BE899739A - METHOD FOR VERIFYING SUBSTITUTION ON AROMATIC NUCLEAR, AND, METHOD AND EQUIPMENT FOR PREPARING COMPOSITION FOR SCINTIGRAPHIC RESEARCH. - Google Patents

METHOD FOR VERIFYING SUBSTITUTION ON AROMATIC NUCLEAR, AND, METHOD AND EQUIPMENT FOR PREPARING COMPOSITION FOR SCINTIGRAPHIC RESEARCH. Download PDF

Info

Publication number
BE899739A
BE899739A BE0/212997A BE212997A BE899739A BE 899739 A BE899739 A BE 899739A BE 0/212997 A BE0/212997 A BE 0/212997A BE 212997 A BE212997 A BE 212997A BE 899739 A BE899739 A BE 899739A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
substitution
cylinder
reaction mixture
acid
piston
Prior art date
Application number
BE0/212997A
Other languages
Dutch (nl)
Inventor
J Mertens
Original Assignee
Univ Bruxelles
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE0/212997A priority Critical patent/BE899739A/en
Application filed by Univ Bruxelles filed Critical Univ Bruxelles
Publication of BE899739A publication Critical patent/BE899739A/en
Priority to US06/735,037 priority patent/US4942231A/en
Priority to AT85200798T priority patent/ATE47315T1/en
Priority to EP85200798A priority patent/EP0165630B1/en
Priority to DE8585200798T priority patent/DE3573725D1/en
Priority to JP60107078A priority patent/JPS6124A/en
Priority to AU42727/85A priority patent/AU576861B2/en
Priority to US07/569,058 priority patent/US5021220A/en
Priority to JP5154584A priority patent/JP2513573B2/en
Priority to JP5154588A priority patent/JPH06199704A/en
Priority to JP5154587A priority patent/JPH06211700A/en
Priority to JP5154583A priority patent/JPH06211698A/en
Priority to JP5154586A priority patent/JPH06237999A/en
Priority to JP5154585A priority patent/JPH06197942A/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0404Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1282Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178Syringes
    • A61M5/31Details
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Werkwijze en apparatuur voor het controleren van de substitutie, op een door halogeen, amino, diazonium monogesubstitueerde aromatische kern, van één van deze substituenten door al dan niet radioactief chloor, broom, iodium, in zuur midden en in aanwezigheid van éénwaardige koperionen als katalysator en een overmaat reductor, alsook injecteerbare samenstelling op basis van een verbinding met genoemde kern, welke bestemd is voor scintigrafisch onderzoek.Method and apparatus for checking the substitution, on a halogen, amino, diazonium monosubstituted aromatic core, of one of these substituents by radioactive or non-radioactive chlorine, bromine, iodine, in acidic medium and in the presence of monovalent copper ions as catalyst and an excess of a reducing agent, as well as an injectable composition based on a compound with said core, which is intended for scintigraphic research.

Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Vrije Universiteit Brussel" voor : "Werkwijze voor het controleren van de substitutie op aromatische kern, en, werkwijze en apparatuur ter bereiding van samenstelling voor scintigrafisch onderzoek". 



  Uitvinder : John MERTENS 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het controleren van de substitutie, op een door een halogeen atoom, aminofunctie of diazoniumgroep monogesubstitueerde aromatische kern, van één van deze substituenten, door, chloor, broom of iodium in zuur midden en in aanwezigheid van koperionen als katalysator. 



   Het gebruik van een koperzout 
 EMI2.1 
 als katalysator is vooral bekend bij de nukleofiele uitwisselingsreacties van !en met ortho-en stitueerde arylgroepen, meer bepaald phenylgroepen, zoals N-isopropyl- para-iodo-amfetamine en o-l-hippuraanzuur. 



   De omstandigheden, waarbij deze reacties toegepast worden, zijn echter zodanig dat steeds ongewenste bijprodukten, zoals oxydatieve afbraakprodukten, gevormd worden. 



   Dit biedt vooral een belangrijk nadeel voor merkingsreacties die hun toepassing vinden in het medisch domein, zoals scintigrafisch onderzoek, waar sterke eisen gesteld worden in zake zuiverheid. 



   De uitvinding heeft hoofdzakelijk tot doel aan dit nadeel te verhelpen en een werkwijze voor te stellen die toelaat, op een eenvoudige wijze, de vorming van deze bijprodukten te vermijden. 



   Tot dit doel voert men deze substitutie uit in aanwezigheid van een overmaat reduktor, zodanig dat gedurende de ganse substitutie-reactie nagenoeg enkel éénwaardige koperionen blijven bestaan. 



   In een bijzondere uitvoeringsvorm 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 van de uitvinding voert men de substitutie uit op een arylgroep bevattende verbinding volgens het reactieschema : 
 EMI3.1 
 waarin : R waterstof of een groep, meer bepaald een organische functie is die niet betrokken is bij desbetreffende substitutie-reacties, X broom, chloor, iodium, amino of diazonium is en Y chloor, broom of iodium is. 



   In een meer specifieke   uitvoering-   vorm van de uitvinding is genoemde verbinding gevormd door 
 EMI3.2 
 N-isopropyl-para-iodo-amfetamine, ortho-I-hippuraanzuur of een para-Iphenylvetzuur, zoals 17 para-I-phenylheptadecaanzuur. 



   De uitvinding heeft eveneens betrekking op het reactiemengsel van een koperzout, een overmaat reduktor, een verbinding met een door een halogeen atoom, aminofunctie of diazoniumgroep monogesubstitueerde aromatische kern en een zout van radioaktief halogeen. 



   Verder heeft de uitvinding nog betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een injecteerbare samenstelling welke bestemd is voor scintigrafisch onderzoek meer bepaald op basis van het hierboven vermeld reactiemengsel. 



   Deze werkwijze is gekenmerkt door het feit dat men het reactiemengsel verwarmt, bij voorkeur bij nagenoeg   1000C   gedurende nagenoeg 30 minuten, tot het vormen van een door radioaktief halogeen gesubstitueerde verbinding en dat men daarna de aldus ontstane gemerkte verbinding onder steriele omstandigheden mengt bij een isotonische oplossing. 



   Tenslotte heeft de uitvinding nog betrekking op een apparatuur en een bijzondere injectiespuit voor het bereiden van een injecteerbare samenstelling welke bestemd is 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 voor scintigrafisch onderzoek, meer bepaald op basis van genoemd reactiemengsel. 



   Deze apparatuur omvat een flesje dat hermetisch afgesloten kan worden door een doorprikbare stop, minstens twee injectiespuiten met één in een cylinder beweegbare zuiger en een injectienaald die aansluit of aansluitbaar is op de bodem van deze cylinder en die doorheen genoemde stop dient geprikt te worden, waarbij één van de spuiten bestemd is om een isotonische oplossing te bevatten en een cylinderwand vertoont die boven de vulhoogte minstens één opening vertoont, die, enerzijds, door de zuiger van de inhoud van de cylinder afgesloten kan worden en   die 1   anderzijds, door het verplaatsen van de zuiger tot boven deze opening in verbinding met deze inhoud gesteld kan worden. 



   Andere bijzonderheden en voordelen van de uitvinding zullen blijken uit de hierna volgende beschrijving van enkele specifieke substitutiereacties, injecteerbare samenstellingen voor scintigrafisch onderzoek en van een apparatuur voor het bereiden van deze samenstelling, volgens de uitvinding. 



   Deze beschrijving wordt enkel als voorbeeld gegeven en beperkt de uitvinding niet. 



