Nouveaux dérivés de la pleuromutiline, leur
préparation et leur utilisation comme médicaments.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pleuromutiline, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulière-
<EMI ID=1.1>
formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
amino, un groupe alkylamino inférieur dans lequel
le reste alkyle est éventuellement substitué par
un groupe amino, alkylamino inférieur, di-alkylamino inférieur ou par un groupe hydroxy, un groupe di-alkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé, à 5 ou 6 chaînons, qui contient un ou deux atomes d'azote et qui peut être non substitué ou comporter un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir un composé de formule II
<EMI ID=5.1>
dans laquelle
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
avec un composé de formule III
<EMI ID=9.1>
dans laquelle
R2 et R3 ont les significations données précédemment,
<EMI ID=10.1>
ainsi obtenu où R3 représente l'hydrogène à une monoalkylation ou di-alkylation subséquente, ou le composé de formule 1 ainsi obtenu où R3 représente un groupe alkyle inférieur à une mono-alkylation subséquente.
La réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple en dissolvant le composé de formule III dans une solution de sodium dans un alcanol inférieur anhydre tel que l'éthanol ou le méthanol, et en ajoutant ensuite le composé de formule II dans
un solvant inerte comme une-cétone aliphatique,
par exemple la méthyléthylcétone ou l'acétone. On opère à des températures comprises par exemple entre
la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier entre 25[deg.] et 55[deg.].
<EMI ID=11.1>
effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple
<EMI ID=12.1>
of Organic Chemistry, Wiley Interscience. Le degré d'alkylation dépend,entre autres,de la quantité d'agent d'alkylation mise en jeu. Les produits mono-alkylés
sont obtenus de préférence en utilisant une quantité équivalente d'agent d'alkylation, et les produits dialkylés par réaction avec un excès d'agent d'alkylation.
Les produits finals ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues.
Les composés de formule I peuvent être récupérés de manière habituelle à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire. Les bases libres peuvent être transformées selon les méthodes habituelles en sels, et inversement.
Les produits intermédiaires de formule II et III sont connus ou peuvent être obtenus de manière analogue aux méthodes connues. Les composés de formule III peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivant, en utilisant les conditions appropriées pour la réaction mise en jeu.
<EMI ID=13.1>
Les composés de formule I et les produits de départ correspondants, contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme d'isomères et de leurs mélanges que l'on peut séparer selon
les méthodes habituelles. En partant de produits de départ optiquement actifs, on obtient les produits finals correspondants sous forme optiquement active. L'invention concerne aussi bien les isomères que leurs mélanges. Les composés sous la forme D sont d'un intérêt particulier.
Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés chimio-thérapeutiques. En particulier, ils exercent une action anti-microbienne, comme il résulte de l'effet inhibiteur qu'ils exercent sur un nombre varié de bactéries, comme par exemple Staph. aureus, -epidermidis, Strept. pyogenes, -aronson, -pneumoniae, -faecalis, Aerococcus viridans, Haemophilus spp.
et Neisserie gonorrh. Cette action a été mise en éviden-ce in vitro dans les essais de dillution en séries à des concentrations comprises entre 0,06
<EMI ID=14.1>
En particulier, on a constaté une action-inhibitrice dans les essais effectués sur des micoplasmes comme par exemple Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoni ae et Ureaplasma urealyticum,'ainsi que sur des chlamydies comme par exemple Chlamydia trachomatis, à des concen-
<EMI ID=15.1>
active.
Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique com-
<EMI ID=16.1>
antibiotiques à activité anti-bactérienne.
Les composés de formule I exercent également une action contre- les anaerobes obligatoires, comme il ressort des essais in vitro de dilution en séries et des essais in vivo chez la souris. Une activité in vitro a été observée à une concentration comprise
<EMI ID=17.1>
telles que Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomic, Bacteroides vulgatus, Sphaerophorus varius, Sphaerophorus freundii, Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus et Spaerophorus necrophorus.
Dans les essais in vivo, on a obtenu des résultats satisfaisants à des doses comprises entre 10
et 300 mg/kg par voie orale ou par voie sous-cutanée.
