CA1223877A

CA1223877A - Carbostyriloximinopropanolamines useful as drugs and process for their preparation

Info

Publication number: CA1223877A
Application number: CA000445680A
Authority: CA
Inventors: Guy Andermann; Gerard Leclerc; Nourdine Amlaiky
Original assignee: LABORATOIRES POS
Current assignee: LABORATOIRES POS
Priority date: 1984-01-19
Filing date: 1984-01-19
Publication date: 1987-07-07

Abstract

Carbostyriloximinopropanolamines de formule générale (A) : <IMG> (A) dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques, R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques.Carbostyriloximinopropanolamines of general formula (A): <IMG> (A) in which: R1 is a hydrogen atom, or an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or an alkyloxy radical, aryloxy, containing from 1 to 10 carbon atoms, aliphatic or aromatic, R3 is an optionally substituted alkyl or arylalkyl radical containing from 2 to 30 carbon atoms, linear or branched, aliphatic or aromatic.

Description

12~33~3~7 CARBOSTYRILOXIMINOPROPANOLAMINES UTILES COMME MEDI-CAMENTS ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
La presente invention se rapport à de nou-veaux composés béto-bloquants à noyau carbostysil, à
leurs procédés de préparation ainsi qu'à leurs appli-cations dans le domaine thérapeutique, en particulier en tant que médicaments utiles dans les domaines car-dio-vasculaire et ophtalmique.
Les substances béta-bloquantes actuellement commercialisées appartiennent :
- soit à la famille des phénylétanolamines 10 de formule générale H
OH
1 ,,,N \
R
- soit a celle des aryloxypropanolamines de formule générale OH
~ ~ N
\
R
~23~7 - soit à celle des carbostyriloxypropanolamines de formule générale N
~~--'1' OH R
S H
~ ~1~0 H
Ces derniers composés ont fait l'objet par exemple des brevets US 4.322.425, 4.223.137, 4.072.683, 4.068.076, 4.026.8~7, 4.022.784, 4.022.776, décrivant des dérivés du Cartéolol, de formule :

~ CH3 C C 3 ~ CH3 I
H
Ce produit est utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome et commercialisé sous forme de comprimé dans le traitement de l'hypertension artérielle.
D'autres dérivés ~ noyau carbostyril ont déjà ete proposés, et il existe une littérature très riche à ce sujet.
Cependant~ les composés synthétisés restent limi-tés dans leurs possibilites d'utilisation, soit parce que leuractivité n'est pas suffisamment intense, soit parce que cel-le-ci ne se prolonge pas suffisammentdans le temps.
La demanderesse a découvert que certains carbosty-riloximino-propanolamines dont la structure présente une différence fondamentale avec les derivés cités plus haut, 1223~7'7 provenant de la pr~sence d'une fonction oximinc, C N--0--entre le noyau carbostyril et la chaîne latérale propanolamine~
exercent de façon surprenante une activité béta-bloquante uti-le d'une part dans le traitement de troubles va~culaires, mais également une activite oculaire dans le traitement du glaucome.
L'invention a pour objet, ~ titre de produit nouveau, des carbostyriloximinopropanolamines de formule generale (A) CH3~
C - ~ - 0 - CH2 - CH - CH2 - N~ - R3 ]O I ~ I
~N 0 (A) R2 Rl dans laquelle :
- Rl est un atome d'hydrogène, ou un radical al-coyle contenant de ~ à 3 ~tomes de carb~ne, - R2 est un atome d'hydrogène, un hydroxy, ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de l à lO atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques, - R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle even-12 ~ 33 ~ 3 ~ 7 CARBOSTYRILOXIMINOPROPANOLAMINES USEFUL AS MEDI-CAMENTS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
The present invention relates to new calves containing beta-blockers with carbostysil nucleus, their preparation processes and their applications cations in the therapeutic field, in particular as useful drugs in the car-cardiovascular and ophthalmic.
Currently beta-blocking substances sold belong to:
- either to the family of phenyletanolamines 10 of general formula H
OH
1 ,,, N \
R
- or to that of aryloxypropanolamines of general formula OH
~ ~ N
\
R
~ 23 ~ 7 - or that of carbostyriloxypropanolamines of general formula N
~~ - '1' OH R
SH
~ ~ 1 ~ 0 H
These latter compounds have been the subject for example US Patents 4,322,425, 4,223,137, 4,072,683, 4,068,076, 4.026.8 ~ 7, 4.022.784, 4.022.776, describing derivatives of Ateolol, of formula:

~ CH3 CC 3 ~ CH3 I
H
This product is used in the form of eye drops in glaucoma treatment and marketed as tablet in the treatment of high blood pressure.
Other derivatives ~ carbostyril nucleus have already been proposed, and there is a very rich literature on this subject.
However ~ the synthesized compounds remain limited in their possibilities of use, either because their activity is not intense enough, or because it this does not last long enough.
The Applicant has discovered that certain carbosty-riloximino-propanolamines whose structure has a fundamental difference with the derivatives mentioned above, 1223 ~ 7'7 from the presence of an oximinc function, C N - 0--between the carbostyril nucleus and the propanolamine side chain ~
surprisingly exert a beta-blocking activity useful on the one hand in the treatment of vascular disorders, but also an ocular activity in the treatment of glaucoma.
The subject of the invention is, ~ as a new product, carbostyriloximinopropanolamines of general formula (A) CH3 ~
C - ~ - 0 - CH2 - CH - CH2 - N ~ - R3 ] OI ~ I
~ N 0 (A) R2 Rl in which :
- Rl is a hydrogen atom, or an al- radical coyle containing from ~ to 3 ~ tomes of carb ~ ne, - R2 is a hydrogen atom, a hydroxy, or a alkyloxy, aryloxy radical, containing from l to lO atoms carbon, aliphatic or aromatic, - R3 is an alkyl or arylalkyl radical even-

2~ tuellement substitu~ contenant de 2 ~ 30 atomes de carbone,lineaires ou ramifies, aliphatique~ ou aromatiques.
Par radical arylalcoyle, on désigne ci-dessus des radicaux comportant de preference de 1 a 6 atomes de carbone dans la partie sliphstique, la partie aryle étant de préfé-rence le radical phényle, par exemple radical benzyle, éven-tuellement 6ubsti~ue.
Le6 compQ6es A pourront etre 6atures en 3t4 ou com-porter une double liai6~n à ce niveau.
L'invention a egalement pour objet le~ ~els d'acides therapeutiquement acceptables de ces compo6és. Il s'agit des sels d'acides min~raux tels que l'acide phosphorique ou d'aci-des organiques notamment monocarboxyliques ou dicarboxyliques, maléique et fumarique, par exemple.
Dans le cas des polyacides, les sels peuvent être les sels correspondant à la neutralisation d'une ou plusieurs des fonctions acides.
Les composes de l'invention possèdent des propriétés béta-bloquantes. Ils trouvent une application particulièrement intéressante dans le traitement des troubles cardiovascula;res et dans le domaine de l'ophtalmologie.
Ils peuvent être synthétisés selon divers procédés, en fonction de la nature des substituants.
De manière generale, les composes de l'invention sont obtenus à partir du derive acetyl-5,R1, R2, substitue corres-pondant (B) de formule R2 R1qui est traDsforme en la méthylcetone oxime (C) correspondan-te par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon 25 le schéma CH3 ~ ~NOH
H2NOH,HCl ~ ~
(B) ~ ~ (C) ladite methylcetone oxime (C) étant transformée en le (car-bostyril-5 methylcetone oxime) - 3 epoxypropane- 1,2 de for-mule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma CH NOCH -CH - CH
5 (C) X-CH2 ~ CH~o,CH21 ~ ~ (D) ~ o Rl Rl ledit composé (D) étant enfin soumis ~ réaction avec une amine R3NH2 pour conduire aux composés de formule tA)-Sélon la nature des substituants Rl et R2, troisschémas de synth~se globaux peuvent être envisagés, qui en-globent tous cependant le processus ci-dessus.
Schéma N~ I :
~ (C~3)2 5~4 OH H 3 I~ I ~ 3 II ~
CH3 ~ NO-CH2 C~H 5 2CH ~ CH~COCl C ~ CH3COCl 25 ~ ~CU~-OCU~ 0 OC 3 ¦ I V OCH3 Rl OCH3 R
~ H2NR3 IV III
CH3~ NOCH2CHOHCH2NHR3 ~0 OCH3 Rl 2 ~ tuitually substituted ~ containing 2 ~ 30 carbon atoms, linear or branched, aliphatic ~ or aromatic.
The term “arylalkyl radical” denotes above radicals preferably having from 1 to 6 carbon atoms in the slip part, the aryl part being preferably ment the phenyl radical, for example benzyl radical, even tuellement 6ubsti ~ ue.
Le6 COMPQ6ES A can be grown in 3t4 or wear a double liai6 ~ n at this level.
The invention also relates to ~ ~ els of acids therapeutically acceptable of these compounds. These are salts of mineral acids such as phosphoric acid or acid organic, in particular monocarboxylic or dicarboxylic, maleic and fumaric, for example.
In the case of polyacids, the salts can be the salts corresponding to the neutralization of one or more acid functions.
The compounds of the invention have properties beta blockers. They find a particularly application interesting in the treatment of cardiovascular disorders; res and in the field of ophthalmology.
They can be synthesized according to various processes, depending on the nature of the substituents.
Generally, the compounds of the invention are obtained from the acetyl-5 derivative, R1, R2, substitutes corres-laying (B) of formula R2 R1 which is transformed into the corresponding methyl ketone oxime (C) te by reaction with hydroxylamine hydrochloride according to 25 diagram CH3 ~ ~ NOH
H2NOH, HCl ~ ~
(B) ~ ~ (C) said methylcetone oxime (C) being transformed into the (car-bostyril-5 methylcetone oxime) - 3 epoxypropane- 1,2 of form-mule (D) corresponding by reaction with epibromhydrin according to the scheme CH NOCH -CH - CH
5 (C) X-CH2 ~ CH ~ o, CH21 ~ ~ (D) ~ o Rl Rl said compound (D) being finally subjected ~ reaction with a amine R3NH2 to lead to the compounds of formula tA) -Depending on the nature of the R1 and R2 substituents, global synth trio patterns can be considered, which all of the above process, however.
Diagram N ~ I:
~ (C ~ 3) 2 5 ~ 4 OH H 3 I ~ I ~ 3 II ~
CH3 ~ NO-CH2 C ~ H 5 2CH ~ CH ~ COCl C ~ CH3COCl 25 ~ ~ CU ~ -OCU ~ 0 OC 3 ¦ IV OCH3 Rl OCH3 R
~ H2NR3 IV III
CH3 ~ NOCH2CHOHCH2NHR3 ~ 0 OCH3 Rl