   Bijgaande figuur, met gedeeltelijke doorsneden, stelt een concrete uitvoeringsvorm voor van genoemde apparatuur. 



   De uitvinding heeft in de eerste plaats tot doel een werkwijze voor te stellen die toelaat op een efficiënte wijze de substitutie te controleren, op een door een halogeen atoom, aminofunctie of diazoniumgroep monogesubstitueerde aromatische kern, van één van deze substituenten door chloor, broom of iodium in zuur midden en in aanwezigheid van koperionen als katalysator, waarbij, volgens de uitvinding, ervoor gezorgd wordt dat de koperionen gedurende de ganse substitutiereactie enkel aanwezig zijn onder vorm van éénwaardige koperionen. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Hiertoe dient, steeds volgens de uitvinding, deze reactie plaats te grijpen in aanwezigheid van een overmaat reduktor, die zowel van organische als van anorganische aard kan zijn. 



   De éénwaardige koperionen kunnen als dusdanig toegevoegd worden of in situ gegenereerd worden door de aanwezigheid van een voldoende hoeveelheid van deze reduktor. 



   De overmaat reduktor zorgt ervoor dat Cu (I) in deze oxydatiegraad aanwezig blijft gedurende het ganse reactie verloop en als dusdanig als katalysator kan optreden. 



   In de literatuur, waarin melding gemaakt wordt van Cu   (I)-zout,   zijn de reactieomstandigheden zodanig dat het Cu (I) niet stabiel is in de beschreven middens en gedurende de reactie Cu (II) gevormd wordt. 



   In een meer specifieke   uitvoering-   vorm van de uitvinding voert men de substitutie uit op een arylgroep bevattende verbinding en dit volgens het reactieschema : 
 EMI5.1 
 waarin R waterstof of een groep, meer bepaald een organische functie    is   die niet betrokken is bij desbetreffende substitutie reacties, X broom, chloor, iodium, amino of diazonium is en Y chloor, broom of iodium is. 



   R wordt bij voorkeur gevormd uit één van volgende radicalen : 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 met R.. en R((-CJalkylgroepen en een arylgroep, zoals een phenyl- groep. 



   Volgens de uitvinding werd vastgesteld dat de reducerende omstandigheden voorkomen dat zich een oxydatieve afbraak van de produkten, die betrokken zijn in de reactie, voordoet. 



   Als reduktor maakt men bij voorkeur gebruik van Sn (II)-zouten, al of niet in aanwezigheid van metalliek tin, van ascorbinezuur, van citroenzuur of van reducerende monosacchariden en dit steeds in zuur midden. Indien gebruik gemaakt wordt van ascorbinezuur in waterige oplossing, vervult ascorbinezuur simultaan de functie van reduktor en van zuur. 



   Indien de verbinding waarop de substitutie dient plaats te vinden moeilijk oplosbaar is, kan de substitutie uitgevoerd worden in een waterige oplossing van aceton, methanol of ethanol. Naargelang de temperatuur, waarbij de reactie uitgevoerd wordt, gebeurt deze snel of minder snel. 



   Belangrijk is te noteren dat het mogelijk is de substitutie uit te voeren bij een temperatuur van nagenoeg   100 C,   bij voorbeeld in een bad kokend water, hetgeen dus een belangrijk voordeel biedt vanuit praktisch oogpunt. 



   In sommige gevallen kan het echter nuttig zijn bij hogere temperaturen te werken, bij voorbeeld indien gewenst wordt dat de reactie snel verloopt. 



   Steeds uit praktische overwegingen, teneinde toe te laten de hierboven beschreven werkwijze op een zo efficiënt en eenvoudige wijze te kunnen toepassen, kan gebruik gemaakt worden van een   zogenoemde"kit-bereiding",   welke bestaat uit een reactiemengsel van koperzout, een overmaat reduktor, een verbinding met een door een halogeen atoom, aminofunctie of diazoniumgroep monogesubstitueerde aromatische kern, en een zout van een radioaktief halogeen. Een dergelijke kit-bereiding laat dus toe door gewoon opwarmen bij een bepaalde temperatuur, bij voorbeeld   100"C,   een merkingsreactie uit te voeren op de desbetreffende verbinding. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een injecteerbare samenstelling, welke bestemd is voor scintigrafisch onderzoek, meer bepaald op basis van dit reactiemengsel. 



   Deze werkwijze bestaat erin dit reactiemengsel, dat zich bij voorbeeld voordoet onder vorm van een kit-bereiding, bij genoemde temperaturen op te warmen tot het vormen van een radioactief halogeen gesubstitueerde verbinding en daarna de aldus ontstane gemerkte verbinding onder steriele omstandigheden te mengen met een isotonische oplossing. 



   Hiervoor kan men volgens de uitvinding bij voorkeur gebruik maken van een specifieke apparatuur zoals voorgesteld werd in de figuur. 



   Deze omvat hoofdzakelijk een flesje 1 met een conische bodem 2, dat door middel van een stop 3 hermetisch afgesloten is, en 2 injectiespuiten 4 en 5. 



   De stop 3 van het flesje 1 vertoont een rubberen doorprikbare schijf 6 met daarboven een aluminiumfolie 7, waarin 2 gaatjes 8 en 9 voorzien zijn, en een schroefdop 10 met een centrale opening 11, die de rubberen schijf 6 met de aluminiumfolie 7 vast tegen de bovenrand van het flesje 1 aandrukt. 



   De injectiespuiten 4 en 5 zijn elk voorzien van een injectienaald, respectievelijk 12 en 13, die langs de gaatjes respectievelijk 8 en 9 doorheen de rubberen schijf 6 geprikt kan worden. 



   Verder bestaan de spuiten 4 en 5 zelf uit een cylinder, respectievelijk 14 en   15,   waarin een zuiger, respectievelijk 16 en 17, beweegbaar is. 



   De spuit 4 is bestemd om een isotonische oplossing te bevatten, terwijl de spuit 5 bestemd is om een injecteerbare samenstelling op te zuigen. 



   Belangrijk is te noteren dat de spuit 4 gekenmerkt is door de aanwezigheid, in de cylinderwand 14, 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 van een opening 18 die zich bevindt boven de vulhoogte van de cylinder, zodanig dat oorspronkelijk de zuiger 16 deze opening 18 van de ruimte 19, die de isotonische oplossing dient te bevatten, afsluit, terwijl door het verplaatsen van de zuiger boven deze opening 18, zoals in streeplijn voorgesteld werd in de figuur, de ruimte 19 in verbinding met de atmosfeer kan gesteld worden. 



   Voor het toepassen van de werkwijze volgens de uitvinding gaat men aldus als volgt te werk. 



   Na, zoals hierboven reeds beschreven werd, in het hermetisch gesloten flesje   1,   de merkingsreactie bij een bepaalde temperatuur uitgevoerd te hebben, wordt de injectienaald
12 van de spuit 4, die in de ruimte 19 een isotonische oplossing bevat, doorheen de rubberen schijf 6 geprikt. 



  Hetzelfde wordt eveneens gedaan met de injectienaald 13 van de spuit 5, waarbij er nochtans voor gezorgd wordt dat het vrije uiteinde van de naald 13 zich nagenoeg tot aan het laagste gedeelte van de conische bodem 2 van het flesje 1 uitstrekt. 



   De opening 18 is door middel van de zuiger 16 van de ruimte 19 afgescheiden, terwijl in de spuit 5, die oorspronkelijk volledig ledig is, de zuiger 17 zich nagenoeg tegen de bodem van de cylinder 15 bevindt. 



