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Heinrich Schulze Friedrich Karl Erichsen Wolfgang Fischer pour : "Médicament à action analgésique" Priorité d'une demande de brevet en République Fédérale allemande déposée le 12 août 1982, sous le n P 32 29 955.9
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"Médicament à action analgésique"
La présente invention est relative à un médicament à action analgésique. Les analgésiques font actuellement l'objet d'une subdivision que l'on appelle les analgésiques faibles, qui sont mis en oeuvre pour les maux de tous les jours et comme antiphlogistiques et desquels font partie par exemple les dérivés d'acide salicylique, les dérivés de pyrazolone, des dioxopyrazolidines et depuis peu de temps également des dérivés d'acide indolylacétique.
L'intensité d'action de ces composés n'est d'une manière générale pas suffisante pour fournir un soulagement à des états de douleurs graves et très graves. Dans ces cas, on met en oeuvre ce que l'on appelle des analgésiques forts qui dérivent principalement de la morphine ou appartiennent au groupe comprenant de la péthidine, de la méthadone, du morphinan ou du benzomorphan. Malheureusement, un trait est commun d'une manière plus ou moins prononcée à tous les analgésiques forts, en ce qu'ils présentent, à côté de l'action analgésique, une série d'effets secondaires qui rendent leur application partiellement problématique, comme par exemple en provoquant des dépressions respiratoires et analogues.
A l'avantplan, il y a par ailleurs l'action secondaire que
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ces composés fortement actifs déclenchent, selon la disposition du patient, des phénomènes de dépendance plus ou moins forts et plus ou moins rapides, de sorte que, pour ces raisons, leur application est problématique dans le cas de maladies de longue durée.
Il y a par conséquent jusqu'à présent un besoin urgent de développer des analgésiques à forte action qui ne soient pas addictogènes.
L'invention a pour but de mettre au point un nouvel analgésique fort.
Pour résoudre ce problème, on propose un médicament à action analgésique qui est caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en acides gras et/ou acides gras hydroxylés et/ou acides gras cétoniques à chaîne courte.
Des acides gras à chaîne courte, et en particulier l'acide butyrique, sont occasionnellement mis en oeuvre en pharmacie comme produits de traitement local de verrues ; de plus, l'acide butyrique et le butyrate de sodium ont par exemple déjà été proposés pour une application externe lors du nettoyage de tumeurs. Une action analgésique d'acides gras, d'acides gras hydroxylés ou d'acides gras cétoniques à courte chaîne n'a jusqu'à présent jamais été décrite. D'une manière surprenante, il est à présent apparu que, lors d'une administration intravasculaire de ces composés, il apparaît un fort effet analgésique qui se maintient en outre relativement longtemps. On n'a pas pu constater d'action secondaire dans les essais thérapeutiques qui ont eu lieu jusqu'à présent, à l'exception d'une certaine action
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sédative.
Suivant l'invention, on met de préférence en oeuvre soit les sels des acides gras soit en particulier les esters, car ceux-ci sont inactifs du point de vue osmotique et on peut les travailler dans la quantité nécessaire pour former des produits pharmaceutiques suffisamment stables. Dans le cas d'esters plus difficilement solubles, le façonnage peut avoir lieu conjointement avec des agents émulsionnants physiologiquement sans danger. Le dosage est d'environ 200 mmoles à 1000 mmoles, en 24 heures.
Les acides et esters mis en oeuvre suivant l'invention sont connus en soi et ils peuvent être préparés selon des procédés courants de synthèse d'acides carboxyliques, d'acides carboxyliques hydroxylés et d'acides cétocarboxyliques ou de leurs esters.
Un acide ss-hydroxybutyrique lévogyre peut par exemple être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet en République Fédérale allemande 27 33 202. On applique de préférence des composés qui conviennent particulièrement pour la préparation de compositions intravasculaires pharmaceutiques, en raison de leur stabilité, de leur inactivité osmotique, etc. Comme esters on met de préférence en oeuvre des composés dans lesquels la fraction d'alcool est physiologiquement sans danger ou même propre au métabolisme, comme par exemple des esters de glycérine.
La préparation des compositions pharmaceutiques s'effectue d'une manière connue en soi, éventuellement avec addition d'agents émulsionnants dans le cas des esters plus difficilement solubles dans l'eau,
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comme par exemple avec l'utilisation de lécithine, de triglycérides mixtes et d'une substance analogue.
L'invention est décrite d'une manière plus détaillée à l'aide des exemples ci-après, sans être pour autant limitée par ces derniers.
Exemple 1
On dissout 35,0 g de tributyrate de glycérine et 9,55 g de lécithine dans 33,0 g de tampon de phosphate isotonique et on homogénéisé le tout dans un dispositif d'homogénéisation. On transvase le produit d'homogénéisation dans des ampoules d'injection courants et on stérilise de manière courante.