3~377 Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est un radical alcoyloxy.
I1 a permis en particulier de synthétiser les com-posés suivants :

i CH3 OCH3 C(CH3)3 CH3 OCH3 CH(CH3)2 H OCH3 C(CH3)3 _ OCH3 CH2-CH2-C6H3 3,4(0CH3) Schéma N~ 2 :
15C~r C~ ;~

VI VII VIII
~ N2NOH,HCl CH3 ~ NOCH2CHONCH2NHR3 CH ~ H2 C
~ XCH CH ~ ~
~(H2,Pdlc) 1~ o ~C~O
R2 H ~CH2c6H5 H 2 6 5 X IX
~2313~7 Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est hydroxy ou aryloxy.
Il a permis en particulier de synthetiser les com-poses suivants :
Rl ¦ ~CH2c6H5 CH2cH2c6H3-3~4(ocH3)2 dihydro-3~4 H OH ( 3)3 H OH CH(CH3)2 - .
H OH CH(CH3)CH2C6H5 H OH CH2CH2C6H3-3~4(OcH3)2 H OH CH2CH2C6H3-3,4 (OC~13)2 dihydro-3,4 3 OH CH(CH3)CH2C6H5 dihydro-3,4 15Schéma N~ 3 3~ CH3 ~0 3~
20~ ~ J ~ ~ ~ ~
XII
VII XI H2NOH,CHl ~ f CH3 ,NOH
CH3 ~NocH2cHoHcH2NHR3 CH3 ~ NOCH ~ CH2 ~
f~ ~ O
XIV XIII
~223a77 Il est utilise lorsque R1 et R2 sont tous les deux un atome d'hydrogène.
Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques composés initiaux mentionnés dans les schémas de synthèse 1,2 et 3.
A) ACETYL-5 METHOXY-8 CARBOSTYRILE (III) Dans un tricol de 21, muni d'un refrigerant et d'une agi-tation pneumatique, introduire 500 ml de disulfure de carbone. On ajoute 27g (0,15 mole) de methoxy-8 carbo-styrile, puis 32 ml (0,45 mole) de chlorure d'acétyle.
Refroidir le mélange 3 l'aide d'un bain de glace, puis additionner par petites portions 60 g(O,45 mole) de ehlo-rure d'aluminium. Après addition, enlever le bain de gla-ce et chauffer à 80~C pendant 10h sous agitation.
Après ce temps, laisser re~roidir. Décanter le disulfure de carbone. Hydrolyser doucement en refroidissant et en agitant. Filtrer, laver ~ l'eau. Reprendre le solide avec du chloroforme. La phase aqueuse est extraite 3 fois au chloroforme.
Rassembler les phases chloroformiques. Sécher au S04Mg, évaporer le chloroforme. Obtenir 26 g(rendement 79 %).
B) ACETYL-5 HYDROXY-8 CARBOSTYRILE (VII) Introduire dans un ballon dlun litre 38,5 g (0,177 N) d'acetyl-5 méthoxy-8 carbostyrile (III). Placer le ballon sous atmosphère d'argon.
Rajouter rapidement 61,37 g (0,531 M) de chlorhydrate de pyridinium sous argon.
Mettre tout le montage sous argon, puis plonger le ballon dans un bain d'hNile chauffe à 190~C. Maintenir à 190~C
pendant 2h 30 sous agitation magnetique.
Additionner 500 ml dleau, filtrer, laYer à l'eau, puis au cyclohexane. Sécher. Obtenir 33,6 g (rendement g3 %).
F z >260~C.
C) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 CARBOSTYRILE ~VIII) Dans un ballon de 500 ml, introduire 1,~ g de NaI, ~23~3~7 18g (0,088 M) d'acétyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) et 5,13g(0,0434 M) de Na2C03 sec (+ 20 % en excès~.
Solubiliser ce mélange avec une solution Acétone-Eau (200 ml).
Laisser agiter 1 h à 60~C pour que le sel de Na se forme bien. Ajouter 10 ml (0,088 M) de chlorure de benzyle.
Laisser refluer une nuit sous agitation magnétique. Eva-porer à sec. Le produit benzylé cristallise dans l'eau.
Filtrer, sécher.
Obtenir 26 g (rendement 100 % environ).
F = 170~C.
D) BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL-5 METHYL CETONE OXIME (IX) Dans un ballon de 250 ml, introduire 25,8 g (0,088 M) d'acétyl-5 benzyloxy-8 carbostyril (VIII) et 12,23 g (0,276 M) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Solubiliser le tout dans environ 70 ml de pyridine.
Chauffer à reflux pendant 2 heures sous agitation magné-tique. Refroidir. Verser ensuite le mélange réactionnel dans environ 2 l d'eau glacée.
Agiter pendant une demi-heure, le produit précipite.
Filtrer, laver à l'eau. Recristalliser dans un mélange MeOH-AcOEt.
Obtenir 18,5 g(rendement 68 %).
E) ~(BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME~ -3 EPOXYPROPANE -1,2 (X) Mélanger dans un ballon de 250 ml de 30,8 g (0,1 mole) de benzyloxy-8 carbostyril-5 méthylcetone oxime (IX) et 50 ml de DMF.
Placer le ballon sous argon. Rajouter lentement par peti-tes fractions, sous un courant d'argon, 5,28 g (0,22 M) de NaH.
Laisser agiter 2 heures. Apres ce temps, ajouter le sel de sodium en solution dans le DMF à 13,7 g (0,1 mole) d'épibromhydrine.
Laisser agiter encore 2 heures à température ambiante.
~Z23877 -- I o--Verser ensuite le mélange dans environ 4 l d'eau froide.
Agiter pendant 15 mn.
Extraire au chloroforme, secher sur MgS04. Evaporer.
Chromatographier le produit sur silice en utilisant le chloroforme comme eluant.
Obtenir 16,5 g (rendement 45 %).
F) METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (II) Dans une bombe autoclave avec agitation par balancement, placer 17,5 g (0,1 mole) de methoxy-8 carbostyrile (I) dissout dans 200 ml d'alcool absolu.
Ajouter 30 gouttes d'acide perchlorique et 1~5 g de rhodium sur alumine à 5 % ; placer une pression de 20 Kg/
cm2 pendant 24 Heures.
Filtrer le catalyseur, évaporer l'alcool. Purifier le produit par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant AcOEt 80 CHCl320.
Obtenir 13,5 g (rendement 76 %).
F=98 (f I ~ C-G) ACETYL-5 MESYLOXY-8 CARBOSTYRILE (XI) Dans un ballon de 2 l, introduire 24,7 g (0,12 mole) d'acétyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) dans une solution de 16 g de potasse (0,28 mole) dans ~00 ml d'eau.
Refroidir au bain de glaceS puis ajouter goutte ~ goutte 13,75 g (0,12 mole) de chlorure de mésyle.
Laisser agiter 1 heure. Filtrer le solide qui s'est formé.
Recristalliser dans le méthanol. Filtrer l'insoluble qui est le bon produit.
Obtenir 22,4 g (rendement 66 %).
H) ACETYL-5 CARBOSTYRILE (XII) Dans un ballon de 2 litres, introduire 26,1 g (0,093 mole) d'acetyl-5 mésyloxy-8 carbostyrile (XI).
Ajouter 16,7 g (0,3 mole) de potasse dans 1 l d'eau. Agi-ter. Ajouter 3g de palladium à 10 ~ sur charbon et agiter sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 h.
Acidifier le milieu réactionnel avec HCl concentré jus-~2~3~
qu'à pH=5 et filtrer le solide qui se forme.
Obtenir 12,1 g de 2 produits. D'après la chromatographie sur couche mince, le produit le plus polaire est 17acé-tyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII).
Pour séparer les deux, dissoudre les 12,1 g dans 200 ml de potasse (N), diluer avec 500 ml d'eau et extraire en continu à llacétate d'éthyle.
Obtenir 6,4 g (rendement 37 %).
F=252-254~C.
~0 I) ACETYL-5 METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (III) Fabriqu~ à partir du méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (II) et de chlorure d'acétyle conformément à l'exemple A.
Rendement 93 %.
J) ACETYL-5 HYDROXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VII) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (III) et de chlorhydrate de pyridinium conform~ment à l'exemple B.
Rendement 89 %.
K) ACETYL-5 BENZULOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VIII) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (VII) et de chlorure de benzyle, conformé-ment à l'exemple C.
Rendement 90 %.
L) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE
OXIME(IX) Fabrique à partir de l'acétyl-5 benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (Vll) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D.
Rendement 93 %.
M) C(BENZYLOXY 8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE
OXIME~ -3 EPOXYPROPANE -1,2 (X) Fabriqué ~ partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbosty-ril) méthylcetone oxime (IX) et d'épibromhydrine, con-formément à l'exemple E.
Rendement 45 %.
~23~77 N) ~ (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE ~XIME~
(IV).
Fabriqué à partir d'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbo-styril (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamin~ confor-mément ~ l'exemple D.
Rendement 72 %.
O) (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME
-3 EPOXYPROPANE -1,2 (V) Fabriqué à partir de la (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) ~5 méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformé-ment à l'exemple E.
Rendement 59 %.
P) ACETYL-5 METHOXY-9 METHYL-I CARBOSTYRILE (III) Fabriqué à partir de méthoxy-8 méthyl-l carbostyrile et de chlorure d'acétyle, conformément à l'exemple A.
Rendement.80 %.
~) (METHOXY-8 METHYL-I CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME(IV) Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 méthyl-l car-bostyrile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, con-formément à l'exemple D.
Rendement 75 %
R) ~(METHOXY-8 METHYL-I CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME ~ 3 EPOXYPROPANE -1,2 (V) Fabriqué à partir de (méthoxy-8 méthyl-l carbostyril)-5 méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E.
Rendement 65 %.
S) CARBOSTYRIL-5 METHYLCETONE OXIME (XIII) Fabrique à partir de l'acétyl-5 carbostyrile (XII) et de chlorhydrate dlhydroxylamine, conformement à l'exemple D.
Rendement 90 %.
T) ~(CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME~-3 EPOXYPROPANE -1,2 (XIV) Fabrique à partir de carbostyril-5 méthylcetone oxime (XIII) et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E.
iZ23~7 Rendement 45~.
Les exemples suivants illustrent la fabrica-tion des nouveaux composes selon l'invention, qui sont repris sur le tableau ci-après:
(voir page suivante).
r~, 0 _ _ 1:2 23~377 -1 E ~ O O O O Ir) 1~ O O O O
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sLq ~1 ~223~377 Exemple I : O-(tertbutylamino-& ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime.
Dans un ballon de 250 ml, intorduire 3,6 g (0,01 mole de ~(benzyloxy-8 corbostyrile)-5 méthylcetone oxime~ -3 epoxypropane -1,2 (X), 3,2 ml (0,03 mole) de terbtubylamine et 50 ml d'alcool absolu. Chauffer à reflux pendant 12 heures sous agitation magnétique. Evaporer à
sec sous vide. Passer le produit sur une colonne de silice en utilisant comme eluant AcOEt 95 MeOH 5 HNEt2 5.
Rendement 2,9 g (70 Z).
Exemple 2 : Phosphate de 0- (tert-butylamino-l ol-2 pro-pyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime (composé N~ 3).
Dans un ballon de 250 ml, dissoudre 2,8 g (0,0066 mole) de O-(tertbutylamino-l ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthyl-cétone oxime dans 100 ml de méthanol. Ajouter 400 mg de palladium à 10 % sur charbon actif en suspension dans un peu de methsnol. Agiter pen-dant 10 mn sous atmonsphère d'hydrogène.
Filtrer ensuite le catalyseur sur papier fil-tre.
Evaporer le méthanol sous vide.
Rendement 2,1 g (91 ~) On convertit la base en phosphate en la dissol-vant dans de l'eau, en additionnant de l'acide phosphorique. Additionner de l'acétonitrile, laisser cristalliser.
P.F. - 256 - 257 ~ C
18H25N3~4 H3P~4 (445'39) Calculé : C 48,54 ; H 6,34 ; N 9,43 Trouve : 48,7 6, 35 9,57.
35 Exemple 3 : O-(isopropylamino-l ol-2 propyl) (benzyloxy-8 3~7 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime.
Fabriqué à partir de ~(benzyloxy-8 carbostyrile) -5 méthylcétone oxime ~-3 époxypropane -1,2 (X) et d'isopropylamine, conformément ~ l'exemple 1.
Rendement 60 %.
Exemple 4 : Phosphate de O-(isopropylamino-l ol-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile~-5 méthylcétone oxime (composé N~ 4).
Fabriqué à partir de O-(isopropylamino-l ol-2 propyl) benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcé-tone oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2.
Rendement 95 %.
P.F. = 230 - 231~C
17 23N3o4-H3Po4 (431,37) Calculé : C 47,33 ; H 6,07 ; N 9,74 Trouvé ; 47,46 6,02 9,89.
Exemple 5 : O- ~(~-méthyl ~-phényléthylamino-l) ol-2 pro-pyl~ (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime.
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 carbostyrile) -5 méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 (X) et d'~ -méthyl ~-phényléthylamine, conformément à l'exemple 1.
~endement 57 ~.
Exemple 6 : Oxalate de 0- ~(~-méthyl ~-phényléthylamino-l) ol-2 propyl ~ (hydroxy-8 carbostyril)-5 methyl-cétone oxime (compose N~ 5).
Fabriqué à partir de 0-~ (~-méthyl~ -phényl-ethylamino-l) ol-2 propyl~ (benzyloxy-8 carbo-styril)-5 méthylcétone oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exem-ple 2.
Rendement 93 %.
P.F. e 213 - 214 ~ C
1~2387~

