"Dérivés de la théophylline et de la théobromine" <EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
procédés de fabrication. Ces composés sont originaux et présentent d'excellentes propriétés médicinales.
En particulier, les dérivés de la théophylline et de la théobromine ont la formule suivante :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R, et R2 sont du méthyle ou un groupe dont la formule est :
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
groupe en question,
où R est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle infé-
rieur, Z un groupe
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
les mêmes ou différents, sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe tri-, fluorométhyle eu un atome d'halogène ou un groupe pyridyle ou
un groupe
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
être semblables ou différents sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe <EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
pas le carbone et z pas le pyridyle.
L'invention comprend aussi l'addition d'un sel acide des dérivés défini comme ci-dessus.
Parmi les composés selon l'invention, les dérivés de la théophylline ont la formule III ci-dessous :
<EMI ID=13.1>
où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
Z un groupe
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
semblables ou différents, sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome halogène ou un groupe pyridyle ou
un groupe
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
semblables ou différents sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe tri-. fluorométhyle ou un atome halogène, X un atome d'azote ou un atome de carbone et n un nombre entier de 2 à 10.
Ensuite, les dérivés de la théobromine ont la formule IV . ci-dessous:
<EMI ID=18.1>
où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur,
Z est un groupe
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
être semblables ou différents, sont un atome d'hydrogène, un <EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome halogêne, et n est un nombre entier de 2 à 10.
<EMI ID=24.1>
générale CI) on entend par le terme "groupe alkyle inférieur", des groupes alkyles linéaires ou ramifiés qui ont de 1 à 6 atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle,
<EMI ID=25.1>
le n-pentyle, le 1-éthylpropyle, l'isoamyle et le n-hexyle en groupes. Par le terme .'groupe alkoxy inférieur", on entend,
<EMI ID=26.1>
rieurs mentionnés ci-dessus: En ce qui concerne l'atome halo-
<EMI ID=27.1>
Parmi les dérivés de, la théobromine définis ci-dessus, ce ce sont ceux qui présentent la formule IV dans laquelle Z est
<EMI ID=28.1>
où
<EMI ID=29.1>
et n est 2,9 ou 10 qui sont à préférer.
<EMI ID=30.1>
convertir en un sel additif acide par réaction avec un acide organique ou inorganique acceptable en pharmacologie. Poux ce qui est de l'acide inorganique, on peut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique et en tant qu'acide organique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide malonique, l'acide citrique, et l'acide benzoïque.
On trouvera ci-dessous des exemples spécifiques de dérivés de la théophylline de l'invention bien que la portée de l'invention ne soit pas limitée par ces exemples.
<EMI ID=31.1>
phyiline <EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1> théophylline
<EMI ID=35.1>
théophylline <EMI ID=36.1>
théophylline
<EMI ID=37.1>
théophylline <EMI ID=38.1>
Les dérivés de la théophylline qui s'offrent dans le cadre de la présente invention sont des composes nouveaux pour lesquels on ne trouve aucune référence dans la littérature. Ils ont un grand pouvoir vasodilatateur et une action qui augmente fortement le flux sanguin, ils sont efficaces dans l'amélioration de la circulation du sang dans les artères cérébrales et coronaires ainsi que dans les vaisseaux capill aires. De plus,
<EMI ID=39.1>
une action sur la coagulation des plaquettes sanguines. De même, ils sont des facteurs efficaces pour remédier aux diverses maladies causées par les troubles de la circulation sanguine dans les vaisseaux capillaires, par les troubles de la circulation cérébrale et leurs séquelles, la sténose cardiaque et l'infarctus.
De plus, les dérivés de la théophylline offerts par la présente invention ont d'autres effets pharmacologique favorables tels que l'action sur le système nerveux central, l'action antihistaminique, l'action analgésique, l'action anti-asthmatique, et l'action hypotensive.
De même, les composés de la présente invention peuvent effectivement être utilisés comme stimulants-psychiques, agents anti-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
tion selon divers procédés. Par exemple, un procédé représenté par la formule de réaction suivante est généralement adopté.
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
A y représente un atome halogène eu un groupe p-toluëne-sulfonyloxy et R, X, Z et n sont définis comme ci-dessus.
En bref, un composé III de la présente invention peut s'ob-
<EMI ID=44.1>
nérale V avec un composé représenté par la formule générale VI.