   Een volgende bewerking bestaat erin de zuiger 16 te brengen in een stand tot boven de opening 18, bij voorbeeld in de in streeplijn voorgestelde stand. Dit heeft als gevolg dat de isotonische oplossing, die zich in de ruimte 19 van de cylinder 14 bevindt, in verbinding gesteld wordt met de atmosfeer en aldus gemakkelijk langs de injectienaald 12 in het flesje 1 kan vloeien. 



   Vervolgens wordt de zuiger 17 in de spuit 5 verplaatst volgens de richting van pijl 20, zodanig dat de gemerkte verbinding samen met de isotonische oplossing vanuit het flesje 1 gecollecteerd wordt in de ruimte 21 van de cylinder 
 EMI8.1 
 15. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Teneinde deze bewerking onder volledig steriele omstandigheden uit te voeren, kan het van belang zijn een sterilisatiefilter 22, bij voorbeeld van 0,22 p, te voorzien, die bij voorbeeld afneembaar tussen de injectienaald 13 en de cylinder 15 van de spuit 5 geplaatst wordt, zoals-voorgesteld werd in de figuur. 



   In een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding, indien de inhoud van het flesje 1 reeds steriel is, kan de opening 18 van de spuit 4 voorzien worden van een sterilisatiefilter, zodat in dit geval deze op de spuit 5 weggelaten kan worden. 



  Voorbeeld 1. 



   1,3   I1mol   Cu (II)   (CuS04. 5 H20 :   
 EMI9.1 
 32, 5 mg/10 11, 5 pmol ascorbinezuur, 150 ui H20, sing   (2-50   mCi voor een specifieke activiteit van 0, 5   mCi/mI)   en 0, 3 umol N-isopropyl-para-iodo-amfetamine onder zijn chloridezout vorm worden, na mengen in een hermetisch afgesloten flesje 1 met conische bodem 2, zoals voorgesteld werd in de figuur, (totale inhoud 0, 75 ml) verhit bij   1750C   gedurende 5 minuten. 



   Het bekomen merkingsrendement bedroeg nagenoeg 100 %, terwijl geen radioaktieve bijprodukten gevormd werden. 



  Voorbeeld 2. 



   3,3   pmol   Cu (II) (zelfde oplossing als in voorbeeld 1), 43 umol ascorbinezuur, 3   pmol   N-isopropyl-paraiodo-amfetamine onder zijn chloride zout vorm, radioactief iodide (zelfde als in voorbeeld   1)   en 150   ui   water werden, na mengen in een analoog afgesloten   reactief lesje   met conische bodem, verwarmd bij   1000C   gedurende 30 minuten. 



   Het merkingsrendement was hoger dan 99 %, terwijl eveneens geen radioaktieve bijprodukten gevormd werden. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Voorbeeld 3. 



   50 pi Cu (NO3)2 in een azijnzure 
 EMI10.1 
 (96 %) oplossing (1, 3 mg/ml), l mg SnC12. en l mg N-isopropyl- para-iodo-amfetamine werden gemengd in een hermetisch afgesloten reactieflesje. Vervolgens werden een schilfertje metalliek tin en 20   ui     I oplossing   (specifieke activiteit 0, 5   mCi/1)     toegevoegd.   



   Het flesje werd vervolgens verwarmd tot   170 C   gedurende 30 minuten. 



   Het bekomen reactierendement was hoger dan 99%. 



  Het aldus bekomen reactieprodukt werd dan met een IM NaOH oplossing   op   pH   10à   llgebracht en over een microkolom met RP-18 Sep-   pack vulling   gestuurd. 



  Vervolgens werd de kolom gespoeld met 10 ml   H20   en het N-isopro-   pyl-p-I-amfetamine   werd kwantitatief geëlimineerd met 2-3 ml aangezuurd ethanol. 



  Voorbeeld 4. 



   In voorbeeld   l   werd het iodide vervangen door bromide in dezelfde hoeveelheid. 



   Verder werden dezelfde hoeveelheid Cu (II) zout, ascorbinezuur, N-isopropyl-para-iodo-amfetamine, in chloridezout vorm, en water met dit bromide gemengd in een afgesloten flesje dat dan verhit werd bij een temparatuur die schommelde tussen 180 en 220 C gedurende nagenoeg 2 uur. 



   Het merkingsrendement was bevredigend, terwijl nagenoeg geen radioaktieve bijprodukten gevormd werden. 



  Voorbeeld 5. 



   Uitgegaan werd eveneens van dezelfde reactiemiddelen als in voorbeeld   I   met uitzondering van het N-isopropyl-para-iodo-amfetamine dat vervangen werd door para-bromoN-isopropylamfetamine. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   Het aldus bekomen reactiemengsel werd verhit bij een temperatuur begrepen tussen 150 en   200 C,   gedurende nagenoeg 2 uur. 



   Het bekomen rendement was eveneens bevredigend, terwijl nagenoeg geen bijprodukten gevormd werden. 



  Voorbeeld 6. 



   Nogmaals werd uitgegaan van dezelfde reactiemiddelen en dezelfde hoeveelheden als in voorbeeld 1 met uitzondering van het iodide en het N-isopropyl-para-iodo-amfetamine die vervangen werden door respectievelijk bromide en para-   bromo-N-isopropylamfetamine.   



   Het aldus bekomen reactiemengsel werd in een afgesloten flesje verhit bij een temperatuur van nagenoeg 150 à   200 C   gedurende 2 uur. 



   Het bekomen rendement was eveneens bevredigend, terwijl nagenoeg geen bijprodukten gevormd werden. 



  Voorbeeld 7. 



   0,2 mg ortho-iodo-hippuraanzuur ("hippuraan"), 2 mg ascorbinezuur, 1,3 umol   CuS04'0,   5 ml H20 en radioaktief iodide (1-20 mCi) werden gemengd in een hermetisch afgesloten flesje en gedurende 5 minuten verwarmd bij nagenoeg 100 C. 



   Het rendement bedroeg nagenoeg 100 % terwijl geen bijprodukten gevormd werden. 



   Meer bepaald werd vastgesteld dat het ortho-iodo-benzoëzuur, dat soms als onzuiverheid in het beginprodukt aanwezig kan zijn, niet gemerkt werd en dat het gemerkte hippuraan niet afbreekt tot gemerkt ortho-iodo-benzoëzuur, waardoor de medische resultaten vervalst zouden kunnen worden. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



  Voorbeeld 8. i O)- COOH, 0, 3 ml MeOH/H10 2 pmol Culs04'4 mg ascobinezuur, radioio- 123dide (2-20 mCi I), worden in een afgesloten reaktievaatje gedurende l uur verwarmd bij 150 C. 



  Het rendement is bevredigend, terwijl nagenoeg geen bijprodukten gevormd werden. 



  Voorbeeld 9. l COOH, 0, 3 ml MeOH/H20 (90/10), 2 umol CuS04)'mg ascorbinezuur en 123 radioiodide (2-20 mCi worden in een afgesloten reaktieflesje 
 EMI12.2 
 gedurende 30 minuten verwarmd bij 100 C. 



  Voorbeeld 10. 



   Kit-bereiding van injekteerbare   N-isopropyl-p-I-amfetamine   oplossing. Na merking zoals beschreven in voorbeeld 2 werd, voor de bereiding van een injecteerbare samenstelling van het gemerkte N-isopropyl-para-iodo-amfetamine, gebruik gemaakt van de apparatuur volgens bijgaande figuur en werd als volgt te werk gegaan. 
 EMI12.3 
 



  In spuit 4 werd 1, 8 ml isotonische oplossing gebracht welke 16 mg NaCl, 2, 5 mg Na2C03 2 mg ascorbinezuur per ml bevatte, zodat de pH van de aldus bekomen oplossing 7, 5 bedroeg. 



