BG98254A - Crystalline oxathiolane derivatives - Google Patents
Crystalline oxathiolane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- BG98254A BG98254A BG98254A BG9825493A BG98254A BG 98254 A BG98254 A BG 98254A BG 98254 A BG98254 A BG 98254A BG 9825493 A BG9825493 A BG 9825493A BG 98254 A BG98254 A BG 98254A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- xxxx xxxx
- crystalline
- cis
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до (-)-цис-4-амино-1-(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1н) -пиримидин-2-он в кристална форма, по-специално като игловидни или бипирамидални кристали, до фармацевтични форми на съединенията и до методи за получаването и приложението им в медицината.The invention relates to (-) - cis -4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5- yl) - (1 H) -pyrimidin-2-one in crystalline form, or bipyramidal crystals, to pharmaceutical forms of the compounds and to methods for their preparation and use in medicine.
Description
A-58/93-PC КЦдСТАлПН СКОАТАСлААОвй ПРОИЗВОДНИ Изобретението се отнася до нуклеозидни аналозии тяхното приложение в медицината. По-специално, изобретение-то се отнася до 1,3-оксатиоланози нуклеозидни аналози, до тез*· ни фармацевтични дорни, както и до тяхна Ф'Орла и до приложението ил за лечение на специфична физичнавирусни инфекции.This invention relates to nucleoside analogues for their use in medicine. In particular, the invention relates to 1,3-oxathiolanone nucleoside analogues, to these pharmaceutical prodrugs, as well as to their derivatives, and to the use or to the treatment of specific physiological viral infections.
/I/ известно, също, като ЕСН-189 или N6PB-21 е описано като прите-жаващо антивирусна активност, по-специално по отношение на вил*усите на имунната недостатъчност при човека /ХИВ-внрусп/, кои- .Ό са причинитбли на о1Стп /1 ,к/· Съединението с зрлуда /_/ е А, NH,(I) also known as ECH-189 or N6PB-21 has been described as having antiviral activity, particularly with regard to human immunodeficiency virus (HIV) viruses, which are the causes The compound with the compound (I) is A, NH,
XX
/1-2// 1-2 /
1/ и /.-2/:1 / and /.-2/:
/1-1/ 9 • · · · и е описано и изследвано под фермата .На рацемсЛ?а’му .’единстве-ното съединение, изобщо, одобрено за лечение на състоянията,причинени от ХйБ, е 3’-азидо-3’-деокситимидин /А2Т, зидовудин,BW 5090 /. Но, при използването на това съединение съществувазначителна възможност за поява на страничен ефект, при което тоили не може да се прилага, или веднъж приложено, се налага даоъде спряно приемането му при значителен срои пациенти. Следожтелно, съществува непрекъсната необходимост от съединения, кои-то са ешектизни срещу ХНЕ, но. същевременно им е присъщ по-високтерапевтичен индекс. Въпреки, че бпннтиомерите на съединението с формула/J./ са с еднаква едикаснсст срещу диВ, l~j енантиомеоът има зна-чително по-ниска цитотокспчнсст, в сравнение с другия енантиомер и затова се предпочита като антивиоусно средство. /-/ Внантиом;.мин с — 1—/ 2—хи д р о к с и ме т ι мимическото наименование т-1,3-окс атисл ан-о-ил/-/1Н/-пиримидин- 2—ок. ιθ има стереохимията на съединението с дормула /±—±/,ето е с наименование /2в, цлс/—Т—нмлно—±—/д—хидроксиметил—1,оксатислан-5-кл/-/1Н/-пиримидик-2-он. Сега съединението е изстно като ЗСТ. г- /Д ГДВ по същество сзссо; oa предпочитан но от /+/ енантисмера, т.да не съ,тегло/тегле от /+/ енантио^ера, по-дс; _по-специално, по-^алко от 1% тегло/тегло. В източник /3/ е описано получаването на ЗТС, неговаъжението ΓΓίΤ42Π2 ПГП .1 Ui-wlu Н.-С Съглас i - 9 в v С Bi в'! о i c ήρΠ βϊ <91 Lb Ο в! ПСл у нпНО д*НТО ΗΓ'.’Τ-,’ΤΤΓρυ 7 Γ> '^· ДП Η <*> γτι ζ* ρ, : .·”. ' τ е с с—0 * '_7 ДТ j C t-J л>,—7 РЪч-ТмСеи ГιΒ Cvi i . UGГCd \··'C5'i(/ RTI > and has been described and tested under the farm. For a racemate, the compound, generally approved for the treatment of conditions caused by HB, is 3'-azido-3 apos; -deoxythymidine (A2T, zidovudine, BW 5090). However, when using this compound, there is no possibility of a side effect, which can not be administered or once administered, it is necessary to stop its administration in a significant number of patients. Therefore, there is a continuing need for compounds that are eczemic against HNE, but. at the same time, they are inherently higher therapeutic index. Although the bintiomers of the compound of formula (I) are of equal magnitude against wild-type, the enantiomer has a significantly lower cytotoxicity than the other enantiomer and is therefore preferred as an antiviral agent. (-) - 1 - [(1 H-pyrimidin-2-oxime) -1- (2-hydroxyiminomethyl) . is the stereochemistry of the compound with the formula (±) - with the name of (2α, 5β) -trimethylamino-5-hydroxymethyl-1, -one. The compound is now fused as a FTT. g / d DGs in essence; preferably from the (+) enantiomer, i.e., the weight / weight of the (+) enantiomer, in dc; in particular, more than 1% w / w. In U.S. Pat. No. 3,403,133, the preparation of 3TC is described, the application of U.S. Pat. ç ð ð ð ð ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ò ¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿" n is the same as in Fig. UGGCd \\\ 'C5'i (
JiricJiric
-> Ό 0 Bid. Bi B_L Cl i 1 C Ό B7L-O jTB1 CL i iO..-1 Bi i‘-'C С-ц TT Ос Ί С Λίΐ2ί j. г- Ετο защо, първият аспект на изобретението се отнася до кристалната .^српа на. ЗТС. Когато кристализира от воден разтвор, ЗТС сеполучава iiод дорлатн на игловидни кристали /отт^к псЛсЛ йл на-чена дорла I/. Б тази ч,орма кристалите не са подходящи за виготвяне на твърди-ларлацевтични препарати /дорли/, поради ддЗичНИ СъOi'iCТВЗ. J ДсаТО ridi-iQiiiiCojy* j piOIIIS. Td ^ϋΐ-οΟΟΤ · v/GTcL" нози се, че при определени условия ЩхС може да се получи,з по·голямата си част, под доолата на дзупирамидзлни кристали /от—тик нататък наре-чена дохзгха тг/· Кристалите, присъщи на дорлаП, са с подобрена течливост, а това се предпочита при пркгот- твърди лекарствени дорми. Освен това, кристална едни дорли и при някои 1 са ПО-нсСТабИлнн пелИпО; ракии във дар ладията, като смилане, ложе да се т гка 'еврЪи.ане на дорла ± въз дорма тт и появата н& някои нежелани — . :..1. — — ч. —, —' — j Π i 1 Ч - ί ... П i'i ,3 У . 1 х Ή —. LJ П ^гД i ι/i L· Г» —— — '·— П.ii ‘— У 1‘Ъ1 · . <. п i 1 рϊ. ί -.0.. н Cjj. Когато ЗТС ΤΟ ПЛ.Н TUHKcX Ί'θΗ<7ΓχΗ Η под ^ср1-ъ.та на двулира-идцални кри-170°С и по-точно 177-178г-> 0 Bid. ¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿' Therefore, the first aspect of the invention relates to the crystalline. PTC. When crystallized from an aqueous solution, 3TC is obtained from needle-like crystals (from Example 1). This type of crystals are not suitable for the preparation of solid-pharmaceutical preparations due to the presence of solvents. J DODO rdi-iQiiiiCojy * j piOIIIS. Td-D-GCGT-V / GTcL < / RTI > is known to occur under certain conditions, for a long time, the SxC can be obtained under the presence of desopramide crystals (hereinafter referred to as the crystals) of the drug have improved fluidity, and this is preferred in the case of formulated medicaments.In addition, crystalline ones and, in some cases, crystalline racemates in the vessel, such as milling, and the occurrence of some undesirable - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - When the CTC is used for the preparation of a compound of the formula I or II, -170 ° C and in particular 177-178 ° C
Jr\Jr \
υ J ηριρΤΟ. т?Т</ yiiOyjj 0 prdTd rid ίϊΓκί С ърдцнИ др 0 д±С Т cJi ιϊ j ilEIS. Т-ОчГКЗ. I Ρ/Τθ<Ί -- — -1/-. iiP-Ц _l P *! i ip~ - кл dliP vxP^iV _гуЛГ- ±Ду i Ί n r, ^чно около 124-127°C, когато е чисто. - i С И Р. ЧЛ -L> d J ЧкЛ. P Чл.TP J_ чу C'lx/; СРР С Р Р Р t Ml Οίΐ “ НОлп ±e нъв судблйЯ viicKTi)p’, които липспат в пндрачеовения;лз I. iio—спещиално, дорла II показва силни абсор-1И0ННИ ивици при приблизително 920 и 850 вълнови числа. Освенорла I при 1110 вълново число липс- _______. у р. * .'V'y. ty drP i у Cii C< ίΊ j_. j iL·'.( d чу - - 'v_z J. ; i Dp d- 1 i CP My u ky i '-d. i !.. дорла на aiC локазза, осппн това, х; Р ГД-l Р в ч>_Р iid 3 1 r р/Сру ще С Pl ίi 2JБ1 дДгр·^ P Д 0bl—^OlcL'idiQ. C ΤΡο,Ρίί'Τ >I ' π ο O.--> мЛД P r cTidinci '|P .d £T . pci 177-178e. У Q /-> -/-. ,-, ------- UQ Чу И CO πJ JOURNAL. / RTI > and / or < RTI ID = 0.0 > 0 < / RTI > T-ObrG3. I P / Thr-1 / -. iiP-C ^ P *! and the temperature is about 124-127 ° C when it is clear. - i & i. P Art. J_ heard C'lx /; COPPER CURRENT MICROCHEMICAL CIRCUIT BACKGROUND OF THE INVENTION, which is absent in splices, in particular shows that strong absorptive bands at approximately 920 and 850 wavelengths. Anode I at 1110 wavelength is missing- _______. u. *. 'V'y. those drPs in Cii C <iJ. ¿¿¡¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿ ¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿ , p. 177-178e, UQ.