Grâce à cette propriété, les composés de 1-'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique pour combattre les infections provoquées par
<EMI ID=18.1>
Pour leur utilisation en thérapeutique, on administrera les composés de l'invention à une dose quoti-dienne comprise entre environ 0,1 et 3 g, spécialement comprise entre 1 et 3 g; les formes posologiques appropriées pour l'administration interne comprennent entre environ 25 et 1500 mg de composé de l'invention en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide.
Les composés-de l'invention peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimio-thérapeutiquement acceptable ou sous forme d'un sel quaternaire chimio-thérapeutiquement acceptable. De tels sels présentent le même degré d'activité que les bases libres correspondantes.
Comme exemples de sels d'addition d'acides appropriés, on peut citer l'hydrogénofumarate, le fumarate, le naphta-
<EMI ID=19.1>
L'invention concerne donc les composés de formule I ou un sel d'addition d'acide chimio-thêrapeutiquement acceptable ou un sel quaternaire chimio-thérapeutiquement acceptable de ces composés, pour l'utilisation
<EMI ID=20.1>
antibiotiques activité anti-bactérienne et comme agents contre les infections provoquées par les anaerobes obligatoires.
L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chimio-thérapeutique.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme d'une composition pharmaceutique contenant, outre la substance active, les diluants et véhicules acceptables du point de vue chimio-thérapeutique et, éven-tuellement, d'autres excipients. Ils peuvent être administrés par exemple par voie orale ou parentérale sous forme de comprimés,de capsules ou de préparations injectables. De telles compositions pharmaceutiques font également partie de la présente invention.
Les groupes alkyle et alcoxy inférieurs sont en particulier des groupes alkyle ou alcoxy en
<EMI ID=21.1>
groupe méthyle ou méthoxy. Lorsque R2 signifie un groupe hétérocyclique, il s'agit par exemple d'un groupe pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, pipéridino et spécialement pipérazino, éventuellement substitués par des groupes alkyle inférieurs, en particulier par un ou plusieurs groupes méthyle.
Un groupe particulier de composés de l'in-
<EMI ID=22.1>
R2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy, amino ou di-alkylamino inférieur, un groupe di- alkylamino inférieur, pipérazino ou 4-(alkyle in-
<EMI ID=23.1>
fications déjà données, à l'état de base libre ou
sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.
Un autre groupe de composés comprend ceux de formule I dans laquelle R2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par un groupe amino ou.hydroxy, ou un groupe di-
<EMI ID=24.1>
tions données précédemment, à l'état_de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par un groupe amino ou hydroxy, un groupe di-alkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons qui contient 1 ou 2 atomes d'azote et peut être non substitué
ou substitué par des groupes alkyle inférieurs, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.
Un autre groupe de composés de l'inven-
<EMI ID=25.1>
R2 représente un groupe amino, un groupe alkylamino
<EMI ID=26.1>
chacun, indépendamment l'un de 1 Vautre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addtion d'acide ou d'un sel quaternaire.
Les composés particulièrement préférés
<EMI ID=27.1>
son chlorhydrate.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
<EMI ID=28.1>
Dans un mélange hétérogène constitué de 45 ml de
<EMI ID=29.1> 2-hydroxyéthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto2-aminobutyrique, 4,63 g de 22-0-tosylate de pleuromutiline et 3,73 g d'hydrogénosulfate de tétra- butylammonium. Après 3 heures de réaction, on sépare la phase de dichlorométhane et on la soumet au traitement ultérieur habituel. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluànt, un mélange 8:1 de chloroforme et de méthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme amorphe.
Exemple 2
<EMI ID=30.1>
Dans une solution de 0,92 g de sodium dans 70 ml de méthanol, on introduit 4 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la D-péni ci 11 ami ne et on maintient pendant 1 heure à 25[deg.] pour permettre la formation complète du thiolate de sodium. A cette solution on ajoute ensuite 10,6 g de 22-0-tosylate de pleuromutiline en solution dans 100 ml de méthyléthylcétone. Après 24 heures de réaction à 25[deg.], on traite
le produit selon les méthodes habituelles et on le chromotographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange à parts égales de toluène et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 133[deg.].