C23H27N304-c2H2 4 Calculé : C 60,11 ; H 5,85 ; N 8,41 Trouvé : 60,22 5,9~ 8,39.
Exemple 7 : 0-(dyméthoxy-3,4 phényléthylamino-l) ol-2 S propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcetone oxime.
Fabrique à partir de (benzyloxy-8 carbostyril) -5 methylcetone oxime -3 epoxypropane -1,2 (X) et de dimethoxy-3,4 phenylethylamine, confor-mement à l'exemple 1.
Rendement 60 %.
Exemple 8 : Oxalate de 0- C(diméthoxy-3,4 phényléthylamino -1) ol-2 propyl~ (hydroxy~8 carbostyril)-5 mé-thylcétone oxime (compose N~ 6).
Fabrique à partir de 0- ~ (dimethoxy-3,4 phe-nylethylamino-l) ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 car-bostyril)-5 méthylcetone oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif, conformement à l'exem-ple 2.
Rendement 93 %.
P.F. = 240 - 241 ~C
24H29N306.C2H204 (545,53) Calcule : C 57,24 ; H 5,73 ; N 7,70 Trouvé : 57,22 5,80 7,74.
25 Exemple 9 : O- L(d~méthoxy-3,4 phenylethylamino)-l ol-2 propyl (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -S methylc~tone oxime.
Fabrique a partir de r(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 methylcetone oxime~ -3 époxypro-pane -1,2 (X) et de diméthoxy -3,4 phényléthy-lamine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 45 %.
Exemple 10 : Oxalate de la 0- L(diméthoxy-3,4 phényléthyla-mino)-l ol-2 propyl ~(hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime (composé N~7).
3~7';~
Fabriqué à partir de 0- r (dimethoxy-3,4 phe-nyléthylamino)ol-2 propyl~ (benzyloxy-8 dihy-dro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime et de palladium à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2.
Rendement 93 %.
P.F. = 214 -215~C
24H31N306-C2H2o4 (547,54) Calculé : C 57,02 ; H 6,07 ; N 7,67 Trouvé : 56,95 6,04 7,77.
Exemple 11 : o- t (~-méthyl ~-phényléthylamino)-l ol-2 propy~
(benzyloxy-8 dihydro -3,4 carbostyril)-5 méthyl-cétone oxime.
Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxim~ -3 epoxypro-pane -1,2 (X) et de 1'~ -méthyl ~-phényléthyla-mine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 59 %.
Exemple 12 : Oxalate de la 0- ~(~- méthyl ~-phényléthylamino)-l ol-2 propyl ~(hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 méthylcétone oxime (composé N~ 8).
Fabriqué à partir de 0- [ ~-méthyl ~ -phényléthy-lamino)-l ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime et de palla-dium à 10 % sur charbon actif, conformément à
l'exemple 2.
Rendement 94 %.
P.F. 8 140 - 142 rc.
C23H29N304-C2H2o4 (501,52) Calculé : C 59,86 ; H 6,23 ; N 8,37 Trouvé : 60,01 6,33 8,29.
Exemple 13 : Oxalate de la o- r(diméthoxy-3,4 phényléthyla-mino)-l ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbosytril.
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 ~223~77 carbostyril)-5 méthylcétone oxime -3 epoxypro-pane -1,2 (X) et de dimethoxy-3,4 phenyléthyla-mine, conformément à l'exemple 1. Rendement 46 ~
P.F. = 122-123~C
31 37N3~6 C2H2~4 (637,66) Calculé : C 62,15 ; H 6,16 ; N 6,5~
Trouvé : 62,08 6,19 6,47.
Exemple 14 : Oxalate de la 0- (tertubylamino-l ol-2 propyl~
(méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthyl-cétone oxime (composé N~ 10).
Fabriqué à partir de (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcetone oxime -3 époxypro-pane -1,2 (V) et de tertbutylamine, conformé-ment à l'exemple 1.
Rendement 87 %
P.F. = 216 - 217 DC
19 29N304 ~~5 C2H2~4 (408,46) Calculé : C 58,80 ; H 7,40 ; N 10,28 Trouvé : 58,83 6,82 10,27.
Exemple 15 : Oxalate de la 0- r(diméthoxy-3,4 phényléthyla-mino)-l ol-2 propyl ~ (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N~ll) Fabriqué à partir de ~(méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime~-3 epoxypro-pane -1,2 (V) et de diméthoxy-3,4 phényléthyla-mine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 50 %
P.F. ~ 153 - 155~C
C25H33N3~6 C2H2 4 Calculé : C 57,74 ; H 6,28 ; N 7,48 Trouvé : 57,56 6,33 7,62.
Exemple 16 : Oxalate de la 0- (tert-butylamino-l ol-2 pro-pyl) (méthoxy-8 methyl-l carbostyril)-5 méthyl-cetone oxime (compose N~ I).
~, .
1~3~77 Fabrique à partir de ~méthoxy-8 mét~yl-1 car-bostyril)-5 méthylc~tone oxime~ -3 epoxypropa-ne -1,2 (V) et de tertbutylamine, conformement à l'exemple 1.
Rendement 95 %
P.F. = 180 - 181 ~C
20 29N304 C2H2~4 (465,49) Calcule : C 56,76 ; H 6,7l ; N 9,03 Trouve : 56,86 6,67 9,16.
Exemple 17 : Oxalate de la O-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N~ 2).
Fabriqué à partir de ~(méthoxy-8 méthyl-1 car-bostyril)-5 méthylcétone oxime~ -3 époxypropa-ne -1,2 (V) et d'isopropylamine, conformement à llexemple 1.
Rendement 85 %
P.F. = 197 - 198~C
19 27N304-C2H2o4 (451,46) Calculé : C 55,87 ; H 6,47 ; N 9,31 Trouvé : 56,04 6,40 9,30.
Exemple 18 : Fumarate de la o-(tert-butylamino-1 ol-2 pro-pyl) (carbostyril)-5 méthylcétone oxime (com-posé N~ 12).
Fabriqué a partir de r(carbostyril)-5 méthyl-cétone oxime~ -3 époxypropane-1,2 (XIV) et de tertbutylamine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 87 %
P.F. - 136 - 138~C
C~8H25N303~c4H4o4 2 Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03 Trouvé : 57,13 6,76 9,67.
Résultats pharmacologiques :
La présente invention concerne également l'utilisa-tion des composés de formule A à tit~e de médicament, ainsi ~Z23~7~

