BG60360B2 - Нови фармацевтични състави - Google Patents

Нови фармацевтични състави Download PDF

Info

Publication number
BG60360B2
BG60360B2 BG96097A BG9609792A BG60360B2 BG 60360 B2 BG60360 B2 BG 60360B2 BG 96097 A BG96097 A BG 96097A BG 9609792 A BG9609792 A BG 9609792A BG 60360 B2 BG60360 B2 BG 60360B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tert
thiadiazole
hydroxypropoxy
composition according
butylamine
Prior art date
Application number
BG96097A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Sweet
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG60360B2 publication Critical patent/BG60360B2/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Съставите съдържат заместен 1,2,5-тиадиазолов -блокиращ агент и пиразинов и/или тиазиденов диуретик. Изобретението се отнася и до метод за лечение на животни с хипертония.

Description

Предшестващо състояние на техниката
Диуретичните средства, като тиазиди и пиразини, се използват като антихипертонични средства. Те проявяват тенденция към увеличаване циркулиращите плазмени нива на ренина. Повишението на ренина е нежелателно, тъй като той намалява антихипертоничното въздействие на диуретичното средство.
β-адренергичните блокиращи агенти са друг клас лекарства, които се ефективни при продължително лечение на хипертония. Установено е, че пропраналолът, който е β-адренергитичен блокиращ агент, задържа бъбречната ренинова секреция при човека и при животните (New England Journal of Medicine 287 1209 - 1213 (1072)). Пиндололът, друг β-адренергичен блокиращ агент, има антихипертонично въздействие, което се предписва самостоятелно или в комбинация с тиазидно диуретично средство (The Medical Journal of
Australia 2, 309 - 312, (1972)). Въздействието върху хипертонията на комбинация от голями дози от четири различни β-блокиращи агенти (включително заместени 1,2,5-тиадиазол) с тиазидно диуретично средство е също описано (Postgraduate Medical Journal 50,253 - 259, май 1974).
Открито е, че предписването на специфична комбинация от заместен 1,2,5-тиадиазолов β-адренергичен блокиращ агент и посоченото диуретично средство на животно с хипертония усилва антихипертоничната активност на диуретичното средство и намалява голямата загуба на калий, дължаща се на диуретичното средство.
Същност на изобретението
Състав, включващ заместен 1,2,5-тиадиазолов β-блокиращ агент и тиазидно и/или пиразиново диуретично средство и метод за лечение на животни с хипертония.
Описание на предпочитани изпълнения
Изпълнение на настоящето изобретение са състави, съдържащи:
А. β-блокиращи агенти, избрани измежду:
1. Съединения, представени с формулата
в която R е избран от водород, халоган, С3 - С6 циклоалкил, Ci- С4 алкил, С2- С4алкенил, фенил, заместен фенил, Ci-C5 алкокси, хетероцикьл, Ci-C4 алкилкарбамоил, карбамоил и R2-L-R3, където R2 е избран от Ci - С3 алкил, фенил и заместен фенил, L е избран от кислород алкил, и сяра и R3 е метил или етил; и FT е избран от Ci - С1о алкил, С2 - С6алкинил, С2 - С4алкенил, С3 - С6 циклоалкил, Ci - С4 алкилтио и хетероцикъл;,
2. Нетоксични фармацевтмчноприемливи соли на 1 и
3. Смеси, съдържащи 1 и 2;
Б. Диуретично средство избрано от:
а) тиазиди и тяхни фармацевтично приемливи соли;
б) амилорид и неговите фармацевтично приемливи соли; и
в) смеси на „а“ и „б“.
