощта на омогенизатора
YSTRAL
Емулсията беше замразено изсушена за 24 часа
Получените частици бяха промити няколко пъти с дестилирана вода за да
бъдат отстранени примеси
След последното промиване, частиците бяха замразено изсушени за 24 часа
ПРИМЕР 4
Акустчни характери стик и процедура
Сухите прахове, състоящи се от полимерни частици, получени в съответствие с Пример 3, по - горе, бяха редиспергирани във воден разтворител чрез разклащане в лабораторен шейкър в продължение на 12 - 16 часа. Изпитването чрез светлинно микроскопиране индицира Формация от диспергирани частици. Както се очакваше за газосъдържащи частици, последните лесно се обособиха като лека Фракция.
·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • ·· t * · t • · · · I ? ♦ ··· • · 4 · ··
9999 99 9999
84Акустичният ефект на споменатите по-горе суспенсии, б^ше получен посредством ултразвуковата проницаемост през суспенсиите с различни концентрации (mg/ml) във водна среда, с помощта на 3.5 MHz широколентов преобразувател с импулсно
- рефлексна технология. Като контрола беше използвана химически чиста течност, и измерванията бяха проведени, по линия на разреждане, където началната суспенсия беше успешно разредена с течен носител. Измерванията бяха правени докато сигнала беше редуциран приблизително до 3-5 dB/cm (децибела) Получените акустични ефекти бяха с такива нива, че за продуктите от изобретението може да се очаква да бъдат използваеми като ултразвукови контрастни средства. Според теоретичните постановки, твърдите (в сравнение с газ съдържащите) частици с един и същ размер и еднаква разтв., ще дадат по-малко акустично отслабване от 0.1 dB/cm. а) Характеристика на полимерни частици, получени от полимер от съполимеризация на метиленов диметакрилат и стирол.
Частиците, бяха получени от полимер, направен от съполимеризация на метиленов диметакрилат и стирол. Продуктът демонстрира силен ефект върху акустичната трансмисия, намаляващ с увеличаването на разтворения обем, както може да се види на Фиг. 1 на приложените графики.
b-i) Характеристика на различни полимерни частици
Резултатите са сумирани в Таблица 6 и Фиг. 2-9 на приложените графики.
Таблица 6
Акустични измервания на частици от Пример 3 по-горе.
Акустичните измервания са дадени в колона 3 като концентрация, където контрастният ефект беше измерен като
• · | А · | • · | аа | ·· | е | |
• · | • | • | « · 1 | » · | f · | а |
• | • · | • · 1 | 1 · | • · | а а | |
• | • | • | • · е | ··· а | аа· | аааа |
• | • | • | • · | • | • | а |
···· | • · | а· | ·· | аа | а |
dB/cm, т.е. половината стойност на наситения сигнал.
При по-високи концентрации, сигналът интензивно нараства докато се установи насищане.
Пример 4 | Частици, Пример 3, | Концентрация на частици | Фигура (No в прил. графика) | ||
водна | среда | [mg/ml (q , | при 8 dB/cm mmol ) | ||
b | ь, | 0.97. | 0.9 | о | |
(wt/wt) | NaCl вода | ||||
с | с, | 0.97. | 0.2 | 3 | |
(wt/wt) | NaCl вода | ||||
d | d, | 0.97. | 0.5 | 4 | |
(wt/wt) | NaCl вода | ||||
е | h, ! | вода | 1.0 | 5 | |
f | i , | вода | 0.9 | 6 | |
д | У, | вода | 0.1 | 7 | |
h | 2 9 | вода | 0.1 | 8 | |
i | ac, | HSA/вода | 2.3 | 9 |
ПРИМЕР 5 - In-vivo характеристика:
Обща процедура:
Сух прах, състоящ се от полимерни частици, описани в Пример 3, по-горе, беше редиспергиран в стерилен разтвор
♦ · · f ♦ · • ··· ···· • · ·· ·
-86-на 0.9% (wt/wt) NaCl (боден разтвор), чрез разклащане в лабораторен шейкър 6 продължение на 12-16 часа. Дисперсиите бяха инжектирани на чинчили и бяха измерени чрез Доплерова техника, при което ултразвукова сонда беше поставена директно 6 каротидната артерия и в долната куха вена. Дисперсионните частици бяха инжектирани в ушна вена. Височината и времетраенето на сигнала бяха записани. Получените сигнални височини бяха значителни, индицирайки по този начин, in vivo, големия ултразвуков контрастен ефект на дисперсиите. Голямата продължителност на сигнала показа, че in vivo стабилността е добра.