   De naald 12 van de aldus gevulde spuit 4 alsook deze van een ledige spuit 5 werden, op de manier die voorgesteld werd in figuur, doorheen de rubberen schijf 6 geprikt. 



   Door eerst de zuiger 16 van de spuit 4 op te trekken tot boven het gaatje 18 stroomde de inhoud ervan vrij in het flesje en door vervolgens de zuiger 17 van de spuit 5 te verplaatsen in de zin van pijl 20 werd de totale inhoud van het flesje 1 en van de spuit 4 in de spuit 5 gecollecteerd. 



   Deze laatste bevatte aldus het 
 EMI12.4 
 123 para- I-N-isopropylamfetamine een steriele, 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 intieklare oplossing waarvan de pH nagenoeg 6,5 bedroeg. 



   Deze samenstelling kon dan rechtstreeks toegepast worden voor hersenscintigrafie en longonderzoek. 



   In dit verband werd vastgesteld dat de zuiverheid van het bekomen radiopharmacon een betere hersenen tot longen radioactiviteitsverhouding verzekert dan hetgeen tot nog toe het geval was. 
 EMI13.1 
 



  Een analoge injecteerbare samenstelling kan bereid worden met I gemerkt O-I-hippuraanzuur 123 voor van de nieren. Het met l puraanzuur wordt ook gebruikt voor scintigrafisch onderzoek. 



   Gemerkte eindstandige iodophenylvetzuren, welke bekomen werden volgens de voorbeelden 7 en 8 worden op een voordelige wijze aangewend voor scintigrafische hart-en leverstudies. 



   Zij nog vermeld dat de merking van de   verbindingen,   gevormd in voorbeeld 8, gevolgd wordt door een "HPLC"scheiding, teneinde een dragervrij gemerkt produkt op te leveren alvorens over te gaan tot het mengen met een isotonische oplossing. 



   De HPLC scheiding kan bij voorbeeld geschieden op een RP-18 kolom. 



   De uitvinding is natuurlijk geenszins beperkt tot de hierboven beschreven uitvoeringsvormen van de werkwijze voor het controleren van genoemde substitutiereacties van de werkwijze voor het bereiden van injecteerbare samenstellingen op basis van aldus gemerkte verbindingen, en van de apparatuur, meer specifiek de injectiespuit    4,   volgens bijgaande figuur. 



   Aldus kan bij voorbeeld de arylgroep van de hierboven beschreven te merken verbinding een antraceenring zijn, terwijl de substituent R zeer uiteenlopende betekenissen kan hebben. Het volstaat immers dat deze niet betrokken wordt in genoemde substitutiereactie.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



  "Vrije Universiteit Brussel" for: "Method for checking the substitution on an aromatic nucleus, and, method and equipment for the preparation of a composition for scintigraphic research".



  Inventor: John MERTENS

 <Desc / Clms Page number 2>

 
The invention relates to a method for checking the substitution, on an aromatic core monosubstituted by a halogen atom, amino function or diazonium group, of one of these substituents, by, chlorine, bromine or iodine in acidic medium and in the presence of copper ions such as catalyst.



   The use of a copper salt
 EMI2.1
 as catalyst it is known in particular in the nuclearophilic exchange reactions of and with ortho and substituted aryl groups, in particular phenyl groups, such as N-isopropyl para-iodo-amphetamine and o-1-hippuranoic acid.



   However, the conditions under which these reactions are used are such that undesired by-products such as oxidative degradation products are always formed.



   This presents a significant disadvantage in particular for marking reactions that find their application in the medical field, such as scintigraphic research, where strong demands are made with regard to purity.



   The main object of the invention is to remedy this drawback and to propose a method which allows, in a simple manner, to avoid the formation of these by-products.



   For this purpose, this substitution is carried out in the presence of an excess of a reducer, such that substantially only monovalent copper ions persist throughout the substitution reaction.



   In a special embodiment

 <Desc / Clms Page number 3>

 of the invention, the substitution is carried out on an aryl group-containing compound according to the reaction scheme:
 EMI3.1
 wherein: R is hydrogen or a group, particularly an organic function not involved in corresponding substitution reactions, X is bromine, chlorine, iodine, amino or diazonium and Y is chlorine, bromine or iodine.



   In a more specific embodiment of the invention, said compound is formed by
 EMI3.2
 N-isopropyl-para-iodo-amphetamine, ortho-I-hippuranoic acid or a para-Iphenyl fatty acid, such as 17 para-I-phenylheptadecanoic acid.



   The invention also relates to the reaction mixture of a copper salt, an excess of a reducer, a compound having an aromatic nucleus monosubstituted by a halogen atom, amino function or diazonium group and a salt of radioactive halogen.



   The invention furthermore relates to a method for preparing an injectable composition which is intended for scintigraphic research, in particular on the basis of the above-mentioned reaction mixture.



   This method is characterized by the fact that the reaction mixture is heated, preferably at about 100 DEG C. for about 30 minutes, to form a radioactive halogen-substituted compound, and the resulting label compound is then mixed under sterile conditions in an isotonic solution .



   Finally, the invention also relates to an equipment and a special syringe for preparing an injectable composition which is intended

 <Desc / Clms Page number 4>

 for scintigraphic research, in particular on the basis of said reaction mixture.



   This equipment includes a vial which can be hermetically sealed by a pierceable stopper, at least two syringes with one piston movable in a cylinder and a hypodermic needle which is connected or connectable to the bottom of this cylinder and which is to be pierced through said stopper. one of the syringes is intended to contain an isotonic solution and has a cylinder wall which has at least one opening above the filling height, which can be closed on the one hand by the piston of the contents of the cylinder and 1 on the other by displacing the piston can be connected to this content above this opening.



   Other particularities and advantages of the invention will become apparent from the following description of some specific substitution reactions, injectable compositions for scintigraphic studies, and of an equipment for preparing this composition, according to the invention.



   This description is given by way of example only and does not limit the invention.



   The accompanying figure, with partial cross-sections, represents a concrete embodiment of said equipment.



   The object of the invention is primarily to propose a method which permits efficient control of the substitution, on an aromatic core monosubstituted by a halogen atom, amino function or diazonium group, of one of these substituents by chlorine, bromine or iodine in acid medium and in the presence of copper ions as a catalyst, whereby, according to the invention, it is ensured that the copper ions are present during the entire substitution reaction only in the form of monovalent copper ions.

 <Desc / Clms Page number 5>

 For this purpose, in accordance with the invention, this reaction should take place in the presence of an excess of a reducer, which may be of an organic or inorganic nature.



   The monovalent copper ions can be added as such or generated in situ by the presence of a sufficient amount of this reducer.



   The excess reducer ensures that Cu (I) remains in this oxidation degree during the entire reaction course and can act as a catalyst as such.



   In the literature mentioning Cu (I) salt, the reaction conditions are such that the Cu (I) is not stable in the described centers and Cu (II) is formed during the reaction.



   In a more specific embodiment of the invention, the substitution is carried out on an aryl group-containing compound and this according to the reaction scheme:
 EMI5.1
 wherein R is hydrogen or a group, in particular an organic function not involved in corresponding substitution reactions, X is bromine, chlorine, iodine, amino or diazonium and Y is chlorine, bromine or iodine.



   R is preferably formed from one of the following radicals:
 EMI5.2
 

 <Desc / Clms Page number 6>

 
 EMI6.1
 with R ... and R ((- C 1 alkyl groups and an aryl group, such as a phenyl group.



