"Nouveaux dérivés de 4(3H)-quinazolinone substitués en position 3 par une portion aromatique,
leur préparation et-leur utilisation"
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 4(3H)-quinazolinone substitués en position 3 par une portion aromatique, utilisables comme vasodilatateurs, agent hypotenseurs et anti-athérosclérotiques, pour le traitement de maladies de coeur ischémiques, de maladies cérébrales ischémiques, de l'hypertension et de l'athérosclérose.
Plus spécifiquement la présente invention se rapporte
à des 4(3H)-quinazolinones substituées en position 3 par une portion aromatique, de formule :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
<EMI ID=2.1>
aux positions 5, 6 et 7 ou aux positions 6, 7 et 8, dans cet ordre ,
R4 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés, des groupes monohalométhyle, des groupes trihalométhyle, un groupe acétoxyméthyle et un groupe hydroxyméthyle,
Q représente un groupe de formule :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inféri-
<EMI ID=5.1>
lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents sur le noyau, R7 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe hydroxyméthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe alcoxycarbonylméthyle inférieur, un groupe amino, des groupes dialcoylamino inférieurs et des groupes (di-
<EMI ID=6.1>
un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, tandis que
lorsque R4 représente un groupe méthyle et lorsque
<EMI ID=7.1>
gène;
et à leurs sels d'addition d'acides.
La présente invention se rapporte aussi à un procédé de production de ces nouveaux composés précités et à leur utilisation comme agents vasodilatateurs, hypotenseurs et anti-athérosclérotiques.
<EMI ID=8.1>
autres dérivés 4-substitués des 7-alcoxycarbonyl-6,8-dialcoyl-1-phtalazones étaient connus comme des composés qui montrent des propriétés pharmacologiques telles que la prévention de la thrombose et de l'artériosclérose (brevet
<EMI ID=9.1>
tolyl)-4(3H)-quinazolinone_7, qui est un dérivé de 3-phényl4(3H)-quinazolidone, est connue comme sédatif et agent hyp-
<EMI ID=10.1>
La demanderesse vient de découvrir que les 4(3H)-quinazolinones de formule (I) substituées en position 3 avec une portion aromatique, ainsi que leurs sels d'addition d'acides qui ne sont pas décrits dans la littérature, peuvent être aisément synthétisés, possèdent une faible toxicité et des activités pharmacologiques supérieures comme agents vasodi-latateurs, hypotenseurs, spasmolytiques et anti-athérosclérotiques par comparaison avec l'art antérieur. On vient présentement de découvrir que les composés de la présente invention ont un effet vasodilatateur et spasmolytique efficace sur les vaisseaux sanguins comme l'artère coronaire et l'artère cérébrale. La tonicité du muscle lisse des vaisseaux sanguins est également fortement réduite.
En accord avec l'effet vasodilatateur, les composés de la présente invention sont également efficaces pour abaisser et normaliser une pression sanguine élevée dans un test d'abaissement de la pression sanguine, en utilisant des rats hypertenseurs spontanés. En outre, dans un test d'athérosclérose expérimentale induite par alimentation de cholestérol, les composés de la présente invention s'avèrent être très actifs dans la prévention de l'athérosclérose et dans l'inhibition du dépôt de cholestérol sur la paroi artérielle.
Ces effets pharmacologiques sont mutuellement complémentaires et les composés de la présente invention sont dès lors hautement recherchés en tant qu'agents pharmaceutiques à utiliser dans le traitement des maladies ischémiques comme l'angine de poitrine, l'infarction cardiaque et l'infarction cérébrale, les maladies de l'hypertension et les maladies athérosclérotiques.
Un objet de la présente invention est donc d'apporter les nouvelles 4-quinazolinones substituées en position 3 par une portion aromatique, de formule (I), et leurs sels d'addition d'acides.
Un autre objet de la présente invention est d'apporter un procédé de production des composés de formule (I).
Un autre objet de la présente invention est aussi d'apporter un agent vasodilatateur, hypotenseur et anti-athérosclérotique comprenant le composé de formule (I) en tant qu'ingrédient actif, utilisable dans le traitement des désordres ischémiques, de l'hypertension, de l'athérosclérose , etc.
Ces objets et autres de même que les avantages de la présente invention, deviendront plus apparents à la lecture de la description suivante.
Les composés de la présente invention sont exprimés par la formule suivante :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
R2 et R3 sont localisés aux positions 5, 6 et 7 ou aux posi-
<EMI ID=13.1>
choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés, de préférence des
<EMI ID=14.1>
groupes trihalométhyle, un groupe acétoxyméthyle et un.groupe hydroxyméthyle; Q représente un groupe de formule :
<EMI ID=15.1>
où R5 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, de préférence des groupes alcoyle en
<EMI ID=16.1>
le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, de préférence
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés sur
<EMI ID=19.1>
membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs,
<EMI ID=20.1>
un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, de
<EMI ID=21.1>
acétyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, de préférence des groupes alcoxycarbonyle en
<EMI ID=22.1>
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe alcoyle.en Cl-C4; lorsque R4
<EMI ID=23.1>
simultanément un atome d'hydrogène.
Le composé de formule (I) ou son sel d'addition d'acide peut être produit en faisant réagir un composé de formule suivante :
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1> concernant la formule (I), avec un composé de formule :
<EMI ID=26.1>
dans laquelle R4 est tel que défini plus haut pour la formule (I) et X représente un atome d'halogène ou un groupe de
0
<EMI ID=27.1>
être un groupe hydroxy ou un groupe acétoxy,
puis en faisant réagir le produit avec un composé de formule
<EMI ID=28.1>
dans laquelle Q est tel que défini plus haut pour la
<EMI ID=29.1>
ou en convertissant le groupe -COOH du composé de formule
(II) en son dérivé réactif, puis en faisant réagir le produit avec le composé de formule (IV) et ensuite en faisant réagir le produit avec le composé de formule (III) et, facultativement, en hydrolysant ou réduisant le produit de réaction et, si on le désire, en traitant le produit avec un acide, de préférence un acide pharmaceutiquement acceptable pour le convertir en un sel d'addition d'acide.
Un composé de formule (I) dans laquelle R4 est un hydrc= gène, qui est représenté par la formule suivante :
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
gène,
ou son sel d'addition d'acide, peut également être préparé en faisant réagir un composé de formule suivante .:
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
haut pour la formule (I) et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec un composé de formule suivante :
<EMI ID=34.1>
dans laquelle Q est tel que défini plus haut pour
la formule (I);
facultativement on hydrolyse ou réduit le produit de réaction et, si on le désire, on traite le produit avec un acide, de préférence un acide pharmaceutiquement acceptable, pour le convertir en un sel d'addition d'acide.
La production des nouveaux composés de la présente invention peut être représentée schématiquement de la manière suivante :
<EMI ID=35.1>
Des formes de réalisation spécifiques des procédés A, B et C sont décrites en détail ci-dessous.
Dans les procédés A et B, des exemples du composé de formule (II) sont :
acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, acide
<EMI ID=36.1>
2-amino-5-isopropoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, acide 2-amino-5-butoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, acide 2amino-5-isobutoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque et acide 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoïque, acide 2amino-3,5-diméthyl-4-propoxycarbonylbenzoïque, acide 2-amino4-isopropoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoique, acide 2-amino-4butoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoïque et acide 2-amino-4isobutoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoique.
Le composé de formule (II) peut être produit par des moyens connus, par exemple par la réaction de réarrangement d'Hoffmann d'une 4-alcoxycarbonyl-3,5-dialcoylphtalimide
(cf. Eguchi et Ishikawa, Report of Institute for Médical and Dental Engineering, Tokyo Médical and Dental University,
Vol. 11, page 55, 1977) ou la réaction de réarrangement de Curtius d'un azide d'acide 2,4-dialcoxycarbonyl-3,5-dialcoylbenzoïque.