Les composés suivants peuvent être obtenus de manière analogue ou comme décrit précédemment.
(voir tableau page suivante)
<EMI ID=31.1>
Exemple 21
<EMI ID=32.1>
On chauffe une solution de 1,04 g de chlor- <EMI ID=33.1>
nate de potassium et de 0,53 g de sulfate de diméthyle dans 15 ml de diméthylformamide pendant 10 minutes à
100[deg.]. Après le traitement ultérieur habituel et chromatographie sur gel de silice (éluant : mélange 3:2 d'hexane et d'acétate d'éthyle), on obtient le chlorhydrate du composé du titre.
Les composés suivants peuvent être obte-
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
Exemple 28
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
ml de dioxanneet 24 ml de pyridine, on ajoute sous refroidissement 62,5 ml de phosgène dans du toluène. On maintient le mélange réactionnel pendant 1 1/2 heure à
25[deg.] et on le fait réagir ensuite avec 62,5 ml d'une solution 8,03 molaire de méthylamine dans de l'éthanol. Après 1 heure, on filtre le mélange et on lave le filtrat avec du dichlorométhane. L'évaporation du filtrat donne la méthylamine protégée que l'on recristallise <EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
L'élimination du groupe protecteur est effectuée selon les méthodes connues et la réaction avec le 22-0-tosylate de pleuromutiline pour obtenir le produit final est effectuéede manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et 2. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre.
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
Les produits de.départ peuvent être obtenus comme suit : <EMI ID=46.1> 2-aminobutyrique (pour l'exemple 1 et 3) a) 2,2,5,5-tetraméthyl-3-formyl-4-(4-nitrophényloxycarbonyl)thiazolidine-
On-dissout dans de l'acétate d'éthyle 21,7 g
<EMI ID=47.1>
pénicillamine, 14,6 g de 4-nitrophénol et 22,7 g de
<EMI ID=48.1>
pendant 24 heures. Après traitement et chromatatographie sur gel de silice (éluant : mélange 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) on obtient une huile incolore qui cristallise.
Spectre RMN (CDC13) . 8,35 (s, 1H, N-CHO); 8,2 (d, 2H, arom. H, J=8Hz); 7,25 (d, 2H, arom. H, J = 3Hz);
4,92 (s, 1H, N-CH-CO); 1,92 (s, 6H, 2xCH3); <1>,6 ,;
1,75 (s, s, 2 x CH3).
<EMI ID=49.1> carbonylthiazolidine
On maintient à 25[deg.] pendant 20 heures une solution de 1,3 g de 2,2,5,5-tetraméthyl-3-formyl4-(4-nitrophényloxycarbonyl)thiazolidine et de
0,48 ml d'éthanolamine dans 50 ml de benzène. Après filtration du précipité, on concentre la solution benzénique par évaporation et on reprend le résidu. dans de l'acétate d'éthyle.Pour éliminer le 4-nitrophenol restant, on agite la solution à plusieurs reprises avec de l'eau et on l'évapore à siccité. Après chromatographie sur gel de silice (éluant : mélange 7:1 de chloroforme et de méthanol), on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore.
<EMI ID=50.1>
4 x 3H, CH3); 5,66 (s, 1H, N-CH-CO); 3,45 (m, 2H, -CH2-
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
On maintient à 25[deg.] pendant 18 heures, 2,6 g de 2,2,5,5-tétraméthyl-3-formyl-4-hydroxyéthylaminocarbonyl-thiazolidine dans 150 ml d'acide chlorhydrique méthanolique. Après élimination du solvant, on.reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique O,1N et on chauffe le mélange à 100[deg.] pendant 15 minu- tes. Après traitement, on obtient le composé du titre. Spectre RMN (D20) . 3,98 (s, 1H, N-CH-CO); 3,2-3,7 (m, N-CH2-CH2-0H); 1,47, 1,52 (s,s,2 x CH3).
Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue.