β-блокиращите агенти с формула I включват отделните оптични изомери както и рацемати. По-предпочитани съединения и соли с формула I са онези, в които R е водород; халоген като хлор, бром, флуор и подобните им; алкил като метил, етил, пропил, трет.-бугил и подобните им; алкенил като винил, алил, металип и подобните им; R2-L-R3 радикал, където R2 е алкил като метил, етил, пропил; фенил или заместен фенил, където заместителите са избрани от групата, състояща се от халоген като хлор, бром, флуор и подобните им, хидрокси, алкил като метил, етил, пропил и подобните им или алкоси като метокси, етокси, пропокси и подобните им; L е кислород или сяра и R3 е алкил като метил и етил; карбамоил, алкилкарбамоил, където алкилната част се представя отметял, етил, изопропил, бутил и подобните им; циклоалкил като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и подобните им; алкокси като метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси и подобните им; фенил или заместен фенил, където заместителите са избрани от групата, състояща се от един или повече халогени като хлор, флуор и подобните им, алкил с от един до три въглеродни атома, алкокси с един до три въглеродни атома, аралкил, където алкилната част има от 1 до 4 въглеродни атома, а арилната част може да бъде незаместена или заместена с един или повече халогени като хлор, флуор, бром и ί
подобните им, алкил, съдържащ от един до три въглеродни атома или алкокси с от един до три въглеродни атома; и хетероцикличен остатък, 5 като азиридинил, азетидинил, пиролидил, пиперидил, хексахидроазепин,
I морфолин, пиперидин, тиазолидинил, р-тиазинил, пиперазинил, тиенил, фурил и други подобни; R' е алкил, съдържащ от един до около десет въглеродни атома, за предпочитане от един до шест въглеродни атома, а най-добре от три до шест въглеродни атома като изопропил, трет.-бутил, 2,2-диметилпропил, хексил и други подобни; алкенил като алил, винил, металкил и други подобни; или алкинилова, група съдържаща от два до шест въглеродни атома като -СН=СН, пропинил, бутинил, пропаргил, хексинил и други подобни; заместен алкил, където заместителите са избрани от групата, състояща се от хидрокси и халоген, като хлор, бром и други подобни; карбокси; алкокси; алкилтио, където алкидната част съдържа от един до четири въглеродни атома; циклоалкил, като циклопропил, циклохексил, циклопентил и други подобни; и хетероциклична група като пиролидинил, пиперазинил, морфолина, тиазолидинил, тиенил, фурил и тиазинил и други подобни.
За предпочитане са съединенията с формула I, където R е морфолин, пиперидин или хидроксипиперидин - и най-добре е да се използва съединение с формула I, в която R е морфолин, пиперидин, хидроксипиперидин и R' е Ct - С1о алкил.
Съединенията с формула I и тяхните соли, които се използват в това изобретение, са представени от:
3-хлор-4-(3-трет.-бутиламино-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол;
(+)-3-хлор-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол хидрохлорид;
З-бром -4- (З-трет.-бутиламин -2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол;
(-)-3-бром-4-(3-трет.-бугиламин -2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид;
3-(4-хидроксипиперидино)-4- (3- трет.-бугиламин -2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол;
3-морфолин-4-(3-норм.-хексипамин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол хидроген малеат;
(-)-3-морфолин-4-(трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол хидроген малеат;
3-морфолин-4-(трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол хидрохлорид;
3-М-трет.-бутилкарбамоип-4-(3-трет.-бутиламин -2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол;
(+)-3-М-трет.-бутилкарбамоил-4-(3-трет.-бутиламин -2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид;
(-)-3-М-трет.-бутилкарбамоил-4-(3-трет.-бутиламин -2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид;
3-М-изопропилкарбамоил-4-(-3-изопропиламин-2-хидроксипропокси) -1,2,5-тиадиазол;
(4-)-3-М-изопропилкарбамоил-4-(-3-изопропиламин-2-хидроксипропокси) -1,2,5-тиадиазол хидрохлорид;
(-)-3-М-изопропилкарбамоил-4-(-3-изопропиламин-2-хидроксипропокси) -1,2,5-тиадиазол хидрохлорид;
3-морфолин-4-(3-трет.-бутиламин -2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол бензоат;
3-бром-4-(-3-изопропиламин-2-хидроксипропокси) -1,2,5-тиадиазол ;
(+)-3-хлор-4-(-3-изопропиламин-2-хидроксипропокси) -1,2,5-тиадиазол ;
3-метил-4-(3-н.бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол;
3-етокси-4-(3-сек. бутиламин-2 -хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол и други подобни.