Des exemples de formule (III) dans les procédés A et B sont : acide formique, anhydride formique acétique, anhydride acétique, anhydride propionique, anhydride isopropionique, anhydride n-butyrique, anhydride isobutyrique, anhydride valérique, anhydride isovalérique, anhydride trifluoracétique et chlorure d'acétyle, bromure d'àcétyle, chlorure de propionyle, bromure de propionyle, chlorure d'isopropionyle, bromure d'isopropionyle, chlorure de butyryle, bromure de butyryle, chlorure d'isobutyryle, bromure d'isobutyryle, chlorure d'isovaléryle, bromure d'isovaléryle, chlorure d' hexanoyle, bromure d'hexanoyle et chlorure de trifluoracétyle Des exemples du composé de formule (IV) dans les procédés A et B sont :
aniline, o-, m- et p-chloranilines, o-, m- et p-bromanilines, o-, m- et p-fluoranilines, o-, m- et p-toluidine, o-, m- et p-anisidine, 3,4-diméthoxyaniline, 3,4-méthylènedioxy-aniline, a,a,a-trifluoro-o-, m- et p-
<EMI ID=37.1>
o-, m- et p-aminophénol, acides o-, m- et p-aminobenzoïques et leurs esters de méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle, acides o-, m- et p-aminophénylacétiques et leurs esters de méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle, o-, m- et p-aminoacétophénone, N,N-diméthyl-o-, -m- et -p-phénylène diamine, N,N-diéthyl-o-, -m- et -p-phénylène diamine, 2,4dichloraniline, 2,6-dichloraniline, 2,3-, 2,4-, 2,5- et 2,6xylènes, 2,4,6-triméthylaniline, 3-chloro-2-méthylaniline, 4-chloro-2-méthylaniline, 5-chloro-2_méthoxyaniline, 3-chloro-4-méthylaniline, 4-hydroxy-2-méthylaniline, 2-amino-4nitrophénol, 2-amino-5-nitrophénol, 2-amino-4-chlorophénol, 2-amino-4-méthylphénol, 4-amino-2-nitrophénol, 4-méthoxy-2nitraniline, 2-méthoxy-4-nitraniline, 2-méthoxy-5-nitraniline, 2-bromo-4-méthylaniline,
4-diéthylamino-2-méthoxyaniline, 2-chloro-4-(trifluorométhyl)aniline, 4-chloro-2-
(trifluôrométhyl)aniline, 2-nitro-4-(trifluorométhyl)aniline, o-, m- et p-(diméthylaminométhyl)aniline, o-, m- et p-(diéthylaminométhyl)aniline, 2-amino-, 3-amino- et 4-aminopyridine, 3-amino-2-méthylpyridine et 3-amino-6-méthylpyridine.
Conformément au procédé A, on fait réagir le composé
de formule (II) avec le composé de formule (III) en acylate
(ou formylate)-NH2 du composé de formule (II), puis on fait réagir le produit résultant avec l'amine de formule (IV).
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide comme composé
(III) dans une forme de réalisation d'acylation en utilisant le composé (III) où R4 est autre chose que de l'hydrogène, la réaction entre le composé (II) et le composé (III) est exécutée de préférence dans un solvant organique inerte tel que benzène ou toluène, en présence d'un agent de déshydrohalogénation tel qu'une base (par exemple de la pyridine). Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique comme composé (III), il est possible d'utiliser l'anhydride d'acide en quantité excédentaire et d'effectuer la réaction en l'absence de solvant, ce qui fait que l'anhydride d'acide agit concurremment comme un solvant. Dans cette forme de réalisation on peut omettre l'usage d'une base telle que la pyridine. La réaction d'acylation se fait même
à la température ambiante et la température de réaction peut aller par exemple de la température ordinaire jusqu'environ
150[deg.]C. Le temps de réaction peut être choisi selon les besoins et il est par exemple d'environ 1 heure à environ 12 heures. La quantité de composé de formule (III) utilisée dans l'acylation peut être choisie selon la nécessité. Par exemple, sa quantité est d'environ 1 à 3 moles par mole de composé (II). Lorsqu'on désire l'utiliser concurremment en tant que solvant de réaction, on peut utiliser le composé (II)
en des quantités plus grandes.
Dans la forme de réalisation de l'acylation, le produit d'acylation est obtenu selon les formules suivantes, suivant la réaction ou les conditions de traitement :
<EMI ID=38.1>
En général, lorsque la température de réaction est basse ou que le traitement de finition du produit de réaction est exécuté dans des conditions acides, le produit N-acylé
de formule (a) est obtenu comme produit principal. Lorsque la température de réaction est élevée, on obtient le dérivé de 3,1,4-benzoxane de formule (a) comme produit principal. Toutefois il importe peu que tel ou tel composé soit obtenu comme produit principal dans la réaction d'acylation. Le composé de formule (a), le composé de formule (a)' ou un mélange de ces composés, lorsque par la suite ils sont condensés avec le composé de formule (IV), donnent le produit
<EMI ID=39.1>
duit de réaction d'acylation résultant peut être mis à réagir avec le composé de formule (IV) après isolation et purification. Ceci n'est pas essentiel et le mélange de réaction obtenu après la réaction d'acylation peut être mis à réagir directement avec le composé de formule (IV), ce qui constitue un avantage opératoire.
La réaction de condensation entre le produit d'acylation résultant et l'amine de formule Q-NH2 peut être exécutée dans un solvant organique inerte tel que toluène et xylène, en présence d'un agent de condensation conventionnel. Des exemples de l'agent de condensation sont le trichlorure de phosphore, l'acide chlorhydrique et l'acide polyphosphorique. La quantité d'agent de condensation peut être adéquatement choisie et peut être par exemple d'environ 0,3 à envi ron 10 moles par mole du produit de réaction de formule (a) et/ou (a)'. La quantité de composé (IV) peut être adéquatement choisie et peut être par exemple d'environ 1 à environ
3 moles par mole du produit de réaction de formule (a)
et/ou (a)'.
La réaction entre le produit de réaction de formule (a) et/ou (a)' et l'amine de formule (IV) est de préférence exécutée à des températures élevées, par exemple d'environ
80 à environ 150[deg.]C. La durée de réaction peut être choisie adéquatement et peut être par exemple d'environ 1 heure à environ 5 heures.
On décrit ci-dessous certains exemples spécifiques de la forme de réalisation comportant l'utilisation du composé de formule (III) dans laquelle R4 est autre chose que de l'hydrogène.
Par exemple, lorsqu'on utilise de l'anhydride acétique comme composé (III), le procédé est mis en oeuvre comme suit : on dissout le composé de formule (II) dans de l'anhydride acétique et l'on fait bouillir la solution à reflux pendant 1 à 3 heures. Sous pression réduite, on chasse par distillation l'excès d'anhydride acétique et l'on traite le résidu de la manière accoutumée pour obtenir le dérivé de 3,1,4-benzoxazone de formule (a)' avec un rendement de 80 à
95% (de la théorie). On fait réagir le composé résultant de formule (a)' avec le composé de formule (IV) en présence d'un solvant tel que toluène ou xylène et d'un agent de condensation, de préférence du trichlorure de phosphore. On utilise de préférence 1 à 2 moles du composé de formule (IV) et 0,3 à 1,5 mole de trichlorure de phosphore par mole du composé de formule (a)'.
On exécute la réaction de condensation de préférence par chauffage des matières pendant 2 à 5 heures à une température voisine du point d'ébullition du mélange de réaction. On traite le mélange de réaction de la manière courante pour obtenir le composé de formule (I) avec facilité, avec un rendement de 60 à 80% (de la théorie) par rapport au composé de formule (II).
Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide comme composé de formule (III), le procédé peut être mise en oeuvre par exemple comme indiqué ci-dessous. On dissout le composé de formule (II) dans du benzène ou du toluène et l'on ajoute de la pyridine en une quantité de 5 à 30 moles ou plus par mole du composé (II). Puis, tout en agitant avec refroidissement à la glace, on ajoute goutte à goutte 1 à 5 moles, spécialement 1,2 à 3 moles par mole du composé (II) du chlorure d'acide (III). Après l'addition on laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant 12 à 24 heures et on le traite de la manière usuelle pour obtenir le composé N-acylé de formule (a) avec un rendement de 60 à 90% (de la théorie) par rapport au composé (II).
La condensation du produit d'acylation avec le composé (IV) en présence de trichlorure de phosphore de la manière indiquée plus haut donne le composé de formule (I) avec un rendement similaire.
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est de l'hydrogène, on exécute le procédé A par exemple de la manière suivante.
La formylation du composé de formule (II) peut être exécutée avantageusement par une méthode analogue à celle décrite dans Huffman, Journal of Organic Chemistry, Vol. 23, pages 727-730, 1958.
Par exemple, on introduit environ 1 à 3 moles, par mole du composé (II), d'acide formique dans un réacteur. Puis on ajoute de l'anhydride acétique en une quantité d'environ 2 à environ 2,5 moles par exemple par mole d'acide formique. On chauffe le mélange d'acide formique et d'anhydride acétique par exemple à 50-60[deg.]C sous agitation. On agite pendant environ 1 à environ 2 heures à cette température et l'on refroidit ensuite. On ajoute environ une mole du composé de formule (II) tandis qu'il est refroidi avec agitation. On fait réagir le mélange à la température ambiante pendant plusieurs heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et l'on recueille les cristaux précipités par filtration. Ou bien on extrait le mélange de réaction avec un solvant organique et on traite de la manière usuelle.
Ainsi le produit N-formylé du composé (II) est obtenu avec un rendement par exemple de 80 à 90%.
Le produit formylé obtenu est mis à réagir avec l'amine de formule (III) dans un solvant tel que toluène ou xylène en présence d'un agent de condensation, de préférence du trichlorure de phosphore. La quantité appropriée de l'amine est d'environ 1 à environ 2 moles par mole du produit formylé et la quantité appropriée de trichlorure de phosphore est d'environ 0,3 à environ 1,5 mole par mole de produit formylé. On exécute la réaction de préférence en chauffant les matières pendant 2 à 5 heures à une température proche du point d'ébullition du solvant. Puis on traite le mélange de réaction avec de l'eau froide, on alcalinise avec du bicarbonate de sodium ou du carbonate de sodium, on extrait avec un solvant organique et on traite de la manière courante. On obtient ainsi le composé de formule (I) avec un rendement par exemple de 50 à 80% (de la théorie).
Selon le procédé B dans la présente invention, on convertit le groupe -COOH du composé de formule (II) en son dérivé réactif et l'on fait réagir le produit résultant d'abord avec le composé (IV) puis avec le composé (III). Dans le procédé B la réaction de conversion de -COOH en son dérivé réactif peut être réalisée en utilisant du chlorure de thionyle. Dans cet exemple le composé (II) peut être mis à réagir avec le chlorure de thionyle dans un solvant organique inerte tel que le benzène. La quantité de chlorure de thionyle est avantageusement d'environ 2 à environ 10 moles par mole du composé (III). La réaction est effectuée en chauffant les matières à reflux pendant environ 1 à environ 5 heures, à une température à laquelle le mélange de réaction bout modérément.
On chasse par distillation le solvant et l'excès de chlorure de thionyle à partir du mélange de réaction. Sans isoler et purifier le résidu, on le dissout dans un solvant tel que benzène, chlorure de méthylène ou chloroforme et l'on ajoute environ 1 à environ 3 moles, par mole du composé (II), de l'aminocomposé de formule (IV). On agite le mélange à la température ordinaire pendant environ 2 à environ 20 heures, ou bien on chauffe pendant plusieurs heures à une température d'environ 70 à 100[deg.]C, pour obtenir le dérivé anilide (b) du composé (II)
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
haut, avec un rendement par exemple de 70 à 90% (de la théorie) par rapport au composé (II). De préférence après isolation et purification on dissout le composé résultant de formule (b) dans un solvant tel que de l'acide acétique glacial et l'on ajoute le composé de formule (III), dans laquelle X est de préférence un atome de chlore ou de brome, en une quantité par exemple d'environ 1 à environ 5 moles par mole du composé (b). On chauffe le mélange à une température par exemple d'environ 100 à 150[deg.]C pendant une période de 1 à 5 heures. On traite le mélange de réaction de la manière usuelle pour obtenir le composé de formule (I) avec un rendement d'environ 50 à environ 80% (de la théorie) par rapport au composé (b).
Lorsqu'on utilise un composé de formule (III) dans laquelle R4 est H, il est souhaitable de chauffer les matières ensemble avec un agent de condensation tel que du trichlorure de phosphore, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide polyphosphorique à une température d'environ 100 à environ 150[deg.]C. Lorsqu'on utilise du trichlorure de phosphore comme agent
de condensation, la réaction est de préférence exécutée dans un solvant comme le toluène.
Le procédé B peut être exécuté de manière spécialement
<EMI ID=43.1>
groupe chlorométhyle obtenu par ce procédé conjointement avec un fluorure de métal alcalin tel que le fluorure de potassium à 150 - 180[deg.]C pendant plusieurs heures dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde, le diméthyl Cellosolve ou l'éthylène glycol, on peut avantageusement produire le dérivé fluorométhylé correspondant.
Le composé (Ib) de formule (I) dans laquelle R4 est un groupe hydroxyméthyle peut être produit en hydrolysant un composé (la) de formule (I) dans laquelle R4 est un groupe halométhyle. L'hydrolyse peut être exécutée de manière courante directement par l'emploi d'un acide ou d'un alcali.
De préférence toutefois on fait réagir le composé halométhylé (la) avec un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique aliphatique, de préférence de l'acétate de sodium, pour former le composé alcanoyloxy correspondant (le), lequel est alors hydrolysé avec un acide ou un alcali :
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
X' représente un atome d'halogène et R' représente
un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle.
Dans la forme de réalisation de l'hydrolyse, le mode opératoire peut être par exemple le suivant : on dissout le composé (la) dans un solvant comme l'éthanol, la diméthyl-formamide ou le diméthylsulfoxyde et l'on ajoute de l'acétate de sodium anhydre en une quantité d'environ 1 à environ 3 moles. De préférence on ajoute environ 0,1 à environ 0,5 mole, par mole du composé (la), d'iodure de sodium ou d'iodure de potassium au mélange. Puis on chauffe le mélange à une température d'environ 50 à environ 200[deg.]C, de préférence d'environ 100 à environ 150[deg.]C, pendant environ 1 à environ 5 heures. On traite le mélange de réaction de la manière courante pour obtenir le produit acétoxylé (Ic) avec un rendement par exemple d'environ 50 à environ 80% (de la théorie).
L'hydrolyse du produit acétoxylé avec un acide ou un alcali de la manière usuelle donne le composé de formule (Ib) avec un rendement d'environ 50 à environ 90% (de la théorie) par rapport au produit acétoxylé. Ou bien on peut hydrolyser le produit acétoxylé directement avec un acide ou un alcali, sans isolation ni purification préalables.