<EMI ID=54.1>
Spectre RMN (D20) . 4,0 (s, 1H, H2N-CH-CO); 1,52, 1,58
(s, s, 2 x CH3).
C) N-méthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto-2- <EMI ID=55.1>
Spectre RMN (D20) . 3,84 (s, 1H, H2N-CH-CO);
2,73 (s, 3H, N-CH3); 1,38, 1,43 (s, s, 2 x CH3).
<EMI ID=56.1> 2-aminobutyrique (pour l'exemple 6) :
Spectre RMN (D20) . 3,95 (s, 1H, H2N-CH-CO); 3,1-3,7
<EMI ID=57.1>
E) 3-méthyl-3-mercapto-2-aminobutyrate de n-butyle
(pour l'exemple 8) :
Spectre RMN (D20)-. 4,13 (s, 1H, H2N-CH-CO); 4,25
<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1> mercapto-2-aminobutyrique (pour l'exemple 13) :
Spectre RMN (CDC13) . 4,0 (s, 1H, NH-CH-CO); 3,7
<EMI ID=60.1>
2 x 3H, N-(CH2CH3)2, J = 7,2 Hz).
G) dimëthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto-2-
aminobutyrique (pour l'exemple 14) :
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
S-C(CH3)2)'
<EMI ID=63.1>
azinyl)-butyrique (pour l'exemple 16 et 17) :
Spectre RMN (D20) . 3,65 (m, 4H, N-(CH2)2); <2>,4
(m, 4H, N-(CH2)2); 2,32 (s, 3H, N-CH3); 1,35, 1,44
(s, s, 2 x 3H, S-C(CH3)2).
<EMI ID=64.1>
rique (pour l'exemple 18) :
Spectre RMN (D20) . 3,8 (m, 4H, N-(CH2)2); 3,3 (m, 4H, N-(CH2)2); 1,46, 1,44 (s, s, 2 x 3H, S-C(CH3)2).
New derivatives of pleuromutilin, their
preparation and their use as medicaments.
The subject of the present invention is new derivatives of pleuromutilin, their preparation and their use in therapy as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly-
<EMI ID = 1.1>
formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
amino, a lower alkylamino group in which
the alkyl residue is optionally substituted with
an amino group, lower alkylamino, lower di-alkylamino or by a hydroxy group, a lower di-alkylamino group or a saturated heterocycle, with 5 or 6 members, which contains one or two nitrogen atoms and which can be unsubstituted or have one or more lower alkyl groups, and R3 and R4 each represent, independently of one another, hydrogen or a lower alkyl group,
in the free base state or in the form of an acid addition salt or a quaternary salt.
In accordance with the process of the invention, to prepare the compounds of formula I, a compound of formula II is reacted
<EMI ID = 5.1>
in which
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
with a compound of formula III
<EMI ID = 9.1>
in which
R2 and R3 have the meanings given above,
<EMI ID = 10.1>
thus obtained where R3 represents hydrogen at a subsequent monoalkylation or di-alkylation, or the compound of formula 1 thus obtained where R3 represents a lower alkyl group at a subsequent monoalkylation.
The reaction of the compound of formula II with the compound of formula III is carried out according to the usual methods, for example by dissolving the compound of formula III in a sodium solution in an anhydrous lower alkanol such as ethanol or methanol, and in then adding the compound of formula II into
an inert solvent such as an aliphatic ketone,
for example methyl ethyl ketone or acetone. We operate at temperatures between, for example,
the ambient temperature and the boiling point of the reaction mixture, in particular between 25 [deg.] and 55 [deg.].
<EMI ID = 11.1>
carried out according to the usual methods, for example
<EMI ID = 12.1>
of Organic Chemistry, Wiley Interscience. The degree of alkylation depends, among other things, on the amount of alkylating agent involved. Mono-alkylated products
are preferably obtained using an equivalent amount of alkylating agent, and the dialkylated products by reaction with an excess of alkylating agent.
The final products thus obtained can be isolated and purified according to known methods.