Предпочитат се особено съединения с формула I, в които R е халоген, алкил, алкокси, фенил, бензил, морфолин, пиперазин и пиперидин и R' е алкил, за предпочитане С3 - С6. Най-предпочитано съединение с формула I е това, в което R е морфолин, R' е трет.-бутил, и особено неговия (-) изомер и фармацевтично приемливите му соли, поспециално хидроген малеат.
фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I са включени като полезни съединения в настоящето изобретение. Всяка нетоксична фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I може да се използва. Като примери за тези фармацевтично приемливи соли могат да бъдат представени хидрохалидите, например хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди; фосфатите, сулфатите, оксалатите, лактатите, малеатите, малатите, формиатите, ацетатите, сукцинатите, тартаратите, салицилатите, нитратите, фенилацетатите, бензоатите, р-толуенсулфонатите и други соликато тези, които осигуряват сравнително неразтворими продукти, позволяващи бавно освобождаване на активното вещество, например 1,1 -метилен-бис(2хидрокси-3-нафтоат) и други подобни.
β-блокиращите агенти с формула I и методи за тяхното получаване са описани в US 3 655 663; 3 729 469; 3 657 237; 3 718 647; 3 812 182. В необходимата степен описанието на посочените патенти е включено тук чрез съответните отпратки.
Диуретичните средства, използвани в настоящето изобретение, включват: (а) тиазиди и тяхни нетоксични фармацевтично приемливи соли; (б) пиразин и негови нетоксични фармацевтично приемливи соли; и (в) смеси от „а“ и „б.
Тиазидите включват 1,2,4 бензотиазинов клас съединения. Тук спадат съединения като флуметиазид, бензтиазид, циклопентиазид,
Ί циклотиазид, трихлорметиазид, бензхидофлуметиазид, метилциклотиазид, политиазид, тиабутазид и други подобни и тяхните нетоксични фармацевтично приемливи соли.
Предпочитат се тиазиди със следните формули:
и тяхните фармацевтично приемливи соли.
Съединението с формула II е хлортиазид, а съединението с формула III е хидрохлортиазид. Солите на съединенията с формули II и III включват такива на алкални метали, по-специално натриеви.
Тиазидните диуретични средства, тяхното използване и методите за получаването им са описани в US 2 809 194; 3 025 292; 2 937 169; 3 164 588 и 3 043 840. Информацията в тези патенти е включена тук чрез отпратка.
Пиразиновото диуретично средство има формулата
IV
Съединението с формула IV е амилорид. Съединението и начинът му на получаване са описани в BE 639 386. Амилоридът също се използва и като нетоксична фармацевтично приемлива сол на неорганична киселина, например халогеноводородна, фосфорна, сярна киселина и други подобни или на органична киселина, например лимонена, винена, малеинова, сулфонова, фосфорна, ябълчна, оцетна и други подобни. Наипредпочитаната сол на амилорида е дихидратьт на хидрохлорида.
Използват се също комбинации, съдържащи тиазидни и пиразинови диуретични средства. Тегловното съотношение на диуретичните средства в тези комбинации може да бъде различно. Обикновено, тегловното съотношение диазин : тиазид е от 1 :1 до 1 :10, а се предпочита тегловно съотношение 1 : 10. В предпочитана комбинация диазинът е хидрохлорид на амилорида (или негов дихидрат) и тиазидът е хидрохлортиазид, а най-добрата комбинация е с тегловно съотношение между споменатия амилорид и споменатия хидрохлортиазид 1:10. Тези комбинации са описани в US 3 781 430.