   According to the invention, it was found that the reducing conditions prevent an oxidative degradation of the products involved in the reaction.



   Preferred reductors are Sn (II) salts, whether or not in the presence of metallic tin, of ascorbic acid, of citric acid or of reducing monosaccharides, always in an acid medium. When using ascorbic acid in aqueous solution, ascorbic acid simultaneously performs the function of reducing agent and of acid.



   If the compound to be substituted is sparingly soluble, the substitution can be carried out in an aqueous solution of acetone, methanol or ethanol. Depending on the temperature at which the reaction is carried out, it takes place more or less quickly.



   It is important to note that it is possible to carry out the substitution at a temperature of almost 100 ° C, for example in a bath of boiling water, which therefore offers an important advantage from a practical point of view.



   In some cases, however, it may be useful to operate at higher temperatures, for example, if the reaction is desired to proceed rapidly.



   For practical reasons, in order to allow the above-described method to be applied in such an efficient and simple manner, use can be made of a so-called "kit preparation", which consists of a reaction mixture of copper salt, an excess of reducer, a compound having an aromatic nucleus monosubstituted by a halogen atom, amino function or diazonium group, and a salt of a radioactive halogen. Such a kit preparation thus permits, by simply heating at a certain temperature, for example 100 ° C, to carry out a labeling reaction on the compound in question.

 <Desc / Clms Page number 7>

 



   The invention further relates to a method for preparing an injectable composition, which is intended for scintigraphic research, in particular on the basis of this reaction mixture.



   This method consists in heating this reaction mixture, which, for example, occurs in the form of a kit preparation, at said temperatures to form a radioactive halogen-substituted compound and then mixing the thus-formed labeled compound under sterile conditions with an isotonic solution.



   According to the invention it is preferable to use a specific equipment for this purpose, as has been proposed in the figure.



   It mainly comprises a bottle 1 with a conical bottom 2, which is hermetically closed by means of a stopper 3, and 2 syringes 4 and 5.



   The stopper 3 of the bottle 1 has a rubber pierceable disc 6 with an aluminum foil 7 above it, in which 2 holes 8 and 9 are provided, and a screw cap 10 with a central opening 11, which fixes the rubber disc 6 with the aluminum foil 7 to the press the top edge of bottle 1.



   The syringes 4 and 5 are each provided with an injection needle, 12 and 13 respectively, which can be pierced through the rubber disc 6 along the holes 8 and 9 respectively.



   In addition, the syringes 4 and 5 themselves consist of a cylinder, 14 and 15, respectively, in which a piston, 16 and 17, respectively, is movable.



   The syringe 4 is designed to contain an isotonic solution, while the syringe 5 is designed to draw up an injectable composition.



   It is important to note that the syringe 4 is characterized by the presence in the cylinder wall 14,

 <Desc / Clms Page number 8>

 from an opening 18 located above the filling height of the cylinder, such that the piston 16 originally closes this opening 18 of the space 19, which is to contain the isotonic solution, while by displacing the piston above this opening 18, as shown in dashed line in the figure, space 19 can be connected to the atmosphere.



   The procedure according to the invention is thus carried out as follows.



   After, as already described above, in the hermetically closed vial 1, the marking reaction has been carried out at a certain temperature, the injection needle is
12 of the syringe 4, which contains an isotonic solution in the space 19, is pierced through the rubber disc 6.



  The same is also done with the injection needle 13 of the syringe 5, however ensuring that the free end of the needle 13 extends substantially to the lowest part of the conical bottom 2 of the vial 1.



   The opening 18 is separated from the space 19 by the piston 16, while in the syringe 5, which is originally completely empty, the piston 17 is practically against the bottom of the cylinder 15.



   A further operation consists in bringing the piston 16 into a position above the opening 18, for example in the position shown in broken line. As a result, the isotonic solution, which is located in the space 19 of the cylinder 14, is communicated with the atmosphere and can thus easily flow along the injection needle 12 into the vial 1.



   The plunger 17 in the syringe 5 is then moved in the direction of arrow 20, such that the labeled compound together with the isotonic solution is collected from the vial 1 into the space 21 of the cylinder.
 EMI8.1
 15.

 <Desc / Clms Page number 9>

 



   In order to carry out this operation under completely sterile conditions, it may be important to provide a sterilization filter 22, for example 0.22 µ, which is for example detachably placed between the injection needle 13 and the cylinder 15 of the syringe 5, as shown in the figure.



   In another embodiment according to the invention, if the contents of the vial 1 are already sterile, the opening 18 of the syringe 4 can be provided with a sterilization filter, so that in this case it can be omitted on the syringe 5.



  Example 1.



   1.3 l mol Cu (II) (CuSO 4 .5 H 2 O:
 EMI9.1
 32.5 mg / 10 11.5 pmol ascorbic acid, 150 µl H 2 O sing (2-50 mCi for a specific activity of 0.5 mCi / ml) and 0.3 µmol N-isopropyl-para-iodo-amphetamine include chloride salt form, after mixing in a hermetically sealed bottle 1 with conical bottom 2, as shown in the figure, (total content 0.75 ml) are heated at 1750C for 5 minutes.



   The marking efficiency obtained was almost 100%, while no radioactive by-products were formed.



  Example 2.



   3.3 pmol Cu (II) (same solution as in Example 1), 43 µmol ascorbic acid, 3 pmol N-isopropyl-paraiodo-amphetamine in its chloride salt form, radioactive iodide (same as in Example 1) and 150 µl water , after mixing in an analogous conical bottom reactive lesson, heated at 1000C for 30 minutes.



   The labeling efficiency was higher than 99%, while no radioactive by-products were formed either.

 <Desc / Clms Page number 10>

 



  Example 3.



   50 µl Cu (NO3) 2 in an acetic acid
 EMI10.1
 (96%) solution (1.3 mg / ml), 1 mg SnCl 2. and 1 mg of N-isopropyl-para-iodo-amphetamine were mixed in a hermetically sealed reaction vial. Then a scrap of metallic tin and 20 µl of I solution (specific activity 0.5 mCi / 1) were added.



   The vial was then heated to 170 ° C for 30 minutes.



   The obtained reaction efficiency was higher than 99%.



  The reaction product thus obtained was then adjusted to pH 10-1 with an IM NaOH solution and passed over a micro-column with RP-18 Seppack filling.



  The column was then rinsed with 10 ml of H 2 O and the N-isopropyl-p-1-amphetamine was quantitatively eliminated with 2-3 ml of acidified ethanol.



  Example 4.



   In Example 1, the iodide was replaced with bromide in the same amount.



   Furthermore, the same amount of Cu (II) salt, ascorbic acid, N-isopropyl-para-iodo-amphetamine, in chloride salt form, and water were mixed with this bromide in a sealed vial which was then heated at a temperature ranging between 180 and 220 C for almost 2 hours.



   The labeling efficiency was satisfactory, while hardly any radioactive by-products were formed.



  Example 5.



   The same reactants as in Example 1 were also started with the exception of the N-isopropyl-para-iodo-amphetamine, which was replaced by para-bromoN-isopropylamphetamine.

 <Desc / Clms Page number 11>

 



   The reaction mixture thus obtained was heated at a temperature between 150 and 200 ° C for about 2 hours.



   The yield obtained was also satisfactory, while virtually no by-products were formed.



  Example 6.



   Again the same reagents and the same amounts as in Example 1 were started except for the iodide and the N-isopropyl-para-iodo-amphetamine which were replaced by bromide and parabromo-N-isopropylamphetamine, respectively.