Conformément à la présente invention le composé de formule (I)', qui correspond à la formule (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
d'hydrogène,
peut aussi être produit par le procédé C.
Selon le procédé C, on fait réagir un composé de formule suivante :
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1> haut pour la formule (I) et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec un composé de formule :
<EMI ID=50.1>
dans laquelle Q est tel que défini plus haut pour
la formule (I).
Le composé de formule (II)' peut être préparé par une réaction connue, similaire à celle décrite plus haut pour le composé (II). Des exemples du composé de formule (II)' sont
<EMI ID=51.1>
alcoyle inférieur, en plus de ceux de formule (II), dans laquelle R est H, cités en exemple plus haut. Des exemples spécifiques sont : 4- ou 5-éthoxycarbonyl-3,5- ou 4,6- diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4- ou 5-propoxycarbonyl-3,5ou 4,6-diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4- ou 5-isopropoxycarbonyl-3,5- ou 4,5-diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4ou 5-butoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4- ou 5-isobutoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthyl-2méthoxycarbonyl-2,4- ou 2,5-diéthoxycarbonyl-3,5- ou 4,6diméthylaniline, 2-éthoxycarbonyl-4- ou 5-propoxycarbonyl3,5- ou 4,6-diméthylaniline, 2-éthoxycarbonyl-4- ou 5-isopropoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthylaniline, 4- ou 5-butoxycarbonyl-2-éthoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthylaniline et 2éthoxycarbonyl-4- ou 5-isobutoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthylaniline.
Le composé de formule (V) peut être préparé en faisant réagir le dérivé d'aniline correspondant avec un ester orthoformique (cf.Meyer et Wagner, Journal of the Organic Chemistry, Vol. 8, pages 239-252, 1943).
Des exemples du composé de formule (V) sont : N,N-diphénylformamidine, N,N-di-(o-tolyl)formamidine, N,N-di-(mtolyl)-formamidine, N,N-di-(p-tolyl)-formamidine, N,N-di-
(o-, m- ou p-chlorophényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p- <EMI ID=52.1> bromophényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-fluorophényl)formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-méthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-éthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-trifluorophényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou pnitrophényl)-formamidine, N,N-di-(2-méthyl-4-méthoxyphényl)formamidine, N,N-di-(2-méthyl-4-éthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(2,4-diméthylphényl)-formamidine, N,N-di-(3,4-diméthylphényl)-formamidine, N,N-di-(3,4-diméthoxyphényl)-forma-
<EMI ID=53.1>
(3,4-méthylènedioxyphényl)-formamidine, N,N-di-(2,6-dichlorc phényl)-formamidine, N,N-di-(2,6-difluorophényl)-formamidine, N,N-di-(2-méthyl-3,4-diméthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-
(2-méthyl-3,4-diéthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(2-méthyl3,4-méthylènedioxyphényl)-formamidine et N,N-di(3,4,5-triméthoxyphényl)-formamidine.
Le procédé C peut être par exemple exécuté en mélangeant le composé de formule (II)' uniformément avec environ 1 à environ 1,2 mole, par mole du composé (II)', du composé
(V) dans un réacteur ouvert et en chauffant le mélange à environ 150 à 250[deg.]C, de préférence à environ 200[deg.]C, tout en agitant. La durée de réaction peut varier en fonction du type du composé (V) et de la température de réaction. A une
<EMI ID=54.1>
d'environ 1 à environ 5 heures. On dissout le mélange de réaction dans un solvant organique convenable et le dérivé d'aniline, qui est un sous-produit :
<EMI ID=55.1>
est éliminé par exemple par extraction avec de l'acide chlorhydrique dilué. On chasse le solvant organique par distillation et l'on sépare le résidu et le purifie par une méthode de purification ordinaire telle que la recristallisation ou la chromatographie sur colonne. Le rendement en produit final est d'environ 50 à environ 80% de la théorie.
Si on le désire, on peut convertir le composé de formule (I) en son sel d'addition d'acide, de préférence en son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La formation du sel d'addition d'acide peut être effectuée par des modes opératoires généraux conventionnels. Des exemples d'acides que l'on peut utiliser pour former un tel sel sont les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide bromhydrique et les acides organiques comme l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide malique et l'acide tartrique.
Conformément à la présente invention on apporte un agent vasodilatateur, hypotenseur et anti-athérosclérotique utilisable pour le traitement de maladies causées par un désordre cardiaque ischémique, un désordre cérébral ischémique, l'hypertension, l'athérosclérose, etc, qui comporte une quantité efficace de la 4(3H)-quinazolinone de formule (I) substituée par une portion aromatique ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et un diluant ou véhicule, liquide ou solide, pharmaceutiquement acceptable.
Des exemples de ce diluant ou véhicule liquide ou solide pharmaceutiquement acceptable sont les véhicules solides comme le chlorure de sodium, le glucose, le lactose, l'amidon, le sucrose, le stéarate de magnésium, l'alcool cétylique, le beurre de cacao et le spermacéti, ainsi que les véhicules liquides comme l'eau distillée, une solution isotonique de chlorure de sodium, la solution de Ringer, la solution
de Locke, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, l'alcool éthylique, le glycérol et les huiles végétales.
Les vasodilatateurs de la présente invention peuvent
se trouver sans diverses formulations telles que poudres, granulés, particules, tablettes, capsules, trochisques, suspensions et solutions.
Le dosage du vasodilatateur de la présente invention est d'environ 1 à environ 100 mg/kg/jour, bien que l'on puisse réaliser un changement adéquat en fonction du type et de l'étendue de la condition du patient, de la méthode d'administration, etc.
La quantité de composé de formule (I) ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable à inclure dans le vasodilatateur de la présente invention peut être changée de manière appropriée selon la formulation du vasodilatateur, la méthode d'administration, etc. Par exemple elle est d'environ 1 à environ 80% en poids par rapport au poids du vasodilatateur.
Des tests des effets pharmacologiques et de toxicité aiguë de divers exemples de composés de la présente invention sont reproduits ci-dessous sous le titre "Test pour l'effet de relaxation du vaisseau sanguin" et "Test de toxicité aiguë".
Les exemples suivants illustrent la production des composés de la présente invention.
Exemple 1
On prépare de l'anhydride formique acétique (sans l'isoler) par chauffage d'un mélange de 30 ml d'anhydride acétique et de 14,5 ml d'acide formique à 90% pendant deux
<EMI ID=56.1>
naire on ajoute par portions et tout en agitant 15,0 g d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque. On poursuit l'agitation pendant deux heures de plus et l'on verse
le mélange dans de l'eau glacée. On filtre le précipité résultant et on le sèche à l'air, ce qui donne 14,2 g d'un solide cristallin. On recristallise le solide ainsi obtenu à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 11,7 g (69,8% de la théorie) d'acide 2-formylamino-5-éthoxycarbonyl4,6-diméthylbenzoïque pur fondant à 146,5-147,5[deg.]C.
A une suspension à la température ordinaire de 1,06 g de l'acide obtenu ci-dessus et de 0,52 g d'o-aminophénol dans 30 ml de toluène on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 0,22 ml de trichlorure de phosphore dans
10 ml de toluène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures à 130[deg.]C. Après que le mélange a été refroidi à la température ordinaire, on le neutralise avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant organique par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/n-hexane, ce qui donne 0,87 g (64,5% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-3-(2-hydroxyphényl)-5,7-di-
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
Exemple 2
A 14,5 ml d'acide formique à 90% on ajoute 30 ml d'anhydride acétique. On réchauffe le mélange puis on le chauffe à 50-60[deg.]C pendant deux heures. Au mélange refroidi à la température ordinaire on ajoute par portions et sous agitation
15,0 g d'acide 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzolque. On continue à agiter le mélange à la température ordinaire pendant 3 heures et on le verse dans de l'eau glacée. On filtre le précipité résultant et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 11,8 g
(70,5% de la théorie) d'acide 2-formylamino-4-éthoxycarbonyl3,5-diméthylbenzoïque fondant à 144,5-146[deg.]C.
A une suspension à la température ordinaire de 1,1 g
de l'acide obtenu ci-dessus et de 0,7 g d'o-aminobenzoate d'éthyle dans 30 ml de toluène on ajoute avec agitation une solution de 0,3 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures à
130[deg.]C. Après refroidissement on neutralise le mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant organique par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/eau, ce qui
<EMI ID=59.1>
(éthoxycarbonyl)phényl_7-6,8-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 116-117[deg.]C.
<EMI ID=60.1>
A une solution de 0,79 g de la 7-éthoxycarbonyl-3-�2-
<EMI ID=61.1>
haut dans 50 ml d'éthanol on ajoute une solution de 0,16 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau. On chauffe le mélange à 60[deg.]C pendant 2 heures, on dilue avec de l'eau et l'on concentre sous pression réduite. On acidifie le concentré avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et évapore. On recristallise le résidu à partir d'éthanol, ce qui donne 0,46 g (63% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-3-(2-carboxyphényl)-6,8-diméthyl-4(3H)quinazolinone fondant à 207-209,5[deg.]C.
Exemple 3
On chauffe à reflux pendant 1,5 heure une solution de
4 g d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoique dans 40 ml d'anhydride acétique, puis on élimine sous vide l'excès d'anhydride acétique. On recristallise le résidu à partir d'éther éthylique, ce qui donne 3,8 g (95% de la théo-rie) de 6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-3,1,4-benzoxazone fondant à 118-119[deg.]C.
A un mélange de 2,9 g de la benzoxazone obtenue cidessus, 1,22 g d'o-toluidine et 20 ml de toluène on ajoute tout en agitant une solution de 1,6 g de trichlorure de phosphore dans 8 ml de toluène. On chauffe à reflux le mélange de réaction pendant 3 heures, puis on refroidit et le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de bicarbonate de sodium et l'on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol, ce qui donne 4,17 g
(84,7% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-3-(o-tolyl)-2,5,7triméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 129-130[deg.]C.
<EMI ID=62.1>
Exemple 4
A un mélange consistant en 1 g d'acide 2-amino-5-éthoxy-
<EMI ID=63.1>
de pyridine dans un ballon refroidi avec de l'eau glacée on ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de 600 mg de chlorure d'acétyle dans 5 ml de benzène. On continue à agiter le mélange pendant 5 heures à la température ordinaire puis on le chauffe à reflux durant une heure. Après refroidissement on secoue le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse acide avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium. On enlève le solvant par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/e au, ce qui donne 1,02 g d'acide 2-acétylamino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthyl- <EMI ID=64.1>
A un mélange à la température ordinaire consistant en
1 g de l'acide précité, 650 mg d'o-chloraniline et 30 ml de toluène ou ajoute avec agitation une solution de 0,3 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe
le mélange à reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit et le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de carbonate de sodium et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/eau, ce qui donne 840 mg (63% de la théorie) de 3-(2-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-4(3H)quinazolinone fond ant à 131-132[deg.]C.
<EMI ID=65.1>
Exemple 5
A un mélange consistant en 1 g d'acide 2-amino-4-éthoxy-
<EMI ID=66.1>
ml de pyridine dans un ballon refroidi avec de l'eau glacée on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de
450 mg de chlorure d'acétyle dans 5 ml de benzène. On agite le mélange de réaction durant une nuit puis on le secoue avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare les couches. On extrait la couche aqueuse acide avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant par distillation. On recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne 0,84 g d'acide 2-acétylamino-4éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoique fondant à 164[deg.]C.
A un mélange à la température ordinaire consistant en l'acide précité, 0,38 g de m-chloraniline et 30 ml de tolu-ène on ajoute sous agitation une solution de 0,18 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures puis on refroidit et verse celui-ci dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol, ce qui donne 0,67 g
(60% de la théorie) de 3-(m-chlorophényl)-7-éthoxycarbonyl-
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
Exemple 6
Dans un ballon ouvert on chauffe un mélange consistant
<EMI ID=69.1>
de méthyle et 850 ml de N,N-diphénylformamidine à 200[deg.]C, en remuant de temps à autre. On maintient la température du mélange de réaction aux environs de 200[deg.]C pendant 1,5 heure. Après refroidissement on reprend le mélange dans de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau et l'on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant par évaporation. La chromatographie sur colonne de silica gel et la recristallisation à partir d'éthanol/eau fournit 556 mg
(71,9% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3phényl-4(3H)-quinazolinone fondant à 102-103[deg.]C.
<EMI ID=70.1>
Exemple 7
On chauffe à 2000C un mélange consistant en 500 mg de 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoate de méthyle et 640 mg de N,N-bis-(o-chlorophényl)-formamidine, tout en remuant occasionnellement dans un ballon ouvert. On maintient la température du mélange aux environs de 200[deg.]C pendant 1,5 heure. Après refroidissement on secoue le mélange dans de l'acétate d'éthyle, ensuite on lave l'extrait organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant. On chromatographie le résidu résultant sur silica gel, ce qu:
donne 385 mg (54% de la théorie) de 3-(2-chlorophényl)-7éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à
151-152[deg.]C (recristallisation à partir d'éthanol).
<EMI ID=71.1>
Exemples 8 à 51
De la même manière qu'aux exemples 1, 3, 4 et 6, au départ d'acide 2-amino-6-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoï-
<EMI ID=72.1>
un rendement de 50 à 80%, comme montré au tableau I.
<EMI ID=73.1>
Tableau I
<EMI ID=74.1>
Tableau I (suite)
<EMI ID=75.1>
Exemples 52 à 82
De la même manière qu'aux exemples 2, 5 et 7, au départ d'acide 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoïque, on obtient les composés suivants de formule (Ib) avec un rendement de 50 à 80%, comme montré au tableau II.
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
Tableau II
<EMI ID=78.1>
Tableau II (suite)
<EMI ID=79.1>
Exemple 84
A un mélange refroidi à la glace de 500 mg d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, 15 ml de benzène et 0,3 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 323 mg de chlorure d'isobutyryle dans 2 ml de benzène. Après achèvement de l'addition on continue à agiter le mélange de réaction pendant 5 heures à la température ambiante, puis on chauffe à reflux pendant une heure. Après refroidissement on secoue le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse légèrement acide avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore ensuite.
On recristallise le résidu résultant à partir d'éthyl-éther/n-hexane, ce qui donne 523 mg d'acide 5-éthoxycarbonyl-2-isobutyrylamino-4,6-diméthylbenzoïque.
A un mélange consistant en 400 mg de l'acide ci-dessus,
320 mg d'o-chloraniline et 20 ml de toluène on ajoute tout en agitant une solution de 179 mg de trichlorure de phosphore dans 5 ml de toluène à la température ordinaire. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, on refroidit ensuite
et on le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de bicarbonate de sodium puis on sépare la couche toluènique. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore. On chromatographie le résidu sur colonne de silica gel. L'élution avec du benzène/chloroforme (10:1; v/v) et la recristallisation à partir d'éthanol fournit 180 mg (34,7% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-2-isopropyl-3-
(2-chlorophényl)-5,7-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant
à 115-116[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
2,13-2,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,49 (q, 2H), 7,25-7,80 (m, 5H).
Exemple 85 à 87
De la même manière qu'à l'exemple 83, en utilisant les chlorures d'acyle suivants au lieu de chlorure d'isobutyryle, on obtient les dérivés suivants de quinazolinone avec un rendement de 30 à 50%.
<EMI ID=81.1>
Exemple 88
A un mélange refroidi à la glace consistant en 0,8 g d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, 20 ml de benzène sec et 0,5 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de 0,4 ml de chlorure de chloracétyle dans 5 ml de benzène. On agite le mélange durant une nuit puis on le secoue avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate
de sodium et on évapore. On recristallise le résidu à partir d'éthyl-éther/n-hexane, ce qui donne 0,65 g d'acide 2-chloracétylamino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoique (P.F.
124-125[deg.]C).
A un mélange consistant en 0,65 g de l'acide ci-dessus, 0,5 g d'o-chloraniline et 30 ml de toluène on ajoute sous agitation une solution de 0,5 g de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe à reflux le mélange de réaction modérément pendant 3 heures, puis on refroidit et
le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par l'addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur colonne de silica gel. L'élution avec du benzène/chloroforme (5:1, v/v) et la recristallisation à partir d'éthyléther/n-hexane fournit 0,45 g de 2-chlorométhyl-3-(2-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 94-95[deg.]C.
On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de
0,45 g de la quinazolone ci-dessus, 0,5 g d'acétate de sodium anhydre et 20 ml d'éthanol puis on concentre sous pression réduite. On dilue le concentré résultant avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore. On sèche le résidu sous vide et on le dissout dans 10 ml d'éthanol absolu. A la solution on ajoute une solution de 10 mg de sodium métallique dans
1 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange pendant 5 heures
à la température ambiante puis on neutralise par l'addition de Dowex-50W-X8. On filtre la résine et l'on évapore le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu ainsi obtenu à partir d'éthyl-éther/n-hexane, ce qui donne 0,42 g de 3-(2-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 151-152[deg.]C.
<EMI ID=82.1>
Exemples 89 à 91
De la même manière qu'à l'exemple 87 on obtient les dérivés suivants de quinazolinone :
N[deg.] 89 6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7-diméthyl-3-
(o-tolyl)-4:(3H)-quinazolinone : P.F. 130,5-131,5[deg.]C
(recrist. à partir d'éthanol/n-hexane)
N[deg.] 90 6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7-diméthyl-3-
(3,4-diméthoxyphényl)-4(3H)-quinazolinone :
P.F. 181-182[deg.]C (recrist. à partir d'éthanol/n-hexane) N[deg.] 91 6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7-diméthyl-3-
(3,4-méthylènedioxyphényl)-4(3H)-quinazolinone :
<EMI ID=83.1>
Exemple 92
On réduit la 6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-3-(0nitrophényl)-4(3H)-quinazolinone (composé de l'exemple N[deg.]43) avec du nickel de Raney en atmosphère d'hydrogène en présence d'hydrate d'hydrazine, ce qui donne la 3-(o-aminophényl)6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-4(3H)-quinazolinone, dont le monochlorhydrate fond à 168-169,5[deg.]C (recristallisé à partir d'éthanol/éther).
Test de l'effet de relaxation du vaisseau sanguin
Des lapins albinos pesant 2,5 à 3 kg sont sacrifiés par exsanguination. L'aorte thoracique, l'artère mésentérique supérieure et l'artère basilaire sont rapidement excisées. Les artères sont détachées des graisses et des tissus conjonctifs, puis découpées en bandes suivant un angle d'envi-ron 45[deg.] par rapport à l'axe longitudinal. La largeur et la longueur des bandes sont respectivement de 2,5 mm et 30 mm dans le cas de l'aorte, de 2 mm et 25 mm dans l'artère mésentérique et de 1 mm et 20 mm dans l'artère basilaire. Chaque expérience est effectuée dans un bain à tissus conventionnel. La composition de la solution de baignade est la suivante (concentrations millimolaires) : NaCl, 115,0;
<EMI ID=84.1>
KHpPO., 1,2 et glucose 10,0. Les solutions de bain de tissus sont maintenues à 37[deg.]C et l'on y fait barboter un mélange à
<EMI ID=85.1>
de la bande au levier d'un transducteur à déplacement de force par un fil de soie. Des tensions initiales au repos de 1,5 g, 1 g et 0,5 g sont respectivement appliquées à l'aorte et aux artères mésentérique et basilaire.
Avant que les expériences commencent, les préparations sont équilibrées pendant 2 heures dans la solution de baignade. Au cours de la période d'équilibration, les solutions sont remplacées toutes les 30 minutes par des milieux frais. Après équilibration la bande est rétrécie par l'addition de chlorure de potassium à une concentration de 20 mM dans le cas de l'aorte, et de 25 mM pour l'artère mésentérique et la basilaire. Après que la constriction induite par le chlorure de potassium a atteint un maximum, on ajoute une solution du composé d'essai dans du diméthylsulfoxyde au bain, à la concentration indiquée au tableau III, et l'on enregistre la relaxation résultante. La concentration de diméthylsulfoxyde ne dépasse pas 0,3%. A la fin de chaque série d'expériences, on ajoute de la papavérine au bain à une concentration de
<EMI ID=86.1>
l'artère mésentérique et la basilaire, la relaxation induite par la papavérine étant considérée comme étant de 100%. Les effets de relaxation des composés d'essai cités au tableau III sont exprimés en pourcentages par rapport au maximum de relaxation induite par la papavérine. Chaque composé est testé trois fois et l'effet de relaxation est une valeur moyenne obtenue à partir des trois expériences.
Tableau III
<EMI ID=87.1>
Test de toxicité aiguë
Une suspension du composé testé dans une solution aqueuse à 0,5% de CMC contenant du Tween 80 est administrée oralement à des souris et, au cours des 8 jours suivants, on compte le nombre de souris mortes. Le résultat est indiqué ci-dessous.
"New derivatives of 4 (3H) -quinazolinone substituted in position 3 by an aromatic portion,
their preparation and their use "
The present invention relates to new derivatives of 4 (3H) -quinazolinone substituted in position 3 by an aromatic portion, usable as vasodilators, hypotensive and anti-atherosclerotic agents, for the treatment of ischemic heart diseases, ischemic brain diseases, hypertension and atherosclerosis.
More specifically the present invention relates
to 4 (3H) -quinazolinones substituted in position 3 by an aromatic portion, of formula:
<EMI ID = 1.1>
in which
<EMI ID = 2.1>
in positions 5, 6 and 7 or in positions 6, 7 and 8, in that order,
R4 represents a member chosen from the group consisting of a hydrogen atom, linear or branched alkyl groups, monohalomethyl groups, trihalomethyl groups, an acetoxymethyl group and a hydroxymethyl group,
Q represents a group of formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
group consisting of hydrogen atom, halogen atoms, lower alkyl groups and lower alkoxy groups, R6 represents a member selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen atoms, alkyl groups lower, lower alkoxy groups
<EMI ID = 5.1>
when located on adjacent carbon atoms on the nucleus, R7 represents a member selected from the group consisting of a hydrogen atom, halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, a trifluoromethyl group , a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, lower alkanoyl groups, a carboxyl group, lower alkoxycarbonyl groups, a hydroxymethyl group, a carboxymethyl group, a lower alkoxycarbonylmethyl group, an amino group, lower dialkoylamino groups and groups (di-
<EMI ID = 6.1>
a hydrogen atom or a lower alkyl group, while
when R4 represents a methyl group and when
<EMI ID = 7.1>
uncomfortable;
and their acid addition salts.
The present invention also relates to a process for the production of these aforementioned new compounds and to their use as vasodilating, hypotensive and anti-atherosclerotic agents.
<EMI ID = 8.1>
other 4-substituted derivatives of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dialcoyl-1-phthalazones were known as compounds which show pharmacological properties such as the prevention of thrombosis and arteriosclerosis (patent
<EMI ID = 9.1>
tolyl) -4 (3H) -quinazolinone_7, which is a derivative of 3-phenyl4 (3H) -quinazolidone, is known as a sedative and hyp-
<EMI ID = 10.1>
The Applicant has just discovered that the 4 (3H) -quinazolinones of formula (I) substituted in position 3 with an aromatic portion, as well as their acid addition salts which are not described in the literature, can be easily synthesized , have low toxicity and superior pharmacological activities as vasodilators, hypotensors, spasmolytics and anti-atherosclerotics compared to the prior art. It has now been discovered that the compounds of the present invention have an effective vasodilator and spasmolytic effect on blood vessels such as the coronary artery and the cerebral artery. The tone of the smooth muscle of blood vessels is also greatly reduced.
In accordance with the vasodilator effect, the compounds of the present invention are also effective in lowering and normalizing high blood pressure in a test for lowering blood pressure, using spontaneous hypertensive rats. Furthermore, in an experimental atherosclerosis test induced by cholesterol feeding, the compounds of the present invention prove to be very active in the prevention of atherosclerosis and in the inhibition of the deposition of cholesterol on the arterial wall.
These pharmacological effects are mutually complementary and the compounds of the present invention are therefore highly sought after as pharmaceutical agents for use in the treatment of ischemic diseases such as angina pectoris, cardiac and cerebral infarction, hypertension diseases and atherosclerotic diseases.
An object of the present invention is therefore to provide the new 4-quinazolinones substituted in position 3 by an aromatic portion, of formula (I), and their acid addition salts.
Another object of the present invention is to provide a process for the production of the compounds of formula (I).
Another object of the present invention is also to provide a vasodilator, hypotensive and anti-atherosclerotic agent comprising the compound of formula (I) as active ingredient, usable in the treatment of ischemic disorders, hypertension, atherosclerosis, etc.
These and other objects, as well as the advantages of the present invention, will become more apparent on reading the following description.
The compounds of the present invention are expressed by the following formula:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
R2 and R3 are located in positions 5, 6 and 7 or at the posi-
<EMI ID = 13.1>
selected from the group consisting of a hydrogen atom, linear or branched alkyl groups, preferably
<EMI ID = 14.1>
trihalomethyl groups, an acetoxymethyl group and a hydroxymethyl group; Q represents a group of formula:
<EMI ID = 15.1>
where R5 represents a member chosen from the group consisting of a hydrogen atom, halogen atoms, lower alkyl groups, preferably alkyl groups in
<EMI ID = 16.1>
the group consisting of a hydrogen atom, halogen atoms, lower alkyl groups, preferably
<EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>
together a methylenedioxy group when located on
<EMI ID = 19.1>
member selected from the group consisting of a hydrogen atom, halogen atoms, lower alkyl groups,
<EMI ID = 20.1>
a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, lower alkanoyl groups,
<EMI ID = 21.1>
acetyl, a carboxyl group, lower alkoxycarbonyl groups, preferably alkoxycarbonyl groups
<EMI ID = 22.1>
represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, preferably a C1-C4 alkyl group; when R4
<EMI ID = 23.1>
simultaneously a hydrogen atom.
The compound of formula (I) or its acid addition salt can be produced by reacting a compound of the following formula:
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1> concerning formula (I), with a compound of formula:
<EMI ID = 26.1>
in which R4 is as defined above for formula (I) and X represents a halogen atom or a group of
0
<EMI ID = 27.1>
be a hydroxy group or an acetoxy group,
then reacting the product with a compound of formula
<EMI ID = 28.1>
in which Q is as defined above for the
<EMI ID = 29.1>
or by converting the -COOH group of the compound of formula
(II) into its reactive derivative, then reacting the product with the compound of formula (IV) and then reacting the product with the compound of formula (III) and, optionally, hydrolyzing or reducing the reaction product and , if desired, by treating the product with an acid, preferably a pharmaceutically acceptable acid to convert it to an acid addition salt.
A compound of formula (I) in which R4 is a hydrc = gene, which is represented by the following formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
uncomfortable,
or its acid addition salt, can also be prepared by reacting a compound of the following formula:
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
top for formula (I) and R 'represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, with a compound of the following formula:
<EMI ID = 34.1>
in which Q is as defined above for
formula (I);
optionally the reaction product is hydrolyzed or reduced and, if desired, the product is treated with an acid, preferably a pharmaceutically acceptable acid, to convert it to an acid addition salt.
The production of the new compounds of the present invention can be represented schematically as follows:
<EMI ID = 35.1>
Specific embodiments of methods A, B and C are described in detail below.
In processes A and B, examples of the compound of formula (II) are:
2-amino-5-ethoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid, acid
<EMI ID = 36.1>
2-amino-5-isopropoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid, 2-amino-5-butoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid, 2 amino-5- isobutoxycarbonyl-4,6- dimethylbenzoic acid and 2-amino-4-ethoxycarbonyl acid -3,5-dimethylbenzoic acid, 2 amino-3.5- dimethyl-4-propoxycarbonylbenzoic acid, 2-amino4-isopropoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoic acid, 2-amino-4butoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoic acid and 2-amino acid -4isobutoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoic.
The compound of formula (II) can be produced by known means, for example by the Hoffmann rearrangement reaction of a 4-alkoxycarbonyl-3,5-dialcoylphthalimide
(cf. Eguchi and Ishikawa, Report of Institute for Medical and Dental Engineering, Tokyo Medical and Dental University,
Flight. 11, page 55, 1977) or the Curtius rearrangement reaction of a 2,4-dialkoxycarbonyl-3,5-dialkoylbenzoic acid azide.
Examples of formula (III) in processes A and B are: formic acid, acetic formic anhydride, acetic anhydride, propionic anhydride, isopropionic anhydride, n-butyric anhydride, isobutyric anhydride, valeric anhydride, isovaleric anhydride, trifluoroacetic anhydride and chloride d acetyl, acetyl bromide, propionyl chloride, propionyl bromide, isopropionyl chloride, isopropionyl bromide, butyryl chloride, butyryl bromide, isobutyryl chloride, isobutyryl bromide, isovaleryl chloride, bromide of isovaleryl, hexanoyl chloride, hexanoyl bromide and trifluoroacetyl chloride Examples of the compound of formula (IV) in processes A and B are:
aniline, o-, m- and p-chloranilines, o-, m- and p-bromanilines, o-, m- and p-fluoranilines, o-, m- and p-toluidine, o-, m- and p- anisidine, 3,4-dimethoxyaniline, 3,4-methylenedioxy-aniline, a, a, a-trifluoro-o-, m- and p-
<EMI ID = 37.1>
o-, m- and p-aminophenol, o-, m- and p-aminobenzoic acids and their methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl esters, o-, m- acids and p-aminophenylacetics and their methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl esters, o-, m- and p-aminoacetophenone, N, N-dimethyl-o-, -m- and -p-phenylene diamine, N, N-diethyl-o-, -m- and -p-phenylene diamine, 2,4dichloraniline, 2,6-dichloraniline, 2,3-, 2,4-, 2,5- and 2,6xylenes, 2,4,6-trimethylaniline, 3-chloro-2-methylaniline, 4-chloro-2-methylaniline, 5-chloro-2_methoxyaniline, 3-chloro-4-methylaniline, 4-hydroxy-2-methylaniline , 2-amino-4nitrophenol, 2-amino-5-nitrophenol, 2-amino-4-chlorophenol, 2-amino-4-methylphenol, 4-amino-2-nitrophenol, 4-methoxy-2nitraniline, 2-methoxy-4 -nitraniline, 2-methoxy-5-nitraniline, 2-bromo-4-methylaniline,
4-diethylamino-2-methoxyaniline, 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline, 4-chloro-2-
(trifluoromethyl) aniline, 2-nitro-4- (trifluoromethyl) aniline, o-, m- and p- (dimethylaminomethyl) aniline, o-, m- and p- (diethylaminomethyl) aniline, 2-amino-, 3-amino - and 4-aminopyridine, 3-amino-2-methylpyridine and 3-amino-6-methylpyridine.