ZL • · · * ρπκορρρ y - ♦ ·· · · · * * * * - · * ··· V tr ./·> T “ · —r-,-> Τ’-· .-- -··^ -. -у. ~ - --------.- сканираща калориметрия c начална температура 124-127°С. й така, друг аспект на изобретението се отнася до ДтС ВЪЗ ВтДЦ На ИГлОБиДнИ кристали. Съгласно трети аспект на изобретението, ЗТС е поднормата на двупирах-хидални кристали. Обект на нзоссетението е и 3iC в кристална норма сточка на топене над 170 С, по-специално 177-178 0. Алтернатив-но се осигурява ЗТС з кристална норма, която показва ендотермаз ноощула си при дмщерепмиална сканираща капоииметрия /^SC / сначална температура 177-178°С. друга алтернатива осигурява ЗТС з кристална порна,КОЯТО χίχ'χΒ МССОрОЦИСННИ ИъИцИ ПРИ около енО и около РсР вълновичисла в инфрачервения й спектър. По-специално, се осигурява таказа кристална фСРх-ха на ЗТС, която освен, че ипа споменатите аосорспионни ивипи, се от.-кчава с липса на ивица пои въл- ов 0 ргуч Хи ίθ СХ IiOyly чЯ и да . Θ и гл утр р an mрт,-гръ уТ <3 До п> х iljij. -. У д *имата му чоез разделя- ти цо съставящите ги енантиомери. iio— специално, ЗТС може ^.а се получи от известния раце.-хат чрез хирална течпа хосх-хатограпия при нисоко палягане, чрез ензимен енантноселективен катзсолиз- Ъм с иОдхсдяц ензим, като цитидин дезаминаза или чоез селектив но ензимно разграждане на подходящо поокззодно, като се·използуа ЗТС 9 _ пбед 0 ?"*ηj iC'iΘОТТДД· ПОддХОДдцЩдх хСТО-Цп 33 ПОХу 43«dclKSV СЗ ОпшСЗНИ 3 7V091/17159. опп зви) з!дц .-м иГмоНхфцни xi^iiCT'Sviii ί'χΟπθ да се пелч-чи чрез кристализация на съединението от воден разтвор или-хд;>s.х-,ситрonла дестилация с пропан—1—ол · ДаС, във виц на поедлочпт; Ъ дм,упирахПЦцални крие ο • · · · · « • · ТЗЛИ, ИОНе ДН Cfe n'Cw±y Чй 'ЧР63 П0енрИС'х£>ЛЙ6,с1ЦИ.?1,<)Т,,Н63©ДН&· средаи пс-опециално от Hncin/Cg.^/anKoxon, като например етанол,про-мишлен денатуриран етанол или пропан-1-ол. Съгласно предпочи-тан метод, ЗТС в двуптграгндална порна исае да се получи от ЗТСв игловидна порна чрез стареене на последния в промишлен дена-туриран /с петанол/ етанол или в етанол при повишена температу-ра /например, 30-70°С, по-специално около 50°С/ в продължениена подходящ интервал от врече /например, от 0.5 до 3 часа, по-специално около 1 час или по-дълго/. . Алтернативно, ЗТС в двупирапидална псрма поне да сеполучи чрез нагряване на съединението в игловидна мррча при тенператроа над температусата на топене ±<>4—1~7 С и по—точно над170°С, като например над 177-178°С, след което стопанката се сставя да се охлади. друга възмоннсст за получаване на ЗТС в двуппрпми—дална поема е чрез раздробяване или смилане на съединението въвзид. на игловидни кристали. Предпочета се сГС йод пормета на двупирамидепни кристали и по същество свооодно от игловидни кристали. Когато тезикристали /дмупирамидалните/ се получават чрез пр е кристализацияили стареене з течна среда, съединението се получава, оспкнове—но, напълно свободно от игловидни кристали. diC в кристална псрма моне да се използва като антивирусно средство, както е описано в -Α-Ό91/17159. die в кристална порна поне да се използва за приготзяне ~,а лекарствена перна, приложима като антивирусен препарат,както е описано в WG91/17159. чигура i показва-. dTC във зид на игловидни кристали /Терма 1/. - ο - „ * » · # » · «- ? * »' * № ' κ' 1 “ „ Фигура 2 показва φιρ 'въвф>зид*кз. «двурЦлра^й^ДелДни кристали /Фор^а II/. ha шигура е з даден инфрачервеният спектър на Φορ·яа I - кристалите. На фигура 4 е даден инфрачервеният спектър на Фор·ма II - кристалите. Фигура 5 представлява термограиа, получена при ди-ференциална сканирала калорийно трия /3SC/, на- кристали ·? с Φθρ— ма 1. Фигура б представлява термограма, получена при ди- реоенциална сканираща келсрипетрия, на кристали с лсриа ϋ. Следващите прибери илюстрират изобретението без да го ограничават. Всички тег-лератури са дадени в °C. бензоат на 5-метокси-1,3-оксатиолак-2-яетанолРазтвор на цинков хлорид /1.6 г/ в горещ г.етано; /±о »'Л/ се прибавя, при разбъркване, къя разтвор на мецкаптоа- цеталдехид, дияетилацетал /34.2 г/ и бензоилоксиапеталдех' .Λ.Ζ£γ4 /48.3 г/ в тслуен /1300 мл/, които след това се загрява до тем-пературата на обратния хледник под азот в продължение на 15 мин.концентрира, разрелца яНлнО ТОяГсН И СЛ ънът се нООМИ- 1 двукра тно и зат до .•леле, длициев ДйОВ'— . което се по- , с иес ст ано- 3 /4Н/, 3.42 У, 5.63 /1Н/, оид /2 кг, мегск 9385/, елуиране с хлоророря, при което /6Н/, 4.4-4.6/4Н/, 5.41 /1Н/, 5.46 /1Н/, 5.с47.46 /4Н/, 7.58 /2Н/, 8.07 /4Н/; ряакз /СНВг3/1717.6 см\ у • · /-/-ЦЕС-1- /2-бензоилоксиметил-1,3-оксатиолан- 5-ил/-/ 1и/-ПИрЙ1-бДИН-Я ,4-дион Смес от фино смлян урацил /9.62, г/, хексаметилдиси-лазан /50 ж/ и амониев сулрат /30 мг/ се нагрява с обратенхладния под азот до получаване на бистър разтвор. Тази смес сеохлажда и се изпарява до безцветно масло, което се разтваря, псдатмосфера от азот, в ацетонитрил /100 ж/. Разтворът се прибавякъм охлаждане лед разтвор на бензоат на 5-метокси-1,3-оксатио-лан—2—метанол /мевдинно сьединемие 1/ /19.43 г/ в ацетонитрил7600 ж/, при разбъркване, след което се 'прибавя триметилсилил-лриллjсометансулдонат /14./ ж/. Ледената оаня се отстранява иразтвсаът се нагрява с осратен хладник йод азот 45 минути, бледохлаждаме и изпаряване, остатъкът се пречиства чрез коленна χρο·мат ограбил върху 1 кг силикагел /мегск 9385/, елуиране с хлоро-форм/метанол 9ji. съответните фракции се охлаждат, като се по-лучава суров остатък, които се подлага на фракционна кристали-зация от минимално количество метанол / приблизително 1200 мл/и се пол учазн горепосоченото съединение /6.32 г/ във вил на бе-ли кристали. 1К Яж /<^ >£0/ δ 11.Зб /1Н, 6s/, 7.50-8.00 /6Н, /, 6.20 /1Н, £/, 5.46 /2Н,ттч/, 4.62 /2Η,πν/, 3.48 /1Н,пг/, тгь 3.25 /ΙΗ,πν/. i'nCjj'ii-Ha-iOiJ. ix Ях ЗЗддДуиЯхДЦт ll'ijjj -55 /+/-/цис/-4-амиио-1-/2-бенз оилоксиметил-1,3-оксатиолан-3ИЛ/-/1Н/~ ПИрйтМДин-2-он метод /а/ Суспензия ка цитозин /20.705 г/ и амониев сулфат /някол-ко мг/ в хексаметилдисилазан /1т0 ж/ се разбърква и нагряза сОбратен хладнкк з продължение на 2.о ч под азот. Разтворителят отделя иопарлзане и твърдият остатък се раз- Р W1/ V 1\. - 8 - • · ♦ * • · ацетонитрил /350 мл/. Този разтвор с*в.Цр®^върЬя^«като‘се‘из-ползва еластична игла, в ледено-студен разтвор на бензоат на 5-метокси-1,3-оксатиолан-2-метанол /междинно съединение 1/ /43.57 г/ в ацетонитрил /650 мл/, при разбъркване и под азот.Прибавя се триметжсилилтрисрлуорметансулфонат /33 мл/, разтво-рът се оставя да се затопли до стайна температура /1.5 ч/,слцд, което се загрява до температурата на обратния хладник в. нродъл-гкение на една нощ. Получената смес се концентрира, разрежда сес наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /500 мл/, след 'което се екстрахира с етилацетат /3x500 мл/. Събраните екстрак-ти се промиват с вода /2 х 250 мл/ и с луга /250 мл/, сушат се над магнезиев сулъат и се изпаряват до получаване на пяна, ко-ято се подлага на колонна χρоматогрария върху силии^ев лиоксид/6и0 г, Еегск 7734/, елуиране със смес етилацетат/метансл, ка-то се получава смес от аномери /приблизително 1:131.59 г/. Та-зи смес кристализира от вода /45 мл/ и етанол /9.0 мл/ и се по- лучава твърдо вешество /10.23 г/, което се прекркстализира отетанол /120 мл/ и вода /30 мл/, за да се получи горепосочениятпродукт като бяло твърдо вещество /9.26 г/;Х макс. /меОН/ 229.4 мм /Е1/0 610/; 272.4 мм /Е1^ 1см 1см 293/; ЯЕР /ДПСО(%/ S' 3.14 /1Н/, 3.50 /1Н/, 4. 07 /2Н/, 5.52 /1Н/, 5.66 /1К/,6.28 /1Н/, 7.22 /2Н/, 7.56 /2Н/, 7.72 /2Н/, 8.10 /2Н/. миТОД /б/ Към ледено-студена суспензия на 1,2,4-триазол /11.65г/ з ацетонитрил /120· мл/, при разбъркване, се прибавя на капкидосцсрен оксихлоркд /7.0 мл/, след което при поддържана на вът-решна температура под 15 С, се прибавя на капки тциетиламин/22. i . След 10 мин се прибавя оавно разтвоо на /+/—пие—1— / бензоилоксиметил/-!, 3-оксатиолан—о-ил/-/1Н/-пкриглццин—2,4—ди— - 9 - ···· · · * * ·· и е»· ·· · · он /междинно съединение 2//6.27 г/ д вдетззнтажлг /ЗЗОгмл/. ·· · · · · · · · · ·* · · Разбъркването продължава при стайна температура една нощ. Смес-та се охлажда посредством ледена баня и се прибавят последова-телно бавно триетилалин /30 мл/ и вода /21 мл/. Полученият раз-твор се изпарява, остатъкът се разделя лежду наситен разтвор шнатриев бикарбонат /400 мл/ и хлородорм /3 х 200 мл/. Събрани-те хлородормени екстракти се сушат· над магнезиев-сулфат, фил-труват се и се изпаряват, катове получава суров продукт /9.7г/Този продукт се разтваря в 1,4-диоксан /240 мл/ и се прибавяконцентриран воден разтвор на алсняк /специдично тегло 0.880, 50 мл/. След 1.5 часа, разявсрът се изпарява и остатъкът се разтваря в летанол. Това предизвиква утаяване на твърдо вещество,което се отфилтрува. матерните разтвори се пречистват чрез ко-лонна хропатоградия върху силикагел /кегск 9385, 600 г/. Съот-ветните фракции се обединяват и се изпаряват като се получавагорепссочемсто съединение /от заглавието/ във вид на оивооежо—зо твърдо вещество /2.18 г/, идентично на това, получено съг-лсхСя^ летод / а/ · I’ujjilXLiiiHilU V ЯЯДу1Л.Яй1НЩ 4 Λ/- /цис /-4- амино-1- /2- хидрокс иметил-1,3- оксатиол ак-5- <αά/-/1Н/-пирилИдин-2-он Суспензия от /цис/-4-амино-1-/2-бензоклоксиметил-1,3- о кс ат и ол ан- 5- ил / - / 1Н / - пир и •2-он /междинно съединение 3/ /8.19 г/ и Амберлит IRA-400 /0Н/, смола, /8.24 г/ в метанол/250 мл/ се разбърква и се загрява до те^лературата на осратмйя хладния в поо^, ял^епие на 1 ч и ю ?шн, Тзъодкт ^θί'τρ.β ΠΊ отделят чрез рътруване, след което се прогъват с метанол. Съб- оаните дилт сети изпаряват и остатъкът сз обработва с етил· /80 мл/. Полученото бяло твърдо вещество се съсир< гоез 10 - Филтруване, като co получава гор^поронцният продукт*/5Л09 г/.LH ЯьР /ДЬСО-с^/ δ 3.04 /111/, 3.40 /1Н/, 3.73 /2Н/, 5.18 /III/,5.29 /111/, 5.73 /111/, 6.21 /111/, 7.13 /211/, 7.81 /111/. ι'ίίΐι.ύΐ,.ίριΐ 110 С азу.ДлааHiLj 5 /-/-цис-4-амПНО-1-/2-хидроксимотил-1, З-око атиол ан-5-ил/- / 1Н/-пиримидин-2-он 1/ Три 50-м1лилитровп кол ок с хранителен бульон /Охо-ZL • · · * * * * * * - * * * * * - * * -. -w. - - --------.- scanning calorimetry with an initial temperature of 124-127 ° C. Thus, another aspect of the invention relates to the crystallisation of crystalline crystals. According to a third aspect of the invention, 3TC is the subnormal of bipyrachidate crystals. The object of the study is also 3C at a crystalline melting point above 170 ° C, in particular 177-178 ° C. Alternatively, a 3TC crystalline standard is provided which shows an endothermic probe in case of scanning capiimetry (SC) -178 ° C. another alternative provides a 3TC crystalline porosity which has MSOMs at around about 50 and around PdF wavelengths in its infrared spectrum. In particular, it is ensured that the crystalline FCPX of the 3TC, which, in addition to the aforesaid aortic spheres, is provided with a strip of absence at a distance of 0 to 10 cm. Thirty days before the end of the day. -. It has been separated from its enantiomers. In particular, the 3TC can be obtained from the known racemate by chiral fluid host hypothyroidism, by enzyme-specific selective catabolism with an oligosaccharide enzyme such as cytidine deaminase or selective enzymatic degradation of a suitable opioid, by using 3CTC 9 in the form of a compound of the formula I as defined in claim 1, by the crystallization of the compound from an aqueous solution, or by the addition of propan-1-ol, in the presence of propanol, t, t, t, t, t, t, t, t, t, t, t, t, t, n, -specifically from Hincin (Cg.alkoxon) such as ethanol, industrial denatured ethanol or propan-1-ol According to a preferred method, the 3TC in a bi-prandial pore is obtained from the 3TC cemented pore by aging the latter in industrial denatured with ethanol / ethanol or in ethanol at an elevated temperature (e.g., 30-70 ° C, particularly about 50 ° C) over a suitable period of time (e.g., 0.5 to 3 hours). particularly about 1 hour or less, long /. . Alternatively, the 3TC in a two-pyropidic solution may at least be achieved by heating the compound in a needle at a toner at a melting point of from 4 to 7 ° C and more preferably above 170 ° C, e.g. above 177-178 ° C, the chick moves to cool down. Another potential for the preparation of 3TC in a biphilmic poem is by crushing or grinding of the compound of the invention. of needle-like crystals. Preferred are the iodine portions of the two-pyramidate crystals and essentially essentially of needle-like crystals. When these crystals (d) are obtained by crystallization or aging in a liquid medium, the compound is obtained, in turn, completely free from needle-like crystals. diC in crystalline form may be used as an antiviral agent as described in -A-D91 / 17159. die in crystalline poros at least to be used as a preparation, and a drug fever useful as an antiviral preparation as described in WG91 / 17159. chi i shows-. dTC in the needle-crystal wall (Terma 1). - o - "*» · # »·« -? * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ≪ tb > ______________________________________ < tb > ______________________________________ < tb > ha the infrared spectrum of the Crystal I crystals. Figure 4 shows the infrared spectrum of Form II crystals. Figure 5 is a thermogravimetry obtained by differential scanning calorimetry (3SC), crystals; with Figure 1. Figure 6 is a thermogram obtained in di-reeential scanning kelsitersteria of crystals with blister D. The following examples illustrate the invention without limiting it. All weights are given in ° C. benzoate of 5-methoxy-1,3-oxathiola-2-ylethanol A solution of zinc chloride (1.6 g) in hot ethane; A solution of meccaptoacetaldehyde, diethylethyl acetal (34.2 g) and benzoyloxypentaldehyde, LZZ4 (48.3 g) in dilute water (1300 ml) was added with stirring, which was then heated to the reflux temperature of the refluxing glacier under nitrogen for 15 minutes, concentrate, dilute to dryness, and concentrate in vacuo to dryness. (4H), 3.42W, 5.63 (1H), oid (2kg, MegK 9385), eluting with chlorine, wherein (6H), 4.4-4.6 (4H) (1H), 5.46 (1H), 5.47-4.6 (4H), 7.58 (2H), 8.07 (4H); (1RS) -1- (2-benzoyloxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1 -pyrrolidinyl) (0.92 g), hexamethyldisilazane (50 g) and ammonium sulfate (30 mg) was heated under reflux under nitrogen to give a clear solution. This mixture was cooled and evaporated to a colorless oil which was dissolved in a mixture of nitrogen and acetonitrile (100 g). The solution was added to a cooled ice-cooled solution of benzoate of 5-methoxy-1,3-oxathiolane-2-methanol / meta-linene compound 1 (19.43 g) in acetonitrile (600 g), followed by trimethylsilyllylsulphonate sulfonate 14./ g. The ice bath was removed and the solution was heated under reflux for 45 minutes, cooled and evaporated. The residue was purified by kneading with 1 kg of silica gel (MeOH, 9385) eluting with chloroform / methanol 9ji. the respective fractions were cooled to give a crude residue which was subjected to fractional crystallization from a minimum amount of methanol (approximately 1200 ml) and the resulting compound (6.32 g) was collected in a crystal of white crystals. (1H, s), 7.50-8.00 (6H, m), 6.20 (1H, m), 5.46 (2H, 1H, m / z 3.25 (1H, m). i'nCjjii-Ha-10iJ. 4-amino-1- (2-benzyloxymethyl-1,3-oxathiolan-3yl) - (1H) -pyridin-2-one Method (a) A slurry of cytosine (20.705 g) and ammonium sulfate (several mg) in hexamethyldisilazane (1.0 g) was stirred and heated under reflux for 2. hours under nitrogen. The solvent was removed and the solid residue was separated. Acetonitrile (350 ml). This solution was treated with an elastic needle in an ice cold solution of 5-methoxy-1,3-oxathiolane-2-methanol benzoate (Intermediate 1) (43.57 g) in acetonitrile (650 ml) under stirring and under nitrogen. Trimethylsilyltrisodium methanesulfonate (33 ml) was added, the solution was allowed to warm to room temperature (1.5 h), heated to reflux overnight stay. The resulting mixture was concentrated, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate (500 mL), then extracted with ethyl acetate (3x500 mL). The combined extracts were washed with water (2 x 250 mL) and brine (250 mL), dried over magnesium sulphate and evaporated to give a foam which was subjected to column chromatography on SiO2 g., Ecksk 7734), eluting with a mixture of ethyl acetate / methanol to give a mixture of anomers (approximately 1: 131.59 g). This mixture was crystallized from water (45 mL) and ethanol (9 mL) to give a solid (10.23 g) which was recrystallized from ethanol (120 mL) and water (30 mL) to give the above product white solid (9.26 g); / MeOH / 229.4 mm / E1 / 0 610 /; 272.4 mm / El1 cm 1 cm 293 /; NMR (DMSO-d 6) δ% (s, 3.14 (1H), 3.50 (1H), 4.70 (2H) 7.72 (2H), 8.10 (2H), METHOD (b) To an ice-cold suspension of 1,2,4-triazole (11.65 g) in acetonitrile (120 ml) ) followed by the addition of a solution of (+) - piper-1- (benzoyloxymethyl) -1,3-oxathiolane (10 ml) at room temperature under 15 ° C, Yl) - (1H) -pyrrolidine-2,4-di-9-ene and Intermediate 2 (6.27 g) · · · ·............... · · · · · · · · · · · · · · · · Раз Раз The mixture was cooled with an ice bath and triethylamine (30 ml) and water (21 ml) was added slowly slowly, and the resulting solution was evaporated, the residue was partitioned between saturated sodium bicarbonate solution (400 ml) and chloroform (3 x 200 ml), and the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give crude product (9.7 g). This product was dissolved in 1,4 -dioxane (240 ml) and a concentrated aqueous solution of alcnane (a specific gravity of 0.880, 50 ml) was added. After 1.5 hours, the solvent was evaporated and the residue was dissolved in ethanol. This causes sedimentation of a solid which is filtered off. the mother liquors were purified by silica gel column chromatography (Kieselgel 9385, 600 g). The resulting fractions were combined and evaporated to give the title compound as an oil (2.18 g), identical to that obtained in the form of the title compound (a), in the form of a white solid (2.18 g). 4-Amino-1- (2-hydroxymethyl) -1,3-oxathiol ac-5-aza-1H-pyridin-2-one A suspension of cis -4 (1 H) -pyrrolidin-2-one (Intermediate 3) (8.19 g) and Amberlite IRA-400 (OH), resin (8.24 g) in methanol (250 ml) was stirred and heated to reflux for 1 h. The titanium dioxide was removed by rustling and then folded with methanol. The resulting diethyl ethers are evaporated and the residue is treated with ethyl acetate (80 ml). The resulting white solid was collected by filtration to give the crude product (510 g) .1H NMR (DMSO-d6) δ 3.04 (111), 3.40 (1H), 3.73 (2H), 5.18 (III), 5.59 (111), 5.73 (111), 6.21 (111), 7.13 (211), 7.81 (111). (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiol-5-yl) - (1H) -pyrimidin-1-yl] 2-one 1 / Three 50-ml aliquots of a nutrient broth /
Lct. ltd/ co заразяват поотделно(С помощта на ухо с efucu co£t /АТСС 23348/, остъргани от хранителна агарова пла-ка. Колбите се инкубират една нощ при 37°C с разклащане при250 оо/мин, след което всяка колба се използва за заразяванена 4 л от СИ среда /глутамипоза киселина, 3 г/л; магнезиевсул-рат, 0.2 г/л; калиев сулфат, 2.5 г/л; натриев хлорид, 2.3п/л; NlagHPO^^ligO, 1.1 г/л; NallpPO^.2НрО, 0.6 г/л; цктидин, 1.2 г/л/ в седотлптров уермептатор. Културите ферментират при750 об/мин, 37°С и аерпрапе 4л/нпп. След култивиране в продъл-жение на 24 часа, клетките се събират чрез центрофугирано/5000 г, 30 иин/, като с·^ получават 72 г мокро топло. Плътна-та клеъвчна маса се сусюъф-пра повтчмлю в 200 мл от 20 м5 ТК$ПОНЕ буфер /рП 7.5/ и се Дмстр0 ктпра чрез звукова обработка /4хД5 сек/. Клетъчните естатьци Се итстьапяват чрез Центрофугира- не /58,000 I1, 80 мин/ и прстчрез дооавяпе па аг.еииев тъп в сунернатантата се утаява до 76% насищане, утайката се с Опра чрез центрофугиране /30,000 г, 30 мин/ и клетъчната ласасе суспендира повторно в 25 mi 1юРь$ Оудор /100 пи·., рП 7.0/,бндъръад амониев едгъат /7о% паспуапе/. ^нзпмен разтвор се приготвя чрез центрофугиране при 12,000 оо/мин 30 мпп. Супернатантата се отстранява и плътната маса се разтваря в Tris НСЬ бу-фор /рП 7.0; 100 дд/ до първоначалния осем. 11 _______ ______· /1· · / Ί «И r- -X-, / '",_ .,.-^ *Lct. lt; / RTI > cells were incubated overnight at 37 ° C with shaking at 250 rpm and then each flask was used 3 g / l Magnesium stearate, 0.2 g / l Potassium sulfate 2.5 g / l Sodium chloride 2.3 g / l Na2 PO4 0.2 g / l NalpPO 2 .2H 2 O, 0.6 g / L, cctcdine, 1.2 g / L) in a sedimentary aureus, cultures fermented at 750 rpm, 37 ° C and auricarp 4 ml / min. After culturing for 24 hours, the cells collected by centrifugation (5000 g, 30 rpm), k The 72 g of wet heat was then poured into 200 ml of 20 ml of TBS Buffer (pH 7.5) and sonicated (4x5 sec) at room temperature. by centrifugation (58,000 ml, 80 min) and precipitated to 76% saturation in the supernatant, precipitated with Opra by centrifugation (30,000 g, 30 min) and the cell lasagne resuspended in 25 ml U.S.A. (100 mg, pH 7.0), ammonium nitrate (70% paste). The solution was prepared by centrifugation at 12,000 rpm 30 mM. The supernatant was removed and the solid mass was dissolved in Tris HCl buffer (pH 7.0); 100 da / to the initial eight. 11 _______ ______ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __
ЪтзД^п^Зпй^. ’*i /·ί_±υ f-il?) *\Jc j7S.>3’i'D зъз зода /100 мл/ и се разбърква. Прибавя сз ензимен разтвор/0.5 мл/ и сместа се поддъръа при постоянно pH чрез непрекъс-нато добавяне на НС2 /25 мм/. Превръщането се следи чрез хи-рална течна хроматоградил при високо налягане, която показва,че /+/ енантиомерът на субстрата е предимно деамкниран. След22 ч /+/ енантиомерът на субстрата /КТ 12.5 мин/ напълно сеотстранява и-pH на разтвора се довекда до 10.5 чрез добавянена копЦ. натриева основа. Полученият - разтвор по-горе се елуира през ко-лона OT-QAE’ Sepi^dex /А25; fftarmacta; 30x1.6 см/, предвари-телно аали^рана до pH 11. Колоната се промива с вода /200 мл/и след това с НСЕ /0.1 М/. Фракциите /40 мл/ се анализиратчрез течна хроматоградия при високо налягане с обратна раза.-оакдии а—1а, съдържащи *~ереагиралият /—/ емантиомер на субс—приза, сз съомрат, рп-то ин сз довещда до 7.о с разредена на-триева аСпова. Анализ чоез хирална течна хроматогоация пек зи—осно налягане показва, че тева вещество е смес, състояща се отедин енантиох-ер /КТ 10.2 мин/ като основен компонент и другиятзнантпсмер /ЕТ 8.5 мин/, като второстепенен компонент /90%/. 3/ ътап /2/ се повтаря в по-голени количества. Съ-единението, получено з пример 1 /363 г±г/ в 250 мл зода се пнку-оира с ензимен разтвор /О.о нхп/, получен, както е показано ветап /1/. по-нататък, аликзотни части от ензима /0.5 мл/ се при-бавят след 18 и 47 часа. Реакционната емес се разбърква 70 часа,след което се оставя да престои 64 часа. Анализ чрез хиралнатечна хропатоградил при високо налягане показва, че /+/ енанти-омерът на суострата е напълно деаминкран. pH на получения оазт- 00 с езда до Ю. за основа. Γοί Η -πυΐ' , 000.0.0.- 00 ОД.СОДр* LH.pXp . C ЪДДЪ1· ΙΐΡϊζ, KO“ О.оЧСв. Ч Си o,Jlt/ h;..U , ICOGCfG xoen /1/. ΜοοοΑο;ι 2-6, ο,.държащи C i ivC 0C1 OC T G?i jjb11i 151 o j G<> i ; 00? И уъ-3.* .* В Β гЪНИИ ПрОДДКТ, CO СЪСИ“ -Jcl'I' · 13j.J C-.lu Ц! i 14 7 " 1 O 3 Ц.Ц λ; J., Ji ;ащв осоо,тъепвят р,острат //-/ енан- rue»iop/, co оъонрат π ρΐί- ΤΟ Η*ι Co 00ГДЛ I ί 1 0..,. до 7.5. ъракции 25~ ,0ό , С кДЪрЖВДИ ДОΟ.ι·πiiBipciii: иог продукт, co Сьоорат и неутрализк- Ο/ΟΛ.Ι · дракцвв 2- 6 co елъьрат iioooooiio през същата >-· ' ιχ СзЧ СЛ ί С · з2 jJciKLiJ-iPi 3“11 от тази втора ххлоиа, съдържат нере- g 1'i'Gjo.'J.L ii Jo Cj ССГрсзТ //“"/ Gt хнтпог*ер/. ерекция 70 съдържа деаии- вареният продухат. 4/ Pa3/pJi<oi: .то --.раицпи юа сд.ътоата от етап/2/ и /3/ се скоират и се дево:·. .,о,ат до pli 7.5. Разтворът се елунра ироз аоъопа от oAD -16 /z ίο х 2.4 Си/1 донлъеп в .и ь* вода. Ιτο—* лопата, си aponiioa с вода в co елувца със Сг.ис ацетоп/вода /1: 4 ου./ос. /. ъракпри, стд ...ржащи желаният /-/ епантиоиер се съ- ЧьрсСГ И GU Cj LJcCj.1 ЧрсЗ 33t 1,003хване, вето се получава бял прах /190 пг/.. iT з i i о,л з ваш ί т < по-горе методи па течна хронатогра- жив ври високо налягане вотт следните характеристики: 1. Аналитична тъв она χρΟιίοтенво;лов прп високо налягане С и!9 Р''Ч τ'riG. ррЗ.ЗсХ ieUJIOHcl * Основен пълнеж Spilerps orb ODS -2/5 мДч/ Д...0 x ο. 6 ни рлуирвщ агент : У В -ОП И Ъ 3 -;ВЪ ’ Д и0гъ11жОСд;ат /50 i-ii-x/ + 53 жеСЖ Cnooooi ί * ί ί iJijob ,-скапо : 1.5 *ъ/,*вн (Τίτο*: 1:4.0в, /деказъане/: UV , 270 нн Bp'u.ji., B.O. 3 .'p 1 ; 1 p.-OJIIO’ ' 1.05-132 5.5 мин 13 • · • · · * ···· · · · · · · · 2 · Хирална аналитична нро.чж.т.Згрнр.ия «и^ри високо налягане Колона: " Циклосзъозан I Ацетил 250 х 4.6 ж Елуиращ агент: 0.2% триетиламониев ацетат /рН 7.2/ Скорост на пропускане: 1.0 мл/мин доказване: доене на задърн.ане: чрез отчитане UV, 270 нм БОН 189 11.0 и 12.5 мин деаминиран ВСН-189 8.5 и 10.2мин /Бкопревръшането се следилипсата на пика при ±2.о мин и пзане йЗ.10.2 мин/. пример 1 Суспензия от мекдинно съединение 5 /64.8 г/ зъв вода/200 мг/ се загрява до 45°C, като се получава разтвор. Раз- Т -D С мг х О1 сП-Дд-i, С< Πί О 2/ · Г-П Продуктът кристализира при неразбъркване на касата,ализапнята се прекъсва и суспензията се разбърква при р ηΤο.ϊΓίΟ 10 0 в продължение на ι час. i 1 2/а.;, у лТ Ώ 1 а Д ПО ОчП Π О ci И kJ О * ” П-Ел рр iip к> ι’-/*дз cl Π i /ι нол /1I4S; 2 х 30 и се суши вакуумно при 454 чек- са, ли/ като се получава ЗТС като ъорма i /фини иглести криста- Рпединението има инфрачервен спектър и терпогоаиа циадна сканираща калори^етрия идентични на o-niw· О -t 1 <0 П cjj v Д 6' х ί Η Ο · Пример 2 р^с.-ензия от съединението, смг..асп.о примес ι /ιυ.οΠ'/· - ±4 - .... « · « ♦ » ·» * * · • « » · * * * *. в-промишлен .летмяиран .алкохол ZIbS: ^50р «ж»;’ 2р. заг- рява до температура на обратния хладник, като се получава бис-тър разтвор. Разтворът се жжтруза на горене и цилтратът седестилира при атмосферно налягане докато останат 100 лл /10обела/ от разтвора. В разтвора се прибавят зародишни кристалиот автентичен материал и се оставя да се охлади от 80 до 25Ό0в поодължение на 1 ч. Кристализарията започва при 7а 0. Суспензията се разбърква при 15°C 1 час. Продуктът се изолира чрезуилтрузане и се пробива с IMS /10 лл; 1 обел/. След вакуум-су-шене се получава съединението .от заглапиетс като аглолератиот дппирамрци /8.42 г/,т.т. 179-181°С. /-/-иис-4-амино-1-/2-хидр скс иле тил—1, у— окс атиол ан—5— ил /—/ ±н/—пировлдцин—2— он. пНаллтп4но лалерено: С, 4г.9; г ΟθΗπιΝβΟ/δ изчислено: С, 41.9; Н, 4.8; X, 18.38. Съединението пла инфрачервен спектър и терлогра—ма диференциална скакмраца нппор,х.'.етуия,пделтични на шигу· си а и о мтветно. Пекпес 3 Суспензия от продукта, И1х-.ер 1 /20.Ог/ в пмОх-.пшле.“ летилкран алкохол /тМб; ю»0 лл; в обема/ се разсяci _ с. η Ο - ί м П ο Π ο 1 Π ctC · Отделя се малка проса /приблизително Гои мг/, су Μι закчоамно пои 50°С и се изсл за чсез мокроскоппя и дише- ренпкална сканирана калорилетрия /1^5 о/. Пробата е 100% форла II /дзупиралидален хабитус/. часа и иуспонзията се оазоъоква in о0и0 оше ооджя посса. мико ос копията оуСпийблята ое рнее^ркаа ίίΠπΊ ае о 22 ЧаСа, СпеД което се скланда до ш0 С и се резоъозма • · · * Суспензията се шилтру^&^.ярод^Т^т сатк&хи-sa с ii»iS /нО мл; 1 осем/ и се суши вакуумно, като се получава;яло кристално твърде вещество /17.13 г/, а именно /-/-инс-4-ъ-iBHO-1- /2-хидр оксиметил-1,3- окс атисл ан- δ- ил /- / 1Н/~ пиримидин-s-он, т.т. 180-181°С. Аналитично намерено: б, 41.8ie^ Н, 4.до^. (1 ml) was added dropwise (100 ml) and stirred. Enzyme solution (0.5 ml) was added and the mixture was maintained at constant pH by the continuous addition of HCl (25 mm). The conversion was monitored by high pressure liquid chromatogradil which showed that the (+) enantiomer of the substrate was mostly deamidated. After 22 hr (+) the enantiomer of the substrate (KT 12.5 min) was completely removed and the pH of the solution was adjusted to 10.5 by addition of the coc. sodium hydroxide. The solution obtained above is eluted through a column of OT-QAE 'Sepixx / A25; fftarmacta; 30x1.6 cm), pre-equilibrated to pH 11. The column was washed with water (200 ml) and then with HCl (0.1 M). The fractions (40 mL) were analyzed by high pressure liquid chromatography with reverse phase-a-1a containing the sub-cutaneous enantiomer of the substrate and the mixture was diluted with of-trieAspora. Analysis of chiral liquid chromatography on peaks at ambient pressure indicates that the title compound is a mixture consisting of opidine enantio-er (KT 10.2 min) as the major component and the other analyzer (ET 8.5 min) as a minor component (90%). 3 / step (2) is repeated in larger quantities. The compound obtained in Example 1 (363 g ±) in 250 ml of water was seeded with an enzyme solution (O.) prepared as shown in Table 1. further, aliquots of the enzyme (0.5 ml) were added after 18 and 47 hours. The reaction mixture was stirred for 70 hours, then allowed to stand for 64 hours. High pressure chiral chromatographic chromatographic analysis indicates that the (+) enantiomer of the sucistate is completely deaminaminated. The pH of the resulting precipitate was adjusted to 100 for base. HL H-mn ', 000.0.0.-00 O. SOD * LH.pxp. CIDDL; IRIS, KO; ¿½, ¿½ ½ ½ ½ ½ ½, ICOGCfG xoen / 1 /. Molecular Cloning, Molecular Cloning, Molecular Cloning, 00? And u-3. * * * * * * * * * * * * * ¿½ ¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿¿ to 7.5 ° C, to 25 ° C, to give the title compound as a yellow solid and to neutralize the title compound as a white solid by the same solvent. (II) and (II) and (II) and (II) and (II) of this second chlorine contain no organic compounds. erection 70 contains the deaerated blower. (2) and (3) are staggered to be inwardly engaged. , to pli 7.5. The solution was eluted with an orange solution from oAD-16 / z1 x 2.4 g / l in water and water. The blade was applied with water in a mixture of 2: 1 acetone / water (1: 4 v / v). / RTI > The desired (-) enantiomer was obtained as a white powder (190 mg) as a white powder (190 mg) and the title compound Methods for liquid chronotrophic high pressure are given in the following characteristics: 1. Analytical tensile strength of a high pressure C and 9 N ' pp3.xxx ieUJIOHcl * Main filling Spilerps orb ODS -2/5 mD / d ... 0 x ο. A solution of the title compound as described in Example 1, wherein R is as defined in Claim 1, *: 1: 4.0c, (dec): UV, 270nm Bp < + >, BO3 .pp 1; 1p.-OJIIO 1.05-132 5.5 min 13 2 Chiral Analytical Time of High Pressure Column: Cyclobutan I Acetyl 250 x 4.6 g Eluent: 0.2% Triethylammonium Acetate (pH 7.2) / Velocity 1.0 ml / min Proof: Recovery milking: by UV reading, 270 nm BON 189 11.0 and 12.5 min deaminated BCH-189 8.5 and 10.2 min / Stopping the peak peak at ± 2.min and mice .10.2 min.) Example 1 Susp (50 mg) was heated to 45 ° C to give a solution of the title compound (5) (64.8 g) in water (200 mg) to give a solution. The product is crystallized upon non-agitation of the frame, the aliphatic is discontinued and the suspension is stirred at 10 ° C for 10 hours. The suspension is stirred at 10 ° C for 1 hour. P-p-phenoxy) -piperidine; 2 x 30 and dried in vacuo at 454 samples to obtain 3TC as a solution i / fine needle crystal. The procedure has an infrared spectrum and a thermogravimetric scanning calorifier identical to o-niw O -t 1 0 Example 2 Compound of formula (I) as an admixture of a compound of formula (I): ???????????? · · · · · · · · * * * *. in-air, airborne alcohols ZibS: 50 g; heated to reflux temperature to give a bis-solution. The solution was combusted and the cisplatin was distilled at atmospheric pressure until 100 l of 10% of the solution remained. Stem crystals of authentic material are added to the solution and allowed to cool from 80 to 25 ° C for 1 hour. Crystallization begins at 7 ° C. The slurry is stirred at 15 ° C for 1 hour. The product was isolated by filtration and was digested with IMS (10 μl); 1 peel). After vacuum-suction, the title compound was obtained as agglomerates of dipotamers (8.42 g), m.p. 179-181 ° C. 4-amino-1- (2-hydroxyethyl) -1,1-oxathiol-5-yl] -N-pyrrolidin-2-one. phenoxyphenol: C, 4, 9; Calcd: C, 41.9; H, 4.8; X, 18.38. The compound has an infrared spectrum and a terragraph differential slope, e.g., shielded and altered. Example 3 A suspension of the product, 1: 1, 20: 2, in a mixture of ethyl alcohol / m / z; 0.01 l; in volume / volume was separated by the addition of a small amount (approximately 80%) to a temperature of about 50 ° C, and the result was a microscope and a scanning calorimetry / RTI > The sample is 100% form II / disopyralidal habitus /. hours, and the Uhmosphere is inaugurated in one of the most famous sessions. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The suspension was filtered and the filtrate was refluxed for 2 hours. / ml ml; (1: 8), and dried in vacuo to give an off-white crystalline solid (17.13 g), namely (-) - trans -4-hydroxy-1- (2hydroxymethyl-1,3- yl) - (1H) -pyrimidin-s-one, m.p. 180-181 ° C. Analytically found: b, 41.8 g, H, 4.dbd
CqH-i иZslgOqS изчислено: Cj 41 ·е\ Н, a.8j 1\Г 14 4 _v , хи · 1 4 4с.< тнт ина инроачесвел снектъп и термогра-·.-.а при диференциална сканираща калорйметрия, идентични на дигури 4 и 6, съответно. Пример 4 Приеталоградени данни от рентгенов .анализ за дсрха 1мннни за колстала:Calculated for C18 H18 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 Cl2 BrCl2: C, H, 4 and 6, respectively. Example 4 Primary X-ray Assay Data for the Colostrum:
Cr-.xi-i 'j j\_ <Д cS 1 1-i ~ · ОС ο 11 0 0 λΓοΗл} a—Id —o· 74 <> / o/ , —и0»οΧ»_?/3/η , v —<.л/ ч /и. /4ΐ да όα. МСС ί'χϊ ЧТСЧ ^ент^ирани отражения, 2 = г.он±онА/. _4q2-iH /4- НО/ , Z. — О , . Са ОХ w и. е и ? /000/ - 960, гтъ/Ctb-Ka/ =27.5 си-1. Разбери на кристала 0.48 х 0.32 х 0.30 хм.лдиничнх кристали от ^орла ίο /безнветни дипиъа.-хди/се изследват чрез дллракЩххЯ на сентгелсви лъчи. изх-леват се общо Ibcl отранения /3< 21 < 115 / върху Сименсов дидрактометърД. пт//у , с мснохроматично рих. —Ка излъчване, като се използватнЗ /W сканирания, структурата се рехава чоез директни метении невсдсродните атс?ое се отскрат анизстропнс. Водородните ато-•'ч±, Соорзанй с въглерода се идеализират /С~Е=0.96А/ и в.чт да иопкалят снело изходните въглеродни атох-хи. _ои водород·ни атома, при-щдН и -0Н групи, с а- l моя pap· от разлик Λαίπ η 16 - карта на Фуре. Всички водородни атомН«ЪЬ·отсн^а^чтзотролно. От-бираното копвергира, като се получава К = 0.068, К^= 0.069, _ Ί 9 9 w = IS /F/+ 0.005IFI I. максималната остатъчна електронна - 9 плътност е 0.45 еА . Абсолютната хиралност се потвърждава, ка-то се използва ета теста на Роднърс Ih = 0.99/9/1. Пример 5 Фармацевтични дюрми/а/ 100 мг таблетки Ингредпьтъти за една таолотка ЗТС /ъорма II/ 100.0 мг микрокристална целулоза NF 189.5 мг Натриев нишестян гликолат NF 9.0 мг Ьагпезиев стеарат NF 1.5 мг Общо тегло 300.0 мг Съединението ЗТС /цориа II/, ликрокристалната целуло-за и натриевият нишестяп гликолат се пресяват и смесват във ν'-образен смесител в продължение на 15 минути. Пресятият магнези-ев стсарат се прибавя към тази смес и смесването продължава още2 мин. Сместа се пресова в стандартно съоръжение за табле- тиране, след което се покрива с дилм с помощта на водна суспен-зия от сив Opactry, за да се придаде естетичен вид на таблетките /б/ 300 мг таблетки Ингредиенти за една таблетка ЗТС /Форма II/ 300.0 мг чъкрокристална целулоза NF 279.0 мг Натриев нишестян гликолат HF 18.0 мг магнезиев стеарат MF 1.5 мг Общо тегло 600.0 ] :чг Таблетките се пол чават както е описано ло-горе за /а/.C 1 -C 10 -cyclohexylcarbamoyl-1-oxazolidinone, 1,1-dioxide, , v - <l / h / s. / 4i yes. LCMS (CDCl3), reflected (2 = 0.5). 4H2-1H (4-HO), Z.-O. Are OX w a. 960, weight / Ctb-Ka / = 27.5 cm-1. Understand the crystal 0.48 x 0.32 x 0.30 microns of crystalline crystals of light diffractograms were assayed by gelatin beads. Altogether, the IbCl deflected / 3 <21 <115 / on a Siemens D-spectrometer is deduced. with a chromaticity. - Radiation, using the 3 / W scans, the structure is resolved by direct motions of non-discrete atmospheres. Hydrogenated carbon atoms are idealized (C = O, 0.96A) to provide carbon-carbon starting materials. the hydrogen atoms, at -OH and -OH groups, with an alpha-my papillogene of difference 16 or a Foure map. All hydrogen atoms are absent. The fugitive coefficient is the value of K = 0.068, K is 0.069, w = IS / F / + 0.005 IFI, the maximum residual electron density is 0.45 eA. Absolute chirality is confirmed using the Rodnars test Ih = 0.99 / 9/1. Example 5 Pharmaceutical Compositions (a) 100 mg Tablets Ingredients for one tablet 3TC 100.0 mg microcrystalline cellulose NF 189.5 mg Sodium starch glycolate NF 9.0 mg Lactose stearate NF 1.5 mg Total weight 300.0 mg The compound 3C (II), the microcrystalline cellulose and the sodium starch glycollate are sieved and mixed in a nozzle for 15 minutes. The sieved magnesium salt is added to this mixture and the blending is continued for a further 2 minutes. The mixture is pressed into a standard tabletting machine and then covered with a dilute Aqueous Opactry suspension to give an aesthetic appearance Tablets (b) 300 mg Tablets Tablets are formulated as described in U.S. Pat. Nos. 5,365,804 and 5,050, respectively. Tablets are formulated as described in U.S. Pat. above for / a /.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919111902A GB9111902D0 (en) | 1991-06-03 | 1991-06-03 | Chemical compounds |
PCT/EP1992/001213 WO1992021676A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-06-02 | Crystalline oxathiolane derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG98254A true BG98254A (en) | 1994-07-29 |
BG60914B1 BG60914B1 (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=10696001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98254A BG60914B1 (en) | 1991-06-03 | 1993-11-30 | Crystalline oxatiolan derivatives |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5905082A (en) |
EP (2) | EP1099700A1 (en) |
JP (1) | JP2851480B2 (en) |
KR (1) | KR100244008B1 (en) |
AP (1) | AP300A (en) |
AT (1) | ATE212630T1 (en) |
AU (2) | AU656379B2 (en) |
BG (1) | BG60914B1 (en) |
CA (2) | CA2070230C (en) |
CZ (1) | CZ284513B6 (en) |
DE (1) | DE69232387T2 (en) |
DK (1) | DK0517145T3 (en) |
ES (1) | ES2171158T3 (en) |
GB (1) | GB9111902D0 (en) |
GE (1) | GEP19991834B (en) |
HK (1) | HK1009599A1 (en) |
IE (2) | IE921780A1 (en) |
IL (1) | IL102073A (en) |
IS (2) | IS1867B (en) |
MX (1) | MX9202619A (en) |
NO (1) | NO301713B1 (en) |
NZ (1) | NZ242981A (en) |
OA (1) | OA09913A (en) |
PT (1) | PT517145E (en) |
RU (1) | RU2102393C1 (en) |
SG (1) | SG52455A1 (en) |
SK (1) | SK281249B6 (en) |
TW (1) | TW254939B (en) |
UA (1) | UA41265C2 (en) |
WO (1) | WO1992021676A1 (en) |
ZA (1) | ZA924007B (en) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4581979A (en) * | 1983-07-01 | 1986-04-15 | Automotive Products Plc | Shipping and installation restraining clip for master cylinder input member |
US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
US6812233B1 (en) | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
AU722214B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-07-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity |
US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
NZ333099A (en) | 1996-06-25 | 2000-06-23 | Glaxo Group Ltd | synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV |
US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
TW536403B (en) * | 1997-03-24 | 2003-06-11 | Glaxo Group Ltd | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy |
US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
CA2690137C (en) * | 2001-03-01 | 2012-11-13 | Gilead Sciences, Inc. | Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc |
US6600044B2 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
WO2003027106A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Cadila Healthcar Limited | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
CA2505130C (en) * | 2002-11-08 | 2009-10-06 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions |
ATE398455T1 (en) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Gilead Sciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ANTIVIRAL COMBINATION THERAPY |
ATE415421T1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-12-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | DEAMIDATED INTERFERON BETA |
US20060242012A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Sumit Agarwal | Determining or scoring properties to solicit to join ad network using advertiser or aggregated advertiser interest |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (en) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | Unitary pharmaceutical dosage form |
JP5184511B2 (en) * | 2006-04-18 | 2013-04-17 | ルピン・リミテッド | A new crystalline form of lamivudine |
AR068374A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-11-11 | Combino Pharm Sl | NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF THE LAMIVUDINA BETA COMPLEX - CICLODEXTRINA |
US20100190982A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-07-29 | Janardhana Rao Vascuri | Process for the preparation of lamivudine form i |
WO2009069011A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes |
AU2008331167A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine |
WO2009069013A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form i of lamivudine and its preparation |
WO2009127996A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel crystalline form of lamivudine |
EP2318398A4 (en) * | 2008-09-01 | 2011-12-07 | Hetero Research Foundation | Process for preparing lamivudine polymorph form |
EP2350065A1 (en) * | 2008-11-12 | 2011-08-03 | Lupin Ltd. | A novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same |
CN101531656B (en) * | 2009-03-24 | 2010-12-08 | 福建广生堂药业有限公司 | Lamivudine crystal form and preparation method thereof |
CN101993439B (en) * | 2009-03-24 | 2013-04-24 | 福建广生堂药业股份有限公司 | Lamivudine crystal form and preparation method thereof |
EP2435052B1 (en) * | 2009-05-27 | 2015-07-15 | Hetero Research Foundation | Solid oral dosage forms of lamivudine with isomalt |
US8710218B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-04-29 | Lupin Limited | Process for preparation of Efavirenz |
WO2011045815A2 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof |
KR20170078868A (en) | 2010-01-27 | 2017-07-07 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | Antibiral therapy |
US20120295930A1 (en) * | 2010-02-03 | 2012-11-22 | Shankar Rama | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
CA2789078A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation of lamivudine form i |
US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
WO2013021290A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Lupin Limited | A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides |
WO2013168066A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of lamivudine form i. |
CN114099454B (en) * | 2020-08-31 | 2023-06-27 | 长春海悦药业股份有限公司 | Lamivudine tablet and preparation method thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
US5179104A (en) * | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
-
1991
- 1991-06-03 GB GB919111902A patent/GB9111902D0/en active Pending
-
1992
- 1992-02-06 UA UA93004068A patent/UA41265C2/en unknown
- 1992-06-02 IS IS3873A patent/IS1867B/en unknown
- 1992-06-02 CA CA002070230A patent/CA2070230C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 CA CA002311988A patent/CA2311988C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 JP JP4166809A patent/JP2851480B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 EP EP01200491A patent/EP1099700A1/en not_active Withdrawn
- 1992-06-02 KR KR1019920009537A patent/KR100244008B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 AT AT92109221T patent/ATE212630T1/en active
- 1992-06-02 GE GEAP19922654A patent/GEP19991834B/en unknown
- 1992-06-02 NO NO922182A patent/NO301713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 PT PT92109221T patent/PT517145E/en unknown
- 1992-06-02 DK DK92109221T patent/DK0517145T3/en active
- 1992-06-02 TW TW081104300A patent/TW254939B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 DE DE69232387T patent/DE69232387T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 AP APAP/P/1992/000395A patent/AP300A/en active
- 1992-06-02 IL IL10207392A patent/IL102073A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 ES ES92109221T patent/ES2171158T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 AU AU17361/92A patent/AU656379B2/en not_active Expired
- 1992-06-02 SG SG1996004763A patent/SG52455A1/en unknown
- 1992-06-02 WO PCT/EP1992/001213 patent/WO1992021676A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-02 EP EP92109221A patent/EP0517145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 ZA ZA924007A patent/ZA924007B/en unknown
- 1992-06-02 CZ CS932612A patent/CZ284513B6/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 AU AU18810/92A patent/AU1881092A/en not_active Abandoned
- 1992-06-02 SK SK1257-93A patent/SK281249B6/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 NZ NZ242981A patent/NZ242981A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 US US07/892,029 patent/US5905082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-02 MX MX9202619A patent/MX9202619A/en active IP Right Grant
- 1992-06-02 RU RU93058495A patent/RU2102393C1/en active
- 1992-07-01 IE IE178092A patent/IE921780A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE20020782A patent/IE20020782A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-04 IS IS4268A patent/IS4268A/en unknown
-
1993
- 1993-11-15 OA OA60437A patent/OA09913A/en unknown
- 1993-11-30 BG BG98254A patent/BG60914B1/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 HK HK98110312A patent/HK1009599A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG98254A (en) | Crystalline oxathiolane derivatives | |
EP3559011B1 (en) | Antiviral ester prodrugs of tenofovir | |
AU2018379456B2 (en) | Novel spirobicyclic analogues | |
DE69034119T2 (en) | Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral activity | |
ES2461967T3 (en) | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds | |
DE69406649T2 (en) | N-ALKYL-2 SUBSTITUTED ATP ANALOGS | |
DK168323B1 (en) | Use of certain pyrimidine nucleosides for the manufacture of a drug for VZV infections; novel pyrimidine nucleosides, such compounds for use in human therapy, and methods for the preparation of the compounds | |
JP5629324B2 (en) | Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds | |
AU2012327780B2 (en) | Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases | |
MX2013013570A (en) | Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections. | |
CN1426418A (en) | Phosphate nucleotide compound' | |
DE68918804T2 (en) | ACYCLIC 6-SUBSTITUTED PYRIMIDINE NUCLEOSIDE SCRUBBERS AND ANTIVIRAL AGENTS CONTAINING THE SAME AS ACTIVE AGENTS. | |
CN115484952A (en) | Methods, compositions, and crystalline forms of substituted pyridone-pyridyl compounds | |
CN103153982A (en) | 4-(1H-Indol-3-yl) -pyrimidines as ALK inhibitors | |
DE69033998T2 (en) | 6-Substituted acylopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing them as an active substance | |
CN117402189A (en) | Phosphoramidate (phosphonate) acetals and phospho (phosphonate) acetal compounds | |
JP2022521491A (en) | Selective inhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) | |
KR102645602B1 (en) | Pyrimidone derivatives as selective cytotoxic agents for HIV-infected cells. | |
RU2780577C2 (en) | New substituted azaindoline derivatives as nik inhibitors | |
JPH08512040A (en) | Deoxynucleoside liponucleotides, methods for their preparation and their use as antiviral agents | |
HU204842B (en) | Process for producing compounds with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same | |
Armstrong | Synthesis of nucleoside analogues | |
JPH05194421A (en) | New cyclopropane derivative |