Appareil médical.
La présente invention concerne un appareil médical et, plus particulièrement, un appareil médical résistant à la stérilisation par irradiation. Plus spécialement, elle concerne un appareil médical tel qu'un tube pour une trousse d'administration qui est fait d'une résine de chlorure de vinyle et donc capable de résister à la stérilisation par irradiation.
Jusqu'à présent, il a été habituel que les appareils médicaux tels que les poches à sang, trousses pour administration de solution et cathéters, soient d'abord stérilisés, par exemple par voie humide ou sous l'effet d'un agent stérilisant tel que l'oxyde d'éthylène gazeux, puis soient introduits dans des emballages distincts stérilisés de même au préalable, ou bien soient d'abord introduits dans les emballages distincts et ensuite soumis à la stérilisation in situ. Toutefois, dans le cas de la stérilisation thermique, la difficulté est que la résine synthétique utilisée pour la fabrication des appareils médicaux doit résister à la chaleur de stérilisation et ne devrait guère se déformer sous les contraintes thermiques.
Dans le cas de la stérilisation par l'oxyde d'éthylène gazeux, l'inconvénient est qu'après la stérilisation, il faut attendre longtemps avant que les appareils médicaux stérilisés soient garantis exempts d'oxyde d'éthylène gazeux.
La stérilisation par irradiation a été proposée récemment comme procédé pour assurer la stérilisation requise sans nécessiter le recours à la chaleur ou à un agent stérilisant. Du fait que ce procédé est exécuté à basse température, il ne s'ensuit plus que les matières dont sont faits les appareils médicaux doivent résister à la chaleur et à la déformation thermique et la façon de manipuler les appareils médicaux n'est plus une source d'inconvénients non plus. Toutefois, l'irradiation exerce sur les appareils médicaux irradiés des effets défavorables tels que la détérioration et l'altération de coloration.
En parti-culier, les appareils médicaux faits d'une résine de chlorure de vinyle flexible ont pour inconvénient qu'après stérilisation par irradiation, ils sont refusés aux épreuves de sécurité que tous les appareils médicaux doivent subir. Par exemple, une composition de résine de chlorure de vinyle qui est devenue d'usage courant pour les appareils médicaux comprend 100 parties en poids de poly(chlorure de vinyle), 30 à 80 parties en poids de phtalate de di-2-éthylhexyle, environ 0,01 à 5 parties en poids d'un savon métallique du type calcium-zinc comme stabilisant, environ 0 à 10 parties en poids d'huile de soya époxydée comme stabilisant auxiliaire et éventuellement environ 0 à 5 parties en poids d'un lubrifiant.
Lorsqu'un produit moulé fait d'une telle résine flexible de chlorure de vinyle est stérilisé par irradiation et ensuite soumis à l'épreuve "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin" (Ministry of Health and Welfare Standard), notification n[deg.] SHOWA 40(1965)-488 du Ministère de la Santé ou à celle dite "Method for Testing Plastic Containers for Transfusion (Pharmacopoeial Standard)" des Tenth Amended General Testing Methods, n[deg.] 42 de la pharmacopée japonaise, pour évaluer si le produit moulé perdra ou non de la substance par extraction et si l'extrait éventuel peut provoquer une hémolyse, les résultats d'une irradiation à la dose de 3 Mrads se révèlent excéder les limites tolérables. Par conséquent, cette résine est refusée pour la fabrication d'appareils médicaux qui doivent être stérilisés par irradiation.
L'extrait du produit moulé, soumis à l'épreuve de toxicité cellulaire conçue pour améliorer la sûreté des emballages, se révèle discernablement toxique .
Un agent stabilisant tel que le stéarate de zinc, le stéarate de calcium ou le stéarate de magné-sium a déjà été incorporé aussi à la résine de chlorure de vinyle. Toutefois, la quantité de stabilisant est relativement importante. Ce stabilisant agit également comme lubrifiant et est dès lors exsudé à la surface pendant le moulage.
On connaît (brevet japonais publié n[deg.] Sho
56(1981)-41240) comme composition de résine à usage médical, une composition comprenant 100 parties en poids d'une résine de chlorure de vinyle, 5 à 200 parties en poids d'un copolymère éthylène-monoxyde de carbone-acétate de vinyle et 0,001 à 10 parties en poids d'oxyde de calcium ou d'oxyde de magnésium en poudre. Le copolymère éthylène-monoxyde de carboneacétate de vinyle servant d'agent émollient peut dégager de l'acide acétique pendant le moulage à chaud et cet acide acétique est neutralisé par l'oxyde de calcium ou l'oxyde de magnésium. Toutefois, cette composition ne peut être moulée qu'au-dessous de 120[deg.]C.
<EMI ID=1.1>
composition perd davantage d'acide acétique. De plus, lorsqu'un appareil médical fait de cette composition est stérilisé par irradiation, de l'acide acétique peut se dégager également. L'acide acétique éventuellement dégagé s'extrait dans la solution médicale ou le sang.
La présente invention a dès lors pour buts de procurer :
un appareil médical amélioré;
un appareil médical pouvant résister à la stérilisation par irradiation;
un appareil médical qui, à la faveur d'une irradiation, ne dégage pratiquement pas d'extrait, lequel n'a qu'un effet hémolytique minime et ne manifeste aucune toxicité;
une composition de résine vinylique à usage ����--i Ces buts sont atteints conformément à l'invention à l'aide d'un appareil médical qui est fait d'une composition de résine comprenant 100 parties en poids de résine de chlorure de vinyle, 0,001 à 5 parties en poids d'au moins un oxyde métallique choisi entre l'oxyde de magnésium, l'oxyde de calcium et l'oxyde de zinc et 5 à 200 parties en poids d'un plastifiant.
L'invention a aussi pour objet un appareil médical dans lequel la teneur en oxyde métallique tombe dans l'intervalle de 0,005 à 3 parties en poids pour
100 parties en poids de la résine de chlorure de vinyle. L'invention a aussi pour objet un appareil médical dans lequel le plastifiant est un phtalate de dialcoyle (les deux radicaux alcoyle comptant chacun en
<EMI ID=2.1>
plus pour objet un appareil médical dans lequel le phtalate dialcoyle incorporé comme plastifiant répond à la formule générale :
<EMI ID=3.1>
où m et n représentent chacun un nombre entier s'échelonnant en substance de 6 à 12, avec la restriction que la moyenne des deux nombres entiers, (m+n)/2 n'excède pas 11,5. L'invention a aussi pour objet un appareil médical dans lequel les nombres entiers représentés par m et n dans la formule générale I s'échelonnent tous deux en substance de 7 à 12 et la moyenne des deux nombres entiers, (m+n)/2, n'excède pas 11, de sorte que le phtalate de dialcoyle est de préférence le phtalate de di-n-décyle ou bien un mélange de phtalate de n-décyle et de n-dodécyle, de phtalate de di-n-décyle et de phtalate de di-n-dodécyle. L'invention a aussi pour objet un appareil médical dans lequel la teneur en phtalate de dialcoyle tombe dans l'intervalle de 10 à
100 parties en poids pour 100 parties en poids de la résine de chlorure de vinyle.
L'invention a de surcroît un appareil médical qui est un récipient pour conserver un fluide physiologique, en particulier du sang. Elle a aussi pour objet un appareil médical qui est un cathéter, une trousse d'administration de sang, une trousse d'administration de solution ou une conduite à sang.
