RU2333212C9 - 1- AND 7-[ ω -(BENZHYDRYL-4-PIPERAZINYL-1)ALKYL]-3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES WITH ANTIHISTAMINIC AND ANTIALLERGENIC EFFECT - Google Patents

1- AND 7-[ ω -(BENZHYDRYL-4-PIPERAZINYL-1)ALKYL]-3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES WITH ANTIHISTAMINIC AND ANTIALLERGENIC EFFECT Download PDF

Info

Publication number
RU2333212C9
RU2333212C9 RU2007111380A RU2007111380A RU2333212C9 RU 2333212 C9 RU2333212 C9 RU 2333212C9 RU 2007111380 A RU2007111380 A RU 2007111380A RU 2007111380 A RU2007111380 A RU 2007111380A RU 2333212 C9 RU2333212 C9 RU 2333212C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperazinyl
benzhydryl
antihistaminic
antiallergenic
derivatives
Prior art date
Application number
RU2007111380A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2333212C1 (en
RU2333212C3 (en
Inventor
Роберт Георгиевич Глушков
Сергей Данилович Южаков
Ольга Самуиловна Фоминова
Нелли Михайловна Сазонова
Елена Максовна Долгинова
Вадим Александрович Шорр
Михаил Викторович Боровков
Валентина Васильевна Аснина
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2007111380A priority Critical patent/RU2333212C3/en
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг"
Priority to EA200901192A priority patent/EA017351B1/en
Priority to PCT/RU2008/000166 priority patent/WO2008121019A1/en
Priority to UAA200909559A priority patent/UA97974C2/en
Priority to EP08753876.5A priority patent/EP2159226B1/en
Priority to CA2686525A priority patent/CA2686525C/en
Priority to HUE08753876A priority patent/HUE031039T2/en
Priority to PL08753876T priority patent/PL2159226T3/en
Priority to CN2008800180844A priority patent/CN101861317B/en
Priority to PT87538765T priority patent/PT2159226T/en
Publication of RU2333212C1 publication Critical patent/RU2333212C1/en
Priority to US12/568,880 priority patent/US8569489B2/en
Publication of RU2333212C9 publication Critical patent/RU2333212C9/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2333212C3 publication Critical patent/RU2333212C3/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention concerns new derivatives of 1- and 7-[ω-(benzhydryl-4-piperazinyl-1)alkyl]-3-alkyloxantines of the general formulae I and II, including their pharmaceutically acceptable salts and/or salt hydrates, the derivatives showing antihistaminic and antiallergenic effect. In the general formulae I
Figure 00000015
and II
Figure 00000016
: R = H, Me, CH2Ph; R1 = Me, "н" - C4H9; n = 0-3; X = H, OH, OCOCH2CH2COOH; Y = Y1 = H, Cl, F; on the condition that R and R1 are not both methyl. Compounds of the invention feature high antihistaminic and antiallergenic activity. E.g., 7-[4-(benzhydryl-4-piperazinyl-1)butyl]-3-methyloxantine dihydrochloride surpasses most efficient antihistaminic and antiallergenic medications, such as cetirizine, loratadine and azelastine, in activity and lasting effect.
EFFECT: obtaining a compound with high antihistaminic and antiallergenic activity.
2 cl, 3 tbl, 8 ex

Description

Несмотря на довольно большую номенклатуру противогистаминных препаратов, применяющихся в медицинской практике в качестве антиаллергических средств, поиск новых блокаторов Н-1 гистаминовых рецепторов остается актуальной задачей в связи с тем, что большинство существующих препаратов этого класса не лишены недостатков, таких как: кратковременность действия, наличие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и др. (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, «Новая волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297). В этой связи особый интерес представляет поиск оригинальных противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств с новой химической структурой и, в частности, в ряду производных ксантина, среди которых имеется ряд высокоактивных природных соединений (теофиллин, теобромин, кофеин), обладающие ценными фармакотерапевтическими свойствами.Despite the rather large range of anti-histamine drugs used in medical practice as antiallergic drugs, the search for new histamine receptor H-1 blockers remains an urgent task due to the fact that most of the existing drugs of this class are not without drawbacks, such as: short duration of action, presence side effects from the central nervous system, etc. (MD Mashkovsky, Drugs, Moscow, "New Wave", 2005, 15th edition, pp. 285-297). In this regard, of particular interest is the search for original anti-histamine (antiallergic) drugs with a new chemical structure and, in particular, in a number of xanthine derivatives, among which there are a number of highly active natural compounds (theophylline, theobromine, caffeine) with valuable pharmacotherapeutic properties.

Целью изобретения является расширение номенклатуры противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств.The aim of the invention is the expansion of the range of antihistamine (anti-allergic) drugs.

Указанная цель достигается синтезом и оценкой биологической активности оригинальных химических соединений, в основе которых лежит структура ксантина, в частности производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, общих формул I и II:This goal is achieved by the synthesis and evaluation of the biological activity of the original chemical compounds, which are based on the structure of xanthine, in particular, derivatives of 1- and 7- [ω- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) alkyl] -3-alkylxanthines, as well as their pharmaceutically acceptable salts and / or their hydrates, the General formulas I and II:

Figure 00000001
Figure 00000001

где R=Н, Me, CH2Ph; R1=Me, н - С4Н9; n=0-3where R = H, Me, CH 2 Ph; R 1 = Me, n - C 4 H 9 ; n = 0-3

X=Н, ОН, ОСОСН2СН2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F;X = H, HE, OOSCH 2 CH 2 COOH; Y = Y 1 = H, Cl, F;

при условии, что R и R1 одновременно не означают Meprovided that R and R 1 do not simultaneously mean Me

которые обладают противогистаминной и антиаллергической активностью и могут быть использованы в медицине для изготовления на их основе новых высокоактивных и малотоксичных антиаллергических лекарственных средств.which possess antihistamine and anti-allergic activity and can be used in medicine for the manufacture on their basis of new highly active and low-toxic anti-allergic drugs.

