BG65773B1 - Orally applicable tablet matrix for sustained release of trimetazidine - Google Patents

Orally applicable tablet matrix for sustained release of trimetazidine Download PDF

Info

Publication number
BG65773B1
BG65773B1 BG106927A BG10692702A BG65773B1 BG 65773 B1 BG65773 B1 BG 65773B1 BG 106927 A BG106927 A BG 106927A BG 10692702 A BG10692702 A BG 10692702A BG 65773 B1 BG65773 B1 BG 65773B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tablet
matrix
trimethazidine
percentage
total weight
Prior art date
Application number
BG106927A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG106927A (en
Inventor
De Barochez Bruno Huet
Claude Dauphant
Patrick Wuthrich
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9553398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG65773(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of BG106927A publication Critical patent/BG106927A/en
Publication of BG65773B1 publication Critical patent/BG65773B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to a tablet matrix allowing sustained release of trimetazidine or its pharmaceutically acceptable salt after oral administration, characterized by that the sustained release is controlled through the use of a cellulose derivative polymer.

Description

Област на техникатаTechnical field

Настоящото изобретение се отнася до таблетка-матрица, която позволява забавено освобождаване на триметазидин, или допълнителна негова сол, с фармацевтично приемлива киселина след орално приложение.The present invention relates to a matrix tablet that permits the sustained release of trimethazidine, or an additional salt thereof, with a pharmaceutically acceptable acid after oral administration.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Триметазидина, или 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин е съединение, което чрез поддържане на енергийния метаболизъм на клетка, която е изложена на хипоксия или исхемия, предотвратява колапса на вътреклетъчното ниво на аденозин трифосфат (АТФ). Така той осигурява функционирането на йонните помпи и натриевокалиевия трансмембранен пренос и поддържа клетъчната хомеостаза.Trimetazidine, or 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, is a compound that prevents intracellular adenosine triphosphate (ATP) collapse by maintaining the energy metabolism of a cell exposed to hypoxia or ischemia. Thus, it ensures the functioning of ion pumps and sodium-potassium transmembrane transfer and maintains cellular homeostasis.

Триметазидин дихидрохлорид понастоящем се използва като терапевтично средство за профилактично лечение на кризи на гръдна жаба, при хориоретинални пристъпи и за лечение на световъртеж от съдов произход (Мениеров световъртеж и шум в ушите).Trimetazidine dihydrochloride is currently used as a therapeutic agent for the prophylactic treatment of chest frog crises, for choreoretinal attacks, and for the treatment of vascular vertigo (Meniere's vertigo and tinnitus).

До сега, триметазидин дихидрохлорид се прилага орално в дозировка от 40 до 60 mg дневно, под формата на таблетки, съдържащи 20 mg от активното вещество или под формата на разтвори за пиене, съдържащи 20 mg от активното вещество за милилитър. Тези две лекарствени форми са бързо освобождаващи форми. В FR 2 490 963 е описана бързо освобождаваща таблетна форма. Триметазидин дихидрохлорид се абсорбира и елиминира бързо от организма и неговият плазмен полуживот е по-малък от 6 h, което означава, че прилагането на активното вещество трябва да бъде разделено на 2 или 3 приема дневно, за да се осигурят достатъчни плазмени нива. Най-често дозировъчният режим изисква прилагането на три таблетки дневно по време на лечението. Многократното дневно приемане на препарата крие рискове от пропускане, както от пациенти, водещи активен живот, така и от възрастни пациенти, които приемат допъл нително други лекарства.To date, trimethazidine dihydrochloride has been administered orally at a dosage of 40 to 60 mg daily, in the form of tablets containing 20 mg of the active substance or in the form of drinking solutions containing 20 mg of the active substance per milliliter. These two dosage forms are rapidly releasing forms. FR 2 490 963 describes a fast release tablet form. Trimetazidine dihydrochloride is rapidly absorbed and eliminated by the body and its plasma half-life is less than 6 hours, which means that the administration of the active substance should be divided into 2 or 3 doses daily to ensure sufficient plasma levels. Most often, the dosage regimen requires the administration of three tablets a day during treatment. Repeated daily intake of the drug poses risks of omission from both active and adult patients who take additional medicines.