The compounds of formula I can be recovered in the usual way in the free base state or in the form of an acid addition salt or of a quaternary salt. The free bases can be transformed according to the usual methods into salts, and vice versa.
The intermediate products of formula II and III are known or can be obtained in a similar manner to the known methods. The compounds of formula III can be obtained for example according to the following reaction scheme, using the conditions appropriate for the reaction involved.
<EMI ID = 13.1>
The compounds of formula I and the corresponding starting products contain an asymmetric carbon atom and can therefore exist in the form of isomers and of their mixtures which can be separated according to
the usual methods. Starting from optically active starting products, the corresponding final products are obtained in optically active form. The invention relates both to isomers and to mixtures thereof. Compounds in the D form are of particular interest.
The compounds of formula I are distinguished by interesting chemotherapeutic properties. In particular, they exert an antimicrobial action, as it results from the inhibitory effect which they exert on a varied number of bacteria, such as for example Staph. aureus, -epidermidis, Strept. pyogenes, -aronson, -pneumoniae, -faecalis, Aerococcus viridans, Haemophilus spp.
and Neisserie gonorrh. This action was evidenced in vitro in serial dilution tests at concentrations between 0.06
<EMI ID = 14.1>
In particular, an inhibitory action has been observed in the tests carried out on micoplasms such as, for example, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoni ae and Ureaplasma urealyticum, as well as on chlamydiae, for example Chlamydia trachomatis, at concentrations
<EMI ID = 15.1>
active.
Thanks to this property, the compounds of the invention can be used in combined therapy
<EMI ID = 16.1>
antibiotics with anti-bacterial activity.
The compounds of formula I also exert an action against compulsory anaerobes, as is apparent from in vitro serial dilution tests and in vivo tests in mice. In vitro activity was observed at a concentration
<EMI ID = 17.1>
such as Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomic, Bacteroides vulgatus, Sphaerophorus varius, Sphaerophorus freundii, Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus and Spaerophorus necrophorus.
In in vivo tests, satisfactory results have been obtained at doses between 10
and 300 mg / kg orally or subcutaneously.
Thanks to this property, the compounds of the invention can therefore be used therapeutically to combat infections caused by
<EMI ID = 18.1>
For their therapeutic use, the compounds of the invention will be administered at a daily dose of between approximately 0.1 and 3 g, especially between 1 and 3 g; dosage forms suitable for internal administration comprise between about 25 and 1500 mg of compound of the invention in admixture with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent.
The compounds of the invention can be used in the free base state or in the form of a chemotherapeutically acceptable acid addition salt or in the form of a chemotherapeutically acceptable quaternary salt. Such salts exhibit the same degree of activity as the corresponding free bases.
Examples of suitable acid addition salts include hydrogen fumarate, fumarate, naphtha-
<EMI ID = 19.1>
The invention therefore relates to the compounds of formula I or a chemotherapeutically acceptable acid addition salt or a chemotherapeutically acceptable quaternary salt of these compounds, for the use
<EMI ID = 20.1>
antibiotics anti-bacterial activity and as agents against infections caused by anaerobes obligatory.
The invention also relates to a medicament containing, as active principle, a compound of formula I in the free base state or in the form of an acid addition salt or of an acceptable quaternary salt of the point of chemotherapy view.
For their use in therapy, the compounds of the invention can be administered in the form of a pharmaceutical composition containing, in addition to the active substance, diluents and vehicles acceptable from the chemotherapy point of view and, optionally, other excipients. They can be administered, for example, orally or parenterally in the form of tablets, capsules or injections. Such pharmaceutical compositions are also part of the present invention.
The lower alkyl and alkoxy groups are in particular alkyl or alkoxy groups in
<EMI ID = 21.1>
methyl or methoxy group. When R2 signifies a heterocyclic group, it is, for example, a pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, piperidino and especially piperazino group, optionally substituted by lower alkyl groups, in particular by one or more methyl groups.
A particular group of compounds of the in-
<EMI ID = 22.1>
R2 represents a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group, the alkyl residue of which is optionally substituted by a hydroxy, amino or lower di-alkylamino group, a lower di-alkylamino, piperazino or 4- (alkyl-
<EMI ID = 23.1>
already given, in the free basic state or
in the form of an acid addition salt or a quaternary salt.