que des compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de for-mule A éventuellement en association avec d'au~res principes actifs.
Des médicaments ~ base de produits susvisés et des-tinés à l'administration par voie locale, sous forme de solu-tions aqueuses, collyres, suspensions aqueuses et pommades ophtalmiques, se sont révélés très efficaces comme antihyper-tensifs et antiglaucomateux, en particulier lors du traitement des glaucomes lorsque la pression intraoculaire est supérieure a 22 mm de mercure. Des séries d'expériences et observations, faites sur des collures préparés selon l'invention avec 0,1 à I ~ en poids d'agent actif, dans les domaines : toxicologie, IS pharmacologie, thérapeutique ont donné des résultats très in-téressants.
Au plan de la toxicité, les expériences d'adminis-tration par voie orale et par voie intrapéritonéale à des sou-ris et à des rats ont montré une absence totale de toxicité
aiguë et une dose léthale DL 50 nettement supérieure aux doses maximales d'administration. Le test cytogénétique de mutagénèse (ou test micronucleus) s'est avéré négatif chez le rat. En outre, l'indice d'irritation oculaire est pratiquement nul chez le lapin et l'on a pu conclure à une très bonne to-lérance dans l'oeil de l'homme.
Dans le domaine pharmacologique, les résultats d'ex-périmentations sur les lapins ont été hautement significatifs.
Les essais de mesure de degré d'allergénicité (test de Magnus-son), effectués sur cobayes, ont montré qu'il ne pouvait se produire aucun accident allergique.
Par ailleurs, les expériences d'actiYité mutagène sur diverses bactéries ont permis de conclure à l'absence de pouvoir mutagène des substances conformes à l'invention.
Enfin, les séries de nombreuses études cliniques sur malades, entreprises en divers centres hospitaliers par des ~2Z3~7 7 ~xperts cliniciens en ophtalmologie, ont mis en évidence la grande efficacite du medicament.
En pratique, les compositions selon l'invention sont particulièrement aptes à l'utilisation comme collyres. Outre le constituant actif (ou mélange) choisi dans la classe sus-visée de formule (A), le collyre peut renfermer divers autres constituants à fonctions diverses et jouant notamment les rôles : d'agents isotoniques, comme par exemple le chlorure de sodium ou le chlorure de potassium ; d'agents tampons, comme par exemple les phosphates de sodium ou de potassium, le bo-rate de sodium; éventuellement dlagents conservateurs comme par exemple des sels de mercure non toxiques, les ammoniums quaternaires, les sels de chlorhexidine. Bien entendu, comme dans le cas des autres collyres, les compositions sont diluees par de l'eau distillée.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause, sera de l'ordre de 1 à 4 applications par jour d'un collyre renfermant de 0,1 % a I % de principe actif, chez l'homme.
L'efficacité des composés selon l'invention est démontrée par des essais comparatifs qui sont relatés plus en détail ci-après. Le composé de référence choisi est le Timo-lol, c'est-à-dire le composé de formule de base :