Съставите съгласно изобретението се предписват в следните количествени дози на β-адренергичния блокиращ елемент: диуретичните средства в тегловно съотношение от около 1 : 15 до 24 : 1, за предпочитане от 1 :12 до 4 :1, а още по-добре от 1 :1 до 4 :1, като найдобре е от 1: 1 до 1 : 10; особено предпочитано е съотношението в границите от 1 : 1.25 - 1 : 5. Количеството на предписания βадренергичен блокиращ агент и диуретичното средство е различно. Обикновено, β-блокиращият агент се предписва в количество в границата от 1-12 мг/кг от теглото на животното, докато диуретичното средство се предписва в количества, вариращи от около 0.5 до 15 мг/кг от теглото на животното. За предпочитане количеството на βблокиращият агент е от около 1 - 8 мг/кг дневно, а за диуретичното средство, то е около 1-10 мг/кг дневно. Тези състави се използват за лечение на хипертония при животни (пациенти), като се постига намаляване на кръвното налягане. Те се предписват в различни дози и за различни периоди от време, в зависимост от изискванията на лечението.
Трябва да се разбере обаче, че специфичната доза за всеки отделен пациент зависи от много фактори, включително от активността на използваното конкретно съединение, възрастта, теглото, общата здравна картина, пол, храненето, времето на прилагане, дозата на екскрецията, комбинацията от лекарства и сериозността на заболяването, за което се прилага лечението.
Съставите съгласно изобретението могат да се предписват (прилагат) по всеки от приемливите и познати начини. За предпочитане е да се приемат орално в приемлива единична доза. Съединенията могат да бъдат комбинирани в една капсула. Съставите могат да се прилагат под формата на таблетки, които включват и други ингредиенти, спомагащи за приготвянето им и подобряване на вкусовите им качества и т.н. По същия начин съставите могат да бъдат разтворени или диспергирани във фармацевтично приемлив носител за прилагане в течна форма.
Следващите примери илюстрират, но не ограничават приготвянето на различните състави съгласно изобретението.
Таблица 1
Ингредиенти Пр.1 Пр.2 Пр.З Пр.4 Пр.5 Пр.6
3-морфолин-4-(3-трет. -бутил- 10 10 10 5 5 5
амин-2-хидроксипропокси)-
1,2,5-тиадиазол
Хидрохлортиазид 10 25 50 10 25 50
Царевично нишесте 124 114 109 99 84 80
Микрокристална целулоза 134 129 109 85 85 54
Магнезиев стеарат 2 2 2 1 1 1
(мг таблетка) 280 280 280 200 200 200
3-морфолин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазолът, хидрохлортиазидът, част от царевичното нишесте и микрокристалната целулоза се смесват, смилат се и се гранулират с част от царевичвото нишесте под формата на нишестена паста. Гранулираната влажна маса се изсушава,смила се и се смесва с останалата част от царевичното нишесте и микрокристалната целулоза, омазнена с магнезиев стеарат, и се пресува под формата на таблетки.
Еквивалентни количества хлортиазид или негова натриева сол могат да бъдат заместители на хидрохлортиазида в рецептурата, показана на таблица 1, за приготвянето на съответните състави.
Когато друг β-адренергичен блокиращ агент, такъв като З-хлор-4(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, 3-(4-хидроксипиперидин)-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, 3пиперазин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, 3пиперидин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, 3М-изопропилкарбамоил-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол , 3-1М-изопропилкарбамоил-4-(3-изопропиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, 3-метил-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, 3-етокси-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол или тяхна сол е заместител на З-морфолин-4(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, се получава съответния състав.