Cette réaction a lieu en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant qui n'y participe pas et qui est choisi comme il convient parmi les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol, les solvants du type benzène tels que le benzène, le toluène et le xylène et les
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
qu'elle le soit à une température élevée approchant du point-' d'ébullition du solvant. La réaction se fera mieux si on ajoute au mélange pour lier un acide tel que triéthylamine, bicarbonate, carbonate d'une base ou pyridine.
On trouvera ci-dessous des exemples spécifiques de dérives de la théobromine de l'invention, bien que la portée de l'invention ne soit pas limitée par ces exemples.
<EMI ID=47.1>
théobromine
<EMI ID=48.1>
théobromine. théobromine
<EMI ID=49.1> . théobromine <EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
bromine <EMI ID=52.1> thëobrontine
<EMI ID=53.1>
théobromine <EMI ID=54.1>
thëobromine
Les dérives de la théobromine qui s'offrent dans le cadre de la présente invention sont des composés nouveaux pour lesquels on ne trouve aucune référence dans la littérature. Ils ont un grand pouvoir vasodilatateur et une action qui augmente fortement la circulation sanguine, ils sont efficaces pour améliorer la circulation du sans dans les artères cérébrales et coronaires et dans les vaisseaux capillaires. De plus, les composés dont il est question dans la présente invention ont une action sur la coagulation des plaquettes sanguines. De même, ils sont des facteurs efficaces pour remédier aux diverses maladies causées par les troubl es de la circulation sanguine dans les vaisseaux capillaires, les troubles de la circulation cérébrale et leurs séquelles, la sténose cardiaque et l'infarctus.
De plus, les dérivés de la théobromine offerts par la présente invention ont d'autres effets pharmacologiques favorables tels que l'action sur le système nerveux central, l'action antihistaminique, l'action analgésique, l'action anti-asthmatique
et l'action hypotensive. Les composés de la présente invention
<EMI ID=55.1>
chiques, agents anti-histaminiques, analgésiques, anti-asthmatiques et hypotenseurs.
On peut préparer les composés (IV) de la présente invention selon divers procédés. Par exemple, un procédé représenté par la formule de réaction suivante est généralement adopté :
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
loxy et R, Z et n sont définis comme ci-dessus.
En bref, un composé IV de la présente invention peut s'obtenir par la réaction d'un composé représenté par la formule générale VII avec un composé représenté par la formule générale VIII.
Cette réaction a lieu en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant qui n'y participe pas et qui est choisi comme il convient parmi les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et isopropanol, les solvants du type benzène tels que le benzène, le toluène, et le xylène et les éthers tels que l'éthyléther et le tetrahydrofuran.
La réaction peut s'effectuer à la température ambiante mais il vaut mieux qu'elle le soit à une température élevée approchant du point d'ébullition du solvant. La réaction se fera mieux si on ajoute au mélange pour lier un acide tel que triéthylamine, bicarbonate, carbonate d'une base ou pyridine.
<EMI ID=58.1>
phylline obtenu selon l'invention vont être décrits en référence avec des,composés spécifiques.
<EMI ID=59.1>
Des chiens bâtards des deux sexes dont le poids corporal allait de 8 à 20 kg ont été utilisés comme animaux d'expérience et le flux sanguin a été mesuré dans les artères vertébrale et fémorale. Plus précisément, les sondes d'un appareil électromagnétique de mesure du flux (Modèle MF-27 fourni par Nippon
<EMI ID=60.1>
tère fémorale d'un côté d'un chien anesthésié par injection hy-
<EMI ID=61.1>
veineuse de lOmg/kg de sodium pentobarbital, et le flux des deux artères a été mesuré simultanément. Le composé testé a
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
2. Résultats :
On verra les résultats obtenus au tableau 2.
Pour déterminer l'intensité d'augmentation du flux sanguin dont il est fait mention au tableau 2, on a utilisé la papavërine comme référence. L'intensité de l'échantillon présentant une dose minimum effective de 0.1 microngram/kg a été désignée par la lettre A et l'intensité de l'échantillon présentant une dose minimum effective de 1.0 microngram/kg a été désignée par B. Les échantillons présentant une dose minimum effective de
10 microngrams/kg ont été divisés en deux groupes, dont l'un présentait une intensité supérieure à celle de la papavérine et cette intensité a été désignée par la lettre C et l'intensité du dernier groupe par la lettre D. L'intensité de l'échantillon sans activité a été désignée par la lettre E. On trouvera au tableau 1 les données concernant l'augmentation du flux sanguin
<EMI ID=64.1>
cas par usage de papavérine., <EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
décrite ci-dessus pour les dérivés de la thëophylline. Les ré-
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
r
L'invention va maintenant être décrite en détail en ce qui concerne les exemples ci-dessous qui ne limitent en aucune façon la portée de l'invention.