Таблица 7. In vivo характеристика на полимерни частици.
Дозите са 6 рд частици за kg телесно тегло. Сигналната интензивност е измерена в доплерови единици [DU].
Пример 5 | Частици Пример | Концен трация [mg/ml] | Доза [рд/ | Артерия | Вена | ||
Пик [DU] | Време трене [s] | Пик [DUJ | Вр еме траене [S] | ||||
'а | b | 4.8 | 320 | 0.5 | |||
b( i ) | с | 4.6 | 307 | 1.9 | 6 | 0.8 | |
b ( ii ) | с | 4.6 | 767 | 5.6 | |||
с | d | 3.7 | 247 | 0.6 | |||
d( i) | i | 2.1 | 139 | 1.7 | 5 | ||
d( ii ) | i | 2.1 | 347 | 13 | 1.2 | 70 |
• · • 1 ·· · ·
·· ·
•••87
Таблица 7 (продължение)
Пример 5 | Частици Пример Τ | Концен трация [mg/ml] | Доза C ng / kg] | Артерия | Вена | ||
Пик EDU] | Време трене Es] | Пик [DU] | Време траене [s] | ||||
d(iii ) | i | 2.1 | 693 | 3.1 | 10 | 2.1 | 120 |
e(i) | h | 2.0 | 136 | 0.5 | |||
е ( ii ) | h | 2.0 | 340 | 1.0 | 5 | ||
е ( i i i ) | h | 2.0 | 680 | 1.4 | 5 | 0.7 | |
f (i ) | '/ | 2.1 | 140 | 2.8 | 8 | 0.5 | |
f ( i i ) | У | 2.1 | 350 | 11 | 0.8 | 44 | |
f ( iii ) | У | *7 | 700 | 5.3 | s.?· ·—’ | 0.8 | 74 |
g(i) | 3 | 2.0 | .X | 1.6 | 7 | 0 | |
g (ii ) | z | 2.0 | 333 | 3.6 | 32 | 0.7 | 74 |
g ( i i i ) | 3 | 2.0 | 666 | 5.3 | 79 | 1.6 | 99 |
ПРИМЕР 6 - Изследване на биоразграждането
а) Ензимно-катализирана хидролиза на полимер от метанрилоилоксиметилов бенвоат • ·
mg от проби от полимера (Пример 2г), като окончателно разделен прах, и 20 ml 0.97. боден NaCl бяха прибавени към всеки от трите реакционни флакона. Кът един от Флаконите беше прибавена също и 0,1 ml естераза от свински черен дроб в 3.2 М единици). Към драгия флакон (NH ) SO (Sigma Е-3128, 250
2 4 беше прибавен 0.1 ml ,3.2 М (NH ) SO . С помощта на рН-стат (Радиометър), киселинността
2 4 на всеки от флаконите беше поддържана константна - 8.0, чрез
добавянето на 0.1 М NaOH. Чрез записването на консумацията на натриева основа, бяха изчислени степените на хидролиза. След повече от 45 часа при 37’ С, хидролизата на полимера с естераза беше установено, че е 11 пъти по-бърза, в сравнение с контролната с (NH ) S0 без естераза. В контролната проба,
2 4 съдържаща полимер в 0.9% NaCl, хидролиза не беше установена (виж Фиг. 10).
Таблица 8
Консумация на 0.1 М NaOH във Флакони, съдържащи полимер ц естераза от 0.1 ml 3.2 М (NH ) S0 в 20 ml 0.97. NaCl
2 4 като разтвор (виж Фиг.10, а).
Време (минути) | pH | Обем на 0.1 М |
прибавена (6 ml) | NaOH | |
0 | 8.00 | 0.000 |
100 | 8.00 | 0.080 |
220 | В. 00 | 0.142 |
355 | 8.00 |
·· | ·· | ·· | • |
• · | • · | • · | * |
• · | • · | • · | • · |
• · | *·· | • ··· | ···· |
• · | • | • | • |
·· | ·· | ·· | • |
Таблица 8 (продължение)
Време (минути) | рН | □бем на 0.1 М |
прибавена (в ml) | NaOH | |
2670 | 8.00 | 1.101 |
2710 | 8.00 | 1.105 |
Таблица 9
Консумация на 0.1 М NaOH 6 контрола, съдържаща 0.1 ml 3.2 И (NH ) 80 б 20 ml 0.9% разтвор на NaCl (биж Фиг.10, Ь).