Поради бързата абсорбция и 6-часовия плазмен полуживот, тези бързо освобождаващи форми водят до ниски нива в кръвта до времето на следващия прием. Известна е важността от поддържането на ефективна миокардна защита през целия 24-часов период и по-специално рано сутрин, когато последствията от исхемията са най-сериозни. Тъй като с бързо освобождаващите форми не може да се постигне пълно дневно покритие, заявителят е разработил една форма със забавено освобождаване, която дава възможност за перфектно 24-часово покритие и осигурява достатъчно ниво в кръвта между два приема, като се задържа голям плазмен пик след всяко приложение, за поддържане ефективността на триметазидина и съответно енергийния метаболизъм на клетките, изложени на хипоксия или исхемия и избягване понижаването на вътреклетъчните нива на АТФ.Due to their rapid absorption and 6-hour plasma half-life, these rapidly releasing forms lead to low blood levels by the time of next intake. The importance of maintaining effective myocardial protection throughout the 24-hour period, and especially in the early morning when the consequences of ischemia are most serious, is known. As full day coverage cannot achieve full day coverage, the applicant has developed a delayed release formulation that allows perfect 24/7 coverage and provides sufficient blood levels between two doses while maintaining a large plasma peak after any application to maintain the efficacy of trimethazidine and, accordingly, the energy metabolism of cells exposed to hypoxia or ischemia and to avoid a decrease in intracellular ATP levels.

Тази форма също позволява да се избегнат периферните вазодилататорни ефекти, докато се стабилизира кръвообращението и тензионните ефекти.This form also avoids peripheral vasodilator effects while stabilizing blood circulation and tensile effects.

Новата форма, съгласно изобретението, съответно позволявала бъдат запазени положителните характеристики на формата, описана в FR 2 490 963, като дава възможност за по-добро покритие през деня, което от своя страна води до по-добра схема на прием на лекарството и непрекъсната защита.The new formulation according to the invention accordingly allows the positive characteristics of the formulation described in FR 2 490 963 to be retained, allowing for better daytime coverage, which in turn leads to a better drug intake scheme and continuous protection .

По-специално, настоящото изобретение се отнася до таблетка-матрица, която дава възможност за забавено освобождаване на триметазидин или негова фармацевтично приемлива сол при перорално приложение, и която се състои от хидрофилен матрикс, характеризиращ се с това, че забавеното освобождаване се контролира чрез използването на полимер на целулозен дериват.In particular, the present invention relates to a tablet matrix that enables the sustained release of trimethazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by oral administration, and which consists of a hydrophilic matrix, characterized in that the sustained release is controlled by use of cellulose derivative polymer.

Тази таблетка-матрица, приложена за предпочитане два пъти дневно, дава възможност за забавено освобождаване на активния ингредиент, за да се постите задържане на голям плазмен пик за всяко приложение. Тя осигурява достигането на плазмени нива при хора по-високи от 70 microg/Ι след всяко приложение и поддържане на едно плазмено ниво по-високо или равно на 40 microg/Ι до следващото приложение, каквито не бяха осигурени в случая с таблетката,This matrix tablet, preferably administered twice daily, allows for the delayed release of the active ingredient to achieve a high peak plasma retention for each administration. It ensures that plasma levels in humans are higher than 70 µg / Ι after each administration and maintained at one plasma level higher than or equal to 40 µg / следва until the next administration, which was not provided in the case of the tablet,

65773 Bl описана в FR 2 490 963 при прилагане три пъти дневно.65773 Bl described in FR 2 490 963 when administered three times daily.

От целулозните деривати, използвани в матрикса, съгласно изобретението, могат да бъдат споменати, по-специално целулозни етери като хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза, хидроксиметил целулоза, метил целулоза и хидроксипропил метилцелулоза.Of the cellulose derivatives used in the matrix according to the invention, cellulose ethers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, methyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose may be mentioned.

Предпочитан целулозен дериват е хидроксипропил метилцелулоза. Процентът полимер на целулозния дериват е от 25 до 50% от цялата маса на таблетката.A preferred cellulose derivative is hydroxypropyl methylcellulose. The percentage of cellulose derivative polymer is 25 to 50% of the total weight of the tablet.

Хидроксипропил метилцелулоза, която има вискозитет от 100 до 100 000 cP може да бъде използвана. За предпочитане вискозитетът е 4 000 cP.Hydroxypropyl methylcellulose having a viscosity of 100 to 100,000 cP can be used. The viscosity is preferably 4,000 cP.

Различни ексципиенти са добавени към хидрофилния матрикс, например, свързващи вещества, разредители, лубриканти и течливи агенти. От свързващите вещества, поливидон е предпочитано използван. Процентът на поливидон е от 3 до 12% от цялата маса на таблетката. Предпочитано използван от разредителите е калциев хидрофосфатен дихидрат, който осигурява по-добра флуидност и компресивност, отколкото другите разредители, като например лактозен монохидрат. Процентът на калциев хидрофосфатен дихидрат е от 25 до 75% от цялата маса на таблетката.Various excipients are added to the hydrophilic matrix, for example, binders, diluents, lubricants and flowing agents. Of the binders, polyvidone is preferably used. The percentage of polyvidone is 3 to 12% of the total weight of the tablet. Preferably used by the diluents is calcium hydrophosphate dihydrate, which provides better fluidity and compressibility than other diluents, such as lactose monohydrate. The percentage of calcium hydrophosphate dihydrate is 25 to 75% of the total weight of the tablet.