Exemple 1.
<EMI ID=79.1>
-chlorhydrate de théophylline.
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
le benzène sous reflux pendant 18,5 heures. L'hydrochlorure de triéthylamine est éliminée par filtration et le filtrat est extrait à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique. L'extrait
<EMI ID=82.1>
et ensuite extrait à l'aide de chloroforme. La couche de chloroforme est passée à l'eau et séchée au carbonate anhydre de potassium. Le solvant est éliminé par distillation et le cristal brut résiduel est transformé en chlorhydrate selon les procédés habituels.
Le chlorhydrate est recristallisé à partir de méthyl cello-
<EMI ID=83.1>
ment étant de 42,5%).
Point de fusion : 250 - 252[deg.]C.
Les valeurs élémentaires d'analyse en tant que
<EMI ID=84.1>
calculées : C : 55,16%, H : 5,53%, N : 14,85% obtenues : C : 55,19%, H : 5,38%, N : 14,87%.
Exemple 2.
<EMI ID=85.1>
butyl -théophylline.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
dans le benzène sous reflux durant 18 heures. Les traitements <EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
obtenues : C : 62,10%, H : 7,21%, N : 19,86%.
Exemple 3.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
dans le toluène sous reflux durant 11,5 heures et les autres traitements sont effectués de la manière' décrite à l' exemple 1. Le cristal brut obtenu est recristallisé à partir d'éthanol pour
<EMI ID=96.1>
n-heptyl�-thêophylline comme on l'a projeté.
Point de fusion : 115-117[deg.]C.
<EMI ID=97.1>
Calculées : C : 65,71%, H : 7,38%, N : 19,16% obtenues : C : 65,42%, H : 7,92%, N : 19,31%.
Exemple 4.
<EMI ID=98.1>
sont remués dans le toluène sous reflux durant 11 heures. Les autres traitements sont effectués de la manière décrite à
<EMI ID=99.1>
obtenu est purifié par chromatographie à la silice colloïdale et transformé en chlorhydrate selon les procédés habituels pour <EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
Les valeurs élémentaires d'analyse en tant que
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
Exemples 5 à 95.
Les composés qui apparaissent au Tableau 3 sont prépares
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
le toluène sous reflux durant 13 'heures . Le chlorhydrate de triéthylamine est enlevé par filtrat.ion et le filtrat est extrait à l'aide d'acide. chlorhydrique dilué. -7,'extrait est rendu alcalin
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
bonate anhydre de potassium. Le solvent est éliminé par distillation et le cristal brut résiduel est recristallisé à partir de
<EMI ID=139.1>
43,64%).
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
calculées : C : 65,05%, H : 7,61%, N : 19,80%.
<EMI ID=142.1>
Exemple 97.
<EMI ID=143.1>
chlorhydrate de théobromine. ;
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
quents sont effectués de la manière décrite à l'exemple 96. ,Le
<EMI ID=147.1>
cédés habituels pour obtenir 4,7 g. de
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1>
cristal brut obtenu est purifié par chromatographie à la silice
<EMI ID=152.1> <EMI ID=153.1>
(le rendement étant de 49,1%).
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
"Theophylline and theobromine derivatives" <EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
manufacturing processes. These compounds are original and have excellent medicinal properties.
In particular, the theophylline and theobromine derivatives have the following formula:
<EMI ID = 3.1>
in which R, and R2 are methyl or a group whose formula is:
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
group in question,
where R is either a hydrogen atom or a lower alkyl group
laughing, Z a group
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
the same or different, are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a tri-, fluoromethyl group or a halogen atom or a pyridyl group or
a group
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
be the same or different are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a group <EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
not carbon and z not pyridyle.
The invention also includes the addition of an acid salt of the derivatives defined as above.
Among the compounds according to the invention, theophylline derivatives have the formula III below:
<EMI ID = 13.1>
where R is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
Z a group
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
alike or different, are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group or a halogen atom or a pyridyl group or
a group
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
Similar or different are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a tri- group. fluoromethyl or a halogen atom, X a nitrogen atom or a carbon atom and n an integer from 2 to 10.
Then the theobromine derivatives have formula IV. below:
<EMI ID = 18.1>
where R is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
Z is a group
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
be similar or different, are a hydrogen atom, <EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group or a halogen atom, and n is an integer from 2 to 10.