0 - CH2 - CH - CH2 -NH-C-cH3 (A) 30 ~ /
utilisé sous forme de son maléate.
Le compose selon l'invention soumis à ces essais com-paratifs est celui référence N~ 3 dans le tableau genéral ci-dessus, c'est-à-dire celui dont la préparation est relatee ~ l'exemple 2, et qui a pour formule de base :
1~2~37'7 CH3 - C = N - O - CH2 - CH - CH2 - NH - C - ~H3 (B) ~ ~ CH3 J~o H
utilisé sous forme de son phosphate.
Les deux composés A et B ci-dessus sont solubilisés dans l'excipient suivant :
. P04H2K..................... 0,113 g . P04H K2.................... 0,25 g . NaCl....................... 0,63 g . Benzalkonium CHl........... 0,01 g . H20............... q.s.p.... 100 ml.
Les doses des deux composés sont équivalents a 0,5 g % de base. Les essais sont menés sur des séries de lapins albinos néozélandais de 3,5 à 4,5 kg en opérant en double aveugle, avec des repos thérapeutiques entre les trai-tements. Des mesures sans traitement ont également éte fai-tes, par anesthésie locale de l'oeil des lapins avec de la posica;ne, afin de pouvoir suivre l'évolution de la pression intra-oculaire (P.I.O~ chez les animaux.
On a provoqué un glaucome dans les yeux droits des lapins par injection intra-oculaire de : alpha-chymotrypsine selon la méthode SEARS (Am.J.ophtalmo 1974, 71p. 378) modi-fiée par VAREILLES & Al ~Am. J/ophtalmo 1979, 2 10, P.561).
La présence du glaucome est caractérisée par la détermination du coefficient d'écoulement, à partir de mesures tonographi-ques, l'oeil étant considéré comme glaucomateux lorsque ce coefficient est inférieur à 0,12 (~ANEN, J.FR.ophtalmol 1980, 3,9, p. 209-218). Les P.I.O. étaient mesurees toutes les demi-heures au cours des trois premières heures puis toutes les heures jusqu'~ la 7ème heure.
~23~77 Parallèlement, on mesurait l'effet d'anesthésie locale, chaque mesure étant faite sur les deux yeux en même temps, les résultats de l'oeil gauche non traite servan~
d'essais témoins.
Les résultats sont les suivants :
1. Activité hypotensive oculaire.
Le test a donné les résultats reunis au tableau ci-après et illustrés par les courbes de la figure 1 annexée.
TEST "t" BILATERAL : comparaison de l'activite hypotensive oculaire des composés A et B à 0,5 g % de base N = 5).
F tabulé à point 2,5 % : 9,60 pour p=0,05 (La = 4, Lb=4) t tabule pour p=0,05 : 2,306 (ddl=8) + Variation de PI0 exprimee en %.
I'--T = Ih T=2h T=3h T=4h T=5h T=6h T=7h .
moyenne + 12,9+15,4+15,1 +13,9 +10,7 +12,7 +9,3 Composé
~ - 12,2-12,2 -11,8 -13,2 -13,1 - 4,3 -4,1 B
_~ ~ .
2 moyenne + 8,0+10,7+15,3 + 8,9 +8,1 + 6,7 +3,7 Composé
~ - 7,8 - 6,7- 7,4 -12,5 -13,8 -11,2 -9,5 A
_ . I
F 2,403 3,3312,558 1,120 1,101 6,683 5,330 2 NS ~ NS~ NS~ NS~ NS~ NS~ NS ~
t 0.752 0, 7510,035 0 610 1 ~ L ~ 1,215 _ ddl 8 8 8 8 8 8 8 3( . I
NSi NS7 NSiL NSt NSi ~ NS~
Ces résultats font apparaitre une efficacité du com-pose B selon l7invention superieure à celle du Composé A con-1f.,~3~77 nu. On voit notamment qu'avec le compose B, la PIO tombe très rapidement à sa valeur minimale, atteinte beaucoup plus tard avec le compose A, et y demeure beaucoup plus lon~temps, puis-qu'au bout de 7 heures, la PIO est toujours très basse avec le composé B, tandis qu'elle a presque retrouvé sa valeur ini-tiale avec le composé A.
La superiorite du compose selon l'invention dans son utilisé principale est donc demontree.
2. Effet anesthésique.
On met en évidence l'effet anesthésique local de cha-que compose après instillation sur la cornee de lapins non glaucomateux par le nombre d'impulsions sur la cornée avant d'obtenir le réflex palpébral, au bout de 30 minutes, 60 mi-nutes, 90 minutes..., jusqu'a 6 heures. Les résultats sont réunis au tableau ci-après :
Durée de l'essai, en heures Solutions O 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 . . . _ I
Composé A +3 +3,7 + 3 + 3 + 2,7 + 2,4 +2,5 +2,6 +2,4 20 de base -0,5 _1 -0,5 -0,9 - 1,2 - 0,5 -0,7 _1 2 -0,5 Composé B +3 +3,2 +2,7 +2,1 +2,5 +2,4 +2,4 +2,5 +2,1 D,5 g~ -l~4 ~1,7 -0,8 -0,8 -0,5 -0,5 -0,5 -0,7 -0,6 N=8 . _ __ ~eil témoin +2,6 ~2,3 +2 ,5 +2 +2,1 +2,3 +2,1 2,4 +2 25 N=16 -O,r -0,7 -0,6 -0,6 -0,7 -0,7 -O 9 0,8 -0,6 ANALYSE STATISTIQUE : détermination de la moyenne et de l'écart-type de l'effet anesthésique local (exprimé en nombre d'impulsions sur la cornée) obtenue après instilla-tion des deux composés A et B dans l'oeil sain de 8 lapins.
Ces essais prouvent que l'effet anesthésique duComposé B selon l'invention est nul, et que sa tolérance est bonne.
Cet effet secondaire est de grande importance, dans la mesure où un effet anesthésique notable de ce genre lZ~3~77 de médicament représente un inconvénient dans leur mise en oeuvre. Au contraire, il est connu que le Timolol~ résente cet inconvénient.
Enfin, les tests cliniques sur être humains ont confirme ces resultats, en ce que :
- pour pratiquement toutes les compositions de collyre selon l'invention, on obtient une efficacité supé-rieure à celle des dérivés du Timolol, à concentrations éga-les, dans l'activité antiglaucomateuse, et ceci joint à une grande rapidité d'action. En moyenne, pout tous les agents actifs selon l'invention, la P.IØ passait par un minimum trois heures après l'instillation et ne retrouvait pas sa valeur initiale après un temps de sept heures.
- l'effet anesthésique produit par les compositions selon l'invention sur la cornée est genéralement nul ou très faible pour les composés de l'invention contrairement au cas du timolol.
- l'action hypotensive ne varie pas de manière si-gnificative avec la concentration pour tous les produits ex-périmentés.
- l'efficacité des produits actifs selon l'invention passait par un maximum pour les diverses concentrations uti-lisées, la dose optimum étant de 0,1 %, 0,25 % ou encore 0,50 %
selon les cas (% par rapport au poids total de collyre).
- l'étude d'activité sur la pression intra-oculaire normale chez l'homme a montré que les médicaments testés fai-saient chuter rapidement la pression intra-oculaire apres instillation d'une seule goutte de collyre. Chez les malades atteints de glaucome chronique a angle ouvert, la chute tension-nelle moyenne était de 13 a 16 mm Hg pour une instillation de collyre dosé à 0,25 % en principe actif.
- enfin, les essais cliniques sur l'homme n'ont pas permis de mettre en évidence d'effets secondaires genants tels que par exemple les troubles bronchiques ou cardiovasculaires constatés consécutivement à l'emploi d'éthers-oxydes ou d'éthers 3~77 oximes, ayant une structure chimique voisine de celle des produits de l'invention.
Les nouveaux collyres selon l'invention se sont donc reveles être, d'une façon genérale, d'excellents agents thérapeutiques pour le traitement du glaucome.
On donne ci-après les compositions de deux collyres selon l'invention, ayant donné d'excellents résultats quand ils ont été administres à des patients atteints de glaucome, à raison de deux gouttes par 24 heures.
Colyrre 1:
Compose B...................... 0,5 g P04H2K......................... 0,113 g 3 ~ 377 This scheme is used in particular when R2 is a alkyloxy radical.
It made it possible in particular to synthesize the following poses:

i CH3 OCH3 C (CH3) 3 CH3 OCH3 CH (CH3) 2 H OCH3 C (CH3) 3 _ OCH3 CH2-CH2-C6H3 3.4 (0CH3) Diagram N ~ 2:
15C ~ r C ~; ~

VI VII VIII
~ N2NOH, HCl CH3 ~ NOCH2CHONCH2NHR3 CH ~ H2 C
~ XCH CH ~ ~
~ (H2, Pdlc) 1 ~ o ~ C ~ O
R2 H ~ CH2c6H5 H 2 6 5 X IX
~ 2313 ~ 7 This scheme is used in particular when R2 is hydroxy or aryloxy.
It made it possible in particular to synthesize the following poses:
Rl ¦ ~ CH2c6H5 CH2cH2c6H3-3 ~ 4 (ocH3) 2 dihydro-3 ~ 4 H OH (3) 3 H OH CH (CH3) 2 -.
H OH CH (CH3) CH2C6H5 H OH CH2CH2C6H3-3 ~ 4 (OcH3) 2 H OH CH2CH2C6H3-3.4 (OC ~ 13) 2 dihydro-3,4 3 OH CH (CH3) CH2C6H5 dihydro-3,4 15 Diagram N ~ 3 3 ~ CH3 ~ 0 3 ~
20 ~ ~ J ~ ~ ~ ~
XII
VII XI H2NOH, CHl ~ f CH3, NOH
CH3 ~ NocH2cHoHcH2NHR3 CH3 ~ NOCH ~ CH2 ~
f ~ ~ O
XIV XIII
~ 223a77 It is used when R1 and R2 are both a hydrogen atom.
The following examples describe the manufacture of some initial compounds mentioned in the diagrams of synthesis 1,2 and 3.
A) ACETYL-5 METHOXY-8 CARBOSTYRILE (III) In a three-necked, 21, equipped with a refrigerant and a pneumatic, introduce 500 ml of disulphide carbon. 27 g (0.15 mol) of 8-methoxy-carbon are added.
styril, then 32 ml (0.45 mole) of acetyl chloride.
Cool the mixture 3 using an ice bath, then add in small portions 60 g (0.45 mole) of ehlo-aluminum rure. After addition, remove the ice bath this and heat to 80 ~ C for 10h with stirring.
After this time, let it cool down. Decant the disulfide of carbon. Gently hydrolyze while cooling and waving. Filter, wash with water. Resume the solid with chloroform. The aqueous phase is extracted 3 times at chloroform.
Gather the chloroform phases. Dry with S04Mg, evaporate the chloroform. Obtain 26 g (yield 79%).
B) ACETYL-5 HYDROXY-8 CARBOSTYRILE (VII) Place in a one liter flask 38.5 g (0.177 N) 5-acetyl-8-methoxy carbostyril (III). Place the ball under an argon atmosphere.
Quickly add 61.37 g (0.531 M) of hydrochloride of pyridinium under argon.
Put the whole assembly under argon, then immerse the balloon in a hNile bath heats to 190 ~ C. Maintain at 190 ~ C
for 2 h 30 with magnetic stirring.
Add 500 ml of water, filter, wash with water, then cyclohexane. To dry. Obtain 33.6 g (yield g3%).
F z> 260 ~ C.
C) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 CARBOSTYRILE ~ VIII) Introduce 1 ~ g of NaI into a 500 ml flask ~ 23 ~ 3 ~ 7 18g (0.088 M) of 5-acetyl-8-hydroxy carbostyril (VII) and 5.13 g (0.0434 M) of dry Na2CO3 (+ 20% in excess ~.
Solubilize this mixture with an Acetone-Water solution (200 ml).
Leave to stir for 1 hour at 60 ~ C so that the Na salt forms good. Add 10 ml (0.088 M) of benzyl chloride.
Let reflux overnight with magnetic stirring. Eva-dry dry. The benzylated product crystallizes in water.
Filter, dry.
Obtain 26 g (approximately 100% yield).
F = 170 ~ C.
D) BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL-5 METHYL CETONE OXIME (IX) Introduce 25.8 g (0.088 M) into a 250 ml flask 5-acetylbenzyloxy-8 carbostyril (VIII) and 12.23 g (0.276 M) hydroxylamine hydrochloride. Solubilize all in about 70 ml of pyridine.
Heat at reflux for 2 hours with magnetic stirring.
tick. Cool. Then pour the reaction mixture in approximately 2 l of ice water.
Shake for half an hour, the product precipitates.
Filter, wash with water. Recrystallize from a mixture MeOH-AcOEt.
Obtain 18.5 g (yield 68%).
E) ~ (BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME ~ -3 EPOXYPROPANE -1.2 (X) Mix in a 250 ml 30.8 g (0.1 mole) flask of benzyloxy-8 carbostyril-5 methyl ketone oxime (IX) and 50 ml of DMF.
Place the balloon under argon. Add slowly by small your fractions, under a stream of argon, 5.28 g (0.22 M) of NaH.
Leave to stir for 2 hours. After this time, add the salt sodium in solution in DMF at 13.7 g (0.1 mole) epibromhydrin.
Leave to stir for another 2 hours at room temperature.
~ Z23877 - I o--Then pour the mixture into approximately 4 l of cold water.
Shake for 15 minutes.
Extract with chloroform, dry over MgS04. Evaporate.
Chromatograph the product on silica using chloroform as eluent.
Obtain 16.5 g (45% yield).
F) METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (II) In an autoclave bomb with rocking agitation, place 17.5 g (0.1 mole) of methoxy-8 carbostyril (I) dissolved in 200 ml of absolute alcohol.
Add 30 drops of perchloric acid and 1 ~ 5 g of rhodium on 5% alumina; place a pressure of 20 Kg /
cm2 for 24 Hours.
Filter the catalyst, evaporate the alcohol. Purify the produced by chromatography on silica using as eluent AcOEt 80 CHCl320.
Obtain 13.5 g (yield 76%).
F = 98 (f I ~ C-G) ACETYL-5 MESYLOXY-8 CARBOSTYRILE (XI) Introduce 24.7 g (0.12 mole) into a 2 l flask 5-acetyl-8-hydroxy carbostyril (VII) in a solution 16 g of potash (0.28 mole) in ~ 00 ml of water.
Cool in an ice bath then add drop ~ drop 13.75 g (0.12 mole) of mesyl chloride.
Leave to stir for 1 hour. Filter the solid that has formed.
Recrystallize from methanol. Filter the insoluble material that is the right product.
Obtain 22.4 g (yield 66%).
H) ACETYL-5 CARBOSTYRILE (XII) Introduce 26.1 g (0.093 mole) into a 2 liter flask acetyl-5-mesyloxy-8 carbostyril (XI).
Add 16.7 g (0.3 mole) of potash to 1 l of water. Agi-ter. Add 3g of palladium to 10 ~ on charcoal and shake under a hydrogen atmosphere for 20 h.
Acidify the reaction medium with concentrated HCl until ~ 2 ~ 3 ~
at pH = 5 and filter the solid which forms.
Obtain 12.1 g of 2 products. Based on chromatography on a thin layer, the most polar product is 17aceous-tyl-5 hydroxy-8 carbostyril (VII).
To separate the two, dissolve the 12.1 g in 200 ml of potash (N), dilute with 500 ml of water and extract continuous with ethyl acetate.
Obtain 6.4 g (37% yield).
F = 252-254 ~ C.
~ 0 I) ACETYL-5 METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (III) Made from 8-methoxy-3,4-dihydro carbostyril (II) and acetyl chloride according to Example A.
Yield 93%.
J) ACETYL-5 HYDROXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VII) Made from 5-acetyl-8-methoxy-3,4-dihydro carbostyril (III) and pyridinium hydrochloride in accordance with Example B.
Yield 89%.
K) ACETYL-5 BENZULOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VIII) Made from 5-acetyl-8-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril (VII) and benzyl chloride, conform-lie in example C.
Yield 90%.
L) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE
OXIME (IX) Made from 5-acetyl-8-benzyloxy-3,4-dihydro carbostyril (Vll) and hydroxylamine hydrochloride, according to Example D.
Yield 93%.
M) C (BENZYLOXY 8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE
OXIME ~ -3 EPOXYPROPANE -1.2 (X) Made ~ from (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbosty-ril) methyl ketone oxime (IX) and epibromhydrin, con-according to example E.
Yield 45%.
~ 23 ~ 77 N) ~ (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE ~ XIME ~
(IV).
Made from 5-acetyl-8-methoxy-3,4-dihydro-carbon styril (III) and hydroxylamin hydrochloride ~ compliant-mement ~ example D.
Yield 72%.
O) (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME
-3 EPOXYPROPANE -1.2 (V) Made from (methoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) ~ 5 methyl ketone oxime (IV) and epibromhydrin, consistent lie in Example E.
Yield 59%.
P) ACETYL-5 METHOXY-9 METHYL-I CARBOSTYRILE (III) Made from 8-methoxy-1-methyl carbostyril and acetyl chloride, according to Example A.
Yield. 80%.
~) (METHOXY-8 METHYL-I CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME (IV) Made from 5-acetyl-8-methoxy-methyl-1 car-bostyril (III) and hydroxylamine hydrochloride, con-according to example D.
Efficiency 75%
R) ~ (METHOXY-8 METHYL-I CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME ~ 3 EPOXYPROPANE -1.2 (V) Made from (8-methoxy-methyl-1 carbostyril) -5 methyl ketone oxime (IV) and epibromhydrin, in accordance in example E.
Yield 65%.
S) CARBOSTYRIL-5 METHYLCETONE OXIME (XIII) Manufactured from 5-acetyl carbostyril (XII) and hydroxylamine hydrochloride, in accordance with Example D.
Yield 90%.
T) ~ (CARBOSTYRIL) -5 METHYLCETONE OXIME ~ -3 EPOXYPROPANE -1.2 (XIV) Manufactured from carbostyril-5 methyl ketone oxime (XIII) and epibromhydrin, in accordance with Example E.
iZ23 ~ 7 Yield 45 ~.
The following examples illustrate the manufacture tion of the new compounds according to the invention, which are shown in the table below:
(see next page).
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sLq ~ 1 ~ 223 ~ 377 Example I: O- (tertbutylamino- & ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyril) -5 methyl ketone oxime.
Into a 250 ml flask, pour 3.6 g (0.01 mole of ~ (8-benzyloxy-corbostyril) -5 methyl ketone oxime ~ -3 epoxypropane -1,2 (X), 3.2 ml (0.03 mole) of terbtubylamine and 50 ml absolute alcohol. Heat at reflux for 12 hours with magnetic stirring. Evaporate to dry under vacuum. Pass the product on a column silica using as eluent AcOEt 95 MeOH 5 HNEt2 5.
Yield 2.9 g (70 Z).
EXAMPLE 2 Phosphate of 0- (tert-butylamino-1 ol-2 pro-pyl) (8-hydroxy carbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound N ~ 3).
Dissolve 2.8 g in a 250 ml flask (0.0066 mole) of O- (tertbutylamino-l ol-2 propyl) (8-benzyloxy-carbostyril) -5 methyl-ketone oxime in 100 ml of methanol. Add 400 mg of 10% palladium on activated carbon in suspension in a little methsnol. Shake while for 10 min under a hydrogen atmosphere.
Then filter the catalyst on wire paper-be.
Evaporate the methanol in vacuo.
Yield 2.1 g (91 ~) The base is converted into phosphate to dissolve it in water, adding acid phosphoric. Add acetonitrile, let crystallize.
PF - 256 - 257 ~ C
18H25N3 ~ 4 H3P ~ 4 (445'39) Calculated: C 48.54; H 6.34; N 9.43 Find: 48.7 6, 35 9.57.
Example 3: O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 3 ~ 7 carbostyril) -5 methyl ketone oxime.
Made from ~ (8-benzyloxy carbostyril) -5 methyl ketone oxime ~ -3 epoxypropane -1.2 (X) and isopropylamine, in accordance with Example 1.
Yield 60%.
Example 4: O- phosphate (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (8 hydroxy carbostyril ~ -5 methyl ketone oxime (compound N ~ 4).
Made from O- (isopropylamino-l ol-2 propyl) benzyloxy-8 carbostyril) -5 methylce-tone oxime and 10% palladium on carbon active, according to example 2.
Yield 95%.
PF = 230 - 231 ~ C
17 23N3o4-H3Po4 (431.37) Calculated: C 47.33; H 6.07; N 9.74 Find ; 47.46 6.02 9.89.
Example 5: O- ~ (~ -methyl ~ -phenylethylamino-l) ol-2 pro-pyl ~ (benzyloxy-8 carbostyril) -5 methyl ketone oxime.
Made from (8-benzyloxy carbostyril) -5 methylketone oxime -3 epoxypropane -1.2 (X) and ~ -methyl ~ -phenylethylamine, in accordance in example 1.
~ debt 57 ~.
EXAMPLE 6 0- ~ Oxalate (~ -methyl ~ -phenylethylamino-1) ol-2 propyl ~ (8-hydroxy carbostyril) -5 methyl-ketone oxime (compound N ~ 5).
Made from 0- ~ (~ -methyl ~ -phenyl-ethylamino-l) ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 carbo-styril) -5 methyl ketone oxime and palladium at 10% on activated carbon, in accordance with the example-ple 2.
Yield 93%.
PF e 213 - 214 ~ C
1 ~ 2387 ~