   The reaction mixture thus obtained was heated in a closed bottle at a temperature of about 150 to 200 ° C for 2 hours.



   The yield obtained was also satisfactory, while virtually no by-products were formed.



  Example 7.



   0.2 mg ortho-iodo-hippuranoic acid ("hippurane"), 2 mg ascorbic acid, 1.3 µmol CuSO 4, 0.5 ml H 2 O and radioactive iodide (1-20 mCi) were mixed in a hermetically sealed vial and for 5 minutes heated at almost 100 C.



   The yield was almost 100% while no by-products were formed.



   More specifically, it was determined that the ortho-iodo-benzoic acid, which may sometimes be present as an impurity in the starting product, was not labeled and that the labeled hippurane does not degrade to labeled ortho-iodo-benzoic acid, which could falsify medical results.

 <Desc / Clms Page number 12>

 
 EMI12.1
 



  Example 8. 10) - COOH, 0.3 ml MeOH / H10 2 pmol CulsO4-4 mg ascobic acid, radioiodide (2-20 mCi I), are heated in a sealed reaction vessel at 150 ° C for 1 hour.



  The yield is satisfactory, while virtually no by-products have been formed.



  Example 9. 1 COOH, 0.3 ml MeOH / H 2 O (90/10), 2 µmol CuSO 4), mg ascorbic acid and 123 radioiodide (2-20 mCi) in a sealed reaction vial
 EMI12.2
 heated at 100 ° C for 30 minutes.



  Example 10.



   Kit preparation of injectable N-isopropyl-p-I-amphetamine solution. After labeling as described in Example 2, to prepare an injectable composition of the labeled N-isopropyl-para-iodo-amphetamine, the equipment of the accompanying figure was used and proceeded as follows.
 EMI12.3
 



  In syringe 4, 1.8 ml of isotonic solution containing 16 mg of NaCl, 2.5 mg of Na 2 CO 3, 2 mg of ascorbic acid per ml was introduced, so that the pH of the solution thus obtained was 7.5.



   The needle 12 of the thus filled syringe 4 as well as that of an empty syringe 5 were pierced through the rubber disc 6 in the manner shown in the figure.



   By first pulling the plunger 16 of the syringe 4 to above the hole 18, its contents flowed freely into the bottle and then displacing the plunger 17 of the syringe 5 in the sense of arrow 20, the total contents of the bottle 1 and collected from syringe 4 into syringe 5.



   The latter thus contained it
 EMI12.4
 123 para-I-N-isopropylamphetamine a sterile,

 <Desc / Clms Page number 13>

 ready-to-use solution with a pH of approximately 6.5.



   This composition could then be used directly for brain scintigraphy and lung research.



   In this regard, it has been established that the purity of the radiopharmaceutical obtained ensures a better brain to lung radioactivity ratio than has been the case to date.
 EMI13.1
 



  An analogous injectable composition can be prepared with I-labeled O-I-hippuranoic acid 123 from the kidneys. The with l puranic acid is also used for scintigraphic research.



   Labeled iodophenyl fatty acids obtained according to Examples 7 and 8 are advantageously used for scintigraphic heart and liver studies.



   It should also be noted that the labeling of the compounds formed in Example 8 is followed by an "HPLC" separation to yield a carrier-free labeled product before mixing with an isotonic solution.



   The HPLC separation can be done, for example, on an RP-18 column.



   The invention is of course in no way limited to the above-described embodiments of the method of controlling said substitution reactions of the method of preparing injectable compositions based on compounds so labeled, and of the equipment, more specifically the syringe 4, according to the accompanying figure .



   Thus, for example, the aryl group of the compound described above can be an anthracene ring, while the substituent R can have very different meanings. After all, it is sufficient that it is not involved in the said substitution reaction.


    

Claims (17)

CONCLUSIES 1. Werkwijze voor het controleren van de substitutie, op een door een halogeen atoom, aminofunctie of diazoniumgroep monogesubstitueerde aromatische kern, van één van deze substitueren door hloor, broom of iodium in zuur midden en in aanwezigheid van koperionen als katalysator, met het kenmerk dat men deze substitutie uitvoert in aanwezigheid van een overmaat reduktor, zodanig dat gedurende de ganse substitutie-reactie enkel éénwaardige koperionen blijven bestaan.  CONCLUSIONS Method for checking the substitution, on a halogen atom, amino function or diazonium group, of an aromatic nucleus monosubstituted, of one of these substitutes by chlorine, bromine or iodine in acidic medium and in the presence of copper ions as a catalyst, characterized in that this substitution is carried out in the presence of an excess of a reducer, such that only monovalent copper ions remain during the entire substitution reaction. 2. Werkwijze volgens conclusie, EMI14.1 1, met het kenmerk dat men de substitutie uitvoert op een arylgroep bevattende verbinding volgens het reactieschema EMI14.2 waarin R waterstof of een groep, meer bepaald een organische functie is, die niet betrokken is bij desbetreffende substitutie-reactie, X broom, chloor, iodium, amino of diazonium is en Y chloor, broom of iodium is. EMI14.3  2. Method according to claim,  EMI14.1  1, characterized in that the substitution is carried out on an aryl group-containing compound according to the reaction scheme  EMI14.2  wherein R is hydrogen or a group, in particular an organic function, not involved in the respective substitution reaction, X is bromine, chlorine, iodine, amino or diazonium and Y is chlorine, bromine or iodine.  EMI14.3   3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk dat R gevormd is uit één van volgende radicalen : EMI14.4 - R,-CO-NRH,-CO-NR.. Method according to claim 2, characterized in that R is formed from one of the following radicals:  EMI14.4  - R, -CO-NRH, -CO-NR .. CO-NH-COOH,-CH-CH ,-CH-CH R)-CH, CH CH 2 2 3 3 2'2 3 2 3 R2 < -CH-NH-,- ) COOH H-N-CH (CH-) met R2 en R3 (C,-C.) en < een arylgroep, zoals een Z J i b phenylgroep. CO-NH-COOH, -CH-CH, -CH-CH R) -CH, CH CH 2 2 3 3 2'2 3 2 3 R2 <-CH-NH -, -) COOH HN-CH (CH-) with R2 and R3 (C, -C.) and <an aryl group, such as a ZJ ib phenyl group. 4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk dat genoemde verbinding gevormd is door para- <Desc/Clms Page number 15> CHO,-CH-CO-CH-,-COOH,-OH,-NRN-isopropyl-para-I-amfetamine, ortho-I-hippuraanzuur of een para-Iphenylvetzuur, zoals 17-p-I-phenylheptadecaanzuur. Method according to claim 3, characterized in that said connection is formed by para  <Desc / Clms Page number 15>     CHO, -CH-CO-CH -, - COOH, -OH, -NRN-isopropyl-para-I-amphetamine, ortho-I-hippuranoic acid or a para-Iphenyl fatty acid, such as 17-p-1-phenylheptadecanoic acid. 5. Werkwijze volgens één van de vorige conclusies, met het kenmerk dat men op een door iodium monogesubstitueerde aromatische kern dit iodium substitueert door radioactief isotopisch iodium.  Process according to any one of the preceding claims, characterized in that on an aromatic core which is mono-substituted, this iodine is substituted by radioactive isotopic iodine. 6. Werkwijze volgens één van de vorige conclusies, met het kenmerk dat men als reduktor gebruik maakt van SnOl) zouten, al of niet in aanwezigheid van metalliek tin, van ascorbinezuur, van citroenzuur of van monosacchariden.  Process according to one of the preceding claims, characterized in that the reductor used is SnOl) salts, whether or not in the presence of metallic tin, of ascorbic acid, of citric acid or of monosaccharides. 7. Werkwijze volgens één van de vorige conclusies, met het kenmerk dat men genoemde substitutie uitvoert in een waterige oplossing van aceton, methanol of ethanol.  Process according to any of the preceding claims, characterized in that said substitution is carried out in an aqueous solution of acetone, methanol or ethanol. 8. Werkwijze volgens één van de vorige conclusies, met het kenmerk dat men de substitutie uitvoert bij een temperatuur van nagenoeg 100 C.  Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the substitution is carried out at a temperature of almost 100 ° C. 9. Werkwijze voor het controleren van de substitutie op een door een halogeen atoom, aminofunctie of diazoniumgroep monogesubstitueerde aromatische kern, zoals hiervoor beschreven.  A method for checking the substitution for an aromatic nucleus monosubstituted by a halogen atom, amino function or diazonium group, as described above. 10. Reactiemengsel van een koperzout, een overmaat reduktor, een verbinding met een door een halogeen atoom, aminofunctie of diazoniumgroep monogesubstitueerde aromatische kern, en een zout van radioactief halogeen.  10. A reaction mixture of a copper salt, an excess of a reducer, a compound having an aromatic nucleus which is mono-substituted by a halogen atom, amino function or diazonium group, and a salt of radioactive halogen. 11. Reactiemengsel van koperzout, een overmaat reduktor, bestaande uit SnOl) zouten, ascorbinezuur, citroenzuur of een reducerend monosaccharide, in zuur midden, N- isopropyl-p-I-amfetamine, ortho-iodo-hippuraanzuur of para-iodophenylvetzuur en radioactief iodide.  11. Reaction mixture of copper salt, excess reductor, consisting of SnO1 salts, ascorbic acid, citric acid or a reducing monosaccharide, in acidic medium, N-isopropyl-p-1-amphetamine, ortho-iodo-hippuranoic acid or para-iodophenyl fatty acid and radioactive iodide. 12. Reactiemengsel, zoals hiervoor beschreven.  12. Reaction mixture as described above. 13. Werkwijze voor het bereiden van een injecteerbare samenstelling welke bestemd is voor scinti- <Desc/Clms Page number 16> grafisch onderzoek, meer bepaald op basis van het hierboven beschreven reactiemengsel, met het kenmerk dat men het reactiemengsel verwarmt, bij voorkeur bij nagenoeg 100 C gedurende nagenoeg 30 minuten, tot het vormen van een door radioactief halogeen gesubstitueerde verbinding, en dat men daarna de aldus ontstane gemerkte verbinding onder steriele omstandigheden mengt met een isotonische oplossing.  13. A method of preparing an injectable composition intended for scintillation  <Desc / Clms Page number 16>  graphic examination, in particular on the basis of the reaction mixture described above, characterized in that the reaction mixture is heated, preferably at about 100 ° C for about 30 minutes, to form a compound substituted by radioactive halogen, and then the so-called mix the resulting labeled compound with an isotonic solution under sterile conditions. 14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk dat men in een met een doorprikbare stop hermetisch afsluitbaar flesje genoemd reactiemengsel onderbrengt en dit na sluiten van het flesje verwarmt, men deze stop doorprikt bij middel van de injectienaald van twee injectiespuiten, waarbij de eerste een isotonische oplossing bevat en de tweede ledig is, en waarbij men vervolgens de zich in de eerste spuit bevindende isotonische oplossing in verbinding stelt met de atmosfeer en de aldus gemerkte verbinding samen met de isotonische oplossing in de tweede spuit opzuigt nadat eventueel minstens de isotonische oplossing een sterilisatiefilter doorstroomd heeft.  Method according to claim 13, characterized in that the reaction mixture is placed in a hermetically sealable bottle with a pierceable stopper and heated after closing the bottle, the stopper is pierced by means of the hypodermic needle of two syringes, the first one being isotonic solution and the second is empty, then the isotonic solution contained in the first syringe is then connected to the atmosphere and the compound thus labeled is drawn up into the second syringe together with the isotonic solution after possibly at least the isotonic solution sterilization filter has flowed through. 15. Werkwijze voor het bereiden van een injecteerbare samenstelling, zoals hiervoor beschreven werd.  15. A method of preparing an injectable composition as described above. 16. Apparatuur voor het bereiden van een injecteerbare samenstelling welke bestemd is voor scintigrafisch onderzoek, meer bepaald op basis van het hierboven beschreven reactiemengsel, met het kenmerk dat het een flesje omvat dat hermetisch afgesloten kan worden door een doorprikbare stop, minstens twee injectiespuiten met een in een cylinder beweegbare zuiger en een injectienaald die aansluit of aansluitbaar is op de bodem van deze cylinder en die doorheen genoemde stop dient geprikt te worden, waarbij één van de spuiten, die bestemd is om een isotonische oplossing te bevatten, een cylinderwand vertoont die boven de vulhoogte minstens één opening vertoont, die enerzijds, door de zuiger van de inhoud van de cylinder afgesloten kan worden en, die, anderzijds,  16. Equipment for preparing an injectable composition intended for scintigraphic examination, in particular based on the reaction mixture described above, characterized in that it comprises a vial which can be hermetically sealed by a pierceable stopper, at least two syringes with a a piston movable in a cylinder and a hypodermic needle which is connected or connectable to the bottom of this cylinder and which has to be pierced through said stopper, one of the syringes intended to contain an isotonic solution having a cylinder wall which the filling height has at least one opening, which on the one hand can be closed by the piston from the contents of the cylinder and, on the other hand, door het tot boven de opening verplaatsen van deze zuiger tot boven deze opening in verbinding met deze inhoud gesteld kan worden. <Desc/Clms Page number 17>  by moving this piston to above the opening, it is possible to establish communication with this content above this opening.  <Desc / Clms Page number 17>   17. Injectiespuit met een in een cylinder beweegbare zuiger en een injectienaald die aansluit of aansluitbaar is op de bodem van deze cylinder, met het kenmerk dat in de wand van deze cylinder, ter hoogte of boven de vulstand van de zuiger, minstens één opening voorzien is, zodanig dat de zuiger in zijn cylinder tot boven deze opening gebracht kan worden om deze inhoud ervan op atmosferische druk te brengen en te behouden, waarbij deze opening eventueel afgeschermd is door een sterilisatiefilter.  A syringe with a piston movable in a cylinder and a hypodermic needle which is connected or connectable to the bottom of this cylinder, characterized in that at least one opening is provided in the wall of this cylinder, at or above the filling position of the piston is such that the piston in its cylinder can be brought above this opening to bring and retain its contents at atmospheric pressure, this opening being optionally shielded by a sterilization filter.
BE0/212997A 1984-05-24 1984-05-24 METHOD FOR VERIFYING SUBSTITUTION ON AROMATIC NUCLEAR, AND, METHOD AND EQUIPMENT FOR PREPARING COMPOSITION FOR SCINTIGRAPHIC RESEARCH. BE899739A (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE0/212997A BE899739A (en) 1984-05-24 1984-05-24 METHOD FOR VERIFYING SUBSTITUTION ON AROMATIC NUCLEAR, AND, METHOD AND EQUIPMENT FOR PREPARING COMPOSITION FOR SCINTIGRAPHIC RESEARCH.
US06/735,037 US4942231A (en) 1984-05-24 1985-05-17 Method of preparing a chlorinated, brominated, radio-brominated, iodinated and/or radioiodinated aromatic or heteroaromatic compound
AT85200798T ATE47315T1 (en) 1984-05-24 1985-05-20 METHOD FOR THE PREPARATION OF A CHLORINATED, BROMINATED, RADIOBROMATED, IODINATED AND/OR RADIOIODATED AROMATIC OR HETEROAROMATIC COMPOUND, AND A KIT FOR THE PREPARATION OF A DIAGNOSTIC COMPOSITION BASED ON SUCH COMPOUND.
EP85200798A EP0165630B1 (en) 1984-05-24 1985-05-20 Method of preparing a chlorinated, brominated, radiobrominated, iodinated and/or radioiodinated, aromatic or heteroaromatic compound, as well as a kit for preparing a diagnostic composition on the basis of this compound
DE8585200798T DE3573725D1 (en) 1984-05-24 1985-05-20 Method of preparing a chlorinated, brominated, radiobrominated, iodinated and/or radioiodinated, aromatic or heteroaromatic compound, as well as a kit for preparing a diagnostic composition on the basis of this compound
JP60107078A JPS6124A (en) 1984-05-24 1985-05-21 Chlorinated, brominated, radiation brominated, iodinated and/or radiation iodinated aromatic or heteroaromatic compounds and manufacture
AU42727/85A AU576861B2 (en) 1984-05-24 1985-05-21 Halogenation of aromatic compounds
US07/569,058 US5021220A (en) 1984-05-24 1990-08-17 Kit for preparing radiodiagnostic examination compositions
JP5154585A JPH06197942A (en) 1984-05-24 1993-06-02 Preparation of injectable composition
JP5154584A JP2513573B2 (en) 1984-05-24 1993-06-02 Diagnostic agent composition
JP5154588A JPH06199704A (en) 1984-05-24 1993-06-02 Radioactive diagnostic agent manufacturing kit
JP5154587A JPH06211700A (en) 1984-05-24 1993-06-02 Radiation testing method for warm-blooded animal
JP5154583A JPH06211698A (en) 1984-05-24 1993-06-02 Contrast medium composition
JP5154586A JPH06237999A (en) 1984-05-24 1993-06-02 Apparatus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE0/212997A BE899739A (en) 1984-05-24 1984-05-24 METHOD FOR VERIFYING SUBSTITUTION ON AROMATIC NUCLEAR, AND, METHOD AND EQUIPMENT FOR PREPARING COMPOSITION FOR SCINTIGRAPHIC RESEARCH.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE899739A true BE899739A (en) 1984-11-26