2 4
Време (минути) | рН | Обем на 0.1 М |
прибавена (б ml) | NaOH | |
0 | 8.00 | 0.000 |
120 | 8.00 | 0.012 |
240 | 8.00 | 0.030 |
4310 | 8.00 | 0.130 |
Ь) Ензимно-катализиран хидролиза на полимер метиленов бис(16-хидроксихексадеканоат) и адипоилов хлорид
.............. | ........... | |||||
50 mg | от проби | от | полимера | (Пример 2 | Ь) , | като |
ок ончателно | разделен | прах, | и 20 ml С | ).9% воден | NaCl | бяха |
прибавени към | всеки от | трите | реакционни | Флакона. | Кът | един |
от Флаконите беше прибавена също и 0,1 ml естераза от свински черен дроб б 3.2 М (NH ) SO (Sigma Е-3128, 250
2 4 единици). Към другия Флакон беше прибавен 0.1 ml 3.2 М (NH^)^SOiy. С помощта на рН-стат (Радиометър) , киселинността
·· | ·· | ·· | ·· | ·· | 9 | ||
• · | • | • | • | • | • · | • · | 9 |
• | ·· | • | • | • 9 | • · | 9 9 | |
• | • | • | • · | • | 999 · | 999 | 9999 |
• | • | « | • | • | • | 9 | 9 |
♦ · | ·· | ·· | 99 | 9 |
на всеки ат Флаконите беше поддържана константна - 8.0, чрез добавянето на 0.1 М NaOH. Чрез записването на консумацията на натриева основа, бяха изчислени степените на хидролиза. След повече от 44 часа при 37’ С, хидролизата на полимера с естераза беше установено, че е 10 пъти по-бърза, 6 сравнение с контролната с (NH ) 80 без естераза. В контролната проба,
2 4 съдържаща полимер 6 0.97. NaCl, хидролиза не беше установена (в иж Фиг.11).
Таблица 11
Консумация на 0.1 1*1 NaOH във Флакон, съдържащ полимер и естераза с 0.1 ml 3.2 1*1 (NH ) SO в 20 ml 0.9% NaCl като
2 4 разтвор (виж Фиг.11, а).
Време (миннти) | pH | □бем на 0.1 М прибавена NaOH (в ml) |
0 | 8.4 | 0.000 |
135 | 8.0 | 0.058 |
255 | 8.0 | 0.134 |
1240 | 8,0 | 0.431 |
1705 | 8.0 | 0.602 |
2635 | 8.0 | 1.026 |
2665 | 8.0 | .1.034 |
• a ·· ·· ···· · • · · · · · · · · ·· a ♦ · a a a · a a aa a a a a a a aaa a aaaaaaa • a··* · ·· • aaa aa at aa ···
Таблица 12
Консумация на 0.1 M NaOH 6 контрола, съдържаща 0.1 ml 3.2 Μ (NH ) SO β 20 ml 0.97. разтвор на NaCl (виж Фиг.11, b) .
2 4
Време (минути) | РН | Обем на 0.1 М прибавена NaOH (в ml) |
0 | 8.00 | 0.000 |
120 | 8.00 | 0.012 |
240 | 8.00 | 0.030 |
4316 | 8.00 | 0.130 |
Таблица 13
Консумация на 0.1 М NaOH 6 контрола, съдържаща полимер 6 ml 0.9% разтвор на NaCl (виж Фиг.11, с).
Време (минути) | pH | Обем на 0.1 М прибавена NaOH (в ml) |
0 | 8.4 | 0.002 |
50 | 7.9 | 0.002 |
145 | 7.9 | 0.002 |
7.90 | 0.002 |
·· | ·· | ** | ·· | • | ||
• · | • | • | • · | • · | • · | • |
• | ·· | • · | • · | • · | • · | |
• | • | • | • · · | ··· | • ··· | ···· |
• | • | • | • · | • | • | • |
···· | ·♦ | ·· | ·· | ·· | • |
ПАТЕНТНИ
Claims (15)
- ПРЕТЕНЦИИ:1. Контрастно средство, включващо газосъдържащи или газогенериращи полимерни микрочастици и/или микробалончета , характеризиращо се с това че, полимерът е биоразградим полимер, съдържащ съставни части от формула (II)1 2-[-(0) -CO-O-C(R R )-0-00-(0) (II) m η1 2 (в която всеки R и R представят водород атом или свързана с1 2 въглерод, моновалентна органична грапа или R и R заедно пФормират свързана с въглерод, двувалентна органична група, и т и *'п които могат да бъдат същите или различни, са всеки или нула или 1).
