BG64233B1 - Оксиетилни производни на 3-аминорифамицините, метод за тяхното получаване и използването им като антимикробни средства - Google Patents

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до оксиетилни производни на 3-аминорифамицините, до метод за тяхното получаване и използването им като антимикробни средства.

лошите им фармакокинетични и токсикологични показатели, поради което те не са намерили приложение в практиката.

Известни са циклични производни на 4-аминорифамицин S и SV, като рифабутин /US 4219478/и рифаксимин/US 4341785/. Те проявяват висок бактерициден ефект.

Недостатъкът на тези производни са лошите им фармакокинетични показатели, поточно минималната им разтворимост във вода, по-ниска от 0,1 mg/ml.

Техническа същност на изобретението

Предшестващо състояние на техниката

Рифамицините са антибиотици, характеризиращи се с естествена ансаструктура. Те проявяват бактерициден ефект, спрямо пролифериращи микроорганизми. Антибактериалният им спектър включва грам-положителни и грам-отрицателни микроорганизми, по-специално въздействие върху Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Neisseria meningitidis и други.

Известно е използването на Рифамицин SV - натриева сол, като парентерален широкоспектърен бактерициден антибиотик /US 3313804/. Този представител от групата на рифамицините лесно се усвоява от организма.

Недостатъкът на Рифамицин SV-натриевата сол е, че проявява сравнително ниска антимикробна активност, малък период на бионаличност и се разпределя неравномерно в тъканите.

Най-широко използваните производни на рифамицините са производните на 3формилрифамицин SV-рифампицин /GB 1478563/и рифапентин /US 4002752/. Те проявяват по-добра антимикробна активност от Рифамицин SV и се отличават с подобро разпределение в тъканите.

Недостатъкът на този вид производни на рифамицина е практическата им неразтворимост във вода, както и високата им чувствителност към кислорода, светлината и влагата от въздуха.

Известни са 3-аминопроизводни на рифамицини S и рифамицин SV/DE 1670377/. Те проявяват доказана висока антимикробна активност, но са неразтворими във вода.

Недостатъкът на тези съединения са

Задачата на изобретението е да се създадат производни на 3-аминорифамицините, които наред с добрата антимикробна активност да проявяват и физико-химични свойства, осигуряващи добри фармакокинетични показатели като повишена разтворимост и депоефект.

Задачата на изобретението е решена с производни на 3-аминорифамицините с об-

в която R е = О или -ОН и η има стойност от 1 до 800

R₁ е Н, алкил, алкенил, арилалкил или

в общата формула на който R има посочените по-горе значения.

Съединенията с обща формула I, съдържащи заместители R със значение = О, се получават като 3-аминорифамицин S, в сре- 5 да на апротен разтворител като диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, диоксан и други и в присъствие на акцептор на халогеноводород, например третични амини, взаимодейства с полиетиленгликоли или полиоксиети- 10 лирани алифатни и арилалифатни алкохоли.

При редукция на получените съединения с подходящ редуктор, например аскорбинова киселина, се получават съединения с обща формула I, в които заместителят R е 15 -ОН.

Предимството на изобретението е, че създадените производни на 3-аминорифамицините наред с високата си антимикробна активност проявяват и физико-химични свой- 20 ства, които обуславят добрите им фармакокинетични свойства - повишена разтворимост във вода и депоефект.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се пояснява със следните примери.

Пример 1. N-оксиетил-З-аминорифамицин S

Смес от 10 g 3-аминорифамицин S, 2, 4 ml етиленхлорхидрин, 6 ml триетиламин и 30 ml диметилсулфоксид се разбърква при 60С в продължение на 2 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя 70 ml вода. Кристализиралият продукт се филтрува, промива се с вода и се суши.

Получават 5,5 g виненочервен кристален продукт. Полученият продукт се овъглява без стапяне.

Микробиологичната активност на получения продукт спрямо Bacilus substilis при стандарт Rifampicine/ с активност l000pg/mg/ е 3100 pg/mg.

Моларната микробиологична активност на получения продукт спрямо Rifampicine, с активност 1 mol/mol е 2,94 mol/mol.

Разтворимостта във вода е по-висока от 2 mg/ml.

Пример 2. N-додецил трикозаоксиетил3-аминорифамицин S 50

Разтварят се 36 g трикозаетиленгликол-додецил етер /Brij 35/ и 20 g трифенил фосфин в 500 ml метиленхлорид. Разтворът се суши ацеотропно с наставка на ДийнСтрак, след което се охлажда до - 15°С. Прибавя се 3,1 ml бром. Сместа се разбърква при 38°С 24 h, прибавят се 20 ml триетиламин и 10 ml вода. Сместа се изпарва до масло, към което се прибавя 1 1 вода, сместа се диспергира и се филтрува. Филтратът се екстрахира количествено с хлороформ. След изпарване се получава 40 g бромирано производно на трикозаетиленгликолдодецил етера, като масло.

Към N-додецил трикозаоксиетил-3аминорифамицин S се прибавят 17 g 3-аминорифамицин S, 6 ml триетиламин и 50 ml диметилсулфоксид. Сместа се нагрява за 4 h при 60°С. След охлаждане продуктът се изсолва с вода и се прекристализира из смес тетрахидрометан-метилизобутилкетон, в съотношение 3:1.

Получават се 10 g продукт, представляващ виолетови кристали. Полученият продукт се овъглява без стапяне.

Микробиологичната активност на получения продукт спрямо Bacilus substilis, при стандарт Rifampicine/c активност 1000 pg/mg/ е 1510 pg/mg.

Моларната микробиологична активност на получения продукт, спрямо Rifampicine, с активност 1 mol/mol е 3,44 mol/mol.

Разтворимостта във вода е по-висока от 1 mg/ml

Пример 3.

Bis- (3-аминорифамицин S) -тридецилоксиетилен

Разтвор на 9 g тридецилоксиетиленгликол (PEG-600) и 20 g трифенилфосфин в 500 ml метиленхлорид се суши ацеотропно с наставка на Дийн - Страк, охлажда се до -15°С и се прибавя 3,1 в бром. Разтворът се разбърква при 38^>С в продължение на 24 h, след което се прибавят 20 ml триетиламин и 10 в вода и се изпарва до масло. Прибавя се 500 ml вода, сместа се диспергира и се филтрува. Получената утайка се промива с вода, а филтратът се изпарва под вакуум до каша, която съдържа 37 g дибромпроизводно на тридецил-етиленгликол и триетиламониев бромид. Към нея се прибавят 22 g 3-аминорифамицин S, 6 ml триетиламин и 40 в диметилсулфоксид. Сместа се разбърква при 60°С в продължение на 5 h, полученият про4 дукт се изсолва с вода и се прекристализира из смес тетрахидрометан-метилизобутилкетон, смесени в съотношение 2:1. Получават се 15 g виолетови кристали с т.т. 182-186°С.

Микробиологична активност на полу- 5 чения продукт спрямо Bacilus substilis при стандарт Rifampicine/c активност 1000pg/mg/ е 2480 pg/mg.

Моларна микробиологична активност на получения продукт, спрямо Rifampicine с 10 активност 1 mol/mol е 3,01 mol/mol.

Разтворимостта във вода е по-висока от 2 mg/ml.

Пример 4. N-оксиетил-З-аминорифамицин SV 15 g от N-оксиетил-З-аминорифамицина, получен по метода, описан в пример 1, се разтварят в 50 ml метиленхлорид. Към получения разтвор се прибавя разтвор на 3 g аскорбинова киселина в 30 в вода. Сместа се 20 разбърква интензивно до завършване на редукцията (ТСХ), метиленхлоридният слой се сепарира и се изпарва до масло. Полученият продукт кристализира из тетрахлорметан.

Получава се 4,5 g оранжево-червен 25 кристален продукт, който се овъглява без стапяне.

Пример 5. N-додецилтрикозаоксиетил3-аминорифамицин SV g от N-додецил трикозаоксиетил-3- 30 аминорифамицин S, получен, както е описано в пример 2, се редуцират, както е описано в пример 4, с 4 g аскорбинова киселина. Получава се 4,5 g оранжево-червен кристален продукт, който се овъглява без стапяне. 35

Пример 6. В1з(3-аминорифамицино S V) -тридецилоксиетилен

В1з(3-аминорифамицин S)-тридецилоксиетилен, получен по метода, описан в пример 3, се редуцира, както е описано в при- 40 мер 4, с 4 g аскорбинова киселина.

Получава се 3,5 g оранжево-червен кристален продукт, който се овъглява без стапяне.

Claims (5)

1. 45 Патентни претенции

   1. Оксиетилни производни на 3-аминорифамицините с обща формула в която R е =0 или -ОН η има стойност от 1 до 800,

   R, е Н, алкил,алкенил,арилалкил или остатъкът с обща формула
2. 2. Метод за получаване на 3-аминорифамицини с обща формула I съгласно претенция 1, като R е =0, характеризиращ се с това, че рифамицин S се смесва с полиетиленгликоли или полиоксиетилни арилалифатни и алифатни алкохоли в среда на апротен разтворител, в присъствие на акцептор на халогеноводород получената смес се загрява до 60°С и при тази температура се разбърква в продължение на 2 до 4 h, след което сместа се охлажда, а целевият продукт се изсолва при добавяне на вода, филтрува се и се суши.
3. 3. Метод за получаване на 3-аминорифамицини с обща формула I съгласно претенция 1, като R е ОН, характеризиращ се с това, че рифамицин S се смесва с полиети5 ленгликоли или полиоксиетилни арилалифатни и алифатни алкохоли в среда на апротен разтворител, в присъствие на акцептор на халогеноводород получената смес се загрява до 60°С и при непрекъснато разбъркване в продължение на 2 до 4 h, след което сместа се охлажда, а целевият продукт се изсолва при добавяне на вода, разтваря се в метиленхлорид, редуцира се с аскорбинова киселина, метиленхлоридният слой се сепарира, изпарва се до масло, а отделеният продукт кристализира из тетрахлорметан.
4. 4. Метод съгласно претенция 2 и 3, характеризиращ се с това, че като апротен
5. 5 разтворител се използва диметилсулфоксид, тетрахидрофуран или диоксан.

   5. Използване на 3-аминорифамицини с обща формула I съгласно претенция 1 като антимикробни средства.