Les buts indiqués ci-dessus sont aussi atteints suivant l'invention au moyen d'une composition de résine vinylique à usage médical comprenant 100 parties en poids de résine de chlorure de vinyle, 0,001 à 5 parties en poids d'au moins un oxyde métallique choisi entre l'oxyde de magnésium, l'oxyde de calcium et l'oxyde de zinc et 5 à 200 parties en poids d'un plastifiant.
L'invention a de plus pour objet une composition de résine dans laquelle la quantité d'oxyde métallique tombe dans l'intervalle de 0,005 à 3 parties en poids pour 100 parties en poids de la résine de chlorure de vinyle. L'invention a de plus pour objet une composition dans laquelle le plastifiant est un phtalate de dialcoyle (dont les deux radicaux alcoyle comptent chacun en substance 6 à 13 atomes de carbone). L'invention a aussi pour objet une composition dont le phtalate de dialcoyle répond à la formule générale :
<EMI ID=4.1>
où m et n représentent chacun un nombre entier s'échelonnant en substance de 6 à 12 et la moyenne de m et n,
(m+n)/2, n'excède pas 11,5. L'invention a aussi pour objet une composition dans laquelle la quantité du phtalate de dialcoyle se situe dans l'intervalle de 10 à 100 parties en poids pour 100 parties en poids de la résine de chlorure de vinyle. L'invention a de plus pour objet une composition dans laquelle m et n dans la formule générale I représentent chacun un nombre entier valant en substance au moins 7 et la valeur moyenne de m et n, (m+n)/2, n'excède pas 11. L'invention a de plus pour objet une composition dans laquelle le phtalate de dialcoyle est choisi entre le phtalate de di-n-décyle et un mélange de phtalate de n-décyle et de n-dodécyle, de phtalate de di-n-décyle et de phtalate de di-ndodécyle.
L'invention a, en outre, pour objet une composition dans laquelle l'oxyde métallique est l'oxyde de magnésium.
Dans le dessin :
Fig. 1 est une vue de face d'un appareil médical typique suivant une forme de réalisation de l'invention; Fig. 2 est une vue latérale schématique d'un autre appareil médical conforme à l'invention; Fig. 3 est une vue en coupe d'encore un autre appareil médical conforme à l'invention.
Les appareils médicaux faisant l'objet de l'invention sont des dispositifs tels que des poches et tubes à utiliser dans des cathéters, trousses d'administration de sang, trousses d'administration de solution, conduites à sang et poches à sang; des cathéters proprement dits et, en particulier, des tubes pour trousses d'administration de solution; des récipients pour l'emballage des appareils médicaux décrits ci-dessus et des récipients pour l'emballage de com-primés et autres médicaments façonnés.
Des exemples de la résine de chlorure de vinyle que contient la composition utilisée pour la fabrication des appareils médicaux de l'invention sont,
<EMI ID=5.1>
(chlorure de vinylidène) et les copolymères d'au moins
40% en poids, de préférence d'au moins 65% en poids et plus avantageusement d'au moins 75% en poids de chlorure de vinyle avec un monomère copolymérisable. Le degré moyen de polymérisation de la résine de chlorure de vinyle se situe dans l'intervalle de 400 à 3000, de préférence de 600 à 2700 et plus avantageusement de 800 à 1700.
Des exemples des comonomères à copolymériser avec le chlorure de vinyle sont notamment le chlorure de vinylidène, l'éthylène, le propylène, l'acétate de vinyle, le bromure de vinyle, le fluorure de vinyle, le styrène, le vinyltoluène, la vinylpyridine, l'acide acrylique, les acrylates d'alcoyle (comme l'acrylate de méthyle, l'acrylate d'éthyle, l'acrylate d'isopropyle, l'acrylate de n-butyle et l'acrylate de 2-éthylhexyle), l'acide méthacrylique, les méthacrylates d'alcoyle:
(comme le méthacrylate de méthyle, le méthacrylate d'éthyle et le méthacrylate de 2-éthylhexyle), l'acrylonitrile et le méthacrylonitrile. Eventuellement, la résine de chlorure de vinyle peut être utilisée conjointement avec un copolymère styrène-acrylonitrile ou un copolymère styrène-méthacrylonitrile.
La caractéristique la plus importante de la présente invention est le fait que la résine de chlorure de vinyle est utilisée dans la composition de résine conjointement avec au moins un oxyde métallique choisi entre l'oxyde de magnésium, l'oxyde de calcium et l'oxyde de zinc. Entre ces trois oxydes métalliques, la préférence va à l'oxyde de magnésium. La quantité d'oxyde métallique que doit contenir la composition de résine est de 0,001 à 5 parties en poids et de préférence de 0,005 à 3 parties en poids, pour 100 parties en poids de la résine de chlorure de vinyle. Lorsque la teneur en oxyde métallique est inférieure à 0,001 partie en poids, l'amélioration des résultats de l'épreuve d'extraction que vise l'addition de l'oxyde métallique n'est pas réalisée. Une teneur en oxyde métallique excédant 5 parties en poids n'améliore pas davantage l'effet exercé.
L'un quelconque des plastifiants d'application générale pour une résine de chlorure de vinyle peut être utilisé comme plastifiant dans la composition de résine de l'invention. Toutefois, il est souhaitable que ce plastifiant soit un phtalate de dialcoyle de formule générale II :
<EMI ID=6.1>
Dans cette formule générale, x et y représentent chacun un nombre entier dont la valeur est au moins 6 et la moyenne de x et y, (x+y)/2, n'excède pas
13, et plus avantageusement x et y représentent chacun un nombre entier dont la valeur est sensiblement de 7 à
13 et la moyenne de x et y, (x+y)/2, n'excède pas 12. Si x et/ou y ne sont pas supérieurs à 4, le diester peut manifester de la toxicité. Si x et y représentent chacun 5, le diester n'est pas disponible sur le marché et doit être préparé spécialement. Si la moyenne,
(x+y)/2, excède 13, le diester est peu miscible à la résine de chlorure de vinyle et, par conséquent, en substance inopérant comme plastifiant. En outre, x et y ne doivent pas appartenir à un même alcool. L'ester peut être issu d'un mélange de deux alcools qui diffèrent par la longueur de la chaîne.
Il faut absolument que la composition de résine de chlorure de vinyle contenant le plastifiant ci-dessus contienne l'oxyde métallique précité. Lorsque la teneur en oxyde métallique de la résine est inférieure à 0,001 partie en poids, la composition de résine ne passe plus l'épreuve normalisée du Ministère de la Santé et ne se prête pas à la fabrication des appareils médicaux que l'invention a pour objet.
Les phtalates de dialcoyle décrits ci-dessus sont notamment des diesters phtaliques issus d'alcools gras linéaires et répondant à la formule générale I :
<EMI ID=7.1>
Dans cette formule générale, m et n représentent chacun un nombre entier s'échelonnant en substance de 6 à 12 et la moyenne de m et n, (m+n)/2), n'excède pas 11,5 et plus avantageusement m et n représentent chacun un nombre entier s'échelonnant en substance de 7 à 12 et la moyenne de m et n, (m+n)/2, n'excède pas 11. Si m et/ou n ne sont pas supérieurs à 4, le diester phtalique peut manifester de la toxicité. Si m et n représentent tous deux 5, le diester phtalique n'est pas disponible sur le marché et est donc difficile à obtenir. Si la moyenne de m et n, (m+n)/2, excède 11,5, le diester phtalique est médiocrement miscible à la résine de chlorure de vinyle et sensiblement inopérant comme plastifiant. Par ailleurs, m et n ne doivent pas appartenir à des alcools différents.
L'ester peut être issu d'un mélange de deux alcools différant par la longueur de chaîne. Si les alcools constitutifs du diester phtalique sont des alcools en chaîne droite, la composition de résine stérilisée par irradiation dégage un extrait dans les limites tolérables fixées par la pharmacopée japonaise et cet extrait n'a aucune toxicité cellulaire. Pour que la composition de résine soit utilisée avec avantage dans la fabrication des appareils médicaux, les alcools sont, par conséquent, de préférence des alcools linéaires.
Des exemples des phtalates de dialcoyle de la formule générale I ci-dessus sont les esters issus de l'anhydride phtalique avec des alcools uniques ou des alcools mixtes, notamment le phtalate de di-n-hexyle, le phtalate de di-n-heptyle, le phtalate de di-noctyle, le phtalate de di-n-nonyle, le phtalate de din-décyle, le phtalate de di-n-undécyle, le phtalate de di-n-dodécyle, le phtalate de n-hexyle et de n-heptyle, le phtalate de n-hexyle et de n-octyle, le phtalate de n-hexyle et de n-nonyle, le phtalate de n-hexyle et de n-décyle, le phtalate de n-hexyle et de n-undécyle, le phtalate de n-hexyle et de n-dodéycle, le phtalate de n-heptyle et de n-octyle, le phtalate de n-heptyle et de n-nonyle, le phtalate de n-heptyle et de n-décyle, le phtalate de n-heptyle et de n-undécyle, le phtalate de n-heptyle et de n-dodécyle, le phtalate de n-octyle et de n-nonyle,
le phtalate de n-octyle et de n-décyle, le phtalate de n-octyle et de n-undécyle, le phtalate de n-octyle et de n-dodécyle, le phtalate de n-nonyle et de n-décyle, le phtalate de n-nonyle et de nundécyle, le phtalate de n-nonyle et de n-dodécyle, le phtalate de n-décyle et de n-undécyle, le phtalate de n-décyle et de n-dodécyle, le phtalate de n-undécyle et de n-dodécyle et leurs mélanges. Parmi tous ces phta-lates de dialcoyle, une préférence particulière va au phtalate de di-n-décyle et à un mélange de phtalate de n-décyle et de n-dodécyle, de phtalate de di-n-décyle et de phtalate de di-n-dodécyle.
La quantité de plastifiant dans la composition de résine se situe dans l'intervalle de 5 à 200 parties en poids de préférence de 8 à 120 parties en poids et le plus avantageusement de 10 à 100 parties en poids, pour 100 parties en poids de résine de chlorure de vinyle. En particulier, le plastifiant de formule générale II a un effet avantageux et celui de formule générale I exerce un effet remarquable.
Si nécessaire, la composition de résine de chlorure de vinyle peut comprendre, en outre, un savon métallique formé par le calcium ou le zinc d'une part et par l'acide stéarique, l'acide laurique, l'acide ricinoléique ou l'acide naphténique d'autre part, une huile végétale époxydée comme l'huile de soya époxydée ou l'huile de lin époxydée, un lubrifiant ou un antioxydant. Le plastifiant ci-dessus peut être utilisé, ainsi qu'il est connu de le faire, sous la forme d'un composé de haut poids moléculaire. Par exemple, une résine de polychloroprène ou une résine de polyuréthanne thermoplastique peut être mise en oeuvre suivant la technique du mélange de polymères.
L'appareil médical conforme à l'invention est décrit ci-après avec référence au dessin annexé dans le cas d'une poche à sang qui est une forme de réalisation de l'invention.
La Fig. 1 est une vue d'une poche à sang. Une poche à sang 2 faite d'une composition de résine de chlorure de vinyle et comportant plusieurs sorties 1, dont chacune est munie d'une languette à arracher, est scellée sur son contour, par exemple à l'aide d'un appareil à haute fréquence ou d'un autre appareil de chauffage. Un tube 5 fait d'une composition de résine de chlorure de vinyle est raccordé à la poche à sang de manière à communiquer avec le volume intérieur 4 de la poche. Le tube 5 se termine à son extrémité libre par une embase pour aiguille 8. Cette embase 8 porte une aiguille creuse 6. Cette aiguille 6 est protégée par une coiffe 7.
La Fig. 2 illustre une conduite à sang artériel typique, qui est une autre forme de réalisation de l'invention. Comme il ressort du croquis, la conduite à sang comprend un adaptateur de dérivation 12 muni d'une coiffe à perforer 11, un orifice d'injection autoscellant 13, des tubes en T 14 et 15, un raccord à dépression 16, des connecteurs à segments de pompe 17 et 18, une chambre à gouttes 19, un connecteur à orifice 20 et des tubes 21, 22, 23, 24, 25, 26 et 27 faits de la composition de résine de chlorure de vinyle ci-dessus et établissant la communication entre les différents organes indiqués.
La Fig. 3 représente une trousse d'administration de solution qui est une autre forme de réalisation de l'invention. Dans cette trousse, un instillateur est composé par le montage d'une bride 34, formée près de l'extrémité du canal ménagé dans une embase rigide 33, elle-même produite par moulage par injection de polypropylène, par exemple, et venant au contact d'une bride 32 formée près de l'extrémité de l'ouverture d'un organe tubulaire transparent flexible 31, produit luimême par moulage par injection d'un copolymère de propylène et d'une 0( -oléfine, les deux brides étant assemblées par fusion sous l'effet des ultrasons émis par un oscillateur faisant partie d'un appareil de soudure par ultrasons (non illustré) exerçant ses effets par le côté de la bride 34. L'embase est munie d'une aiguille pour fiole 35 qui en fait partie intégrante.
Si nécessaire, l'aiguille pour fiole 35 est abritée dans une coiffe de protection 36. Un orifice 37 est ménagé à l'extrémité de l'organe tubulaire transparent flexible 31 précité. Un tube flexible 38 fait de la composition de résine de chlorure de vinyle cidessus est adapté à cet orifice 37 et permet le passage d'un liquide à usage médical. Si nécessaire, un connecteur flexible 39 en caoutchouc et un connecteur 40 en matière rigide sont adaptés à l'extrémité du tube flexible 38. L'extrémité libre du connecteur 40 reçoit, suivant les besoins, une aiguille creuse 40a à introduire dans la veine. Eventuellement, l'aiguille creuse
40a est abritée par une gaine protectrice 40b. Dans une position intermédiaire, une pince 41 permet d'étrangler le tube flexible 38.
L'appareil médical conforme à l'invention a été décrit avec référence à une poche à sang, une conduite à sang et une trousse d'administration de solution, qui sont trois formes de réalisation de l'invention. L'invention peut également avoir pour objet un récipient pour la conservation du sang, un appareil de transfusion sanguine, un appareil d'administration d'une solution, un cathéter et un tube à dialyse sensiblement du genre décrit ci-dessus. Du fait que le produit manufacturé moulé ci-dessus fait d'une résine de chlorure de vinyle résiste de manière excellente à la stérilisation par irradiation, les tubes, les cathéters et, en particulier, les tubes des trousses pour administration de solution, donnent des résultats hautement satisfaisants lorsqu'ils sont faits de cette composition de résine.
Les appareils médicaux conformes à l'invention se révèlent particulièrement avantageux lorsqu'ils ont été stérilisés par irradiation.
Des exemples de rayonnements pouvant être utilisé avec avantage pour stériliser l'appareil médical de l'invention sont les rayonnements électromagnétiques, comme les rayons gamma et les faisceaux d'électrons. L'intensité de ces rayonnements est de 1 à 5 Mrads et de préférence 1,5 à 3 Mrads.
L'invention est davantage illustrée ci-après par des exemples d'application.
EXEMPLE 1 ET TEMOIN 1.-
Au moyen d'une calandre dont les cylindres sont maintenus à une température de surface de 160[deg.]C, on mélange 100 parties en poids de poly(chlorure de vinyle) d'un degré de polymérisation moyen d'environ
1250, 50 parties en poids d'un diester phtalique à configuration ramifiée de formule générale II, dans lequel x et y valent chacun en substance 8 (phtalate de di-2-éthylhexyle, dit aussi DOP, produit par la Société Kyowa Hakko Kogyo Vo., Ltd), 0,5 partie en poids d'oxyde de magnésium (MgO) et des quantités appropriées d'un stabilisant et d'un lubrifiant de la qualité généralement admise pour les compositions de résine de chlorure de vinyle à usage médical, puis on moule le mélange résultant en une feuille pressée d'une épaisseur d'environ 0,4 mm (exemple 1).
Suivant le mode opératoire général décrit cidessus, mais en omettant l'oxyde de magnésium, on produit une autre feuille pressée (témoin 1).
On irradie les feuilles pressées à 3 Mrads au moyen de rayons gamma, puis on les soumet aux épreuves prévues par le Ministère de la Santé dans "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin (Ministry of Health and Welfare Standard), notification n[deg.] SHOWA
40(1965)-448. Les résultats sont rassemblés au tableau I.
Il ressort des résultats de l'exemple 1 que la composition de résine de chlorure de vinyle à usage médical a une excellente résistance à la stérilisation par irradiation et satisfait à la norme ci-dessus qui est la norme la plus sévère pour le matériel médical prévue par la loi en matière de pharmacie, de sorte qu'elle peut être utilisée pour des cathéters, trousses d'administration de solution, conduites à sang et poches à sang.
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
EXEMPLE 2 ET TEMOIN 2.-
Au moyen d'une calandre dont les cylindres
<EMI ID=10.1>
on mélange 100 parties en poids de poly(chlorure de vinyle) d'un degré de polymérisation moyen d'environ
1250, 50 parties en poids d'un diester phtalique de formule générale I, dans lequel m et n valent chacun en substance 10 (phtalate de di-n-décyle, Vinysize n[deg.] 105 produit par la Société Kao Soap Co., Ltd), 0,5 partie en poids d'oxyde de magnésium (MgO) et des quantités appropriées d'un stabilisant et d'un lubrifiant généralement admis pour les compositions de résine de chlorure de vinyle à usage médical et on moule le mélange résultant en une feuille pressée d'une épaisseur d'environ 0,4 mm (exemple 2).
En appliquant le mode opératoire ci-dessus, mais en omettant l'oxyde de magnésium, on produit une feuille autre pressée (témoin 2).
On irradie ces feuilles pressées et celle du témoin 1 à 3 Mrads au moyen de rayons gamma, puis on les soumet à l'épreuve décrite dans "Method for Testing Plastic Containers for Transfusion (Pharmacopoeial Standard)" faisant partie de Tenth Amended General Testing Methods, n[deg.] 42 de la pharmacopée japonaise. Les résultats sont rassemblés au tableau II. On exécute, en outre, une épreuve de toxicité cellulaire qui donne les résultats rassemblés au tableau III. D'après ces résultats, les diesters phtaliques issus d'un alcool en chaîne droite permettent d'obtenir une composition de résine de chlorure de vinyle à usage médical satisfaisant aux normes de la pharmacopée, ne manifestant pas de toxicité cellulaire, présentant une haute sécurité et se prêtant à la stérilisation par irradiation.
De plus, la composition satisfait aux normes de la pharmacopée qui exige le plus haut degré de sécurité pour une résine de chlorure de vinyle à usage médical et passe avec succès l'épreuve de toxicité cellulaire qui est l'épreuve de la plus haute sensibilité pour l'appréciation de la toxicité, de sorte que la composition de résine de chlorure de vinyle à usage médical peut être utilisée sans limitation d'application et stérilisée par irradiation. L'épreuve de toxicité cellulaire est exécutée comme décrit ci-après.
Epreuve de toxicité cellulaire.
On exécute l'épreuve de toxicité cellulaire suivant Toplin (Toplin I: Cancer Res. 19, 959 (1959) "Method for Toxicity Test, Explanation, Evaluation, and Problems", pages 171-172, 186-189).
L'utilité de cette épreuve de toxicité cellulaire est exposée dans Polymer Feasibility Lectures,
82/1, Collection of Summaries of Lectures, "Method for Testing Plastic Materials and Problems Encountered" pages 74-76". Bien que cette épreuve ne soit pas encore officiellement adoptée, elle est utile pour évaluer la sécurité d'un matériau déterminé.
Spécifiquement, on exécute l'épreuve en introduisant 1 g de composition débitée en tranches dans 3 ml de milieu de culture, en conservant le milieu à 121[deg.]C pendant 20 minutes pour induire l'extraction possible, en diluant le milieu d'extraction résultant avec un milieu étalon et en essayant le milieu dilué sur des cellules d'épreuve. Les cellules utilisées sont des cellules HeLa.
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
* Incorporation de phtalate de di-2-éthylhexyle comme
plastifiant et omission du MgO.
** Incorporation de phtalate de di-n-décyle comme
plastifiant.
*** Incorporation de phtalate de di-n-décyle comme
plastifiant et omission du MgO.
TABLEAU III
<EMI ID=13.1>
Echelle d'évaluation de la toxicité :
0 : Absence de toxicité cellulaire (absolument
aucune différence observable avec le blanc). 1 : Augmentation du nombre de cellules mortes
(signes évidents de malformation et propagation médiocre, le nombre de cellules survivantes reste grand).
2 : Mort de presque toutes les cellules ou évolution de toutes les cellules vers la mort.
3 : Destruction complète de toutes les cellules. EXEMPLES 3 - 5.-
On prépare des compositions de résine de chlorure de vinyle à usage médical en appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en modifiant comme indiqué au tableau IV la nature et la quantité du plastifiant, de même que la nature et la quantité de l'oxyde métallique stabilisant. Sur les trois compositions de résine ainsi obtenues, seule celle de l'exemple 5 est blanche et translucide.
On produit une feuille pour une poche à sang au moyen de la composition de l'exemple 3, un tube 5 au moyen de la composition de l'exemple 4 et une embase pour aiguille 8 au moyen de la composition de l'exemple 5 respectivement, afin de constituer la poche à sang complète illustrée au dessin. On stérilise la poche à sang par exposition à 3 Mrads de rayons gamma. On la soumet ensuite aux mêmes épreuves que celles indiquées dans l'exemple 2. Les résultats sont rassemblés aux tableaux V et VI.
TABLEAU IV
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
TABLEAU VI
<EMI ID=17.1>
Comme indiqué ci-dessus, l'appareil médical faisant l'objet de l'invention est fait d'une composition de résine comprenant 100 parties en poids de résine de chlorure de vinyle, 0,001 à 5 parties en poids d'au moins un oxyde métallique choisi entre l'oxyde de magnésium, l'oxyde de calcium et l'oxyde de zinc et 5 à 200 parties en poids d'un plastifiant. L'appareil médical fait de cette composition de résine moulée se prête à la stérilisation par irradiation. Lorsque le plastifiant est un phtalate de dialcoyle de formule générale II, la composition de résine manifeste d'excellentes propriétés aux essais normalisés prévus par le Ministère de la Santé.
Lorsque le plastifiant est un phtalate de di-n-alcoyle de formule générale I, la composition de résine manifeste des propriétés excellentes aux essais prévus par la pharmacopée japonaise et donne aussi parfaite satisfaction dans l'épreuve de toxicité cellulaire.
Ces effets avantageux sont particulièrement évidents lorsque la quantité d'oxyde métallique dans la composition de résine est de 0,005 à 3 parties en poids pour 100 parties en poids de la résine de chlorure de vinyle. Lorsque la quantité de plastifiant dans la composition de résine est de 10 à 100 parties en poids pour 100 parties en poids de la résine de chlorure de vinyle, les appareils médicaux faits de la composition de résine ont une souplesse et une résistance mécaniques remarquables.
Lorsque cette composition de résine est utilisée pour fabriquer des récipients destinés à contenir des liquides physiologiques, comme des récipients pour la conservation du sang, et pour la production d'appareils médicaux tels que des cathéters, trousses de transfusion, trousses d'administration de solution et conduites à sang et, en particulier, d'appareils médicaux tels que des tubes pour trousses d'administration de solution, etc., qui sont exposés au contact direct avec les liquides physiologiques ou avec une solution administrée, les appareils médicaux ne risquent nullement de dégager des substances extraites, de provoquer l'hémolyse ou de manifester une toxicité. Ils sont donc de la plus haute utilité.
Comme normes de sécurité pour les résines synthétiques à usage médical, on connaît celle intitulée "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin" Ministère de la Santé du Japon, notification n[deg.] SHOWA 40(1965)-448 qui est la norme la plus sévère, outre les normes relatives aux trousses de transfusion, trousses d'administration de solution, poches à sang, etc., du Ministère de la Santé, basées sur la loi sur les produits pharmaceutiques, à savoir "Standard for Disposable Solution and Blood Administration Sets"
(notification n[deg.] SHOWA 45(1970)-301 of Ministry of Health and Welfare of Japan) et "Standard for Disposable Blood Collecting Instrument" (notification n[deg.] SHOWA 45(1970)-300 of Ministry of Health and Welfare of Japan)
et la composition de résine du chlorure de vinyle contenant l'oxyde métallique peut constituer un matériau à usage médical ayant une excellente résistance à la stérilisation par irradiation et satisfaisant à ces normes même après cette stérilisation par irradiation. Parmi les phtalates de dialcoyle utilisés comme plastifiants pour la composition de résine de chlorure de vinyle à usage médical, la préférence va au phtalate de di-2-éthylhexyle.
D'autre part, un récipient en matière plastique pour l'administration d'une solution, dont il est à prévoir qu'il sera stérilisé par la vapeur d'eau sous haute pression, doit avoir une très grande sécurité d'usage et doit satisfaire aux normes décrites dans "Method for Testing Plastic Containers for Transfusion" appartenant au Tenth Amended General Testing Methods, n[deg.] 42 de la pharmacopée japonaise et doit satisfaire au degré supérieur des normes prévues pour les récipients en matière plastique à usage médical pour ce qui est de l'extraction, de l'hémolyse, etc. A l'expérience, les appareils conformes à l'invention satisfont à tous ces critères.
Medical device.
The present invention relates to a medical device and, more particularly, to a medical device resistant to sterilization by irradiation. More specifically, it relates to a medical device such as a tube for an administration kit which is made of a vinyl chloride resin and therefore capable of withstanding sterilization by irradiation.
Until now, it has been customary for medical devices such as blood bags, kits for administration of solution and catheters to be sterilized first, for example by the wet route or under the effect of a sterilizing agent such as the ethylene oxide gas, then be introduced into separate packages sterilized in the same manner beforehand, or else are first introduced into the separate packages and then subjected to sterilization in situ. However, in the case of thermal sterilization, the difficulty is that the synthetic resin used for the manufacture of medical devices must resist the heat of sterilization and should hardly deform under thermal stresses.
In the case of sterilization with ethylene oxide gas, the disadvantage is that after sterilization, it takes a long time before sterilized medical devices are guaranteed to be free of ethylene oxide gas.
Radiation sterilization has recently been proposed as a method of providing the required sterilization without the need for heat or a sterilizing agent. Because this process is performed at low temperatures, it no longer follows that the materials from which medical devices are made must resist heat and thermal deformation, and the way in which medical devices are handled is no longer a source. no disadvantages either. However, irradiation has unfavorable effects on irradiated medical devices such as deterioration and discoloration.
In particular, medical devices made of flexible vinyl chloride resin have the disadvantage that after radiation sterilization, they are refused the safety tests that all medical devices must undergo. For example, a vinyl chloride resin composition which has become widely used for medical devices includes 100 parts by weight of poly (vinyl chloride), 30 to 80 parts by weight of di-2-ethylhexyl phthalate, approximately 0.01 to 5 parts by weight of a metallic soap of the calcium-zinc type as stabilizer, approximately 0 to 10 parts by weight of epoxidized soybean oil as auxiliary stabilizer and optionally approximately 0 to 5 parts by weight of a lubricant.
When a molded product made of such a flexible vinyl chloride resin is sterilized by irradiation and then subjected to the test "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin" (Ministry of Health and Welfare Standard), notification n [deg.] SHOWA 40 (1965) -488 of the Ministry of Health or the so-called "Method for Testing Plastic Containers for Transfusion (Pharmacopoeial Standard)" of the Tenth Amended General Testing Methods, n [deg.] 42 of the Japanese Pharmacopoeia , to assess whether or not the molded product will lose substance by extraction and whether the possible extract may cause hemolysis, the results of irradiation at a dose of 3 Mrads appear to exceed the tolerable limits. Consequently, this resin is refused for the manufacture of medical devices which must be sterilized by irradiation.
The extract of the molded product, subjected to the cell toxicity test designed to improve the safety of packaging, appears to be discernably toxic.
A stabilizing agent such as zinc stearate, calcium stearate or magnesium stearate has already been incorporated into the vinyl chloride resin. However, the amount of stabilizer is relatively large. This stabilizer also acts as a lubricant and is therefore exuded on the surface during molding.
We know (Japanese patent published n [deg.] Sho
56 (1981) -41240) as a resin composition for medical use, a composition comprising 100 parts by weight of a vinyl chloride resin, 5 to 200 parts by weight of an ethylene-carbon monoxide-vinyl acetate copolymer and 0.001 to 10 parts by weight of calcium oxide or powdered magnesium oxide. The ethylene-carbon monoxide-vinyl acetate copolymer serving as an emollient agent can release acetic acid during hot molding and this acetic acid is neutralized by calcium oxide or magnesium oxide. However, this composition can only be molded below 120 [deg.] C.
<EMI ID = 1.1>
composition loses more acetic acid. In addition, when a medical device made of this composition is sterilized by irradiation, acetic acid can also be released. Any acetic acid released is extracted into the medical solution or into the blood.
The present invention therefore aims to provide:
an improved medical device;
a medical device capable of withstanding sterilization by irradiation;
a medical device which, thanks to irradiation, gives off practically no extract, which has only a minimal hemolytic effect and shows no toxicity;
a vinyl resin composition for use � � � � - i These objects are achieved according to the invention using a medical device which is made of a resin composition comprising 100 parts by weight of vinyl chloride resin, 0.001 to 5 parts by weight of at least one metal oxide chosen from magnesium oxide, calcium oxide and zinc oxide and 5 to 200 parts by weight of a plasticizer.
The invention also relates to a medical device in which the metal oxide content falls in the range of 0.005 to 3 parts by weight for
100 parts by weight of the vinyl chloride resin. The invention also relates to a medical device in which the plasticizer is a dialkyl phthalate (the two alkyl radicals each counting in
<EMI ID = 2.1>
more for a medical device in which the dialkyl phthalate incorporated as a plasticizer corresponds to the general formula:
<EMI ID = 3.1>
where m and n each represent a whole number ranging in substance from 6 to 12, with the restriction that the average of the two whole numbers, (m + n) / 2 does not exceed 11.5. The invention also relates to a medical device in which the whole numbers represented by m and n in the general formula I both range in substance from 7 to 12 and the average of the two whole numbers, (m + n) / 2, does not exceed 11, so that the dialkyl phthalate is preferably di-n-decyl phthalate or else a mixture of n-decyl phthalate and n-dodecyl, of di-n-decyl phthalate and di-n-dodecyl phthalate. The invention also relates to a medical device in which the dialkyl phthalate content falls in the range from 10 to
100 parts by weight per 100 parts by weight of the vinyl chloride resin.
The invention further has a medical device which is a container for storing physiological fluid, in particular blood. It also relates to a medical device which is a catheter, a blood administration kit, a solution administration kit or a blood line.
The aims indicated above are also achieved according to the invention by means of a vinyl resin composition for medical use comprising 100 parts by weight of vinyl chloride resin, 0.001 to 5 parts by weight of at least one metal oxide chosen between magnesium oxide, calcium oxide and zinc oxide and 5 to 200 parts by weight of a plasticizer.
The invention further relates to a resin composition in which the amount of metal oxide falls in the range of 0.005 to 3 parts by weight per 100 parts by weight of the vinyl chloride resin. The invention further relates to a composition in which the plasticizer is a dialkyl phthalate (of which the two alkyl radicals each have in substance 6 to 13 carbon atoms). The subject of the invention is also a composition of which the dialkyl phthalate corresponds to the general formula:
<EMI ID = 4.1>
where m and n each represent an integer ranging in substance from 6 to 12 and the average of m and n,
(m + n) / 2, does not exceed 11.5. A subject of the invention is also a composition in which the amount of dialkyl phthalate is in the range of 10 to 100 parts by weight per 100 parts by weight of the vinyl chloride resin. The invention further relates to a composition in which m and n in the general formula I each represent an integer having a substance of at least 7 and the mean value of m and n, (m + n) / 2, n ' does not exceed 11. The invention further relates to a composition in which the dialkyl phthalate is chosen from di-n-decyl phthalate and a mixture of n-decyl phthalate and n-dodecyl, di phthalate -n-decyl and di-ndodecyl phthalate.
The invention further relates to a composition in which the metal oxide is magnesium oxide.
In the drawing:
Fig. 1 is a front view of a typical medical device according to an embodiment of the invention; Fig. 2 is a schematic side view of another medical device according to the invention; Fig. 3 is a sectional view of yet another medical device according to the invention.
The medical devices which are the subject of the invention are devices such as bags and tubes for use in catheters, blood delivery kits, solution delivery kits, blood lines and blood bags; actual catheters and, in particular, tubes for solution delivery kits; containers for packaging the medical devices described above and containers for packaging tablets and other shaped drugs.
Examples of the vinyl chloride resin contained in the composition used for the manufacture of the medical devices of the invention are,
<EMI ID = 5.1>
(vinylidene chloride) and copolymers of at least
40% by weight, preferably at least 65% by weight and more advantageously at least 75% by weight of vinyl chloride with a copolymerizable monomer. The average degree of polymerization of the vinyl chloride resin is in the range from 400 to 3000, preferably from 600 to 2700 and more preferably from 800 to 1700.
Examples of the comonomers to be copolymerized with vinyl chloride are in particular vinylidene chloride, ethylene, propylene, vinyl acetate, vinyl bromide, vinyl fluoride, styrene, vinyltoluene, vinylpyridine, acrylic acid, alkyl acrylates (such as methyl acrylate, ethyl acrylate, isopropyl acrylate, n-butyl acrylate and 2-ethylhexyl acrylate), l methacrylic acid, alkyl methacrylates:
(such as methyl methacrylate, ethyl methacrylate and 2-ethylhexyl methacrylate), acrylonitrile and methacrylonitrile. Optionally, the vinyl chloride resin can be used in conjunction with a styrene-acrylonitrile copolymer or a styrene-methacrylonitrile copolymer.
The most important feature of the present invention is the fact that the vinyl chloride resin is used in the resin composition together with at least one metal oxide selected from magnesium oxide, calcium oxide and the oxide zinc. Between these three metal oxides, preference is given to magnesium oxide. The amount of metal oxide to be contained in the resin composition is 0.001 to 5 parts by weight and preferably 0.005 to 3 parts by weight, per 100 parts by weight of the vinyl chloride resin. When the metal oxide content is less than 0.001 part by weight, the improvement of the results of the extraction test aimed at adding the metal oxide is not carried out. A metal oxide content exceeding 5 parts by weight does not further improve the effect exerted.
Any of the general purpose plasticizers for a vinyl chloride resin can be used as a plasticizer in the resin composition of the invention. However, it is desirable for this plasticizer to be a dialkyl phthalate of general formula II:
<EMI ID = 6.1>
In this general formula, x and y each represent an integer whose value is at least 6 and the average of x and y, (x + y) / 2, does not exceed
13, and more advantageously x and y each represent an integer whose value is substantially from 7 to
13 and the mean of x and y, (x + y) / 2, does not exceed 12. If x and / or y are not greater than 4, the diester may manifest toxicity. If x and y each represent 5, the diester is not available on the market and must be specially prepared. If the average,
(x + y) / 2, exceeds 13, the diester is little miscible with vinyl chloride resin and, therefore, in substance inoperative as a plasticizer. In addition, x and y must not belong to the same alcohol. The ester can be produced from a mixture of two alcohols which differ in the length of the chain.
It is imperative that the vinyl chloride resin composition containing the above plasticizer contains the aforementioned metal oxide. When the metal oxide content of the resin is less than 0.001 part by weight, the resin composition no longer passes the standardized test of the Ministry of Health and does not lend itself to the manufacture of medical devices which the invention has for object.
The dialkyl phthalates described above are in particular phthalic diesters derived from linear fatty alcohols and corresponding to the general formula I:
<EMI ID = 7.1>
In this general formula, m and n each represent an integer ranging in substance from 6 to 12 and the average of m and n, (m + n) / 2), does not exceed 11.5 and more advantageously m and n each represents a whole number ranging in substance from 7 to 12 and the average of m and n, (m + n) / 2, does not exceed 11. If m and / or n are not greater than 4 , the phthalic diester may manifest toxicity. If m and n both represent 5, the phthalic diester is not available on the market and is therefore difficult to obtain. If the average of m and n, (m + n) / 2, exceeds 11.5, the phthalic diester is poorly miscible with vinyl chloride resin and substantially ineffective as a plasticizer. In addition, m and n must not belong to different alcohols.
The ester can be obtained from a mixture of two alcohols differing in chain length. If the alcohols constituting the phthalic diester are straight chain alcohols, the resin composition sterilized by irradiation gives off an extract within the tolerable limits set by the Japanese pharmacopoeia and this extract has no cellular toxicity. In order for the resin composition to be used to advantage in the manufacture of medical devices, the alcohols are therefore preferably linear alcohols.
Examples of the dialkyl phthalates of the general formula I above are the esters obtained from phthalic anhydride with single or mixed alcohols, in particular di-n-hexyl phthalate, di-n-heptyl phthalate , di-noctyl phthalate, di-n-nonyl phthalate, din-decyl phthalate, di-n-undecyl phthalate, di-n-dodecyl phthalate, n-hexyl phthalate and n-heptyle, n-hexyl and n-octyl phthalate, n-hexyl and n-nonyl phthalate, n-hexyl and n-decyl phthalate, n-hexyl and n- phthalate undecyl, n-hexyl and n-dodecycle phthalate, n-heptyl and n-octyl phthalate, n-heptyl and n-nonyl phthalate, n-heptyl and n-decyl phthalate, n-heptyl and n-undecyl phthalate, n-heptyl and n-dodecyl phthalate, n-octyl and n-nonyl phthalate,
n-octyl and n-decyl phthalate, n-octyl and n-undecyl phthalate, n-octyl and n-dodecyl phthalate, n-nonyl and n-decyl phthalate, phthalate n-nonyl and nundecyl, n-nonyl and n-dodecyl phthalate, n-decyl and n-undecyl phthalate, n-decyl and n-dodecyl phthalate, n-undecyl phthalate and n-dodecyl and mixtures thereof. Among all these dialkyl phta-lates, a particular preference goes to di-n-decyl phthalate and to a mixture of n-decyl phthalate and n-dodecyl, di-n-decyl phthalate and di phthalate -n-dodecyl.
The amount of plasticizer in the resin composition is in the range of 5 to 200 parts by weight, preferably 8 to 120 parts by weight and most preferably 10 to 100 parts by weight, per 100 parts by weight of resin. vinyl chloride. In particular, the plasticizer of general formula II has an advantageous effect and that of general formula I exerts a remarkable effect.
If necessary, the vinyl chloride resin composition may further comprise a metallic soap formed by calcium or zinc on the one hand and by stearic acid, lauric acid, ricinoleic acid or the like. naphthenic acid on the other hand, an epoxidized vegetable oil such as epoxidized soybean oil or epoxidized linseed oil, a lubricant or an antioxidant. The above plasticizer can be used, as is known to do, in the form of a high molecular weight compound. For example, a polychloroprene resin or a thermoplastic polyurethane resin can be used according to the technique of mixing polymers.
The medical device according to the invention is described below with reference to the accompanying drawing in the case of a blood bag which is an embodiment of the invention.
Fig. 1 is a view of a blood bag. A blood bag 2 made of a vinyl chloride resin composition and comprising several outlets 1, each of which is provided with a tear-off tab, is sealed around its contour, for example using a device for high frequency or other heating device. A tube 5 made of a vinyl chloride resin composition is connected to the blood bag so as to communicate with the interior volume 4 of the bag. The tube 5 ends at its free end with a base for a needle 8. This base 8 carries a hollow needle 6. This needle 6 is protected by a cap 7.
Fig. 2 illustrates a typical arterial blood line, which is another embodiment of the invention. As can be seen from the sketch, the blood line comprises a bypass adapter 12 provided with a perforating cap 11, a self-sealing injection orifice 13, T-tubes 14 and 15, a vacuum connection 16, connectors with pump segments 17 and 18, a drip chamber 19, a port connector 20 and tubes 21, 22, 23, 24, 25, 26 and 27 made of the above vinyl chloride resin composition and establishing the communication between the various bodies indicated.
Fig. 3 shows a solution administration kit which is another embodiment of the invention. In this kit, an instillator is composed by the mounting of a flange 34, formed near the end of the channel formed in a rigid base 33, itself produced by injection molding of polypropylene, for example, and coming into contact a flange 32 formed near the end of the opening of a flexible transparent tubular member 31, produced itself by injection molding of a propylene copolymer and an O (-olefin, the two flanges being assembled by fusion under the effect of ultrasound emitted by an oscillator forming part of an ultrasonic welding device (not illustrated) exerting its effects through the side of the flange 34. The base is provided with a needle for vial 35 which is an integral part of it.
If necessary, the vial needle 35 is housed in a protective cap 36. An orifice 37 is formed at the end of the aforementioned flexible transparent tubular member 31. A flexible tube 38 made of the vinyl chloride resin composition above is adapted to this orifice 37 and allows the passage of a liquid for medical use. If necessary, a flexible connector 39 made of rubber and a connector 40 made of rigid material are adapted to the end of the flexible tube 38. The free end of the connector 40 receives, as necessary, a hollow needle 40a to be introduced into the vein. Possibly, the hollow needle
40a is sheltered by a protective sheath 40b. In an intermediate position, a clamp 41 makes it possible to throttle the flexible tube 38.
The medical device according to the invention has been described with reference to a blood bag, a blood line and a solution administration kit, which are three embodiments of the invention. A subject of the invention may also be a container for storing blood, a blood transfusion apparatus, a solution administration apparatus, a catheter and a dialysis tube substantially of the kind described above. Because the above molded manufactured product of vinyl chloride resin has excellent resistance to radiation sterilization, tubes, catheters and, in particular, tubes of solution delivery kits, provide highly satisfactory results when made from this resin composition.
The medical devices according to the invention prove to be particularly advantageous when they have been sterilized by irradiation.
Examples of radiation that can be advantageously used to sterilize the medical device of the invention are electromagnetic radiation, such as gamma rays and electron beams. The intensity of these radiations is from 1 to 5 Mrads and preferably 1.5 to 3 Mrads.
The invention is further illustrated below by application examples.
EXAMPLE 1 AND WITNESS 1.-
By means of a calender, the cylinders of which are maintained at a surface temperature of 160 [deg.] C, 100 parts by weight of poly (vinyl chloride) are mixed with an average degree of polymerization of approximately
1250, 50 parts by weight of a branched configuration phthalic diester of general formula II, in which x and y are each equal to substance 8 (di-2-ethylhexyl phthalate, also called DOP, produced by the company Kyowa Hakko Kogyo Vo ., Ltd), 0.5 parts by weight of magnesium oxide (MgO) and appropriate amounts of stabilizer and lubricant of the quality generally accepted for vinyl chloride resin compositions for medical use, then the resulting mixture is molded into a pressed sheet with a thickness of about 0.4 mm (Example 1).
According to the general procedure described above, but omitting the magnesium oxide, another pressed sheet is produced (control 1).
The pressed leaves are irradiated at 3 Mrads using gamma rays, then they are subjected to the tests provided by the Ministry of Health in "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin (Ministry of Health and Welfare Standard), notification n [deg.] SHOWA
40 (1965) -448. The results are collated in Table I.
It emerges from the results of Example 1 that the composition of vinyl chloride resin for medical use has an excellent resistance to sterilization by irradiation and satisfies the above standard which is the most severe standard for the medical equipment intended. by pharmacy law, so it can be used for catheters, solution delivery kits, bloodlines and blood bags.
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
EXAMPLE 2 AND WITNESS 2.-
By means of a grille whose cylinders
<EMI ID = 10.1>
100 parts by weight of polyvinyl chloride are mixed with an average degree of polymerization of approximately
1250, 50 parts by weight of a phthalic diester of general formula I, in which m and n are each substantially 10 (di-n-decyl phthalate, Vinysize n [deg.] 105 produced by the company Kao Soap Co. , Ltd), 0.5 part by weight of magnesium oxide (MgO) and appropriate amounts of a stabilizer and lubricant generally accepted for vinyl chloride resin compositions for medical use and the mixture is molded resulting in a pressed sheet with a thickness of about 0.4 mm (Example 2).
By applying the above procedure, but omitting the magnesium oxide, another pressed sheet is produced (control 2).
These pressed sheets and that of the control sheet 1 to 3 Mrads are irradiated with gamma rays, then they are subjected to the test described in "Method for Testing Plastic Containers for Transfusion (Pharmacopoeial Standard)" forming part of Tenth Amended General Testing Methods , n [deg.] 42 of the Japanese Pharmacopoeia. The results are collated in Table II. In addition, a cell toxicity test is carried out which gives the results collated in Table III. According to these results, the phthalic diesters derived from a straight chain alcohol make it possible to obtain a composition of vinyl chloride resin for medical use which meets the standards of the pharmacopoeia, which does not manifest cellular toxicity, and which exhibits high safety. and suitable for sterilization by irradiation.
In addition, the composition meets the standards of the pharmacopoeia which requires the highest degree of safety for a vinyl chloride resin for medical use and successfully passes the cell toxicity test which is the test of the highest sensitivity for assessment of the toxicity, so that the vinyl chloride resin composition for medical use can be used without limitation of application and sterilized by irradiation. The cell toxicity test is performed as described below.
Cell toxicity test.
The cell toxicity test is carried out according to Toplin (Toplin I: Cancer Res. 19, 959 (1959) "Method for Toxicity Test, Explanation, Evaluation, and Problems", pages 171-172, 186-189).
The usefulness of this cell toxicity test is exposed in Polymer Feasibility Lectures,
82/1, Collection of Summaries of Lectures, "Method for Testing Plastic Materials and Problems Encountered" pages 74-76 ". Although this test is not yet officially adopted, it is useful for assessing the safety of a given material.
Specifically, the test is carried out by introducing 1 g of composition cut into slices into 3 ml of culture medium, keeping the medium at 121 [deg.] C for 20 minutes to induce the possible extraction, by diluting the medium d resulting extraction with standard medium and testing the diluted medium on test cells. The cells used are HeLa cells.
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
* Incorporation of di-2-ethylhexyl phthalate as
plasticizer and omission of MgO.
** Incorporation of di-n-decyl phthalate as
plasticizer.
*** Incorporation of di-n-decyl phthalate as
plasticizer and omission of MgO.
TABLE III
<EMI ID = 13.1>
Toxicity assessment scale:
0: Absence of cellular toxicity (absolutely
no observable difference with white). 1: Increase in the number of dead cells
(obvious signs of malformation and poor spread, the number of surviving cells remains large).
2: Death of almost all cells or evolution of all cells to death.
3: Complete destruction of all cells. EXAMPLES 3 - 5.-
Vinyl chloride resin compositions for medical use are prepared by applying the procedure of Example 1, but by modifying, as indicated in Table IV, the nature and amount of the plasticizer, as well as the nature and amount of l stabilizing metal oxide. Of the three resin compositions thus obtained, only that of Example 5 is white and translucent.
A sheet for a blood bag is produced using the composition of Example 3, a tube 5 using the composition of Example 4 and a needle base 8 using the composition of Example 5 respectively , in order to constitute the complete blood bag illustrated in the drawing. The blood bag is sterilized by exposure to 3 Mrads of gamma rays. It is then subjected to the same tests as those indicated in Example 2. The results are collated in Tables V and VI.
TABLE IV
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
TABLE VI
<EMI ID = 17.1>
As indicated above, the medical device which is the subject of the invention is made of a resin composition comprising 100 parts by weight of vinyl chloride resin, 0.001 to 5 parts by weight of at least one oxide metal chosen from magnesium oxide, calcium oxide and zinc oxide and 5 to 200 parts by weight of a plasticizer. The medical device made of this molded resin composition is suitable for sterilization by irradiation. When the plasticizer is a dialkyl phthalate of general formula II, the resin composition shows excellent properties in the standardized tests provided by the Ministry of Health.
When the plasticizer is a di-n-alkyl phthalate of general formula I, the resin composition shows excellent properties in the tests provided by the Japanese pharmacopoeia and also gives perfect satisfaction in the cell toxicity test.
These advantageous effects are particularly evident when the amount of metal oxide in the resin composition is 0.005 to 3 parts by weight per 100 parts by weight of the vinyl chloride resin. When the amount of plasticizer in the resin composition is 10 to 100 parts by weight per 100 parts by weight of the vinyl chloride resin, medical devices made of the resin composition have remarkable mechanical flexibility and strength.
When this resin composition is used to manufacture containers for containing physiological fluids, such as containers for blood storage, and for the production of medical devices such as catheters, transfusion kits, solution delivery kits and blood lines and, in particular, medical devices such as tubes for solution delivery kits, etc., which are exposed to direct contact with physiological fluids or with an administered solution, medical devices are in no way at risk to release extracted substances, to cause hemolysis or to manifest toxicity. They are therefore of the utmost utility.
As safety standards for synthetic resins for medical use, we know that entitled "Standard for Blood Bag Set made of Vinyl Chloride Resin" Ministry of Health of Japan, notification n [deg.] SHOWA 40 (1965) -448 which is the most stringent standard, in addition to the standards for transfusion kits, solution administration kits, blood bags, etc., of the Ministry of Health, based on the law on pharmaceutical products, namely "Standard for Disposable Solution and Blood Administration Sets "
(notification n [deg.] SHOWA 45 (1970) -301 of Ministry of Health and Welfare of Japan) and "Standard for Disposable Blood Collecting Instrument" (notification n [deg.] SHOWA 45 (1970) -300 of Ministry of Health and Welfare of Japan)
and the vinyl chloride resin composition containing the metal oxide may constitute a material for medical use having excellent resistance to sterilization by irradiation and meeting these standards even after this sterilization by irradiation. Among the dialkyl phthalates used as plasticizers for the composition of vinyl chloride resin for medical use, preference is given to di-2-ethylhexyl phthalate.
On the other hand, a plastic container for the administration of a solution, which is to be expected to be sterilized by steam under high pressure, must have a very high degree of safety in use and must meet the standards described in "Method for Testing Plastic Containers for Transfusion" belonging to the Tenth Amended General Testing Methods, n [deg.] 42 of the Japanese Pharmacopoeia and must meet the higher level of standards for plastic containers for medical use in terms of extraction, hemolysis, etc. From experience, the devices according to the invention meet all these criteria.