C23H27N304-c2H2 4 Calculated: C 60.11; H 5.85; N 8.41 Found: 60.22 5.9 ~ 8.39.
Example 7: 0- (3,4-dymethoxyphenylethylamino-1) ol-2 S propyl (8-benzyloxy carbostyril) -5 methyl ketone oxime.
Made from (8-benzyloxy-carbostyril) -5 methylcetone oxime -3 epoxypropane -1.2 (X) and 3,4-dimethoxy phenylethylamine, ment to example 1.
Yield 60%.
Example 8: 0- C oxalate (3,4-dimethoxyphenylethylamino -1) ol-2 propyl ~ (hydroxy ~ 8 carbostyril) -5 me-thylketone oxime (compound N ~ 6).
Manufactured from 0- ~ (dimethoxy-3,4 phe-nylethylamino-l) ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 car-bostyril) -5 methyl ketone oxime and palladium at 10% on activated carbon, in accordance with example-ple 2.
Yield 93%.
PF = 240 - 241 ~ C
24H29N306.C2H204 (545.53) Calculates: C 57.24; H 5.73; N 7.70 Found: 57.22 5.80 7.74.
Example 9: O- L (3,4-methoxy-3,4 phenylethylamino) -1 ol-2 propyl (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -S methylc ~ tone oxime.
Made from r (3,4-benzyloxy-3,4-dihydro carbostyril) -5 methylcetone oxime ~ -3 epoxypro-pane -1,2 (X) and dimethoxy -3,4 phenylethyl-laminate, in accordance with Example 1.
Yield 45%.
EXAMPLE 10 Oxalate of 0-L (3,4-dimethoxyphenylethyla-mino) -1 ol-2 propyl ~ (8-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound N ~ 7).
3 ~ 7 '; ~
Made from 0- r (dimethoxy-3,4 phe-nylethylamino) ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 dihy-dro-3,4 carbostyril) -5 methyl ketone oxime and 10% palladium on activated carbon, in accordance in example 2.
Yield 93%.
PF = 214 -215 ~ C
24H31N306-C2H2o4 (547.54) Calculated: C 57.02; H 6.07; N 7.67 Found: 56.95 6.04 7.77.
Example 11: o- t (~ -methyl ~ -phenylethylamino) -l ol-2 propy ~
(8-benzyloxy-dihydro -3.4 carbostyril) -5 methyl-ketone oxime.
Made from [(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 methyl ketone oxim ~ -3 epoxypro-pane -1,2 (X) and 1 '~ -methyl ~ -phenylethyla-mine, according to example 1.
Yield 59%.
Example 12 Oxalate of 0- ~ (~ - methyl ~ -phenylethylamino) -1 ol-2 propyl ~ (8-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound N ~ 8).
Made from 0- [~ -methyl ~ -phenylethyl-lamino) -1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 methyl ketone oxime and palla-10% dium on activated carbon, in accordance with Example 2.
Yield 94%.
PF 8 140 - 142 rc.
C23H29N304-C2H2o4 (501.52) Calculated: C 59.86; H 6.23; N 8.37 Found: 60.01 6.33 8.29.
EXAMPLE 13 Oxalate of Or (3,4-dimethoxyphenylethyla-mino) -1 ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbosytril.
Made from (3,4-benzyloxy-3,4-dihydro ~ 223 ~ 77 carbostyril) -5 methyl ketone oxime -3 epoxypro-pane -1,2 (X) and 3,4-dimethoxy phenylethyla-mine, according to example 1. Yield 46 ~
PF = 122-123 ~ C
31 37N3 ~ 6 C2H2 ~ 4 (637.66) Calculated: C 62.15; H 6.16; N 6.5 ~
Found: 62.08 6.19 6.47.
Example 14 Oxalate of 0- (tertubylamino-l ol-2 propyl ~
(8-methoxy-3,4-dihydro-carbostyril) -5 methyl-ketone oxime (compound N ~ 10).
Made from (methoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 methyl ketone oxime -3 epoxypro-pane -1,2 (V) and tertbutylamine, consistent ment to example 1.
Yield 87%
PF = 216 - 217 DC
19 29N304 ~~ 5 C2H2 ~ 4 (408.46) Calculated: C 58.80; H 7.40; N 10.28 Found: 58.83 6.82 10.27.
EXAMPLE 15 Oxalate of 0- r (3,4-dimethoxyphenylethyla-mino) -l ol-2 propyl ~ (methoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound N ~ ll) Made from ~ (methoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril) -5 methyl ketone oxime ~ -3 epoxypro-pane -1,2 (V) and 3,4-dimethoxy phenylethyla-mine, according to example 1.
Efficiency 50%
PF ~ 153 - 155 ~ C
C25H33N3 ~ 6 C2H2 4 Calculated: C 57.74; H 6.28; N 7.48 Found: 57.56 6.33 7.62.
EXAMPLE 16 Oxalate of 0- (tert-butylamino-l ol-2 pro-pyl) (8-methoxy-methyl-l carbostyril) -5 methyl-cetone oxime (compound N ~ I).
~,.
1 ~ 3 ~ 77 Manufactured from ~ methoxy-8 met ~ yl-1 car-bostyril) -5 methylc ~ tone oxime ~ -3 epoxypropa-ne -1,2 (V) and tertbutylamine, in accordance in example 1.
95% efficiency PF = 180 - 181 ~ C
20 29N304 C2H2 ~ 4 (465.49) Calculates: C 56.76; H 6.7l; N 9.03 Find: 56.86 6.67 9.16.
EXAMPLE 17 Oxalate of O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (8-methoxy-1-methyl carbostyril) -5 methyl ketone oxime (compound N ~ 2).
Made from ~ (methoxy-8 methyl-1 car-bostyril) -5 methyl ketone oxime ~ -3 epoxypropa-ne -1.2 (V) and isopropylamine, in accordance in example 1.
85% efficiency PF = 197 - 198 ~ C
19 27N304-C2H2o4 (451.46) Calculated: C 55.87; H 6.47; N 9.31 Found: 56.04 6.40 9.30.
EXAMPLE 18 O- (tert-butylamino-1 ol-2 pro- fumarate) pyl) (carbostyril) -5 methyl ketone oxime (com-posed N ~ 12).
Made from r (carbostyril) -5 methyl-ketone oxime ~ -3 epoxypropane-1,2 (XIV) and tertbutylamine, in accordance with Example 1.
Yield 87%
PF - 136 - 138 ~ C
C ~ 8H25N303 ~ c4H4o4 2 Calculated: C 56.76; H 6.71; N 9.03 Found: 57.13 6.76 9.67.
Pharmacological results:
The present invention also relates to the use of tion of compounds of formula A to tit ~ e drug, as well ~ Z23 ~ 7 ~

than pharmaceutical compositions containing these drugs.
The pharmaceutical compositions according to the present invention may include one or more compounds of form mule A possibly in association with other principles assets.
Medicines ~ based on the above products and for local administration, in the form of a solu-aqueous solutions, eye drops, aqueous suspensions and ointments ophthalmic, have been shown to be very effective as antihyper-blood pressure and antiglaucomatous, especially during treatment glaucoma when the intraocular pressure is higher at 22 mm of mercury. Series of experiments and observations, made on collures prepared according to the invention with 0.1 to I ~ by weight of active agent, in the fields: toxicology, IS pharmacology, therapeutics have given very inconsistent results.
interesting.
In terms of toxicity, administration experiments oral and intraperitoneal administration reef and rats showed complete lack of toxicity acute and a lethal dose LD 50 significantly higher than maximum administration doses. The cytogenetic test of mutagenesis (or micronucleus test) has been negative in rat. In addition, the eye irritation index is practically none in rabbits and we were able to conclude that there was a very good loitering in the human eye.
In the pharmacological field, the results of experiments on rabbits were highly significant.
Allergenicity measurement tests (Magnus test -sound), performed on guinea pigs, showed that it could not produce no allergic accident.
In addition, mutagenic activity experiments on various bacteria made it possible to conclude that there was no mutagenicity of substances according to the invention.
Finally, the series of numerous clinical studies on patients, undertaken in various hospitals by ~ 2Z3 ~ 7 7 ~ clinical experts in ophthalmology, have highlighted the high effectiveness of the drug.
In practice, the compositions according to the invention are particularly suitable for use as eye drops. Outraged the active constituent (or mixture) chosen from the above class target of formula (A), the eye drops may contain various other constituents with various functions and playing in particular the roles: isotonic agents, such as for example chloride sodium or potassium chloride; buffering agents, such as for example sodium or potassium phosphates, bo-sodium spleen; possibly conservative agents like for example non-toxic mercury salts, ammoniums quaternaries, chlorhexidine salts. Of course, as in the case of other eye drops, the compositions are diluted with distilled water.
The usual dose, which varies depending on the subject to be treated and the condition in question will be of the order of 1 to 4 applications per day of eye drops containing from 0.1% to I% of principle active, in humans.
The effectiveness of the compounds according to the invention is demonstrated by comparative tests which are related more in detail below. The reference compound chosen is Timo-lol, that is to say the compound of basic formula:

0 - CH2 - CH - CH2 -NH-C-cH3 (A) 30 ~ /
used in the form of its maleate.
The compound according to the invention subjected to these tests includes paratives is that reference N ~ 3 in the general table below above, that is to say the one whose preparation is related ~ Example 2, which has the basic formula:
1 ~ 2 ~ 37'7 CH3 - C = N - O - CH2 - CH - CH2 - NH - C - ~ H3 (B) ~ ~ CH3 J ~ o H
used in the form of its phosphate.
The two compounds A and B above are dissolved in the following excipient:
. P04H2K ..................... 0.113 g . P04H K2 .................... 0.25 g . NaCl ....................... 0.63 g . Benzalkonium CHl ........... 0.01 g . H20 ............... qs ... 100 ml.
The doses of the two compounds are equivalent to 0.5 g% base. The tests are carried out on series of New Zealand albino rabbits weighing 3.5 to 4.5 kg while operating in double blind, with therapeutic rests between treatments tements. Measurements without treatment were also carried out.
your, by local anesthesia of the eye of rabbits with posica; ne, in order to follow the evolution of the pressure intraocular (IOP ~ in animals.
Glaucoma was caused in the right eyes of rabbits by intraocular injection of: alpha-chymotrypsin according to the SEARS method (Am.J. ophthalmo 1974, 71p. 378) modi-trusted by VAREILLES & Al ~ Am. J / ophtalmo 1979, 2 10, P.561).
The presence of glaucoma is characterized by the determination of the flow coefficient, from tonographic measurements ques, the eye being considered as glaucomatous when this coefficient is less than 0.12 (~ ANEN, J.FR.ophtalmol 1980, 3.9, p. 209-218). The IOPs were measured every half hours during the first three hours then every hours until the 7th hour.
~ 23 ~ 77 At the same time, we measured the effect of anesthesia local, each measurement being made on both eyes at the same time time, servan left eye results untreated ~
control tests.
The results are as follows:
1. Hypotensive ocular activity.
The test gave the results gathered in the table below.
after and illustrated by the curves of Figure 1 attached.
TEST "t" BILATERAL: comparison of activity ocular hypotensive of compounds A and B at 0.5 g% base N = 5).
F tabulated at 2.5% point: 9.60 for p = 0.05 (La = 4, Lb = 4) t tab for p = 0.05: 2.306 (dof = 8) + Variation of PI0 expressed in%.
I '-T = Ih T = 2h T = 3h T = 4h T = 5h T = 6h T = 7h.
average + 12.9 + 15.4 + 15.1 + 13.9 + 10.7 + 12.7 + 9.3 Compound ~ - 12.2-12.2 -11.8 -13.2 -13.1 - 4.3 -4.1 B
_ ~ ~.
2 average + 8.0 + 10.7 + 15.3 + 8.9 + 8.1 + 6.7 + 3.7 Compound ~ - 7.8 - 6.7 - 7.4 -12.5 -13.8 -11.2 -9.5 A
_. I
F 2,403 3.3312,558 1,120 1,101 6,683 5,330 2 NS ~ NS ~ NS ~ NS ~ NS ~ NS ~ NS ~
t 0.752 0.7510.035 0 610 1 ~ L ~ 1.215 _ ddl 8 8 8 8 8 8 8 3 (. I
NSi NS7 NSiL NSt NSi ~ NS ~
These results show an effectiveness of the pose B according to the invention superior to that of Compound A
1f., ~ 3 ~ 77 bare. We see in particular that with compound B, the IOP falls very quickly to its minimum value, reached much later with compound A, and stays there much longer, that after 7 hours, the IOP is still very low with the compound B, while it has almost recovered its original value tial with compound A.
The superiority of the compound according to the invention in its main use is therefore demonstrated.
2. Anesthetic effect.
We highlight the local anesthetic effect of each that composes after instillation on the cornea of rabbits not glaucomatous by the number of pulses on the cornea before to obtain the palpebral reflex, after 30 minutes, 60 mi-nutes, 90 minutes ..., up to 6 hours. The results are gathered in the table below:
Duration of test, in hours Solutions O 0.5 1 1.5 2 3 4 5 6 . . . _ I
Compound A +3 +3.7 + 3 + 3 + 2.7 + 2.4 +2.5 +2.6 +2.4 20 basic -0.5 _1 -0.5 -0.9 - 1.2 - 0.5 -0.7 _1 2 -0.5 Compound B +3 +3.2 +2.7 +2.1 +2.5 +2.4 +2.4 +2.5 +2.1 D, 5 g ~ -l ~ 4 ~ 1.7 -0.8 -0.8 -0.5 -0.5 -0.5 -0.7 -0.6 N = 8 . _ __ ~ he witness +2.6 ~ 2.3 +2.5 +2 +2.1 +2.3 +2.1 2.4 +2 25 N = 16 -O, r -0.7 -0.6 -0.6 -0.7 -0.7 -O 9 0.8 -0.6 STATISTICAL ANALYSIS: determination of the average and the standard deviation of the local anesthetic effect (expressed in number of pulses on the cornea) obtained after instillation tion of the two compounds A and B in the healthy eye of 8 rabbits.
These tests prove that the anesthetic effect of Compound B according to the invention is zero, and that its tolerance is good.
This side effect is of great importance, to the extent that a notable anesthetic effect of this kind lZ ~ 3 ~ 77 of medication represents a disadvantage in their implementation artwork. On the contrary, it is known that Timolol ~ resents this disadvantage.
Finally, human clinical trials have confirms these results, in that:
- for practically all compositions of eye drops according to the invention, a higher efficiency is obtained lower than that of Timolol derivatives, at equal concentrations them, in the antiglaucomatous activity, and this joins to a great speed of action. On average, for all agents active according to the invention, the P.IØ went through a minimum three hours after instillation and could not find its initial value after a time of seven hours.
- the anesthetic effect produced by the compositions according to the invention on the cornea is generally zero or very low for the compounds of the invention unlike the case timolol.
- the hypotensive action does not vary in such a way-significant with the concentration for all ex-expired.
- the effectiveness of the active products according to the invention went through a maximum for the various concentrations used the optimum dose being 0.1%, 0.25% or 0.50%
depending on the case (% relative to the total weight of eye drops).
- activity study on intraocular pressure normal in humans has shown that the drugs tested can drop intraocular pressure quickly after instillation of a single drop of eye drops. In the sick with chronic open-angle glaucoma, the drop in blood pressure average was 13 to 16 mm Hg for one instillation of eye drops dosed at 0.25% active ingredient.
- finally, clinical trials on humans have not allowed to highlight annoying side effects such that for example bronchial or cardiovascular disorders observed following the use of ethers or ethers 3 ~ 77 oximes, having a chemical structure close to that of products of the invention.
The new eye drops according to the invention are therefore generally be excellent agents therapeutics for the treatment of glaucoma.
The compositions of two eye drops are given below according to the invention, having given excellent results when they have been administered to patients with glaucoma, at the rate of two drops per 24 hours.
Column 1:
Compound B ...................... 0.5 g P04H2K ......................... 0.113 g

4 2 ~----------------........ 0,25 g Chlorure de sodium............. O,63 g Benzalkonium HCl............... O,OI g H20................. .q.s.p..... l00 ml Collyre 2 :
Compose B...................... l,O g P04H3K......................... 0,113 g 4 2 ......................... 0,25 g Chlorure de sodium............. O,63 g Sorbate de potassium........... 0,33 g H20................. q.s.p...... l00 ml 4 2 ~ ----------------........ 0.25 g Sodium chloride ............. O, 63 g Benzalkonium HCl ............... O, OI g H20 ................. .qsp .... l00 ml Eye drops 2:
Compose B ...................... l, O g P04H3K ......................... 0.113 g 4 2 ......................... 0.25 g Sodium chloride ............. O, 63 g Potassium sorbate ........... 0.33 g H20 ................. qs ..... l00 ml

Claims

The embodiments of the invention about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of compounds corresponding to the general formula (A):
(AT) in which:
R1 is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms;
R2 is hydrogen, hydroxy or an alkyloxy radical having from 1 to 10 carbon atoms, said alkyloxy radical may be substituted by a phenyl radical;
R3 is a linear or branched alkyl radical having from 2 to 10 carbon atoms, said alkyl radical possibly be substituted by an alkyl radical having from 1 to 3 atoms carbon and by a phenyl radical which can be substituted by an alkyl or alkyloxy radical having from 1 to 3 atoms of carbon, as well as the pharmaceutically acceptable acid salts which consists in A) reacting a compound having the general formula (D):
(D) in which R1 and R2 are as defined above with an amine of formula:

in which R3 is as defined above to obtain the compounds of formula (A);
B) when R2 must be hydroxy, hydrogenate the product obtained in step A) in the presence of palladium;
C) when the pharmaceutically acceptable salts are desired, react the products obtained in step A
or B with the corresponding pharmaceutically acceptable acid laying.

2. Process for the preparation of O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (8-benzyloxy-carbostyril) -5 methyl ketone oxime which consists in treating the [(8-benzyloxy-carbostyril) -5 methylketone oxime] -3 epoxypropane with tert-butylamine to obtain O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyril) -5 methyl ketone oxime.

3. Process for the preparation of O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (8-hydroxy carbostyril) -5 methyl-ketone oxime characterized in that the product obtained at the claim 2 is hydrogenated in the presence of palladium for form O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (8-hydroxycarbo-styril) -5 methyl ketone oxime which is then treated with phosphoric acid to obtain the phosphate of O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (8-hydroxy carbostyril) -5 methyl-ketone oxime.

4. Process for the preparation of O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (8-benzyloxy-carbostyril) -5 methyl ketone oxime which consists in treating the [(8-benzyloxy-carbostyril) -5 methyl ketone oxime] -3 1,2-epoxypropane with isopropylamine to obtain O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-carbostyril) -5 methyl ketone oxime.

5. Compounds corresponding to the general formula (A):
(AT) in which:
R1 is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms;
R2 is hydrogen, hydroxy or an alkyloxy radical having from 1 to 10 carbon atoms, said alkyloxy radical may be substituted by a phenyl radical;
R3 is a linear or branched alkyl radical having from 2 to 10 carbon atoms, said alkyl radical possibly be substituted by an alkyl radical having from 1 to 3 atoms carbon and by a phenyl radical which can be substituted by an alkyl or alkyloxy radical having from 1 to 3 atoms of carbon, when prepared by the process of claim 1 or by an equivalent chemical process.

6. O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyril) -5 methyl ketone oxime, when prepared by the the process of claim 2 or by a chemical process equivalent.

7. O- (tert-butylamino-1 ol-2) phosphate propyl) (8-hydroxy carbostyril) -5 methyl ketone oxime, when prepared by the process of claim 3 or by an equivalent chemical process.

8. O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 carbostyril) -5 methyl ketone oxime, when prepared by the the process of claim 4 or by a chemical process equivalent.