Таблица 2
Ингредиенти Пр.1 Пр.2 Пр.З Пр.4 Пр.5 Пр.б
3-морфолин-4-(3-трет.-бутил- 10 10 10 5 5 5
амин-2-хидроксипропокси)-
1,2,5-тиадиазол хидроген
малеат
Хидрохлортиазид 10 25 50 10 25 50
Царевично нишесте 124 114 109 99 84 80
Микрокристапна целулоза 134 129 109 85 85 54
Магнезиев стеарат 2 2 2 1 1 1
(мг таблетка) 280 280 280 200 200 200
3-морфолин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазолът, хидроген малеат, хидрохлортиазид, част от царевичното нишесте и микрокристапна целулоза се смесват, смилат се и се гранулират с част от царевичвото нишесте което е под формата на нишестена паста. Гранулираната влажна маса се изсушава,смила се и се смесва с останалата част от царевичното нишесте и микрокристалната целулоза, омазнена с магнезиев стеарат, и се пресува под формата на таблетки.
Съответните състави се получават , когато еквивалентно количество амилорид или негов хидрохлориден дихидрат заместят хидрохлортиазида в таблица 2.
Когато други оптично активни β-адренергични блокиращи агенти, такива като (-)-3-хлор-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол хидрохлорид, (-)-3-(4-хидроксипиперидин)-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид, (-)- 3-пиперидин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидроген малеат, (-)-3-М-трет.-бугилкарбамоил-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидрокси пропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид, (-)-3-метил-4-(3-трет.бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид, (-)-3етокси-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид или (-)-3-хлор-4-(3-трет.-бутипамин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол заместят 3-морфолин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидроген малеат, се получават съответните състави.
Таблица 3.
Ингредиенти Пр.1 Пр.2 Пр.З Пр.4 Пр.5 Пр.6
3-морфолин-4-(3-трет.-бутил- 10 10 10 5 5 5
амин-2-хидроксипропокси)-
1,2,5-тиадиазол хидроген
малеат (рацемат)
Хидрохлортиазид 10 25 50 10 25 50
Царевично нишесте 124 114 109 99 84 80
Микрокристална целулоза 134 129 109 85 85 54
Магнезиев стеарат 2 2 2 1 1 1
(мг таблетка) 280 280 280 200 200 200
3-морфолин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол хидроген малеат (рацемат), хидралазин, част от царевичното нишесте и микрокристална целулоза се смесват, смилат се и се гранулират с част от царевичвото нишесте, използвано като нишестена паста. Гранулираната влажна маса се изсушава,смила се и се смесва с останалата част от царевичното нишесте и микрокристалната целулоза, омазнена с магнезиев стеарат, и се пресува под формата на таблетки.
Смес, съдържаща хидрохлортиазид и амилорид, хидрохлорид дихидрат, замества хидрохлортиазида в таблица 3, и се приготвят съответните състави.
Когато друг оптично активен-р-адренергичен блокиращ агент като рацемичен-3-хлор-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид, цитрат на (-)-3-(4-хидроксипиперидин)-4-(3-трет.бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, (+)- 3-пиперидин-4-(3трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид, рацемичен 3-морфолино-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5тиадиазол хидробромид, (+)-3-М-трет.-бутилкарбамоил-4-(3-трет.бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид, ацетат на (-)-3-метил-4--(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол, фосфат на (+)-(-)-3-етокси-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)1,2,5-тиадиазол или (+)-3-хлор-4-(3-трет.-бугиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрохлорид замести рацемичния заместят 3морфолин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидроген малеат заедно с хидрохлортиазид или смес от хидрохлортиазид/амилохлорид НС1.2Н2О се получават съответните състави.
Въздействието на съставите съгласно изобретението върху кръвното налягане и плазмения калий се определя чрез една „ин виво“ процедура, използваща възрастни кучета, при които хипертонията е предизвикана чрез хирургическо изменение на бъбрека. Кръвното налягане и нивото на плазмения калий на тези кучета с хипертония се измерват два пъти дневно преди и след приемане през устата (в желатинови капсули) на хидрохлортиазид (HCTZ) и комбинация от HCTZ и (-)-3-морфолин-4-(3-трет.-бутиламин-2-хидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол хидрогиен малеат (МТНМ). Резултатите, получени от статистически обработената серия от експерименти, проведени съгласно посочената методика, са изложени в таблицата.