Another group of compounds includes those of formula I in which R 2 represents a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group in which the alkyl residue is optionally substituted by an amino or hydroxy group, or a di-
<EMI ID = 24.1>
tions given above, in the free base state or in the form of an acid addition salt or a quaternary salt.
Another group of compounds comprises the compounds of formula I in which R2 represents a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group in which the alkyl residue is optionally substituted by an amino or hydroxy group, a lower di-alkylamino group or a 5 or 6-membered saturated heterocycle which contains 1 or 2 nitrogen atoms and may be unsubstituted
or substituted by lower alkyl groups, in the free base state or in the form of an acid addition salt or of a quaternary salt.
Another group of compounds of the invention
<EMI ID = 25.1>
R2 represents an amino group, an alkylamino group
<EMI ID = 26.1>
each, independently of one another, hydrogen or a lower alkyl group, especially a methyl group, in the free base state or in the form of an acid addition salt or a quaternary salt .
Particularly preferred compounds
<EMI ID = 27.1>
its hydrochloride.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures are indicated in degrees Celsius.
Example 1
<EMI ID = 28.1>
In a heterogeneous mixture consisting of 45 ml of
<EMI ID = 29.1> 2-hydroxyethylamide of 3-methyl-3-mercapto2-aminobutyric acid, 4.63 g of 22-0-pleuromutilin tosylate and 3.73 g of tetra-butylammonium hydrogen sulphate. After 3 hours of reaction, the dichloromethane phase is separated and subjected to the usual subsequent treatment. The crude product thus obtained is purified by chromatography on silica gel using, as eluent, an 8: 1 mixture of chloroform and methanol. The hydrochloride of the title compound is thus obtained in amorphous form.
Example 2
<EMI ID = 30.1>
In a solution of 0.92 g of sodium in 70 ml of methanol, 4 g of hydrochloride of the methyl ester of D-peni ci 11 friend are introduced and it is maintained for 1 hour at 25 [deg.] To allow the complete formation of sodium thiolate. To this solution is then added 10.6 g of 22-0-pleuromutilin tosylate dissolved in 100 ml of methyl ethyl ketone. After 24 hours of reaction at 25 [deg.], We treat
the product according to the usual methods and chromotography on silica gel using, as eluent, a mixture in equal parts of toluene and ethyl acetate. The hydrochloride of the title compound is thus obtained; it melts at 133 [deg.].
The following compounds can be obtained in an analogous manner or as described above.
(see table on next page)
<EMI ID = 31.1>
Example 21
<EMI ID = 32.1>
A solution of 1.04 g of chlorine is heated <EMI ID = 33.1>
potassium nate and 0.53 g of dimethyl sulfate in 15 ml of dimethylformamide for 10 minutes at
100 [deg.]. After the usual subsequent treatment and chromatography on silica gel (eluent: 3: 2 mixture of hexane and ethyl acetate), the hydrochloride of the title compound is obtained.
The following compounds can be obtained
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
Example 28
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
ml of dioxane and 24 ml of pyridine, 62.5 ml of phosgene in toluene are added under cooling. The reaction mixture is kept for 1 1/2 hours at
25 [deg.] And then reacted with 62.5 ml of an 8.03 molar solution of methylamine in ethanol. After 1 hour, the mixture is filtered and the filtrate is washed with dichloromethane. Evaporation of the filtrate gives the protected methylamine which is recrystallized <EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
The removal of the protective group is carried out according to known methods and the reaction with pleuromutilin 22-0-tosylate to obtain the final product is carried out in a manner analogous to that described in Example 1 and 2. The hydrochloride of composed of the title.
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
The starting products can be obtained as follows: <EMI ID = 46.1> 2-aminobutyric acid (for example 1 and 3) a) 2,2,5,5-tetramethyl-3-formyl-4- (4- nitrophenyloxycarbonyl) thiazolidine-
Was dissolved in ethyl acetate 21.7 g
<EMI ID = 47.1>
penicillamine, 14.6 g of 4-nitrophenol and 22.7 g of
<EMI ID = 48.1>
for 24 hours. After treatment and chromatography on silica gel (eluent: 2: 1 mixture of hexane and ethyl acetate) a colorless oil is obtained which crystallizes.