Family

ID=3843761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/212997A BE899739A (en) 1984-05-24 1984-05-24 METHOD FOR VERIFYING SUBSTITUTION ON AROMATIC NUCLEAR, AND, METHOD AND EQUIPMENT FOR PREPARING COMPOSITION FOR SCINTIGRAPHIC RESEARCH.

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS6124A (en)
BE (1) BE899739A (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0165630A3 (en) * 1984-05-24 1986-01-08 Mallinckrodt, Inc. Method of preparing a chlorinated, brominated, radiobrominated, iodinated and/or radioiodinated, aromatic or heteroaromatic compound, as well as diagnostic composition on the basis of this compound, kit for preparing said composition, and method and equipment for the preparation of this composition
CN111499513A (en) * 2020-04-24 2020-08-07 上海毕得医药科技有限公司 Synthetic method of 2,3,4, 5-tetrabromobenzoate

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62278838A (en) * 1986-05-28 1987-12-03 Sharp Corp Clock signal regeneration circuit
JPH0780858B2 (en) * 1987-10-19 1995-08-30 住友化学工業株式会社 Radioactive benzodiazepine derivative and method for producing the same
JP2546697B2 (en) * 1987-12-16 1996-10-23 株式会社第一ラジオアイソトープ研究所 Method for producing radioiodinated aromatic compound
GB0514087D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Ge Healthcare Ltd Stabilised radiopharmaceutical compositions
KR101254636B1 (en) * 2011-02-14 2013-04-15 한국수력원자력 주식회사 Method for synthesis of radioactive methyl iodine and device thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0165630A3 (en) * 1984-05-24 1986-01-08 Mallinckrodt, Inc. Method of preparing a chlorinated, brominated, radiobrominated, iodinated and/or radioiodinated, aromatic or heteroaromatic compound, as well as diagnostic composition on the basis of this compound, kit for preparing said composition, and method and equipment for the preparation of this composition
CN111499513A (en) * 2020-04-24 2020-08-07 上海毕得医药科技有限公司 Synthetic method of 2,3,4, 5-tetrabromobenzoate
CN111499513B (en) * 2020-04-24 2023-03-14 上海毕得医药科技股份有限公司 Synthesis method of 2,3,4, 5-tetrabromobenzoate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0584290B2 (en) 1993-12-01
JPS6124A (en) 1986-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4452774A (en) Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents
EP0165630B1 (en) Method of preparing a chlorinated, brominated, radiobrominated, iodinated and/or radioiodinated, aromatic or heteroaromatic compound, as well as a kit for preparing a diagnostic composition on the basis of this compound
Thonon et al. Fully automated preparation and conjugation of N-succinimidyl 4-[18 F] fluorobenzoate ([18 F] SFB) with RGD peptide using a GE FASTlab™ synthesizer
EP3663307B1 (en) Production method for radiolabeled aryl compound
EP2334642B1 (en) Simplified one-pot synthesis of [18f]sfb for radiolabeling
EP0183555B1 (en) Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes for labelling and imaging agents
DE3424525A1 (en) METHOD FOR PRODUCING (ARROW UP) 1 (ARROW UP) (ARROW UP) 8 (ARROW UP) F-ALKYL AND ARYL COMPOUNDS BY HALOGEN EXCHANGE
BE899739A (en) METHOD FOR VERIFYING SUBSTITUTION ON AROMATIC NUCLEAR, AND, METHOD AND EQUIPMENT FOR PREPARING COMPOSITION FOR SCINTIGRAPHIC RESEARCH.
CA1081122A (en) Radioactive composition for hepatobiliary system scintigraphy
JP2690142B2 (en) Ligand for producing cation complex of technetium-99m
Goulding et al. The preparation of fluorine-18 labelled p-fluorophenylalanine for clinical use
US3859429A (en) M-iodohippuric acid labelled with radioactive iodine and process for its preparation
DE3852828T2 (en) TRIS (ISONITRILE) COPPER (I) ADDUCTS FOR THE PRODUCTION OF RADIONUCLIDE COMPLEXES.
DK174300B1 (en) Process and kit for preparing a coordination complex of an isonitrile ligand and a radioactive metal
US4826961A (en) Method for preparing radiopharmaceutical complexes
US3814769A (en) Catalyzed radioiodine exchange
Venkatachalam et al. Synthesis of 18F‐radiolabeled diphenyl gallium dithiosemicarbazone using a novel halogen exchange method and in vivo biodistribution
EP0019790A2 (en) Technetium-99m labeled acetanilidoiminodiacetates for liver function diagnosis and process for their preparation
SK277878B6 (en) Admission-cement non-radioactive amlifier for making of stable enantiometric form of diagnostic of kidneys function
JPH0339515B2 (en)
Farah Evaluation of the reaction parameters and thermodynamics of the iodide‐exchange preparation of radioiodinated 15‐(p‐iodophenyl) pentadecanoic acid by both solid phase and solution methods
IE55024B1 (en) Isonitrile radionuclide complexes for labelling and imaging agents
CS201754B1 (en) Production method of injection solution of the bengalese red indicated by radioactive iodine izotope

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: VRIJE UNIVERSITEIT BRUSSEL

Effective date: 19910531