Таблица 4.
Въздействие върху кръвното налягане и плазмения
калий
Тест Лечение Брой на кучетата Дни ле- чение Плаз- мен калий Кръвно налягане 2
А 1 Контрола 5 - 4.2 140
2 HCTZ-Юмг/кг/дневно 5 2 3.4 122
3 HCTZ-Юмг/кг/дневно 5 4 3.6 129
Г 1 Контрола 5 - 4.3 132
2 HCTZ-Юмг/кг/дневно + МТНМ-2.0 мг/кг/дневно 3 HCTZ-Юмг/кг/дневно 5 2 4.1 114
+ МТНМ-2.0 мг/кг/дневно 5 4 4.1 105
Б 1 Контрола (лактоза) 4 - - 126
2 МТНМ-1.0 мг/кг/дневно 4 2 - 128
МТНМ-10 мг/кг/дневно 4 4 - 133
3 МТНМ-4.0 мг/кг/дневно 4 2 - 137
ΜΤΗΜ-4Ό мг/кг/дневно 4 4 - 141
В 1 Контрола 6 3 4.5 -
МТНМ-2.0 мг/кг/дневно 12 3 5.0 -
Легенда:
- милиеквивалента/литър
- средно артериално в мм/Нд
Получават се сравними резултати при сравняване на въздийствието върху кръвното налягане и плазмения калий на 2.5
II мг/кг/ден HCTZ и 2.5 мг/кг/ден HCTZ 4- 2 мг/кг/ден МТНМ и 2.5 мг/кг/ден . HCTZ + 8 мг/кг/ден МТНМ. Представени в таблица 4, ясно показват, че заместеният тиадиазол съществено усилва антихипертоничното въздействие на хидрохлортиазида и намалява сериозните последици от голямата загуба на калий, причинена от хидрохлортиазида.
Други комбинации и дозировки, които са проучени, са МТНМ/ HCTZ при 1.0/2.5, 4.0/10.0 и 8.0/10.0 мг/кг/ден; и МТНМ/ HCTZ /амилоридов хидрохлорид дихидрат при 1.0/2.5/0.25, 4.0/10.0/1.0, 8.0/10.0/1.0 и 10.0/25/2.5 мг/кг/ден. Таблетките, съдържащи 10 мг МТНМ/25 мг HCTZ или 10 мг МТНМ/25 мг HCTZ/2.5 мг амилоридов хидрохлорид и дихидрат, предписани два пъти на ден орално на хора с хипертония, са показали че са ефективни.
Освен, че понижават кръвното налягане и поддържат нивого на плазмения калий HCTZ/MTHM, съставите намаляват и нивата на циркулиращия ренин.
Аналогични резултати се получават за други съединения съгласно изобретението.

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Състав за лечение на хипертония, характеризиращ се с това, че включва:
    А. β -блокиращ агент , избрани от
    1. съединения, представени с формула в която R е морфолин или пиперидин и R' е С3 - С6алкил;
  2. 2. нетоксични фармацевтично приемливи соли на 1 и
  3. 3. смеси, съдържащи 1 и 2; и j Б. Диуретично средство,избрано от 1,2,4-бензотиадизин и негова фармацевтично приемлива сол, като тегловното съотношение на А към Б е от около 1 ; 1 до около 1:10.
    2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тиазидьт е избран от хлортиазид, алкално-метални соли на хлортиазид и j хидрохлортиазид.
    * 3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че R е морфолин или пиперидин и R' е изопропил или трет.-бутил.
  4. 4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че R е морфолин.
  5. 5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че диуретичното средство е хидрохлортиазид.