- 2. Контрастно средство, както се претендираше в претенция 1, в което полимерът съдържа съставни части от формула (III)12 3-[ (0) - С0 - 0 - C(R R ) - 0 - CO - (0) - R ]- (III) m n1 2 (в която м, n, R u R са 3R е дбавалентна органична дефинирани като в претенция група).1 и)
- 3. Контрастно средство, както се претендираше 6 претенция 2, в което R е алкиленова или алкениленова група, имаща до 20 въглеродни атома ; циклоалкиленова група , имаща до 10 въглеродни атома; аралкиленова група, имаща до 20 въглеродни атома ; ариленова група , имаща до 20 въглеродни атома ; хетероциклична грнпа, имаща до 20 въглеродни атома и един или повече хетеро атоми, подбрани межда 0, N и S; и някоя от предшествуващите групи, носещи един или повечеФункционални заместители и/или прекъснати във въглеродната
·· ·· ·· ·· фф • • · • • • • • · • · • • • Ф • • • ф • ф • · • • • • ф • ··· • ффф фффф • • • • • • • • ·♦·· ·· фф ·· • · • -93берига и/или завършени от един или повече хетероатоми.! 4. , Контрастно средство, както се претендираше 0 я претенция о 2 или претенция 3, в което R е свързана с въглерод, двувалентна органична група . 5. Контрастно средство, както се претендираше в претенция 2, 6 което R е полимерна група. 6. Контрастно средство, както се претендираше във всяка от претенции от 2 до 5, в което е полимерът е блоков или присъединен съполимер . - 7. Контрастно средство, както се претендираше 6 всяка от предшествзващите претенции, в което съставни части от Формула(II), образуват напречни връзки с полимерни вериги
- 8. Контрастно средство, както се претендираше в претенция1, в което полимерът е водно разтворим и съдържа съставни части от формула (VI)
(VI) 1 2 За ( ь ) - (0) -СО-О-С (R R ) -0-С0- (0)-R 1 m η 1 2 (в КОЯТО т, η , R и R са дефинирани като в претенция 1 А представя повтаряща се част от не-полипептидна полимерна основна верига; L представя свързваща група; 1 е нула или 1; За и R представя липофилна органична група), чрез която спомената липофилна група е биоразградена за да даде добив от водноразтворим полимер. - 9. Контрастно средство, както се претендираше в претенция 8, в което повтарящите се части А и други съмономерни части съдържат 1-6 въглеродни атома,факзлтативно прекъснати от един или повече хетера атома , подбрани между • Φ ·· φ φ ·0, Ν или S и/или заместени от един или повече заместители, съдържащи такива хетера атоми.
- 10. Контрастно средство, както се претендираше в претенция 9, 6 което А, представлява етилен или пропилей.
- 11. Контрастно средство, както се претендираше във всяка от претенции от 8 до 10, 6 което L е С алкиленова1-3 група , факултативно свързана с А чрез и/или прекъсната от една или повече окси, карбонилна, оксикарбонилна, имино или иминокарбонилна групи .
12. Контрастно средство, както се претендираше във всяка от претенции от 8 до 11, в което полимерът е полизахарид • 13. Контрастно средство, както се претендираше в - 1 2 всяка от предшествуващите претенции, в което R и R (когато е друг освен водород) са подбрани от алифатни групи, имащи до 10 въглеродни атома, циклоалкилни групи, имащи до 10 въглеродни атома , аралифатни групи, имащи до 20 въглеродни атома, арилови групи, имащи до 20 въглеродни атома, хетеро циклични групи, имащи до 20 въглеродни атома и един или повече хетеро атома , подбрани от 0, N или S, и всяка от предшестващите групи, носещи един или повече функционални заместители.