<EMI ID = 24.1>
general CI) the term “lower alkyl group” is understood to mean linear or branched alkyl groups which have from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl,
<EMI ID = 25.1>
n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl and n-hexyl in groups. By the term "lower alkoxy group" is meant,
<EMI ID = 26.1>
laughers mentioned above: Regarding the halo- atom
<EMI ID = 27.1>
Among the theobromine derivatives defined above, these are those which have the formula IV in which Z is
<EMI ID = 28.1>
or
<EMI ID = 29.1>
and n is 2.9 or 10 which are preferred.
<EMI ID = 30.1>
convert to an acid additive salt by reaction with an organic or inorganic acid acceptable in pharmacology. For inorganic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid and sulfuric acid can be mentioned and as organic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, acetic acid, malonic acid, citric acid, and benzoic acid.
Specific examples of theophylline derivatives of the invention are found below although the scope of the invention is not limited by these examples.
<EMI ID = 31.1>
phyilin <EMI ID = 32.1> <EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1> theophylline
<EMI ID = 35.1>
theophylline <EMI ID = 36.1>
theophylline
<EMI ID = 37.1>
theophylline <EMI ID = 38.1>
The theophylline derivatives which are offered in the context of the present invention are new compounds for which there is no reference in the literature. They have a great vasodilating power and an action which strongly increases the blood flow, they are effective in improving the circulation of blood in the cerebral and coronary arteries as well as in the capillary vessels. Furthermore,
<EMI ID = 39.1>
action on the coagulation of blood platelets. Likewise, they are effective factors in remedying the various diseases caused by disorders of the blood circulation in the capillaries, by disorders of the cerebral circulation and their after-effects, cardiac stenosis and infarction.
In addition, theophylline derivatives offered by the present invention have other favorable pharmacological effects such as action on the central nervous system, antihistamine action, analgesic action, anti-asthmatic action, and hypotensive action.
Likewise, the compounds of the present invention can effectively be used as stimulants-psychics, anti-
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
tion by various procedures. For example, a process represented by the following reaction formula is generally adopted.
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
A y represents a halogen atom having a p-toluene-sulfonyloxy group and R, X, Z and n are defined as above.
In short, a compound III of the present invention can be obtained
<EMI ID = 44.1>
neral V with a compound represented by the general formula VI.
This reaction takes place in the absence of solvent or in the presence of a solvent which does not participate in it and which is chosen as appropriate from lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, benzene type solvents such as benzene, toluene and xylene and
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
that it is at an elevated temperature approaching the boiling point of the solvent. The reaction will be better if we add to the mixture to bind an acid such as triethylamine, bicarbonate, carbonate of a base or pyridine.
Specific examples of the theobromine derivatives of the invention are found below, although the scope of the invention is not limited by these examples.
<EMI ID = 47.1>
theobromine
<EMI ID = 48.1>
theobromine. theobromine
<EMI ID = 49.1>. theobromine <EMI ID = 50.1> <EMI ID = 51.1>
bromine <EMI ID = 52.1> thëobrontine
<EMI ID = 53.1>
theobromine <EMI ID = 54.1>
thobromine
The theobromine derivatives which are offered in the context of the present invention are new compounds for which there is no reference in the literature. They have a great vasodilator power and an action which strongly increases the blood circulation, they are effective to improve the circulation of without in the cerebral and coronary arteries and in the capillary vessels. In addition, the compounds referred to in the present invention have an action on the coagulation of blood platelets. Likewise, they are effective factors in remedying the various diseases caused by disturbances of the blood circulation in the capillaries, disorders of the cerebral circulation and their after-effects, cardiac stenosis and infarction.
In addition, the theobromine derivatives offered by the present invention have other favorable pharmacological effects such as action on the central nervous system, antihistamine action, analgesic action, anti-asthmatic action.
and hypotensive action. The compounds of the present invention
<EMI ID = 55.1>
chews, antihistamines, analgesics, anti-asthmatics and hypotensive agents.
The compounds (IV) of the present invention can be prepared by various methods. For example, a process represented by the following reaction formula is generally adopted:
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
loxy and R, Z and n are defined as above.
In short, a compound IV of the present invention can be obtained by the reaction of a compound represented by the general formula VII with a compound represented by the general formula VIII.
This reaction takes place in the absence of solvent or in the presence of a solvent which does not participate in it and which is chosen as appropriate from lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, the solvents of the benzene type such as benzene, toluene, and xylene and ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran.