От лубрикантите, могат да бъдат споменати, без да се ограничават, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерол бехенат и натриев бензоат. Предпочитан лубрикант е магнезиевият стеарат. Накрая, като предпочитан течлив агент е използван колоидален силиций.Of the lubricants, magnesium stearate, stearic acid, glycerol behenate and sodium benzoate may be mentioned without limitation. A preferred lubricant is magnesium stearate. Finally, colloidal silicon is used as the preferred flowing agent.

Триметазидинът, използван в таблеткитематрици, съгласно изобретението, е предпочитан в дихидрохлоридна форма.The trimethazidine used in the tablet-matrix according to the invention is preferred in the dihydrochloride form.

Процентът на триметазидин дихидрохлорид е от 15 до 30% от цялата маса на таблетката, за предпочитане от 15 до 18%.The percentage of trimethazidine dihydrochloride is from 15 to 30% of the total weight of the tablet, preferably from 15 to 18%.

Специалист в областта ще има предвид, че освобождаващите кинетични свойства на таблетките-матрици ще зависят от естеството и количеството на основния компонент на матрицата - в настоящия случай - целулозния дериват.One of skill in the art will appreciate that the releasing kinetic properties of the matrix tablets will depend on the nature and amount of the main component of the matrix - in this case, the cellulose derivative.

Изненадващо се установи, че освобождаващите кинетични свойства на таблеткатаматрица, съгласно изобретението, не се влияят нито от количеството, нито от качеството на це лулозния дериват.It has surprisingly been found that the releasing kinetic properties of the tablet matrix according to the invention are not affected by either the amount or the quality of the cellulose derivative.

Различни форми, получени при използването от една страна на хидроксипропил метилцелулоза с различен вискозитет, и от друга страна, различни количества от същото качество хидроксипропил метилцелулоза, са показали еквивалентни освобождаващи кинетични свойства. Това дава основание да се предположи, че съществува специфичен синергизъм между целулозния дериват и триметазидина.Different forms obtained using hydroxypropyl methylcellulose with different viscosity on the one hand, and different amounts of the same quality hydroxypropyl methylcellulose, on the one hand, have shown equivalent releasing kinetic properties. This suggests that there is a specific synergy between the cellulose derivative and trimethazidine.

Настоящото изобретение също се отнася и до метод за получаване на таблетка-матрица. Таблетката-матрица може да бъде изготвена чрез влажна гранулация, последвана от компресия, чрез суха гранулация, последвана от компресия, или чрез директна компресия. Предпочитаният метод за получаване е влажна гранулация, последвана от компресия.The present invention also relates to a process for preparing a tablet matrix. The matrix tablet may be prepared by wet granulation followed by compression, by dry granulation followed by compression, or by direct compression. The preferred preparation method is wet granulation followed by compression.

Влажната гранулация е представена чрез смесване на триметазидина, поливидона и разредителя и овлажняване на сместа. Този първи етап позволява да бъде създадена една хидрофилна среда около активното вещество, което е полезно за неговото разтваряне и също така дава възможност за получаване на унифицирана единична доза.Wet granulation is represented by mixing trimethazidine, polyvidone and diluent and moistening the mixture. This first step allows the creation of a hydrophilic environment around the active substance, which is useful for its dissolution and also allows for a single unit dose.

Във втория етап, предварително получения гранулат се смесва с целулозния дериват. Към сместа се добавят лубриканта и течливия агент.In the second step, the pre-formed granulate is mixed with the cellulose derivative. The lubricant and the flowing agent are added to the mixture.

Третият етап е компресия на предварително получената лубрикантна смес.The third step is compression of the previously obtained lubricant mixture.

Така получените таблетки могат да бъдат обвити, съгласно конвенционална обвиваща технология.The tablets thus obtained can be coated according to conventional wrapping technology.

Следващите примерни изпълнения илюстрират изобретението, без да го ограничават по никакъв начин. Таблетките-матрици, описани в примерните изпълнения, бяха получени по един от следните начини.The following exemplary embodiments illustrate the invention without limiting it in any way. The matrix tablets described in the exemplary embodiments were prepared in one of the following ways.

Етап А. Смесване на триметазидин, поливидон и калциев хидрофосфатен дихидрат, овлажняване на сместа чрез използване на достатъчно количество пречистена вода, гранулиране и изсушаване на гранулата.Step A. Mixing of trimethazidine, polyvidone and calcium hydrophosphate dihydrate, moistening the mixture by using sufficient amount of purified water, granulating and drying the granules.

Етап В. Смесване на гранулата, получен в Етап А с хидроксипропил метилцелулоза.Step B. Mixing the granule obtained in Step A with hydroxypropyl methylcellulose.

Етап С. Лубрикация на сместа, получена в Етап В с магнезиев стеарат и колоидален силиций.Step C. Lubrication of the mixture obtained in Step B with magnesium stearate and colloidal silicon.

65773 Bl65773 Bl

Етап D. Компресия на лубрикантната смес, получена в Етап С върху въртящи се таблетни машини, така че да се получат таблетки, притежаващи здравина от 40 до 160 N, измерена чрез счупване по диаметър.Step D. Compression of the lubricant mixture obtained in Step C on rotary tablet machines to obtain tablets having a strength of 40 to 160 N, measured by diameter fracture.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Пример 1. Форми на таблетки матрица, съ-Example 1. Forms of tablet matrix, co-

Таблица 1: Унифицирана форма за 3 типа таблеткиTable 1: Uniform form for 3 types of tablets

Състав Composition Количество(тд) Quantity (td) Fi Fi f2 f 2 F3 F 3 Триметазидин дихидрохлорид Trimetazidine dihydrochloride 60 60 30 30 35 35 Хидроксипропил метилцелулоза Hydroxypropyl methylcellulose 112 112 74 74 74 74 Поливидон Polyvidone 13.3 13.3 8.7 8.7 8.7 8.7 Калциев хидрофосфатен дихидрат Calcium hydrophosphate dihydrate 92 92 85.9 85.9 80.9 80.9 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 2.2 2.2 1 1 1 1 Анхидриран колоидален силиций Colloidal silicon anhydrous 0.5 0.5 0.4 0.4 0.4 0.4 Тотална маса на таблетката Total mass of the tablet 280 280 200 200 200 200

Пример 2.Example 2.

Пример 2 показва, че различните количества хидроксипропил метилцелулоза не повлияват кинетичните свойства на разтваряне на таблетката.Example 2 showed that different amounts of hydroxypropyl methylcellulose did not affect the kinetic dissolution properties of the tablet.

Таблица 2: Унифицирана Форма/различни количества НРМСTable 2: Uniform Form / different amounts of HPMC

Състав Composition Количество(тд) Quantity (td) F< F < F6 F 6 Триметазидин дихидрохлорид Trimetazidine dihydrochloride 35 35 35 35 Хидроксипропил метилцелулоза Hydroxypropyl methylcellulose 54 54 94 94 Поливидон Polyvidone 10.1 10.1 7.3 7.3 Калциев хидрофосфатен дихидрат Calcium hydrophosphate dihydrate 99.5 99.5 62.3 62.3 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 1 1 1 1 Анхидриран колоидален силиций Colloidal silicon anhydrous 0.4 0.4 0.4 0.4 Тотална маса на таблетката Total mass of the tablet 200 200 200 200

65773 Bl65773 Bl

Таблица 3 показва процентите освободено съединение като функция на времето за формите F4 и F5.Table 3 shows the percentages of compound released as a function of time for the F 4 and F 5 forms.

Таблица 3: Кинетични свойства на освобождаванеTable 3: Kinetic release properties

Време(ч) Time (h) Процент от освободеното съединение (%) Percentage of compound released (%) Fs F s 1 1 41 41 38 38 2 2 59 59 59 59 3 3 80 80 77 77 4 4 97 97 96 96

Пример 3.Example 3.

Пример 3 показва, че различните качества на хидроксипропил метилцелулоза не повлияват кинетичните свойства на разтваряне на таблетката.Example 3 shows that the different properties of hydroxypropyl methylcellulose do not affect the kinetic dissolution properties of the tablet.

Таблица 4: Форми/различни качества НРМСTable 4: Forms / different qualities of HPMC

Състав Composition Количество(тд) Quantity (td) F3 F 3 f8 f 8 Ft Ft Триметазидин дихидрохлорид Trimetazidine dihydrochloride 35 35 35 35 35 35 Хидроксипропил метилцелулоза 4000сР Hydroxypropyl methylcellulose 4000c 74 74 - - - - Хидроксипропил метилцелулоза 100 cP Hydroxypropyl methylcellulose 100 cP - - - - 74 74 Хидроксипропил метилцелулоза1 ОООООсР Hydroxypropyl methylcellulose1 OOOOOP - - 74 74 - - Поливидон Polyvidone 8.7 8.7 8.7 8.7 8.7 8.7 калциев хидрофосфатен дихидрат calcium hydrophosphate dihydrate 80.9 80.9 80.9 80.9 80.9 80.9 Магнезиев стеарат Magnesium stearate 1 1 1 1 1 1 Анхидриран колоидален силиций Colloidal silicon anhydrous 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4

65773 Bl65773 Bl

Таблица 5 показва процентите освободено съединение като функция на времето за формите F3, F6 и F?.Table 5 shows the percent release of compound as a function of time for the forms F 3 , F 6 and F ? .

Таблица 5: Кинетични свойства на освобождаваTable 5: Kinetic properties of released

Време(ч) Time (h) Процент от освободеното съединение (%) Percentage of compound released (%) Ез Ez Ев Is in f7 f 7 1 1 43 43 41 41 40 40 2 2 62 62 59 59 60 60 3 3 86 86 83 83 83 83 4 4 105 105 102 102 100 100

Пример 4.Example 4.

Плазмени кинетични изследванияPlasma kinetic studies

Плазмените кинетични изследвания бяха проведени след прилагането на таблетка-матрица с форма F3, описана в пример 1-12 на здрави доброволци.Plasma kinetic studies were performed following the administration of a Form 3 F tablet described in Example 1-12 to healthy volunteers.

Приложението беше проведено за 4 дни в дозировка две таблетки дневно. Плазмените кинетични свойства на таблетката с форма F3 бяха сравнени с тези с таблетка с бързо освобождаване (IR), прилагани в продължение на 4 дни в дозировка три таблетки дневно.The administration was for 4 days at a dosage of two tablets per day. The plasma kinetic properties of the Form F 3 tablet were compared with those of the fast release tablet (IR) administered for 4 days at a dosage of three tablets per day.

Унитарната форма на бързо освобождаваща таблетка (IR) е следната:The unitary form of a quick release tablet (IR) is as follows:

Триметазидин дихидрохлорид Trimetazidine dihydrochloride 20 mg 20 mg Царевично нишесте Cornstarch 26 mg 26 mg Манитол Mannitol 34 mg 34 mg Поливидон Polyvidone 4 mg 4 mg Магнезиев стеарат Magnesium stearate 1 mg 1 mg Талк Talc 5 mg 5 mg Средната плазмена концентрация е преде- The average plasma concentration is above-

тавена на фигура 1.ceilings in Figure 1.

Фигура 1. Плазмени кинетики на триметазидинFigure 1. Plasma kinetics of trimethazidine

Средни плазмени концентрации на триметазвдин (в microg/Ι) след орално приложение на F3 форма и бързо освобождаваща форма на 12 здрави доброволциMean plasma concentrations of trimethazvdine (in microg / Ι) after oral administration of the F 3 form and rapid release form of 12 healthy volunteers

Фигура 1: Плазмени кинетики на триметазидинFigure 1: Plasma kinetics of trimethazidine

Средни плазмени концентрации на триметазидин (в цд/1) след орално приложение на F3 форма и бързо освобождаваща форма на 12 здрави доброволциMean plasma concentrations of trimethazidine (in µg / l) after oral administration of the F3 form and rapid-release form of 12 healthy volunteers

Време (ч)Time (h)

65773 Bl65773 Bl

Тази крива ясно показва, че F, формата позволява постигането на забавено освобождаване на триметазидина, като задържа висок плазмен пик за всяко приложение.This curve clearly indicates that the F, formulation permits a delayed release of trimethazidine, maintaining a high plasma peak for each administration.

Плазменото ниво, наблюдавано след всяко приложение, е близко до 90 microg/Ι и едва ли е различно от това, получено с бързо освобождаващата форма. В края на 24 час, плазменото ниво е по-високо от 40 microg/Ι, докато с бързо освобождаващата форма, то е само около 25 microg/1.The plasma level observed after each administration is close to 90 µg / Ι and hardly different from that obtained with the fast release form. At the end of 24 hours, the plasma level is higher than 40 µg / Ι, whereas with the fast release form, it is only about 25 µg / l.

Claims (14)

Патентни претенцииClaims 1. Таблетка-матрица за забавено освобождаване на триметазидин или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че забавеното освобождаване се контролира чрез използване на полимер на целулозен дериват, избран от хидроксипропил целулоза, хидроксиетил целулоза, хидроксиметил целулоза, метилцелулоза и хидроксипропил метилцелулоза.A sustained release tablet of trimethazidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the sustained release is controlled by using a cellulose derivative polymer selected from hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose and methylcellulose. 2. Таблетка-матрица съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че процентът на целулозния дериват е от 25 до 50% от цялата маса на таблетката.Matrix tablet according to claim 1, characterized in that the percentage of cellulose derivative is from 25 to 50% of the total weight of the tablet. 3. Таблетка-матрица съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че също съдържа свързващо вещество, разредител, лубрикант и течлив агент.Matrix tablet according to claim 1, characterized in that it also contains a binder, diluent, lubricant and a flowing agent. 4. Таблетка-матрица съгласно претенцияMatrix tablet according to claim 3, характеризираща се с това, че свързващото вещество е поливидон.3, characterized in that the binder is polyvidone. 5. Таблетка-матрица съгласно претенция5. Tablet matrix according to claim 4, характеризираща се с това, че процентът на поливидон е от 3 до 12% от цялата маса на таблетката.4, characterized in that the percentage of polyvidone is from 3 to 12% of the total weight of the tablet. 6. Таблетка-матрица съгласно която и да е от претенции 3,4 или 5, характеризираща се с това, че разредителят е калциев хидрофосфат дихидрат.Matrix tablet according to any of claims 3,4 or 5, characterized in that the diluent is calcium hydrophosphate dihydrate. 7. Таблетка-матрица съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че процентът на калциев хидрофосфат дихидрат е от 25 до 75% от цялата маса на таблетката.7. Tablet matrix according to claim 6, characterized in that the percentage of calcium hydrophosphate dihydrate is from 25 to 75% of the total weight of the tablet. 55 8. Таблетка-матрица съгласно която и да е претенция от 3 до 7, характеризираща се с това, че лубрикантът е магнезиев стеарат и течливият агент е безводен силикагел.Matrix tablet according to any one of claims 3 to 7, characterized in that the lubricant is magnesium stearate and the flowing agent is anhydrous silica gel. 9. Таблетка-матрица съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че триметазидинът е в дихидрохлоридна форма.The tablet matrix of claim 1, wherein the trimethazidine is in the dihydrochloride form. 10. Таблетка-матрица съгласно претенция 9, характеризираща се с това, че процентът на триметазидин дихидрохлорид е от 15 до 30% от тоталната маса на таблетката.The tablet matrix according to claim 9, characterized in that the percentage of trimethazidine dihydrochloride is from 15 to 30% of the total weight of the tablet. 11. Таблетка-матрица съгласно претенция 9 или 10, характеризираща се с това, че процентът на триметазидин дихидрохлорид е 17.5% от тоталната маса на таблетката.11. Tablet matrix according to claim 9 or 10, characterized in that the percentage of trimethazidine dihydrochloride is 17.5% of the total weight of the tablet. 12. Таблетка-матрица съгласно която и да е от претенции от 1 до 11, характеризираща се с това, че съдържа 35 mg триметазидин дихидрохлорид, 74 mg хидроксипропил метилцелулоза, 8.7 mg поливидон, 80.9 mg калциев хидрофосфат дихидрат, 1 mg магнезиев стеарат и 0.4 mg безводен силикагел.Matrix tablet according to any one of claims 1 to 11, characterized in that it contains 35 mg trimethazidine dihydrochloride, 74 mg hydroxypropyl methylcellulose, 8.7 mg polyvidone, 80.9 mg calcium hydrophosphate dihydrate, 1 mg magnesium stearate and 0.4 mg anhydrous silica gel. 13. Метод за получаване на таблетка-матрица съгласно всяка една от претенции от 1 до 12, характеризиращ се с това, че влажното гранулиране се провежда чрез смесване на триметазидин, поливидон и разредителя и сместа се овлажнява; така полученият гранулат се смесва с целулозния дериват; добавят се лубрикантът и течливият агент; получената смес се компримира.13. A process for preparing a tablet matrix according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the wet granulation is carried out by mixing trimethazidine, polyvidone and the diluent and the mixture is moistened; the granulate thus obtained is mixed with the cellulose derivative; a lubricant and a flowing agent are added; the resulting mixture is compressed. 14. Таблетка-матрица съгласно всяка една от претенции от 1 до 12 за използване за профилактично лечение на ангина пекторис, хориоретинални атаки и за лечение на световъртеж от съдов произход.A matrix tablet according to any one of claims 1 to 12 for use in the prophylactic treatment of angina, choreoretinal attacks and for the treatment of vertigo of vascular origin.
BG106927A 1999-12-17 2002-07-16 Orally applicable tablet matrix for sustained release of trimetazidine BG65773B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9915960A FR2802424B1 (en) 1999-12-17 1999-12-17 MATRIX TABLET FOR THE EXTENDED RELEASE OF TRIMETAZIDINE AFTER ORAL ADMINISTRATION
PCT/FR2000/003546 WO2001043747A1 (en) 1999-12-17 2000-12-15 Matrix tablet for prolonged release of trimetazidine after oral administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106927A BG106927A (en) 2003-05-30
BG65773B1 true BG65773B1 (en) 2009-11-30

Family

ID=9553398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106927A BG65773B1 (en) 1999-12-17 2002-07-16 Orally applicable tablet matrix for sustained release of trimetazidine

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1108424B2 (en)
JP (2) JP2001172181A (en)
KR (1) KR100456933B1 (en)
CN (1) CN1166408C (en)
AR (1) AR026968A1 (en)
AT (1) ATE296622T1 (en)
AU (1) AU780011B2 (en)
BG (1) BG65773B1 (en)
BR (1) BR0005915A (en)
CY (1) CY2347B1 (en)
CZ (1) CZ299461B6 (en)
DE (1) DE60020501T3 (en)
DK (1) DK1108424T4 (en)
EA (2) EA008223B1 (en)
ES (2) ES2176106B1 (en)
FR (1) FR2802424B1 (en)
GE (1) GEP20053540B (en)
GR (1) GR1003658B (en)
HK (1) HK1036937A1 (en)
HU (1) HU226956B1 (en)
IE (1) IE20001017A1 (en)
IT (1) IT1317075B1 (en)
LU (1) LU90700B1 (en)
MX (1) MXPA00012462A (en)
NZ (1) NZ508912A (en)
OA (1) OA12121A (en)
PL (1) PL206994B1 (en)
PT (2) PT1108424E (en)
SI (1) SI1108424T2 (en)
SK (1) SK286752B6 (en)
UA (1) UA80087C2 (en)
WO (1) WO2001043747A1 (en)
ZA (1) ZA200007548B (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1195160E (en) * 2000-10-05 2009-12-07 Usv Ltd Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation
CA2532714C (en) 2003-08-04 2010-11-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Oral sustained-release tablet comprising 4-(2-methyl-1-imidazolyl)-2,2-diphenylbutylamide
SG126792A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-29 Servier Lab Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route
FR2885807B1 (en) * 2005-05-18 2008-05-16 Mg Pharma SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH PROLONGED RELEASE OF 1- (2,3,4-TRIMETHOXYBENZYL) PIPERAZINE, AND PREPARATION METHOD
CZ300307B6 (en) * 2006-01-04 2009-04-15 Zentiva, A. S. Modified release tablet containing trimetazidine or pharmacologically acceptable salts thereof
EA009776B1 (en) * 2006-07-18 2008-04-28 Мераб Ревазович Кокеладзе Method for preparing tablets of dihydrochloride trimethazine and composition thereof
EA009810B1 (en) * 2006-12-26 2008-04-28 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Matrix for manufacturing tableted dosage form and method of treatment
EP2200591A2 (en) * 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
JP2012515757A (en) 2009-01-20 2012-07-12 マイクロ ラブス リミテッド Trimetazidine controlled release solid pharmaceutical composition and method for producing the same
HUE027498T2 (en) * 2009-01-30 2016-10-28 Lupin Ltd Pharmaceutical compositions of trimetazidine
TR201001902A2 (en) 2010-03-12 2011-04-21 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Trimetazidine tablets with extended release
RU2445958C2 (en) * 2010-04-20 2012-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") Matrix tablet with trimetazidine prolonged-release base and method for preparing it
ES2508490T3 (en) 2010-05-04 2014-10-16 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Formulation of trimetazidine with different release profiles
EP2386302A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof
EP2491930A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Pharmaceutical combination of betahistine and trimetazidine
FR2978916B1 (en) * 2011-08-10 2013-07-26 Servier Lab SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR BUCCAL ADMINISTRATION OF AGOMELATIN
FR2986431B1 (en) * 2012-02-03 2017-03-17 Servier Lab PROLONGED RELEASE OF TRIMETAZIDINE PHARMACEUTICAL COMPOSITION, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE IN THERAPEUTIC TREATMENTS
CN102824644B (en) * 2012-09-13 2013-12-25 浙江诚意药业有限公司 High-stability sustained-release tablet prepared by using hydroxy propyl cellulose
KR20160118733A (en) 2015-04-03 2016-10-12 이인현 Hose guide apparatus for hose winder and hose winder
CN109316455B (en) * 2017-07-31 2021-05-25 北京福元医药股份有限公司 Trimetazidine hydrochloride sustained release tablet
CN109908096A (en) * 2017-12-12 2019-06-21 武汉武药科技有限公司 A kind of trimetazidine hydrochloride sustained-release tablets and preparation method thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
FR2490963B1 (en) * 1980-09-30 1986-04-18 Science Union & Cie NOVEL THERAPEUTIC COMPOSITION WITH ANTI-ISCHEMIC ACTION CONTAINING TRIMETHOXY 2, 3, 4-BENZYL 1-PIPERAZINE
KR850006132A (en) * 1984-02-29 1985-10-02 진 크라메르, 한스 루돌프 하우스 Bromocriptine Composition
JPS61293931A (en) * 1985-06-24 1986-12-24 Teijin Ltd Slow-releasing pharmaceutical composition
JPH0625055B2 (en) * 1985-03-18 1994-04-06 日本ケミフア株式会社 Persistent tablets
EP0207638B1 (en) † 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
SE455836B (en) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE CONTAINING A SALT OF METOPROLOL AND METHOD FOR PREPARING THIS PREPARATION
SE8601624D0 (en) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS
FR2677886B1 (en) * 1991-06-18 1995-03-31 Adir MATRIX TABLET FOR THE EXTENDED RELEASE OF INDAPAMIDE AFTER ORAL ADMINISTRATION.
FR2681324B1 (en) * 1991-09-18 1993-10-29 Adir Cie NOVEL TRIMETAZIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
KR940021051A (en) * 1993-03-03 1994-10-17 손정삼 3-step drug release sustained tablet
RU2082400C1 (en) * 1993-12-16 1997-06-27 Акционерное общество - Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" Method of nitroglycerol prolonged action preparing
FR2717687B1 (en) * 1994-03-24 1996-06-14 Adir Pharmaceutical compositions for the sustained release of trimetazidine after oral administration.

Also Published As

Publication number Publication date
GR1003658B (en) 2001-09-05
ES2240033T3 (en) 2005-10-16
FR2802424A1 (en) 2001-06-22
ES2176106B1 (en) 2004-01-16
JP2007314578A (en) 2007-12-06
CN1302663A (en) 2001-07-11
ES2240033T5 (en) 2014-01-16
OA12121A (en) 2003-10-20
LU90700B1 (en) 2007-12-03
WO2001043747A8 (en) 2001-09-07
DK1108424T3 (en) 2005-10-03
CZ299461B6 (en) 2008-08-06
SK8632002A3 (en) 2002-10-08
PL344564A1 (en) 2001-06-18
IT1317075B1 (en) 2003-05-26
EP1108424A1 (en) 2001-06-20
ES2176106A1 (en) 2002-11-16
ITRM20000667A1 (en) 2002-06-14
ZA200007548B (en) 2001-06-19
HK1036937A1 (en) 2002-01-25
DE60020501T3 (en) 2014-03-20
UA80087C2 (en) 2007-08-27
SI1108424T1 (en) 2005-10-31
KR20010062478A (en) 2001-07-07
KR100456933B1 (en) 2004-11-10
FR2802424B1 (en) 2002-02-15
EP1108424B1 (en) 2005-06-01
HU0004966D0 (en) 2001-02-28
WO2001043747A1 (en) 2001-06-21
EA200001201A3 (en) 2001-10-22
EP1108424B2 (en) 2013-09-04
AU780011B2 (en) 2005-02-24
EA008223B1 (en) 2007-04-27
DE60020501T2 (en) 2006-04-27
HU226956B1 (en) 2010-03-29
ATE296622T1 (en) 2005-06-15
EA200001201A2 (en) 2001-08-27
ITRM20000667A0 (en) 2000-12-14
SI1108424T2 (en) 2014-02-28
CZ20022082A3 (en) 2002-09-11
DE60020501D1 (en) 2005-07-07
SK286752B6 (en) 2009-04-06
AU7228500A (en) 2001-06-21
CN1166408C (en) 2004-09-15
BR0005915A (en) 2001-10-02
PT102542A (en) 2001-06-29
PT1108424E (en) 2005-08-31
MXPA00012462A (en) 2002-06-04
IE20001017A1 (en) 2002-04-03
AR026968A1 (en) 2003-03-05
GEP20053540B (en) 2005-06-10
JP2001172181A (en) 2001-06-26
HUP0004966A2 (en) 2002-06-29
HUP0004966A3 (en) 2008-04-28
CY2347B1 (en) 2004-06-04
DK1108424T4 (en) 2013-12-16
PL206994B1 (en) 2010-10-29
EA200501901A1 (en) 2006-06-30
NZ508912A (en) 2002-04-26
BG106927A (en) 2003-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG65773B1 (en) Orally applicable tablet matrix for sustained release of trimetazidine
CN107530348B (en) Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
PT1123088E (en) Sustained-release pharmaceutical formulations containing a cgmp pde-5 inhibitor
ES2435240T3 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and therapeutic application
CN109431966B (en) Edaravone pharmaceutical composition
US20080008751A1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
JP2004505917A (en) Stable pergolide mesylate and method of making it
EP1171134A1 (en) Controlled release of sildenafil delivered by sublingual or buccal administration
CN114224859A (en) Compound antihypertensive medicinal composition and preparation method thereof
WO2020148217A1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby
RU2543637C2 (en) Prolonged antihypertension pharmaceutical composition and method for preparing it
EP1889629B1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
KR102231289B1 (en) High Content Chondroitin Sulfate Pharmaceutical Formulation and Manufacturing Method Thereof
CN114306263A (en) Compound antihypertensive medicinal composition and preparation method thereof
WO2008008057A1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
KR20050085386A (en) Method and compositions for treating anxiety
KR20040098801A (en) Formulation of quick-dissolved tablet containing ondansetron HCl and it&#39;s manufacturing process