Заявляемые соединения синтезируют следующими методами:The inventive compounds are synthesized by the following methods:

Метод А.Method A.

Производные ксантина общих формул III и IV, где R=H, Me, CH2Ph; R1=Me, н -С4Н9;Xanthine derivatives of general formulas III and IV, where R = H, Me, CH 2 Ph; R 1 = Me, n —C 4 H 9 ;

Figure 00000002
Figure 00000002

которые получают по классическому методу Траубе (К.В.Вацуро, Г.Л.Мищенко, Именные реакции в органической химии, Москва, Из-во «Химия», 1976, с.400; П.М.Кочергин и сотр., ХГС, 1995 г., №9, с.388), алкилируют в виде соли со щелочным металлом (Na, К) α,ω-дибромалканами общей формулы V:which are obtained according to the classical Traube method (K.V. Vatsuro, G.L. Mishchenko, Named reactions in organic chemistry, Moscow, Iz-voy Chemistry, 1976, p.400; P.M. Kochergin et al., HGS , 1995, No. 9, p.388), alkylate in the form of a salt with an alkali metal (Na, K) α, ω-dibromoalkanes of the general formula V:

Br(CH2)nBr (V, где n=2-5).Br (CH 2 ) n Br (V, where n = 2-5).

Образующиеся ω-бромалкилксантины общих формул VI и VII, где R=H, Me, CH2Ph; R1=СН3, н-С4Н9; n=2-5,The resulting ω-bromoalkylxanthines of the general formulas VI and VII, where R = H, Me, CH 2 Ph; R 1 = CH 3 , nC 4 H 9 ; n = 2-5

Figure 00000003
Figure 00000003

обрабатывают в присутствии иодистого калия замещенными бензгидрилпиперазинами общей формулы VIII:treated in the presence of potassium iodide with substituted benzhydrylpiperazines of the general formula VIII:

Figure 00000004
где Y и Y1=H, Cl, F.
Figure 00000004
where Y and Y 1 = H, Cl, F.

при этом получают заявляемые соединения I и II, где Х=Н (таблица 1).you get the claimed compounds I and II, where X = H (table 1).

Метод Б.Method B.

Согласно этому методу производные ксантина III и IV, где R=H, Me, CH2Ph; R1=Me, н-С4Н9; обрабатывают эпихлоргидрином. При этом в зависимости от условий реакции (безводная или водная среда) образуются замещенные 1- или 7-(2,3-эпоксипропил)ксантины (IX и X, где

Figure 00000005
) или 1- и 7- (3-хлор-2-оксипропил)-ксантины (IX и X, где Z=-СН(ОН)-СН2Cl)According to this method, xanthine derivatives III and IV, where R = H, Me, CH 2 Ph; R 1 = Me, n — C 4 H 9 ; treated with epichlorohydrin. In this case, depending on the reaction conditions (anhydrous or aqueous medium), substituted 1- or 7- (2,3-epoxypropyl) xanthines are formed (IX and X, where
Figure 00000005
) or 1- and 7- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -xanthines (IX and X, where Z = -CH (OH) -CH 2 Cl)

Figure 00000006
Figure 00000006

(H.J.Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238; J.Med. Chem., 1985, 28, №5, 652).(H.J.Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238; J. Med. Chem., 1985, 28, No. 5, 652).

При взаимодействии IX и Х с бензгидрилпиперазином и его производными получают заявляемые соединения I и II, где Х=ОН; n=1 (Таблица 1).By reacting IX and X with benzhydrylpiperazine and its derivatives, the claimed compounds I and II are obtained, where X = OH; n = 1 (table 1).

Биологическая активность производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II)Biological activity of 1- and 7- [ω- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) alkyl] -3-alkylxanthines derivatives (I and II)

Исследование антигистаминной активности заявляемых соединений проводили по известным методикам (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.489) на изолированной подвздошной кишке морских свинок (подавление спазмогенного эффекта гистамина) и на наркотизированных морских свинках (антагонизм в отношении бронхоконстрикторного эффекта гистамина). В опытах на целых животных вещества вводили внутривенно (за 5 минут до введения гистамина) и внутрь (за 2 часа до начала исследования).The study of the antihistamine activity of the claimed compounds was carried out according to known methods (Guidelines for the experimental study of new pharmacological substances, Moscow, 2005, p. 489) on the isolated ileum of guinea pigs (suppression of the spasmogenic effect of histamine) and on anesthetized guinea pigs (antagonism against bronchoconstrictor effect of histamine). In experiments on whole animals, substances were administered intravenously (5 minutes before the introduction of histamine) and inside (2 hours before the start of the study).

При оценке длительности противогистаминного действия соединения вводили внутрь за 24-72 часа до начала исследования.When assessing the duration of the antihistamine action, the compounds were administered orally 24-72 hours before the start of the study.

Наиболее активное соединение IIж (где R=H; R1=СН3; n=2; X=H; Y=Y1=H) изучено также на бодрствующих морских свинках с использованием модели зуда, вызываемого инстилляцией в глаз животного раствора гистамина (противогистаминное действие), а также у крыс на модели пассивной кожной анафилаксии (противоаллергический эффект); (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.511)The most active compound IIh (where R = H; R 1 = CH 3 ; n = 2; X = H; Y = Y 1 = H) was also studied in awake guinea pigs using the itch model caused by instillation of an animal histamine solution into the eye ( anti-histamine action), as well as in rats on the model of passive cutaneous anaphylaxis (anti-allergic effect); (Manual on experimental study of new pharmacological substances, Moscow, 2005, p.511)

Заявляемые соединения I и II изучали в сравнении с близкими по фармакологическому действию и широко использующимися в медицинской практике препаратами: цетиризином, лоратадином и азеластином (Машковский М.Д., Лекарственные средства, «Новая Волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297)The inventive compounds I and II were studied in comparison with drugs similar in pharmacology and widely used in medical practice: cetirizine, loratadine and azelastine (Mashkovsky MD, Drugs, Novaya Volna, 2005, 15th edition, p. 285-297)

Figure 00000007
Figure 00000007

Результаты исследования противогистаминной активности и токсичности заявляемых соединений I и II представлены в таблице 2.The results of the study of antihistamine activity and toxicity of the claimed compounds I and II are presented in table 2.