- 14. Контрастно средство, както се претендираше въвЗа всяка от претенции от 8 до 13, 6 което R е органична 1 2 група, както са дефинирани R и R 6 претенция 12.
- 15. Приложение на контрастно средство, както се претендираше във всяка от претенции от 1 до 14 за получаване на диагностично изображение.
- 16. Приложение на контрастно средство, както се претендираше във всяка от претенции от 1 до 14 за получаване ·· • · · • ·· ·· • · · · ·· • · ·· ··· * • · на диагностично ултразвуково изображение.
- 17. Приложение на контрастно средство, както се претендираше във всяка от претенции от 1 до 14 за получаване на диагностично магнитно резонансово изображение.
- 18. Метод за създаване на усилено изображение на човешко тяло или на животинско тяло, който включва начина на прилагане на контрастното средство на хора или животни, както се претендираше във всяка претенция от 1 до 14, и генерирането на ултразвуков или магнитно резонансов образ на поне част от тялото на човек или животно.
- 19. Процес за получаване на контрастно средство, както се претендираше във претенция 1, който включва инкорпорирането на газ или на газогенерирвщо средство 6 биоразградим полимер, съдържащ части от формула (II), както бяха дефинирани 6 претенция 1, така, че да се образуват полимерни микрочастици и/или микробалончета .
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929204918A GB9204918D0 (en) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Chemical compounds |
GB929204920A GB9204920D0 (en) | 1992-03-06 | 1992-03-06 | Improvements in or relating to contrast agents |
PCT/GB1993/000470 WO1993017718A1 (en) | 1992-03-06 | 1993-03-05 | Improvements in or relating to contrast agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99072A true BG99072A (bg) | 1995-09-29 |
Family
ID=26300446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99072A BG99072A (bg) | 1992-03-06 | 1994-09-28 | Контрастно средство и метод за получаването му |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5795562A (bg) |
EP (1) | EP0627942B1 (bg) |
JP (1) | JP3650393B2 (bg) |
CN (1) | CN1084410A (bg) |
AT (1) | ATE184491T1 (bg) |
AU (1) | AU676467B2 (bg) |
BG (1) | BG99072A (bg) |
BR (1) | BR9306044A (bg) |
CA (1) | CA2130670A1 (bg) |
CZ (1) | CZ284844B6 (bg) |
DE (1) | DE69326447T2 (bg) |
EE (1) | EE03079B1 (bg) |
ES (1) | ES2135466T3 (bg) |
FI (1) | FI944077A0 (bg) |
HU (1) | HUT68612A (bg) |
IL (1) | IL104963A (bg) |
LV (1) | LV10396B (bg) |
NO (1) | NO943272D0 (bg) |
NZ (1) | NZ249548A (bg) |
OA (1) | OA10096A (bg) |
PL (1) | PL174114B1 (bg) |
RU (1) | RU2122432C1 (bg) |
SG (1) | SG44668A1 (bg) |
SK (1) | SK106694A3 (bg) |
WO (1) | WO1993017718A1 (bg) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
IN172208B (bg) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
US6383470B1 (en) | 1992-09-26 | 2002-05-07 | Thomas Fritzsch | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers |
IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
CZ191695A3 (en) * | 1993-01-25 | 1996-05-15 | Sonus Pharma Inc | Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound |
GB9305351D0 (en) * | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
HU225495B1 (en) | 1993-12-15 | 2007-01-29 | Bracco Research Sa | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
GB9402867D0 (en) * | 1994-02-15 | 1994-04-06 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9622711D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | British Tech Group | Instrument having enhanced ultrasound visibility |
US20020159951A1 (en) * | 1997-05-06 | 2002-10-31 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US7637948B2 (en) | 1997-10-10 | 2009-12-29 | Senorx, Inc. | Tissue marking implant |
US8668737B2 (en) | 1997-10-10 | 2014-03-11 | Senorx, Inc. | Tissue marking implant |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
US6347241B2 (en) | 1999-02-02 | 2002-02-12 | Senorx, Inc. | Ultrasonic and x-ray detectable biopsy site marker and apparatus for applying it |
US6725083B1 (en) | 1999-02-02 | 2004-04-20 | Senorx, Inc. | Tissue site markers for in VIVO imaging |
US8498693B2 (en) | 1999-02-02 | 2013-07-30 | Senorx, Inc. | Intracorporeal marker and marker delivery device |
US6862470B2 (en) | 1999-02-02 | 2005-03-01 | Senorx, Inc. | Cavity-filling biopsy site markers |
US7983734B2 (en) | 2003-05-23 | 2011-07-19 | Senorx, Inc. | Fibrous marker and intracorporeal delivery thereof |
US20090030309A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Senorx, Inc. | Deployment of polysaccharide markers |
US7651505B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-01-26 | Senorx, Inc. | Plugged tip delivery for marker placement |
US8361082B2 (en) | 1999-02-02 | 2013-01-29 | Senorx, Inc. | Marker delivery device with releasable plug |
US9820824B2 (en) | 1999-02-02 | 2017-11-21 | Senorx, Inc. | Deployment of polysaccharide markers for treating a site within a patent |
US6575991B1 (en) | 1999-06-17 | 2003-06-10 | Inrad, Inc. | Apparatus for the percutaneous marking of a lesion |
US7311893B2 (en) * | 2000-07-25 | 2007-12-25 | Neurochem (International) Limited | Amyloid targeting imaging agents and uses thereof |
EP2319449B1 (en) | 2000-11-20 | 2016-03-09 | Senorx, Inc. | Tissue site markers for in vivo imaging |
GB0128052D0 (en) | 2001-11-22 | 2002-01-16 | Drug Discovery Lab As | Compounds |
AUPR951501A0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-01-24 | Smart Drug Systems Inc | Modified sustained release pharmaceutical system |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
DE10224352A1 (de) * | 2002-06-01 | 2003-12-11 | Mueller Schulte Detlef | Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie |
WO2003105917A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Bulking agents |
US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
US20060036158A1 (en) | 2003-11-17 | 2006-02-16 | Inrad, Inc. | Self-contained, self-piercing, side-expelling marking apparatus |
US7877133B2 (en) | 2003-05-23 | 2011-01-25 | Senorx, Inc. | Marker or filler forming fluid |
US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
US20050273002A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Goosen Ryan L | Multi-mode imaging marker |
WO2005061088A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Finlay Warren H | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
US7025726B2 (en) | 2004-01-22 | 2006-04-11 | The Regents Of The University Of Nebraska | Detection of endothelial dysfunction by ultrasonic imaging |
US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US10357328B2 (en) | 2005-04-20 | 2019-07-23 | Bard Peripheral Vascular, Inc. and Bard Shannon Limited | Marking device with retractable cannula |
US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
JP2006327986A (ja) * | 2005-05-26 | 2006-12-07 | Nitto Denko Corp | カーボネート基含有(メタ)アクリル酸エステルモノマーとその製造方法 |
US8123693B2 (en) | 2005-06-20 | 2012-02-28 | Conceptus, Inc. | Methods and devices for determining lumen occlusion |
US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
US8052658B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Drug-eluting tissue marker |
US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
EP2079385B1 (en) | 2006-10-23 | 2013-11-20 | C.R.Bard, Inc. | Breast marker |
US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
EP2109409B1 (en) | 2006-12-12 | 2018-09-05 | C.R.Bard, Inc. | Multiple imaging mode tissue marker |
US8401622B2 (en) | 2006-12-18 | 2013-03-19 | C. R. Bard, Inc. | Biopsy marker with in situ-generated imaging properties |
WO2009099767A2 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | C.R. Bard, Inc. | Biopsy tissue marker |
US9327061B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-05-03 | Senorx, Inc. | Porous bioabsorbable implant |
US8670818B2 (en) | 2008-12-30 | 2014-03-11 | C. R. Bard, Inc. | Marker delivery device for tissue marker placement |
US8585616B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-11-19 | Conceptus, Inc. | Methods and apparatus for determining fallopian tube occlusion |
USD715942S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-21 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
USD716450S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-28 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
USD716451S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-28 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