The reaction can be carried out at room temperature but it is better that it is carried out at an elevated temperature approaching the boiling point of the solvent. The reaction will be better if we add to the mixture to bind an acid such as triethylamine, bicarbonate, carbonate of a base or pyridine.
<EMI ID = 58.1>
phylline obtained according to the invention will be described with reference to specific compounds.
<EMI ID = 59.1>
Bastard dogs of both sexes with body weights ranging from 8 to 20 kg were used as experimental animals and blood flow was measured in the vertebral and femoral arteries. More specifically, the probes of an electromagnetic flow measurement device (Model MF-27 supplied by Nippon
<EMI ID = 60.1>
femoral artery on one side of a dog anesthetized by hy-
<EMI ID = 61.1>
venous 10 mg / kg of pentobarbital sodium, and the flow of both arteries was measured simultaneously. The compound tested has
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
2. Results:
The results obtained are shown in Table 2.
To determine the intensity of increased blood flow reported in Table 2, papaverine was used as a reference. The intensity of the sample with a minimum effective dose of 0.1 microngram / kg was designated by the letter A and the intensity of the sample with a minimum effective dose of 1.0 microngram / kg was designated by B. The samples with a minimum effective dose of
10 microngrams / kg were divided into two groups, one of which had an intensity greater than that of papaverine and this intensity was designated by the letter C and the intensity of the last group by the letter D. The intensity of the non-active sample has been designated by the letter E. The data for increased blood flow are shown in Table 1
<EMI ID = 64.1>
case by use of papaverine., <EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
described above for the thophylline derivatives. The re-
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
r
The invention will now be described in detail with regard to the examples below which in no way limit the scope of the invention.
Example 1.
<EMI ID = 79.1>
- theophylline hydrochloride.
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
benzene under reflux for 18.5 hours. The triethylamine hydrochloride is removed by filtration and the filtrate is extracted using a hydrochloric acid solution. The extract
<EMI ID = 82.1>
and then extracted with chloroform. The chloroform layer is passed through with water and dried with anhydrous potassium carbonate. The solvent is removed by distillation and the residual crude crystal is transformed into the hydrochloride according to the usual methods.
The hydrochloride is recrystallized from methyl cello-
<EMI ID = 83.1>
ment being 42.5%).
Melting point: 250 - 252 [deg.] C.
The elementary values of analysis as
<EMI ID = 84.1>
calculated: C: 55.16%, H: 5.53%, N: 14.85% obtained: C: 55.19%, H: 5.38%, N: 14.87%.
Example 2.
<EMI ID = 85.1>
butyl-theophylline.
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
in benzene under reflux for 18 hours. Treatments <EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
obtained: C: 62.10%, H: 7.21%, N: 19.86%.
Example 3.
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
in toluene under reflux for 11.5 hours and the other treatments are carried out as described in Example 1. The crude crystal obtained is recrystallized from ethanol to
<EMI ID = 96.1>
n-heptyl � -theophylline as projected.
Melting point: 115-117 [deg.] C.
<EMI ID = 97.1>
Calculated: C: 65.71%, H: 7.38%, N: 19.16% obtained: C: 65.42%, H: 7.92%, N: 19.31%.
Example 4.
<EMI ID = 98.1>
are stirred in toluene under reflux for 11 hours. The other treatments are carried out as described in
<EMI ID = 99.1>
obtained is purified by chromatography with colloidal silica and transformed into hydrochloride according to the usual methods for <EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
The elementary values of analysis as
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
Examples 5 to 95.
The compounds which appear in Table 3 are prepared
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
toluene under reflux for 13 hours. The triethylamine hydrochloride is removed by filtration and the filtrate is extracted using acid. dilute hydrochloric acid. -7, extract is made alkaline
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
anhydrous potassium bonate. The solvent is removed by distillation and the residual crude crystal is recrystallized from
<EMI ID = 139.1>
43.64%).
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
calculated: C: 65.05%, H: 7.61%, N: 19.80%.
<EMI ID = 142.1>
Example 97.
<EMI ID = 143.1>
theobromine hydrochloride. ;
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
quents are carried out as described in Example 96., The
<EMI ID = 147.1>
usual yielded to obtain 4.7 g. of
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1> <EMI ID = 151.1>
raw crystal obtained is purified by chromatography with silica
<EMI ID = 152.1> <EMI ID = 153.1>
(the yield being 49.1%).
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>