Как следует из представленных данных, большинство заявляемых соединений в условиях in vitro и in vivo по противогистаминной активности (показатели ИК50 и ЭД50 соответственно) не уступают цетиризину и лоратадину, но менее активны в сравнении с азеластином. Исключением является соединение IIж, которое на изолированной кишке морских свинок существенно превосходит по активности цетиризин и лоратадин, хотя несколько уступает азеластину. Вместе с тем, в условиях in vivo при внутривенном введении соединение IIж активнее всех указанных выше препаратов сравнения; при введении внутрь (за 2 часа до начала исследования) соединение IIж по силе действия превосходит цетиризин и лоратадин и сходно с азеластином.As follows from the presented data, the majority of the claimed compounds in in vitro and in vivo conditions for anti-histamine activity (indicators IC 50 and ED 50, respectively) are not inferior to cetirizine and loratadine, but less active in comparison with azelastine. The exception is compound IIzh, which in the isolated guinea-gut of the guinea-pig significantly exceeds the activity of cetirizine and loratadine, although it is slightly inferior to azelastine. However, in vivo when administered intravenously, Compound IIzh is more active than all of the above reference drugs; when administered orally (2 hours before the start of the study), compound IIzh is superior in strength to cetirizine and loratadine and is similar to azelastine.

Следует подчеркнуть, что по длительности противогистаминного действия соединение IIж превосходит все препараты сравнения, включая азеластин. Так, на модели гистаминового бронхоспазма, соединение IIж, цетиризин, лоратадин и азеластин после введения внутрь в дозе 3 мг/кг обеспечивают эффективную блокаду H1-гистаминовых рецепторов бронхов в течение 72, 48, 18 и 48 часов соответственно. На модели зуда, вызываемого гистамином, защитный эффект соединения IIж в дозе 3 мг/кг внутрь сохраняется на стабильном уровне в течение 2 суток и уменьшается лишь через 72 часа, тогда как аналогичный эффект цетиризина и азеластина в такой же дозе уже через 48 часов существенно уменьшается, а через 72 часа полностью исчезает. На модели пассивной кожной анафилаксии соединение IIж и цетиризин в дозах 1 и 3 мг/кг соответственно оказывают умеренное и сходное антиаллергическое действие.It should be emphasized that the duration of the antihistamine action of compound IIg exceeds all comparison drugs, including azelastine. So, on the histamine bronchospasm model, compound IIzh, cetirizine, loratadine and azelastine after oral administration at a dose of 3 mg / kg provide an effective blockade of the H 1 -histamine receptors of the bronchi for 72, 48, 18 and 48 hours, respectively. In the model of pruritus caused by histamine, the protective effect of compound IIg at a dose of 3 mg / kg orally remains stable for 2 days and decreases only after 72 hours, whereas the similar effect of cetirizine and azelastine at the same dose decreases significantly after 48 hours , and after 72 hours it completely disappears. On the model of passive skin anaphylaxis, compound IIzh and cetirizine in doses of 1 and 3 mg / kg, respectively, have a moderate and similar antiallergic effect.

Весьма важным обстоятельством является тот факт, что соединение IIж менее токсично, чем азеластин и цетиризин. Соединение IIж термически устойчиво, легко растворимо в воде и в отличие от лоратадина может быть использовано для приготовления как твердых лекарственных форм, так и глазных капель.A very important fact is the fact that Compound II is less toxic than Azelastine and Cetirizine. Compound IIg is thermally stable, readily soluble in water and, unlike loratadine, can be used to prepare both solid dosage forms and eye drops.

Полученные результаты позволяют заключить, что найденный и изученный нами ряд производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II), среди которых обнаружены вещества, обладающие высокой антигистаминной и антиаллергической активностью, открывает новые перспективы в лечении аллергических заболеваний (Таблица 2).The results obtained allow us to conclude that the series of 1- and 7- [ω- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) alkyl] -3-alkylxanthines (I and II) found and studied by us was found among which substances with a high antihistamine and antiallergic activity, opens up new perspectives in the treatment of allergic diseases (Table 2).

Пример 1.Example 1

Получение 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина (VIк, R=CH2Ph; R1=СН3, n=4).Preparation of 1- (4-bromobutyl) -3-methyl-7-benzylxanthine (VIc, R = CH 2 Ph; R 1 = CH 3 , n = 4).

К 60 мл абс. СН3ОН, содержащего 2,79 г (0,0517 моль) метилата натрия, прибавляют 10,0 г (0,039 моль) 3-метил-7-бензилксантина (III. R=СН2Ph, R1=СН3).To 60 ml abs. CH 3 OH containing 2.79 g (0.0517 mol) of sodium methoxide, 10.0 g (0.039 mol) of 3-methyl-7-benzylxanthine (III. R = CH 2 Ph, R 1 = CH 3 ) are added.

Суспензию кипятят при перемешивании 30 минут; реакционную массу упаривают досуха; в конце процесса остатки метанола удаляют с отгонкой толуола, получают 10,86 г 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина.The suspension is boiled with stirring for 30 minutes; the reaction mass is evaporated to dryness; at the end of the process, methanol residues are removed with toluene to distill off, 10.86 g of 1-sodium salt of 3-methyl-7-benzylxanthine are obtained.

К раствору 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дибромбутана в 100 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 10,86 г (0,039 моль) 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина и кипятят (-150°) при пермешивании 3,5 часа. Массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют воду и бензол, перемешивают, бензольный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой окиси алюминия. Фильтрат упаривают до объема ~30 мл и прибавляют равное количество гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 12,16 г (79,6%), 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина, т.пл. 90-92° (из метанола), М+. 91.To a solution of 42.3 g (24.4 ml; 0.196 mol) of 1,4-dibromobutane in 100 ml of dimethylformamide (DMF) add 10.86 g (0.039 mol) of the 1-sodium salt of 3-methyl-7-benzylxanthine and boil ( -150 °) while mixing for 3.5 hours. The mass is evaporated in vacuo, water and benzene are added to the residue, stirred, the benzene layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and filtered through a layer of aluminum oxide. The filtrate is evaporated to a volume of ~ 30 ml and an equal amount of hexane is added. The precipitate formed is filtered and dried. 12.16 g (79.6%), 1- (4-bromobutyl) -3-methyl-7-benzylxanthine, m.p. 90-92 ° (from methanol), M +. 91.

Пример 2.Example 2

Получение 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VIIк, R=H, R1=СН3, n=4).Preparation of 3-methyl-7- (4-bromobutyl) xanthine (VIIk, R = H, R 1 = CH 3 , n = 4).

К раствору 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10,0 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина. Суспензию кипятят при перемешивании 28 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 (61%) технического 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, R=H, R1=СН3, n=4), после двукратной очистки технического образца кристаллизацией из смеси бензола и метанола, а затем диметисульфоксида, т.пл. 218-220°, М+. 301.To a solution of 42.3 g (0.196 mol; 23.4 ml) of 1,4-dibromobutane in 100 ml of acetonitrile add 10.0 g (0.049 mol) of the 7-potassium salt of 3-methylxanthine. The suspension is boiled under stirring for 28 hours, cooled, the precipitated precipitate is filtered off, washed until neutral with water, then with methanol and dried. Get 9,0 (61%) technical 3-methyl-7- (4-bromobutyl) xanthine (VII, R = H, R 1 = CH 3 , n = 4), after twice cleaning the technical sample by crystallization from a mixture of benzene and methanol and then dimethisulfoxide, so pl. 218-220 °, M +. 301.

Аналогично синтезируют другие VI и VII (см. таблицу 3).Other VI and VII are synthesized in the same way (see Table 3).

Пример 3.Example 3

Получение 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина (IX, где

Figure 00000008
, R=R1=СН3). Суспензию 3 г (0,148 моль) натриевой соли 3,7-диметилксантина (III, 1-Na соль; R=R1=СН3) и 20 мл эпихлоргидрина нагревают при перемешивании при 65-70° в течение 20 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Полученный раствор IX в хлористом метилене упаривают, маслообразный остаток растирают в абсолютном эфире, получают 2,7 (77%) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, т.пл. 115-119°, M+. 236 (J-C. Pascal et al, J. Med. Chem., 1985, №28, №5, 647-652, т.пл. 116-117°).Getting 1- (2,3-epoxypropyl) -3,7-dimethylxanthine (IX, where
Figure 00000008
R = R 1 = CH 3 ). A suspension of 3 g (0.148 mol) of sodium salt of 3,7-dimethylxanthine (III, 1-Na salt; R = R 1 = CH 3 ) and 20 ml of epichlorohydrin are heated with stirring at 65-70 ° for 20 hours. After cooling, the precipitate is filtered off and washed with methylene chloride. The resulting solution IX in methylene chloride is evaporated, the oily residue is triturated in absolute ether, to obtain 2.7 (77%) of 1- (2,3-epoxypropyl) -3,7-dimethylxanthine, so pl. 115-119 °, M +. 236 (JC. Pascal et al. J. Med. Chem., 1985, No. 28, No. 5, 647-652, mp. 116-117 °).

Аналогично из Na-соли 3-метил-7-бензилксантина (III, 1-Na-соль, R=CH2Ph; R1=СН3) синтезируют 1-(2,3-эпоксипропил)-3-метил-7-бензилксантин (IX, где

Figure 00000009
, R=CH2Ph; R1=СН3), выход 80%, т.пл. 90-95°, М+. 312.Similarly, from the Na-salt of 3-methyl-7-benzylxanthine (III, 1-Na-salt, R = CH 2 Ph; R 1 = CH 3 ) synthesize 1- (2,3-epoxypropyl) -3-methyl-7- benzylxanthine (IX, where
Figure 00000009
, R = CH 2 Ph; R 1 = CH 3 ), yield 80%, so pl. 90-95 °, M +. 312.

Пример 4.Example 4

Получение 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R1=СН3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H).Preparation of 3-methyl-7- [4- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) butyl] xanthine dihydrochloride (II, where R = H, R 1 = CH 3 , X = H, n = 2, Y = Y 1 = H).

Смесь 2,0 г (0,006 моль) 90%-ного 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=H, R1=Me, n=4), 1,5 г (0,006 моль) бензгидрилпиперазина VIII (где Y=Y1=H) и 0,05 г йодистого калия в 40 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 30 часов. Реакционную массу упаривают, к остатку добавляют 25 мл 5%-ной соляной кислоты;A mixture of 2.0 g (0.006 mol) of 90% 3-methyl-7- (4-bromobutyl) xanthine (VII, where R = H, R 1 = Me, n = 4), 1.5 g (0.006 mol ) benzhydrylpiperazine VIII (where Y = Y 1 = H) and 0.05 g of potassium iodide in 40 ml of acetonitrile is boiled with stirring for 30 hours. The reaction mass is evaporated, 25 ml of 5% hydrochloric acid are added to the residue;

нерастворившийся осадок отфильтровывают, а раствор экстрагируют хлороформом. Полученный после экстракции солянокислый раствор подщелачивают до рН 8 твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. К высушенному хлороформному раствору прибавляют до рН~2 насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле, массу упаривают и остаток кристаллизуют из этанола с добавлением воды, получают 1,95 г (56,7%) 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R1=СН3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H), т.пл. 216-217°.the undissolved precipitate is filtered off and the solution is extracted with chloroform. The hydrochloric acid solution obtained after extraction is alkalinized to pH 8 with solid sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is washed with a saturated solution of sodium chloride and dried with magnesium sulfate. A saturated solution of hydrogen chloride in methanol is added to the dried chloroform solution to pH ~ 2, the mass is evaporated and the residue is crystallized from ethanol with the addition of water; 1.95 g (56.7%) of 3-methyl-7- [4- (benzhydryl 4-piperazinyl-1) butyl] xanthine dihydrochloride (II, where R = H, R 1 = CH 3 , X = H, n = 2, Y = Y 1 = H), so pl. 216-217 °.

Найдено %: С56,47; Н6,75; N 14,63; Н20 4,70.Found%: C56.47; H6.75; N 14.63; H20 4.70.

C27H32N6O2⋅2 HCl⋅1,5Н20C 27 H 32 N 6 O 2 ⋅2 HCl⋅1.5N 2 0

Вычислено %: С56,47; Н 6,50; N 14,63; Н2O 4,93.Calculated%: C56,47; H 6.50; N 14.63; H 2 O 4.93.

Сукцинат 3-метил-7-[4-бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина, т.пл. 187,5-189°. Найдено%: С 62,95; Н 7,06; N 14,28; C31H38N6O6;3-methyl-7- [4-benzhydryl-4-piperazinyl-1) butyl] xanthine succinate, m.p. 187.5-189 °. Found%: C 62.95; H 7.06; N 14.28; C 31 H 38 N 6 O 6 ;

Вычислено %: 63,04; Н 6,48; N 14,23.Calculated%: 63.04; H 6.48; N 14.23.

В аналогичных условиях из 3-бутал-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=Н R1=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H) синтезируют 3-бутил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорид (II, где R=H, R1=н-C4H9, Х=Н, n=2, Y=Y1=H), выход 49,4%, т.пл. 240-242°; M+. 514.Under similar conditions, from 3-butal-7- (4-bromobutyl) xanthine (VII, where R = H R 1 = n-Bu; n = 4) and benzhydrylpiperazine (VIII, where Y = Y 1 = H) are synthesized by 3- butyl-7- [4- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) butyl] xanthine dihydrochloride (II, where R = H, R 1 = nC 4 H 9 , X = H, n = 2, Y = Y 1 = H), yield 49.4%, so pl. 240-242 °; M +. 514.

Найдено %: С61,07; Н 6,98; N14,21.Found%: C61.07; H 6.98; N14.21.

C30H38N6O2⋅2 HClC 30 H 38 N 6 O 2 ⋅2 HCl

Вычислено %: 61,32; Н 6,86; N14,30.Calculated%: 61,32; H 6.86; N14.30.

Пример 5.Example 5

Получение 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида (I, где R=H, R1=СН3, Х=Н, n=2, Y=Y1=H) из 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=бензил, R1=Me).Preparation of 1- [4- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) butyl] -3-methylxanthine dihydrochloride (I, where R = H, R 1 = CH 3 , X = H, n = 2, Y = Y 1 = H ) from 7-benzyl-1- (4-bromobutyl) -3-methylxanthine (VI, where R = benzyl, R 1 = Me).

Раствор 2,1 г (0,005 моль) 95%-ного 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина в 50 мл метанола и 0,21 г 20%-ной гидроокиси палладия на угле гидрируют при 40° до прекращения поглощения водорода (~1,5 часа). Катализатор отфильтровывают, промывают горячим метанолом, фильтрат упаривают, получают 1,35 г 1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=H, R1=Me, n=4).A solution of 2.1 g (0.005 mol) of 95% 7-benzyl-1- (4-bromobutyl) -3-methylxanthine in 50 ml of methanol and 0.21 g of 20% palladium hydroxide on carbon is hydrogenated at 40 ° to termination of the absorption of hydrogen (~ 1.5 hours). The catalyst is filtered off, washed with hot methanol, the filtrate is evaporated to give 1.35 g of 1- (4-bromobutyl) -3-methylxanthine (VI, where R = H, R 1 = Me, n = 4).

Смесь 1,35 г последнего, 1,13 г (0,045 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H), 0,036 (0,00022 моль) иодистого калия и 30 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 15 час. Реакционную массу упаривают, остаток растворяют в 25 мл 5%-ной соляной кислоты, раствор промывают хлороформом и солянокислый раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия до рН~8. Полученную массу экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. Хлороформный раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл изопропанола, к раствору добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. После охлаждения (5-7°, 16 час) осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-изопропанол, получают 1, 38 г (50,7%) 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида, т.пл. 198-198°.A mixture of 1.35 g of the latter, 1.13 g (0.045 mol) of benzhydrylpiperazine (VIII, where Y = Y 1 = H), 0.036 (0.00022 mol) of potassium iodide and 30 ml of acetonitrile is boiled under stirring for 15 hours. The reaction mass is evaporated, the residue is dissolved in 25 ml of 5% hydrochloric acid, the solution is washed with chloroform and the hydrochloric acid solution is alkalinized with solid sodium bicarbonate to pH ~ 8. The resulting mass is extracted with chloroform, the extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried with magnesium sulfate. The chloroform solution is evaporated, the residue is dissolved in 5 ml of isopropanol, a saturated solution of hydrogen chloride in isopropanol is added to the solution to pH 2. After cooling (5-7 °, 16 hours), the precipitate is filtered and crystallized from methanol-isopropanol, get 1, 38 g (50.7%) 1- [4- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) butyl] -3-methylxanthine dihydrochloride, m.p. 198-198 °.

Найдено %: С59,41; Н6,54; N15,06.Found%: C59.41; H6.54; N15.06.

C27H32N6O2⋅2 HClC 27 H 32 N 6 O 2 ⋅2 HCl

Вычислено %: C59,45; H6,28; N15,40.Calculated%: C59,45; H6.28; N15.40.

Аналогично из 1-(4-бромбутил)-3-бутил-7-бензилксантина (VI, где R=СН2Ph; R1=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H) получают 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-бутилксантин дигидрохлорид (I, где R=H, R1=н-Bu, X=H, n=2, Y=Y1=H), выход 42,2%, т.пл. 215-217°; М+. 514.Similarly, from 1- (4-bromobutyl) -3-butyl-7-benzylxanthine (VI, where R = CH 2 Ph; R 1 = n-Bu; n = 4) and benzhydrylpiperazine (VIII, where Y = Y 1 = H ) get 1- [4- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) butyl] -3-butylxanthine dihydrochloride (I, where R = H, R 1 = n-Bu, X = H, n = 2, Y = Y 1 = H), yield 42.2%, so pl. 215-217 °; M +. 514.

Найдено %: С60,29; Н7,44; N13,93; Н2O 2,55.Found%: C60.29; H7.44; N13.93; H 2 O 2.55.

C30H38N6O2⋅2HCl⋅0,75 H2OC 30 H 38 N 6 O 2 ⋅2HCl⋅ 0.75 H 2 O

Вычислено %: С59,94; Н7,04; N13,98; Н2O 2,25.Calculated%: C59,94; H7.04; N13.98; H 2 O 2.25.

Пример 6.Example 6

Получение 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=R1=СН3, n=1, Х=ОН, Y=Y1=H).Preparation of 1,3-dimethyl-7- [2-hydroxy-3- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] xanthine dihydrochloride (II, where R = R 1 = CH 3 , n = 1, X = OH, Y = Y 1 = H).

Смесь 2,45 г (0,009 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-3-хлорпропил)ксантина (X, где Z=-CH(OH)-CH2Cl) (см. H.J.Roth, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y1=H), 1,38 г. поташа, 0,08 г (0,00005 моль) иодистого калия и 50 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 20 часов. Массу упаривают, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат сульфатом магния. После отгонки хлороформа, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 2, 61 г. основания II (где R=R1=СН3; n=1, Х=ОН, Y=Y1=H), которое растворяют в 70 мл изопропанола. К полученному раствору добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН ~2, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,34 (66%) 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантинадигидрохлорида, т.пл. 224-226°.A mixture of 2.45 g (0.009 mol) of 1,3-dimethyl-7- (2-hydroxy-3-chloropropyl) xanthine (X, where Z = -CH (OH) -CH 2 Cl) (see HJRoth, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238), 2.27 g (0.009 mol) of benzhydrylpiperazine (VIII, where Y = Y 1 = H), 1.38 g of potash, 0.08 g (0.00005 mol) potassium iodide and 50 ml of acetonitrile boil with stirring for 20 hours. The mass is evaporated, the residue is dissolved in chloroform, the solution is washed with water, dried with magnesium sulfate. After distilling off the chloroform, the residue is crystallized from ethyl acetate, 2.61 g of base II is obtained (where R = R 1 = CH 3 ; n = 1, X = OH, Y = Y 1 = H), which is dissolved in 70 ml of isopropanol. To the resulting solution is added a solution of hydrogen chloride in isopropanol to pH ~ 2, the precipitated precipitate is filtered off and dried. 3.34 (66%) 1,3-dimethyl-7- [2-hydroxy-3- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] xanthine dihydrochloride are obtained, m.p. 224-226 °.

Найдено %: С57,32; Н6,10; N14,86.Found%: C57,32; H6,10; N14.86.

С27Н32N6О3⋅2 HClC 27 H 32 N 6 O 3 ⋅2 HCl

Вычислено %: С57,75; Н6,10; N14,97.Calculated%: C57,75; H6,10; N14.97.

Пример 7.Example 7

Получение 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=Rl=CH3; n=1; Х=ОСОСН2СН2СООН; Y=Y1=H).Preparation of 1,3-dimethyl-7- [2-carboxyethylcarbonyloxy-3- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] xanthine (II, where R = R l = CH 3 ; n = 1; X = OCOCH 2 CH 2 COOH; Y = Y 1 = H).

Смесь 2,0 г (0,004 моль) 1,3-диметил-7-[2-окси-3(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=R1=СН3; n=1; Х=ОН; Y=Y1=H), 0,5 г (0,005 моль) ангидрида янтарной кислоты и 20 мл дихлорэтана кипятят 4 часа и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из абсолютного этанола, получают 2,04 г (86,7%) 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси)-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина, т.пл. 183-185°.A mixture of 2.0 g (0,004 mol) of 1,3-dimethyl-7- [2-hydroxy-3 (benzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] xanthine (II, where R = R 1 = CH 3 ; n = 1 ; X = OH; Y = Y 1 = H), 0.5 g (0.005 mol) of succinic anhydride and 20 ml of dichloroethane are boiled for 4 hours and evaporated to dryness. The residue is crystallized from absolute ethanol to give 2.04 g (86.7%) of 1,3-dimethyl-7- [2-carboxyethylcarbonyloxy) -3- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] xanthine, mp. 183-185 °.

Найдено %: С63,28; Н6,53; N14,32.Found%: C63.28; H6.53; N14.32.

C31H36N6O2.C 31 H 36 N 6 O 2 .

Вычислено %: С63,25; Н6,16; N14,28.Calculated%: C63.25; H6.16; N14.28.

Пример 8Example 8

Получение 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин дигидрохлорида I (где R=R1=СН3; n=1; X=OH; Y=Y1=H).Preparation of 1- [2-hydroxy-3- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] -3,7-dimethylxanthine dihydrochloride I (where R = R 1 = CH 3 ; n = 1; X = OH; Y = Y 1 = H).

Смесь 1 г (0,0042 моль) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, 1,26 г (0,0044 моль) бензгидрилпиперазина и 30 мл изопропанола кипятят при перемешивании 30 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1,96 г (95%) 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантина:A mixture of 1 g (0.0042 mol) of 1- (2,3-epoxypropyl) -3,7-dimethylxanthine, 1.26 g (0.0044 mol) of benzhydrylpiperazine and 30 ml of isopropanol is boiled under stirring for 30 hours. After cooling, the precipitate is filtered off, washed with ether and dried. 1.96 g (95%) of 1- [2-hydroxy-3- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] -3,7-dimethylxanthine are obtained:

- основание, т.пл. 120-122°, М+. 488;- base, so pl. 120-122 °, M +. 488;

- дигидрохлорид, т.пл. 196-198°; М+. 488.- dihydrochloride, so pl. 196-198 °; M +. 488.

Аналогично синтезируют:Similarly synthesize:

- 1-[2-окси-3-(41-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин (I, где R=Rl=CH3; n=1; Х=ОН; Y=Cl; Y1=H):- 1- [2-hydroxy-3- (4 1 -chlorobenzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] -3,7-dimethylxanthine (I, where R = R l = CH 3 ; n = 1; X = OH; Y = Cl; Y 1 = H):

- основание, выход 67%, т.пл. 152-155°;- base, yield 67%, so pl. 152-155 °;

- дигидрохлорид, т.пл. 192-194°.- dihydrochloride, so pl. 192-194 °.

1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)-пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=CH2Ph, R1=Me; n=1; X=OH; Y=Y1=H), выход 50%, т.пл. 98-100°.1- [2-hydroxy-3- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) -propyl] -3-methyl-7-benzylxanthine (I, where R = CH 2 Ph, R 1 = Me; n = 1; X = OH; Y = Y 1 = H), yield 50%, m.p. 98-100 °.

1-[2-окси-3-(41-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=СН2Ph, R1=Ме; n=1; X=OH; Y=Cl; Y1=H), выход 50%, т.пл. 170-172°.1- [2-hydroxy-3- (4 1 -chlorobenzhydryl-4-piperazinyl-1) propyl] -3-methyl-7-benzylxanthine (I, where R = CH 2 Ph, R 1 = Me; n = 1; X = OH; Y = Cl; Y 1 = H), yield 50%, so pl. 170-172 °.

Figure 00000010
Figure 00000010

Figure 00000011
Figure 00000011

Таблица 3.Table 3. СоединениеCompound nn RR R1 R 1 Выход, %Output, % Т. пл., °СM.p. Масс-спектр, ЭУ, m/z; M+. Mass spectrum, EI, m / z; M +. 1one 22 33 4four 5five 66 77 VIaVIa 22 CH2PhCH 2 Ph СН3 CH 3 6565 77-7977-79 363363 VIбVIb 33 CH2PhCH 2 Ph СН3 CH 3 7070 81-8381-83 377377 VIдVi 33 4-FC6Н4СН2 4-FC 6 H 4 CH 2 СН3 CH 3 6666 123-125123-125 395395 VIлVIL 4four 4-FC6Н4СН2 4-FC 6 H 4 CH 2 СН3 CH 3 6767 92-9492-94 409409 VIоVI 5five CH2PhCH 2 Ph СН3 CH 3 5959 96-9896-98 405405 VIчWh 4four СН3 CH 3 СН3 CH 3 6060 120-122120-122 315315 VIVI 4four CH2PhCH 2 Ph Н-С4Н9 NH 4 H 9 7575 88-9088-90 433433 VIIaVIIa 22 СН3 CH 3 СН3 CH 3 7070 143-145143-145 287287 VIIгVIIg 33 СН3 CH 3 СН3 CH 3 6060 131-133131-133 301301 VIIдVIId 33 НH СН3 CH 3 6060 126-128126-128 287287 VIIиVIIi 4four СН3 CH 3 СН3 CH 3 6565 123-125123-125 315315 VIIVII 4four НH Н-С4Н9 NH 4 H 9 5959 86-8886-88 343343

Claims (4)

1. Производные 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II:1. Derivatives of 1- and 7- [ω- (benzhydryl-4-piperazinyl-1) alkyl] -3-alkylxanthines of general formulas I and II:
Figure 00000012
Figure 00000012
где R=Н, Me, CH2Ph; R1=Me, н - С4Н9; n=0-3; X=Н, ОН, ОСОСН2СН2СООН; Y=Y1=Н, Cl, F, при условии, что R и R1 одновременно не означают метил, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты.where R = H, Me, CH 2 Ph; R 1 = Me, n - C 4 H 9 ; n = 0-3; X = H, HE, OOSCH 2 CH 2 COOH; Y = Y 1 = H, Cl, F, provided that R and R 1 do not simultaneously mean methyl, including their pharmaceutically acceptable salts and / or their hydrates. 2. Соединение по п.1, а именно 7-[4-(бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорид (IIж, где R=Н; R1=Me; n=2; Х=Н; Y=Y1=Н), обладающее противогистаминным и антиаллергическим действием.2. A compound according to claim 1, namely 7- [4- (1-benzhydrylpiperazine family) butyl] -3-methylxanthine dihydrochloride (II g, wherein R = H; R 1 = Me; n = 2; X = H; Y = Y 1 = H), which has antihistamine and anti-allergic effects.
RU2007111380A 2007-03-29 2007-03-29 1- AND 7- [ω- (BENZHYDRIL-4-PIPERAZINYL-1) ALKYL] -3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES PREVENTING ANTI-HISTAMIN AND ANTIALLERGIC ACTIVITY RU2333212C3 (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007111380A RU2333212C3 (en) 2007-03-29 2007-03-29 1- AND 7- [ω- (BENZHYDRIL-4-PIPERAZINYL-1) ALKYL] -3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES PREVENTING ANTI-HISTAMIN AND ANTIALLERGIC ACTIVITY
CN2008800180844A CN101861317B (en) 2007-03-29 2008-03-20 Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof
UAA200909559A UA97974C2 (en) 2007-03-29 2008-03-20 Xanthine derivatives exhibiting antihistaminic and antiallergic action, and process for the preparation thereof
EP08753876.5A EP2159226B1 (en) 2007-03-29 2008-03-20 Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof.
CA2686525A CA2686525C (en) 2007-03-29 2008-03-20 An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it
HUE08753876A HUE031039T2 (en) 2007-03-29 2008-03-20 Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof.
EA200901192A EA017351B1 (en) 2007-03-29 2008-03-20 Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof
PCT/RU2008/000166 WO2008121019A1 (en) 2007-03-29 2008-03-20 Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof.
PT87538765T PT2159226T (en) 2007-03-29 2008-03-20 Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof.
PL08753876T PL2159226T3 (en) 2007-03-29 2008-03-20 Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof.
US12/568,880 US8569489B2 (en) 2007-03-29 2009-09-29 7-[4-(Benzhydrylpiperazinyl-1)butyl]-3-methylxanthine and its salts with organic or inorganic acids possessing antihistaminic and antiallergenic activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007111380A RU2333212C3 (en) 2007-03-29 2007-03-29 1- AND 7- [ω- (BENZHYDRIL-4-PIPERAZINYL-1) ALKYL] -3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES PREVENTING ANTI-HISTAMIN AND ANTIALLERGIC ACTIVITY

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2333212C1 RU2333212C1 (en) 2008-09-10
RU2333212C9 true RU2333212C9 (en) 2019-06-21
RU2333212C3 RU2333212C3 (en) 2019-08-26

Family

ID=39866906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007111380A RU2333212C3 (en) 2007-03-29 2007-03-29 1- AND 7- [ω- (BENZHYDRIL-4-PIPERAZINYL-1) ALKYL] -3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES PREVENTING ANTI-HISTAMIN AND ANTIALLERGIC ACTIVITY

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2333212C3 (en)
UA (1) UA97974C2 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE890222A (en) * 1980-09-04 1982-01-04 Eisai Co Ltd THEOPHYLLIN AND THEOBROMIN DERIVATIVES
JPS58148820A (en) * 1982-02-26 1983-09-05 Eisai Co Ltd Ameliorant for cerebral circulatory metabolism containing theobromine derivative as active constituent
DE3307395A1 (en) * 1982-03-02 1983-09-08 Eisai Co., Ltd., Tokyo MEDICINAL PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF PAIN, FEVER, TISSUE AND / OR BONE AND JOINT INFLAMMATION WITH A CONTENT OF THEOBROMINE OR THEOPHYLINE DERIVATIVES AS AN ACTIVE INGREDIENT
SU1114337A3 (en) * 1981-07-20 1984-09-15 Зигфрид Аг (Фирма) Process for preparing teophilline derivatives
SU1240361A3 (en) * 1982-07-28 1986-06-23 Адир (Фирма) Method of producing xanthine derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE890222A (en) * 1980-09-04 1982-01-04 Eisai Co Ltd THEOPHYLLIN AND THEOBROMIN DERIVATIVES
SU1114337A3 (en) * 1981-07-20 1984-09-15 Зигфрид Аг (Фирма) Process for preparing teophilline derivatives
JPS58148820A (en) * 1982-02-26 1983-09-05 Eisai Co Ltd Ameliorant for cerebral circulatory metabolism containing theobromine derivative as active constituent
DE3307395A1 (en) * 1982-03-02 1983-09-08 Eisai Co., Ltd., Tokyo MEDICINAL PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF PAIN, FEVER, TISSUE AND / OR BONE AND JOINT INFLAMMATION WITH A CONTENT OF THEOBROMINE OR THEOPHYLINE DERIVATIVES AS AN ACTIVE INGREDIENT
SU1240361A3 (en) * 1982-07-28 1986-06-23 Адир (Фирма) Method of producing xanthine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2333212C1 (en) 2008-09-10
UA97974C2 (en) 2012-04-10
RU2333212C3 (en) 2019-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60005684T2 (en) PURIN DERIVATIVE INHIBITORS OF TYROSI PROTEIN KINASE SYK
FI89921B (en) REFRIGERATING FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC TERTARIES HYDROXIALKYLXANTINER
US4515795A (en) Pharmaceutical compositions
US6180791B1 (en) Synthesis of 8-substituted xanthines
US5807862A (en) Therapeutic compounds containing pyrimidinyl moieties
JP4218991B2 (en) Novel benzimidazole derivatives with antihistamine activity
US5270316A (en) Condensed purine derivatives
EP0203721B1 (en) 8-phenyl xanthines
US5380724A (en) Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4576947A (en) Pharmaceutical compositions
EP0010531B1 (en) 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
CA1308713C (en) Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidines, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
JPH0692407B2 (en) N-above 6-disubstituted purine derivative, method for producing the same and therapeutic agent for allergic disease containing the derivative
CA1207766A (en) Preparation of novel xanthine derivatives
DE69130869T2 (en) XANTINE DERIVATIVES
HU180219B (en) Process for producing substituted xantine derivatives and salts
US3734911A (en) Dialkyl-xanthine derivatives
RU2333212C9 (en) 1- AND 7-[ ω -(BENZHYDRYL-4-PIPERAZINYL-1)ALKYL]-3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES WITH ANTIHISTAMINIC AND ANTIALLERGENIC EFFECT
EP0531349A1 (en) 1-7 substituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their salts physiologically acceptable, pharmaceutical composition containing them and process for their preparation
JPH0920755A (en) Ampholytic tricyclic compound
US5378844A (en) 8-(1-aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives, preparation process and antidepressant, nootropic and psychostimulant composition thereoff
NZ201437A (en) Piperazine derivatives of theobromine(3,7-
RU2159617C2 (en) Xanthine derivatives, their stereoisomers and physiologically tolerable salts, pharmaceutical composition diminishing pathologic hyperactivity of eosinophilic granulates
WO2008121019A1 (en) Antihistaminic and antiallergic agent and a method for the production thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
ND4A Extension of patent duration

Effective date: 20190826

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20191204

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200512

Effective date: 20200512

PD4A Correction of name of patent owner
QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200512

Effective date: 20210709