NMR spectrum (CDC13). 8.35 (s, 1H, N-CHO); 8.2 (d, 2H, aroma H, J = 8Hz); 7.25 (d, 2H, aroma H, J = 3 Hz);
4.92 (s, 1H, N-CH-CO); 1.92 (s, 6H, 2xCH3); <1>, 6,;
1.75 (s, s, 2 x CH3).
<EMI ID = 49.1> carbonylthiazolidine
Maintaining at 25 [deg.] For 20 hours a solution of 1.3 g of 2,2,5,5-tetramethyl-3-formyl4- (4-nitrophenyloxycarbonyl) thiazolidine and
0.48 ml of ethanolamine in 50 ml of benzene. After filtration of the precipitate, the benzene solution is concentrated by evaporation and the residue is taken up. in ethyl acetate. To remove the remaining 4-nitrophenol, the solution is stirred several times with water and evaporated to dryness. After chromatography on silica gel (eluent: 7: 1 mixture of chloroform and methanol), the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
<EMI ID = 50.1>
4 x 3H, CH3); 5.66 (s, 1H, N-CH-CO); 3.45 (m, 2H, -CH2-
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
2.6 g of 2,2,5,5-tetramethyl-3-formyl-4-hydroxyethylaminocarbonyl-thiazolidine in 150 ml of methanolic hydrochloric acid are kept at 25 [deg.] For 18 hours. After removing the solvent, the residue is taken up in 0.1N hydrochloric acid and the mixture is heated to 100 [deg.] For 15 minutes. After treatment, the title compound is obtained. NMR spectrum (D20). 3.98 (s, 1H, N-CH-CO); 3.2-3.7 (m, N-CH2-CH2-0H); 1.47, 1.52 (s, s, 2 x CH3).
The following compounds can be prepared analogously.
<EMI ID = 54.1>
NMR spectrum (D20). 4.0 (s, 1H, H2N-CH-CO); 1.52, 1.58
(s, s, 2 x CH3).
C) 3-methyl-3-mercapto-2- acid N-methylamide <EMI ID = 55.1>
NMR spectrum (D20). 3.84 (s, 1H, H2N-CH-CO);
2.73 (s, 3H, N-CH3); 1.38, 1.43 (s, s, 2 x CH3).
<EMI ID = 56.1> 2-aminobutyric acid (for Example 6):
NMR spectrum (D20). 3.95 (s, 1H, H2N-CH-CO); 3.1-3.7
<EMI ID = 57.1>
E) n-Butyl 3-methyl-3-mercapto-2-aminobutyrate
(for example 8):
NMR spectrum (D20) -. 4.13 (s, 1H, H2N-CH-CO); 4.25
<EMI ID = 58.1> <EMI ID = 59.1> mercapto-2-aminobutyric acid (for Example 13):
NMR spectrum (CDC13). 4.0 (s, 1H, NH-CH-CO); 3.7
<EMI ID = 60.1>
2 x 3H, N- (CH2CH3) 2, J = 7.2 Hz).
G) 3-methyl-3-mercapto-2- acid dimethylamide
aminobutyric (for Example 14):
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
S-C (CH3) 2) '
<EMI ID = 63.1>
azinyl) -butyric (for example 16 and 17):
NMR spectrum (D20). 3.65 (m, 4H, N- (CH2) 2); <2>, 4
(m, 4H, N- (CH2) 2); 2.32 (s, 3H, N-CH3); 1.35, 1.44
(s, s, 2 x 3H, S-C (CH3) 2).
<EMI ID = 64.1>
risk (for example 18):
NMR spectrum (D20). 3.8 (m, 4H, N- (CH2) 2); 3.3 (m, 4H, N- (CH2) 2); 1.46, 1.44 (s, s, 2 x 3H, S-C (CH3) 2).