  6. 6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че R' е трет.бутил.
  7. 7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че βблокиращият агент е солта (2) на (-) изомера на съединение (1).
  8. 8. Състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че солта (2) е хидроген малеат.
  9. 9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посоченото съотношение е 1:1.25 -1:5.
  10. 10. Състав съгласно претенция 8 в таблетна форма, съдържащ 5 или 10 мг от А и 10,25 или 50 мг от Б.
  11. 11. Състав съгласно претенция 8 в таблетна форма, съдържащ 10 мг от А и 25 мг от Б.
  12. 12. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
    1,2,4-бензотиадиазинът е флумтиазид, бензтиазид, циклопентиазид, циклотиазид, трихлорметиазид, бензхидрофлумтиазид, метилциклотиазид, политиазид, тиабутазид, хидрохлортиазид, хлортиазид или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  13. 13. Метод за лечение на животни с хипертония, с оглед понижаване кръвното налягане, които включва прилагане на такова количество от състава съгласно претенция 1, при което се понижава кръвното налягане.
BG96097A 1979-10-29 1992-03-18 Нови фармацевтични състави BG60360B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/088,900 US4238485A (en) 1979-10-29 1979-10-29 Novel pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60360B2 true BG60360B2 (bg) 1994-11-30

Family

ID=22214164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96097A BG60360B2 (bg) 1979-10-29 1992-03-18 Нови фармацевтични състави

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4238485A (bg)
BG (1) BG60360B2 (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4428883A (en) * 1981-03-06 1984-01-31 The University Of Kentucky Research Foundation Novel method of administering β-blockers and novel dosage forms containing same
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812182A (en) * 1968-05-22 1974-05-21 Frosst & Co S-bis-(2-lower alkyl amino hydroxy-methylethoxy)-methanes
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3718647A (en) * 1971-08-16 1973-02-27 Frosst & Co Process for making 1,2,5-thiadiazoles in the sinister configuration and novel intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
US4238485A (en) 1980-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1067927B1 (en) Antioxidant stabilizer system for pharmaceutical formulations
EP2033633A2 (en) Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
US3947579A (en) Method and composition for potentiating neuroleptic drugs
JP2008531715A (ja) 統合失調症及び関連疾患の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
DK159590B (da) Fremgangsmaade til forhindring af nedbrydning af thieno-pyridinderivater
US20070299048A1 (en) Combination of Gaboxadol and 5Ht2 Antagonists
BRPI0715445A2 (pt) Uso de um composto de bifeprunox, e, kit de titulação
WO1998027982A1 (fr) Composition contenant de l'acide ascorbique
US4178374A (en) Novel pharmaceutical compositions of β-blockers with diuretics
BG60360B2 (bg) Нови фармацевтични състави
JPS63162621A (ja) 頻尿治療剤
CA1044141A (en) Hypertensive composition
US6069147A (en) Thermogenesis stimulating drugs
EP0452697B1 (en) Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino5-nitro-3-hexenamide-containing preparation and stabilizing method therefor
US3833727A (en) Hydralazine and beta-adrenergic blocking agent compositions for treating hypertension
US3497596A (en) Method of treating parkinsonism with morphanthridine derivatives
EP0667349A1 (en) Depression remedy
CA1069049A (en) COMBINATION OF .beta.-BLOCKER AND INDANONE WITH OR WITHOUT AMILORIDE
EP0405905B1 (en) Use of Isoxazolin-3-one Derivatives as antidepressants
US4298611A (en) Process for reducing blood pressure in animals
CN1040505C (zh) 制备抗高血压的复合制剂的方法
US3891648A (en) 2-{8 (1,4-Benzodioxan)-2-yl{9 -acetamidines
AU5800900A (en) Medicament for treatment of neuropathies
JPS59205318A (ja) コデルゴクリンとカルシウム拮抗剤からなる製剤
RU2361581C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний