"Dérivés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation".
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nements à l'objet du brevet belge N[deg.] PV 0/199.326 du 8 février 1980, qui est relatif à de nouveaux dérivés
aromatiques à action pharmaceutique et à leurs sels admissibles du point de vue pharmaceutique avec des acides organiques ou inorganiques, ainsi qu'au procédé de préparation de ces composés..
Il est connu que l'athérosclérose est due à un enrichissement en lipides dans les artères aorte, coronaires, célébrâtes et périphériques, ce qui entraîne une augmentation du risque de thromboses et d'obturation des artères. Selon le type du taux élevé en protéines du plasma, l'augmentation du taux de cholestérol ou de triglycéride est à l'avant-plan. Déjà des taux de cholestérol au-dessus de 200 à 300 mg/100 ml de sérum et des taux de triglycéride de
45 à 66 mg/100 ml de sérum doivent être considérés comme fortement surélevés.
Les substances actives les plus connues des deux classes jusqu'à présent utilisées pour le traitement des hyperlipidémies sont l'ester éthylique d'acide 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique, connu sous la dénomination de clofibrate, et leurs sels ainsi que l'acide nicotinique, ces composés agissant de manière différente sur les lipides du sérum. Tandis que, pour les animaux d'essai, des doses de 30 à 500 mg/kg de poids de corps produisent surtout un abaissement du taux de cholestérol, à coté d'une faible diminution des acides gras libres, le 3-pyridyl.carbinol ainsi que l'acide nicotinique et ses sels produisent déjà pour un dosage moindre compris entre 0,5 et 30 mg/kg de poids de corps une forte diminution des acides gras libres. Aucune des deux substances n'exerce cependant nne influence significative sur l'abaissement des triglycérides.
De plus, l'acide nicotinique n'est applicable que de manière conditionnée en raison de ses effets secondaires désagréables et connus <EMI ID=2.1>
(pulsion sanguine à la tête, maux de tête, nausées, vomissement), de sorte que la thérapeutique doit être fréquemment prématurément interrompue.
On sait en outre que les triglycérides (TG) et les
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50% en dessous de la valeur de départ, mais cela ne convient pas .pour le cholestérol dans cette proportion. Dans environ 20% des <EMI ID=4.1>
téines et les a-lipoprotéines. Par contre l'acide nicotinique et ses dérivés ont de manière prépondérante une action pour des taux élevés en cholestérol et pour les acides gras libres, mais ils ne diminuent que d'une manière secondaire, par l'intermédiaire d'une inhibition de la lipolyse du tissu, la resynthèse endogène des tri-
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Medizin, 82e Congrès, tenu à Wiesbaden du 25 au 29.4.1976, partie I, J.F. Bergmann Verlag München).
On connatt en outre l'ester de 3-pyridylcarbinol de l'acide clofibrique comme composant actif de diminution du taux en lipide et en cholestérol. Ce composé, qui est appliqué en particulier sous la forme de nicotinate, est cependant en ce qui concerne la fraction élevée en composant de pyridine et les actions secondaires qui en résultent, utilisable uniquement en faible dose et par conséquent difficilement exploitable du poi.nt de vue thérapeutique.
L'ensemble des substances actives précitées n'ont que la propriété de diminuer un des composants lipides, par exemple les triglycérides tandis que les autres composants lipides ne sont pas
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faible part. Cela ne réussit que par un dosage plus élevé.
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d'autres composés qui exercent, sans augmentation de dosage, une action de diminution des lipides sur plusieurs composants lipides.
Cette exigence est remplie d'une manière surprenante par les dérivés aromatiques suivant l'invention qui répondent à la for-
mule générale
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<EMI ID=10.1>
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c) un groupe cumyle d) un groupe p-chlorobenzoyle e) un groupe 1-pipéridinyle <EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>
représente un radical cycloalkyle ou oycloalkylène (-CH2-)n'
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1> c) un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou cycloalkyle, d) un groupe méthoxy e) un groupe éthoxy f) un groupe trifluorométhyle g) un groupe nitro,
h) un atome d'hydrogène,
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<EMI ID=19.1> ainsi que par les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec des acides organiques ou inorganiques. Les composés suivant l'invention montrent une forte action non seulement dans le cas d'un taux élevé en triglycéride mais aussi dans le cas d'un taux élevé en cholestérol dans le sérum. En comparaison de l'acide nicotinique et de l'ester éthylique de l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique, les dosages sont incomparablement plus faibles de sorte que la possibilité d'actions secondaires est réduite à une mesure minimum.
Les nouveaux composés sont des substances solides.
La préparation des nouveaux composés suivant l'invention est décrite d'une manière plus détaillée à l'aide des exemples ciaprès, sans être pour autant limitée par ces derniers.
Exemple 1 : Préparation de nicotinate de p-cyclohexyl-
phényle
On verse 17,6 g (100 mmoles) de cyclohexylphénol et 19 g
(106 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique dans
250 ml de pyridine anhydre et on maintient le tout pendant 4 heures <EMI ID=20.1>
nelle dans un bain de glace et on ajoute de l'eau par portions. Après addition de 10 ml d'eau, on obtient une solution limpide. On ajoute encore de l'eau jusqu'à ce qu'il se forme un trouble intense (50 ml). Après une agitation de longue durée, le produit cristallise dans le bain de glace. On sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de pyridine et on le sèche. A partir du filtrat on obtient une deuxième fraction par une nouvelle addition d'eau (60 ml).
<EMI ID=21.1>
Dans 150 ml de pyridine anhydre, on verse 11,4 g
(50 mmoles) de p-1-adamantyl.phénol et 10 g (56 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique, et pendant 48 heures on maintient le tout à une température de 45[deg.]C. Après addition de
40 ml d'eau, on fait précipiter le produit par agitation dans un bain de glace, on le sépare par filtrage à la trompe, on le lave à l'eau et on le sèche.
<EMI ID=22.1>
Dans 60 ml de pyridine anhydre on verse 6,75 g (25 mmoles)' <EMI ID=23.1>
d'acide 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique, et pendant 20 heures on mai.ntient le tout à une température de 40[deg.]C. Par addi.tion de 40 ml d'eau, un produit cristallin précipite. On le sépare par filtrage à la trompe, on le lave à l'eau puis on le sèche.
<EMI ID=24.1>
Dans 140 ml de pyridine anhydre on verse 8 g (30,8 mmoles) de p-cyclododécylphénol et 5,9 g (33,2 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique, et pendant 15 heures on maintient le tout à une température de 30[deg.]C. Ensuite on ajoute lentement goutte à goutte 42 ml d'eau et on refroidit à une température de 0[deg.]C. On sépare la bouillie cristalline précipitée par essorage, on la lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'elle soit exempte de pyridine et on la sèche.
<EMI ID=25.1>
On introduit 11 g (50 mmoles) de p-cyclohexylacétylphénol et 9,6 g (54 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique dans 160 ni de pyridine anhydre et pendant 8 heures on agite le tout à une température de 40[deg.]C. Ensuite, on ajoute de l'eau goutte à goutte (66 ml) jusqu' à ce que la solution se trouble et on <EMI ID=26.1>
se par essorage, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de pyridine et on le sèche.
<EMI ID=27.1>
Dans 200 ml de pyridine anhydre on introduit 15 g (85 mmoles) de o-cyclohexylphénol et 16,5 g (93 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide ni.coti.nique et, pendant 24 heures, on agite le tout à une température de 30[deg.]C. Après le refroidissement, on sépare par essorage le chlorhydrate de pyridine précipité et on ajoute au filtrat 300 ml d'eau. On lave le produit brut précipité à deux reprises avec 200 ml d'eau, on le reprend dans de l'alcool et on le concentre sur un évaporateur rotatif. On dissout l'huile visqueuse subsistante dans 500 ml d'éther anhydre et on la convertit en chlorhydrate à l'aide de gaz HC1. Ensuite on filtre, on lave à l'éther et on sèche.
<EMI ID=28.1>
On mélange 7 g (47 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-1naphtol et 9- g (50 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique avec 130 ml de pyridine anhydre et on agite le tout pen- <EMI ID=29.1>
on sépare le chlorhydrate de pyridine précipité par essorage, et on mélange le filtrat avec 300 ml d'eau. On lave le produit brut précipité avec deux portions de 200 ml d'eau et on le recristallise dans du méthanol.
Rendement: 65% de la théorie
Point de fusion : 86[deg.]C
Analyse
Calculé: Trouvé:
C 75,88 75,81
H 5,93 6,07
Essai de toxicité:
TABLEAU 1
<EMI ID=30.1>
Ainsi qu'il ressort du Tableau 1 ci-dessus, les valeurs de toxicité sont dans une gamme comparable, de très bonnes valeurs étant obtenues pour l'indice thérapeutique.
Mise en évidence de l'action:
On effectue des essais sur des rata Wistar femelles.les mats
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grasse. A partir du début de la deuxième semaine, la moitié des
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de sang, après la troisième semaine, et on compare les concentrations des triglycérides et du cholestérol avec les valeurs des rats non traités. Comme procédé de détermination du cholestérol et des triglycérides, on se sert de l'essai enzymatique de Boehringer. Selon le Tableau 2 ci-dessous, il apparaît des diminutions fortement significatives pour les deux paramètres. En comparaison de cela, l'administration de Clofibrate et d'acide nicotinique, sous forme séparée, produit des résultats largement inférieurs, ainsi qu'il ressort également du Tableau 2 ci-dessous.
TABLEAU 2
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L'invention concerne également un procédé de préparation des composés_suivant l'invention, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on applique des procédés d'estérification connus en soi, par <EMI ID=35.1>
avec 1 mole de phénol de départ en présence d'au moins 1 mole d'une substance de fixation d'acide, par exemple de la pyridine. Les compositions suivant l'inventiun comprennent les composés suivant l'invention et des adjuvants pharmaceutiques courants.
On peut traiter les composés suivant l'invention en produits pharmaceutiques qui, outre la substance active, contiennent un support ou un diluant. On peut les administrer aussi bien par voie orale que par voie parentérale.
Les préparations solides pour une administration par voie orale sont des capsules, des comprimés, des pilules, des poudres, des granulés. Dans des compositions solides de ce genre, la substance active est mélangée au moins avec une charge inerte, telle que du sucre de canne, du lactose ou de l'amidon. D'autres substances, telles que des agents lubrifiants ou des tampons, peuvent également être présentes. Les comprimés et les pilules peuvent être garnis d'un revêtement soluble dans les intestins.
Les liquides destinés à une administration par voie orale sont des émulsions, des solutions, des suspensions qui contiennent des diluants inertes habituellement utilisés, tels que l'eau. En outre, ces produits liquides peuvent encore contenir des agents mouillants, émulsionnants et de mise en suspension, ainsi que des substances à saveur sucrée, des matières sapides et des matières odorantes.
Les préparations destinées à une administration par voie parentérale sont entre autres des solutions, suspensions ou émulsions stériles, aqueuses ou non aqueuses. Les substances connues pour cette forme de préparation servent de support.
Le dosage des substances actives dans les produits peut
"Aromatic derivatives, their preparation process and their use".
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ment to the subject of Belgian patent N [deg.] PV 0 / 199,326 of February 8, 1980, which relates to new derivatives
aromatics with pharmaceutical action and their pharmaceutically acceptable salts with organic or inorganic acids, as well as the process for the preparation of these compounds.
It is known that atherosclerosis is due to a lipid enrichment in the aorta, coronary, celebrates and peripheral arteries, which leads to an increased risk of thrombosis and blockage of the arteries. Depending on the type of high plasma protein level, increasing cholesterol or triglyceride levels are in the foreground. Already cholesterol levels above 200 to 300 mg / 100 ml of serum and triglyceride levels of
45 to 66 mg / 100 ml of serum should be considered highly elevated.
The most well-known active substances of the two classes hitherto used for the treatment of hyperlipidaemias are the ethyl ester of 2- (p-chlorophenoxy) -isobutyric acid, known under the name of clofibrate, and their salts as well as the nicotinic acid, these compounds acting differently on the lipids of serum. Whereas, for test animals, doses of 30 to 500 mg / kg of body weight produce, above all, a lowering of cholesterol levels, alongside a slight reduction in free fatty acids, 3-pyridyl.carbinol as well as nicotinic acid and its salts already produce for a lesser dosage of between 0.5 and 30 mg / kg of body weight a strong reduction in free fatty acids. Neither of the two substances exerts a significant influence on the lowering of triglycerides.
In addition, nicotinic acid is only applicable in a conditioned manner because of its unpleasant and known side effects <EMI ID = 2.1>
(blood flow to the head, headache, nausea, vomiting), so therapy must be frequently prematurely interrupted.
We also know that triglycerides (TG) and
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50% below the starting value, but this is not suitable for cholesterol in this proportion. In approximately 20% of <EMI ID = 4.1>
teins and α-lipoproteins. On the other hand, nicotinic acid and its derivatives have a predominant action for high cholesterol levels and for free fatty acids, but they only decrease in a secondary manner, via an inhibition of lipolysis. of tissue, endogenous resynthesis of tri-
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Medizin, 82nd Congress, held in Wiesbaden from 25 to 29.4.1976, part I, J.F. Bergmann Verlag München).
In addition, the ester of 3-pyridylcarbinol of clofibric acid is known as an active component for reducing the lipid and cholesterol level. This compound, which is applied in particular in the form of nicotinate, is however with regard to the high fraction in component of pyridine and the secondary actions which result from it, usable only in low dose and consequently difficult to exploit the poi.nt of therapeutic view.
All of the abovementioned active substances have only the property of reducing one of the lipid components, for example the triglycerides while the other lipid components are not
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small share. This only works with a higher dosage.
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other compounds which exert, without increasing the dosage, a lipid-lowering action on several lipid components.
This requirement is surprisingly fulfilled by the aromatic derivatives according to the invention which correspond to the form
general mule
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
c) a cumyl group d) a p-chlorobenzoyl group e) a 1-piperidinyl group <EMI ID = 12.1> <EMI ID = 13.1>
represents a cycloalkyl or oycloalkylene radical (-CH2-) n '
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1> c) an alkyl group having from 1 to 6 carbon or cycloalkyl atoms, d) a methoxy group e) an ethoxy group f) a trifluoromethyl group g) a nitro group,
h) a hydrogen atom,
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1> as well as by the pharmaceutically acceptable salts of these compounds with organic or inorganic acids. The compounds according to the invention show a strong action not only in the case of a high triglyceride level but also in the case of a high cholesterol level in serum. Compared to nicotinic acid and the ethyl ester of 2- (p-chlorophenoxy) -isobutyric acid, the dosages are incomparably lower so that the possibility of secondary actions is reduced to a minimum.
The new compounds are solid substances.
The preparation of the new compounds according to the invention is described in more detail with the aid of the examples below, without however being limited by the latter.
Example 1 Preparation of p-cyclohexyl nicotinate
phenyl
17.6 g (100 mmol) of cyclohexylphenol and 19 g are poured
(106 mmol) of nicotinic acid chloride hydrochloride in
250 ml of anhydrous pyridine and the whole is kept for 4 hours <EMI ID = 20.1>
in an ice bath and add water in portions. After adding 10 ml of water, a clear solution is obtained. Water is added further until an intense cloudiness (50 ml) is formed. After long-term stirring, the product crystallizes in the ice bath. The precipitate is separated by wringing, washed with water until it is free of pyridine and dried. From the filtrate, a second fraction is obtained by a new addition of water (60 ml).
<EMI ID = 21.1>
11.4 g are poured into 150 ml of anhydrous pyridine
(50 mmol) of p-1-adamantyl.phenol and 10 g (56 mmol) of hydrochloride of nicotinic acid chloride, and for 48 hours the whole is kept at a temperature of 45 [deg.] C. After adding
40 ml of water, the product is precipitated by stirring in an ice bath, it is separated by suction filter, it is washed with water and dried.
<EMI ID = 22.1>
6.75 g (25 mmol) are poured into 60 ml of anhydrous pyridine '<EMI ID = 23.1>
2- (p-chlorophenoxy) -isobutyric acid, and for 20 hours it may be kept at a temperature of 40 [deg.] C. By adding 40 ml of water, a crystalline product precipitates. It is filtered off with suction, washed with water and then dried.
<EMI ID = 24.1>
8 g (30.8 mmol) of p-cyclododecylphenol and 5.9 g (33.2 mmol) of nicotinic acid hydrochloride hydrochloric acid are poured into 140 ml of anhydrous pyridine, and the mixture is kept at temperature of 30 [deg.] C. Then 42 ml of water are slowly added dropwise and the mixture is cooled to a temperature of 0 [deg.] C. The precipitated crystal slurry is separated by wringing, washed with water until it is free of pyridine and dried.
<EMI ID = 25.1>
11 g (50 mmol) of p-cyclohexylacetylphenol and 9.6 g (54 mmol) of nicotinic acid hydrochloride in 160 μl of anhydrous pyridine are introduced and for 8 hours the mixture is stirred at a temperature of 40 [deg .]VS. Then add water drop by drop (66 ml) until the solution becomes cloudy and <EMI ID = 26.1>
by wringing, it is washed with water until it is free of pyridine and it is dried.
<EMI ID = 27.1>
15 g (85 mmol) of o-cyclohexylphenol and 16.5 g (93 mmol) of ni.cotinic acid hydrochloride are introduced into 200 ml of anhydrous pyridine and the mixture is stirred for 24 hours. a temperature of 30 [deg.] C. After cooling, the precipitated pyridine hydrochloride is filtered off with suction and 300 ml of water are added to the filtrate. The precipitated crude product is washed twice with 200 ml of water, it is taken up in alcohol and concentrated on a rotary evaporator. The remaining viscous oil is dissolved in 500 ml of anhydrous ether and converted to the hydrochloride using HCl gas. Then it is filtered, washed with ether and dried.
<EMI ID = 28.1>
7 g (47 mmol) of 5,6,7,8-tetrahydro-1naphthol and 9 g (50 mmol) of nicotinic acid hydrochloride are mixed with 130 ml of anhydrous pyridine and the whole is stirred for < EMI ID = 29.1>
the precipitated pyridine hydrochloride is separated by wringing, and the filtrate is mixed with 300 ml of water. The precipitated crude product is washed with two 200 ml portions of water and recrystallized from methanol.
Yield: 65% of theory
Melting point: 86 [deg.] C
Analysis
Calculated: Found:
C 75.88 75.81
H 5.93 6.07
Toxicity test:
TABLE 1
<EMI ID = 30.1>
As can be seen from Table 1 above, the toxicity values are in a comparable range, very good values being obtained for the therapeutic index.
Highlight of the action:
Tests are carried out on female Wistar rata.
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oily. From the start of the second week, half of the
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of blood after the third week, and the concentrations of triglycerides and cholesterol are compared with the values of untreated rats. As the method for determining cholesterol and triglycerides, the Boehringer enzyme test is used. According to Table 2 below, strongly significant decreases appear for the two parameters. In comparison to this, the administration of Clofibrate and nicotinic acid, in a separate form, produces much lower results, as also shown in Table 2 below.
TABLE 2
<EMI ID = 34.1>
The invention also relates to a process for preparing the compounds according to the invention, this process being characterized in that esterification processes known per se are applied, by <EMI ID = 35.1>
with 1 mole of starting phenol in the presence of at least 1 mole of an acid-fixing substance, for example pyridine. The compositions according to the invention comprise the compounds according to the invention and common pharmaceutical adjuvants.
The compounds according to the invention can be treated in pharmaceutical products which, in addition to the active substance, contain a carrier or a diluent. They can be administered both orally and parenterally.
Solid preparations for oral administration are capsules, tablets, pills, powders, granules. In solid compositions of this kind, the active substance is mixed at least with an inert filler, such as cane sugar, lactose or starch. Other substances, such as lubricants or buffers, may also be present. Tablets and pills can be coated with a coating that is soluble in the intestines.
Liquids intended for oral administration are emulsions, solutions, suspensions which contain inert diluents usually used, such as water. In addition, these liquid products may still contain wetting, emulsifying and suspending agents, as well as substances with a sweet flavor, sapid matters and odorous matters.
Preparations for parenteral administration include sterile, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions, among others. The substances known for this form of preparation serve as a support.
The dosage of the active substances in the products can