USD715442S1 (en) | 2013-09-24 | 2014-10-14 | C. R. Bard, Inc. | Tissue marker for intracorporeal site identification |
CN104817662B (zh) * | 2015-04-09 | 2017-07-14 | 清华大学 | 同时用于ct和核磁成像的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂及其制备方法与应用 |
JP7115914B2 (ja) | 2017-06-23 | 2022-08-09 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
PH31064A (en) * | 1990-09-07 | 1998-02-05 | Nycomed As Of Nycoveten | Polymers containing diester units. |
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5558857A (en) * | 1991-06-03 | 1996-09-24 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
-
1993
- 1993-03-05 HU HU9402565A patent/HUT68612A/hu unknown
- 1993-03-05 AT AT93905527T patent/ATE184491T1/de active
- 1993-03-05 CZ CZ942148A patent/CZ284844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-05 EP EP93905527A patent/EP0627942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-05 IL IL104963A patent/IL104963A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-05 SG SG1996005321A patent/SG44668A1/en unknown
- 1993-03-05 CA CA002130670A patent/CA2130670A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-05 BR BR9306044A patent/BR9306044A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-05 SK SK1066-94A patent/SK106694A3/sk unknown
- 1993-03-05 WO PCT/GB1993/000470 patent/WO1993017718A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-05 RU RU94045927A patent/RU2122432C1/ru active
- 1993-03-05 AU AU36424/93A patent/AU676467B2/en not_active Ceased
- 1993-03-05 PL PL93305025A patent/PL174114B1/pl unknown
- 1993-03-05 CN CN93104052A patent/CN1084410A/zh active Pending
- 1993-03-05 DE DE69326447T patent/DE69326447T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-05 LV LVP-93-171A patent/LV10396B/en unknown
- 1993-03-05 JP JP51546493A patent/JP3650393B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-05 ES ES93905527T patent/ES2135466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-05 NZ NZ249548A patent/NZ249548A/en unknown
- 1993-03-05 US US08/284,464 patent/US5795562A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-23 EE EE9400024A patent/EE03079B1/xx unknown
- 1994-08-24 OA OA60556A patent/OA10096A/en unknown
- 1994-09-05 FI FI944077A patent/FI944077A0/fi unknown
- 1994-09-05 NO NO943272A patent/NO943272D0/no not_active Application Discontinuation
- 1994-09-28 BG BG99072A patent/BG99072A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1084410A (zh) | 1994-03-30 |
EP0627942B1 (en) | 1999-09-15 |
WO1993017718A1 (en) | 1993-09-16 |
EP0627942A1 (en) | 1994-12-14 |
IL104963A0 (en) | 1993-07-08 |
JPH07505148A (ja) | 1995-06-08 |
CZ284844B6 (cs) | 1999-03-17 |
RU2122432C1 (ru) | 1998-11-27 |
HUT68612A (en) | 1995-07-28 |
DE69326447D1 (de) | 1999-10-21 |
SG44668A1 (en) | 1997-12-19 |
BR9306044A (pt) | 1997-11-18 |
AU676467B2 (en) | 1997-03-13 |
OA10096A (en) | 1996-12-18 |
LV10396B (en) | 1996-02-20 |
EE03079B1 (et) | 1998-04-15 |
CZ214894A3 (en) | 1995-04-12 |
IL104963A (en) | 1997-09-30 |
HU9402565D0 (en) | 1994-11-28 |
NO943272L (no) | 1994-09-05 |
JP3650393B2 (ja) | 2005-05-18 |
NZ249548A (en) | 1996-08-27 |
NO943272D0 (no) | 1994-09-05 |
SK106694A3 (en) | 1995-08-09 |
PL174114B1 (pl) | 1998-06-30 |
US5795562A (en) | 1998-08-18 |
ES2135466T3 (es) | 1999-11-01 |
FI944077A (fi) | 1994-09-05 |
RU94045927A (ru) | 1996-11-10 |
DE69326447T2 (de) | 2000-05-18 |
LV10396A (lv) | 1995-02-20 |
CA2130670A1 (en) | 1993-09-07 |
ATE184491T1 (de) | 1999-10-15 |
AU3642493A (en) | 1993-10-05 |
FI944077A0 (fi) | 1994-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG99072A (bg) | Контрастно средство и метод за получаването му | |
US5676925A (en) | Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons | |
LT3216B (en) | Contrast agent | |
JP3552721B2 (ja) | ポリマー界面活性剤でカプセル封入された微小気泡および超音波画像形成でのその使用 | |
US5529766A (en) | Contrast agents | |
US5693321A (en) | Polymers containing diester units | |
AU701907B2 (en) | Improvements in or relating to contrast agents | |
KR101127895B1 (ko) | 기체 생성과 생성된 기체의 함유가 가능한 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자, 이의 제조 방법 및 용도 | |
EP0686046A1 (en) | Contrast agents | |
LT3665B (en) | Polymers containing diester units |