Exemple 2
On soumet à des essais cliniques, dans le cas d'états douloureux très graves, la solution à injecter décrite dans l'exemple 1. Dans le cas d'une patiente qui présentait des métastases osseuses après un carcinomedu sein et qui a reçu jusqu'à des doses très élevées d'analgésiques, la douleur a pu être totalement supprimée pendant 24 heures par une injection. Chez d'autres patients présentant un carcinonedu côlon traité par voie radiologique et chimiothérapique, l'administration des analgésiques les plus forts à des intervalles de 2 à 3 heures a pu-être interrompue après qu'ils ont reçu quelques injections de la solution décrite dans l'exemple 1.
Même dans le cas de patients présentant des métastases multiples après un carcinonpde la prostate, la consommation d'analgésiques a pu être diminuée d'environ 90 % déjà après la deuxième injection, car le patient se sentait presque sans douleur. L'action
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de l'injection et la libération ainsi obtenue vis-à-vis de la douleur se sont maintenues pendant environ deux jours et ensuite l'injection suivante a dû être administrée.
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.
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Heinrich Schulze Friedrich Karl Erichsen Wolfgang Fischer for: "Medicinal product with analgesic action" Priority of a patent application in the German Federal Republic filed on August 12, 1982, under number P 32 29 955.9
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"Drug with analgesic action"
The present invention relates to a medicament with analgesic action. Pain relievers are currently the subject of a subdivision called weak pain relievers, which are used for everyday ailments and as antiphlogistics and of which, for example, are salicylic acid derivatives, derivatives pyrazolone, dioxopyrazolidines and recently also derivatives of indolylacetic acid.
The intensity of action of these compounds is generally not sufficient to provide relief from severe and very severe pain conditions. In these cases, so-called strong analgesics are used which are derived mainly from morphine or belong to the group comprising pethidine, methadone, morphinan or benzomorphan. Unfortunately, a trait is common in a more or less pronounced manner to all strong analgesics, in that they present, alongside the analgesic action, a series of side effects which make their application partially problematic, as for example example by causing respiratory depression and the like.
In the foreground, there is also the secondary action that
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These highly active compounds trigger, depending on the disposition of the patient, more or less strong and more or less rapid dependency phenomena, so that, for these reasons, their application is problematic in the case of long-term diseases.
There is therefore an urgent need to develop strong, non-addictive pain relievers to date.
The invention aims to develop a new strong analgesic.
To solve this problem, a medicament with analgesic action is proposed which is characterized by the fact that it has a content of fatty acids and / or hydroxylated fatty acids and / or short chain ketonic fatty acids.
Short-chain fatty acids, and in particular butyric acid, are occasionally used in pharmacies as local treatment products for warts; in addition, butyric acid and sodium butyrate have, for example, already been proposed for external application when cleaning tumors. Analgesic action of fatty acids, hydroxy fatty acids or short chain ketonic fatty acids has so far never been described. Surprisingly, it has now appeared that, during intravascular administration of these compounds, a strong analgesic effect appears which is maintained for a relatively long time. No secondary action has been observed in the therapeutic trials which have taken place so far, except for a certain action
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sedative.
According to the invention, it is preferable to use either the salts of the fatty acids or in particular the esters, since these are inactive from the osmotic point of view and they can be worked in the quantity necessary to form sufficiently stable pharmaceutical products. . In the case of esters which are more difficult to dissolve, the shaping can take place in conjunction with physiologically harmless emulsifiers. The dosage is approximately 200 mmol to 1000 mmol, in 24 hours.
The acids and esters used according to the invention are known per se and they can be prepared according to current methods for the synthesis of carboxylic acids, hydroxylated carboxylic acids and ketocarboxylic acids or their esters.
A levorotatory ss-hydroxybutyric acid can for example be obtained according to the process described in the patent in the German Federal Republic 27 33 202. Compounds which are particularly suitable for the preparation of pharmaceutical intravascular compositions are preferably applied, because of their stability, their osmotic inactivity, etc. As esters, compounds are preferably used in which the alcohol fraction is physiologically harmless or even suitable for metabolism, such as, for example, glycerin esters.
The pharmaceutical compositions are prepared in a manner known per se, optionally with the addition of emulsifiers in the case of esters which are more difficult to dissolve in water,
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such as with the use of lecithin, mixed triglycerides and the like.
The invention is described in more detail with the aid of the examples below, without however being limited by the latter.
Example 1
35.0 g of glycerin tributyrate and 9.55 g of lecithin are dissolved in 33.0 g of isotonic phosphate buffer and the whole is homogenized in a homogenization device. The homogenization product is poured into common injection vials and sterilized routinely.
Example 2
The solution to be injected described in Example 1 is subjected to clinical trials, in the case of very serious painful states. In the case of a patient who presented with bone metastases after a breast carcinoma and who received up to at very high doses of painkillers, the pain could be completely suppressed for 24 hours by an injection. In other patients with colon cancer treated radiologically and chemotherapeutically, the administration of the strongest analgesics at intervals of 2 to 3 hours may have been interrupted after they have received a few injections of the solution described in Example 1.
Even in the case of patients with multiple metastases after prostate carcinoma, the use of analgesics could be reduced by around 90% already after the second injection, because the patient felt almost painless. The action
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of the injection and the pain relief thus obtained was maintained for about two days and then the next injection had to be administered.
It should be understood that the present invention is in no way limited to the embodiments described above and that many modifications can be made thereto without departing from the scope of this patent.