In accordance with process A, the compound is reacted
of formula (II) with the compound of formula (III) in acylate
(or formylate) -NH2 of the compound of formula (II), then the resulting product is reacted with the amine of formula (IV).
When an acid halide is used as the compound
(III) in one embodiment of acylation using compound (III) where R4 is something other than hydrogen, the reaction between compound (II) and compound (III) is preferably carried out in a solvent inert organic such as benzene or toluene, in the presence of a dehydrohalogenation agent such as a base (for example pyridine). When an acid anhydride such as acetic anhydride is used as compound (III), it is possible to use the acid anhydride in excess quantity and to carry out the reaction in the absence of solvent, which causes the acid anhydride to act concurrently as a solvent. In this embodiment, the use of a base such as pyridine can be omitted. The acylation reaction even takes place
at room temperature and the reaction temperature can range for example from room temperature to about
150 [deg.] C. The reaction time can be chosen as required and it is, for example, from approximately 1 hour to approximately 12 hours. The amount of compound of formula (III) used in the acylation can be chosen as necessary. For example, its amount is approximately 1 to 3 moles per mole of compound (II). When it is desired to use it concurrently as a reaction solvent, the compound (II) can be used
in larger quantities.
In the embodiment of acylation, the acylation product is obtained according to the following formulas, depending on the reaction or the processing conditions:
<EMI ID = 38.1>
In general, when the reaction temperature is low or the finishing treatment of the reaction product is carried out under acidic conditions, the N-acylated product
of formula (a) is obtained as the main product. When the reaction temperature is high, the 3,1,4-benzoxane derivative of formula (a) is obtained as the main product. However, it is immaterial whether this or that compound is obtained as the main product in the acylation reaction. The compound of formula (a), the compound of formula (a) 'or a mixture of these compounds, when subsequently they are condensed with the compound of formula (IV), give the product
<EMI ID = 39.1>
Resulting acylation reaction product can be reacted with the compound of formula (IV) after isolation and purification. This is not essential and the reaction mixture obtained after the acylation reaction can be reacted directly with the compound of formula (IV), which constitutes an operational advantage.
The condensation reaction between the resulting acylation product and the amine of formula Q-NH2 can be carried out in an inert organic solvent such as toluene and xylene, in the presence of a conventional condensing agent. Examples of the condensing agent are phosphorus trichloride, hydrochloric acid and polyphosphoric acid. The amount of condensing agent can be suitably chosen and can be, for example, from about 0.3 to about 10 moles per mole of the reaction product of formula (a) and / or (a) '. The amount of compound (IV) can be suitably chosen and can be, for example, from approximately 1 to approximately
3 moles per mole of the reaction product of formula (a)
and / or (a) '.
The reaction between the reaction product of formula (a) and / or (a) 'and the amine of formula (IV) is preferably carried out at elevated temperatures, for example of about
80 to about 150 [deg.] C. The reaction time can be suitably chosen and can be, for example, from about 1 hour to about 5 hours.
Some specific examples of the embodiment including the use of the compound of formula (III) in which R4 is other than hydrogen are described below.
For example, when acetic anhydride is used as compound (III), the process is carried out as follows: the compound of formula (II) is dissolved in acetic anhydride and the solution is boiled at reflux for 1 to 3 hours. Under reduced pressure, the excess acetic anhydride is distilled off and the residue is treated in the usual way to obtain the 3,1,4-benzoxazone derivative of formula (a) 'with a yield of 80 to
95% (of theory). The resulting compound of formula (a) 'is reacted with the compound of formula (IV) in the presence of a solvent such as toluene or xylene and a condensing agent, preferably phosphorus trichloride. Preferably 1 to 2 moles of the compound of formula (IV) and 0.3 to 1.5 moles of phosphorus trichloride are used per mole of the compound of formula (a) '.
The condensation reaction is preferably carried out by heating the materials for 2 to 5 hours at a temperature close to the boiling point of the reaction mixture. The reaction mixture is processed in the usual manner to obtain the compound of formula (I) with ease, with a yield of 60 to 80% (of theory) relative to the compound of formula (II).
When an acid chloride is used as the compound of formula (III), the process can be carried out for example as indicated below. The compound of formula (II) is dissolved in benzene or toluene and pyridine is added in an amount of 5 to 30 moles or more per mole of compound (II). Then, while stirring with ice cooling, 1 to 5 moles, especially 1.2 to 3 moles per mole of the compound (II) of the acid chloride (III) are added dropwise. After the addition, the mixture is left to stand at room temperature for 12 to 24 hours and is treated in the usual manner to obtain the N-acylated compound of formula (a) with a yield of 60 to 90% (from theory ) with respect to the compound (II).
The condensation of the acylation product with the compound (IV) in the presence of phosphorus trichloride as indicated above gives the compound of formula (I) with a similar yield.
<EMI ID = 40.1>
is hydrogen, process A is carried out for example as follows.
The formylation of the compound of formula (II) can advantageously be carried out by a method analogous to that described in Huffman, Journal of Organic Chemistry, Vol. 23, pages 727-730, 1958.
For example, approximately 1 to 3 moles per mole of the compound (II) of formic acid are introduced into a reactor. Then acetic anhydride is added in an amount of about 2 to about 2.5 moles, for example per mole of formic acid. The mixture of formic acid and acetic anhydride is heated for example to 50-60 [deg.] C with stirring. Stir for about 1 to about 2 hours at this temperature and then cool. About one mole of the compound of formula (II) is added while it is being cooled with stirring. The mixture is reacted at room temperature for several hours. The reaction mixture is poured into water and the precipitated crystals are collected by filtration. Alternatively, the reaction mixture is extracted with an organic solvent and treated in the usual manner.
Thus the N-formylated product of compound (II) is obtained with a yield for example of 80 to 90%.
The formylated product obtained is reacted with the amine of formula (III) in a solvent such as toluene or xylene in the presence of a condensing agent, preferably phosphorus trichloride. The appropriate amount of the amine is from about 1 to about 2 moles per mole of the formylated product and the appropriate amount of phosphorus trichloride is from about 0.3 to about 1.5 moles per mole of the formylated product. The reaction is preferably carried out by heating the materials for 2 to 5 hours at a temperature close to the boiling point of the solvent. Then the reaction mixture is treated with cold water, basified with sodium bicarbonate or sodium carbonate, extracted with an organic solvent and treated in the usual way. The compound of formula (I) is thus obtained with a yield for example of 50 to 80% (of theory).
According to method B in the present invention, the —COOH group of the compound of formula (II) is converted into its reactive derivative and the resulting product is reacted first with the compound (IV) then with the compound (III ). In method B the reaction for converting -COOH to its reactive derivative can be carried out using thionyl chloride. In this example, compound (II) can be reacted with thionyl chloride in an inert organic solvent such as benzene. The amount of thionyl chloride is advantageously from about 2 to about 10 moles per mole of the compound (III). The reaction is carried out by heating the materials to reflux for about 1 to about 5 hours, at a temperature at which the reaction mixture boils moderately.
The solvent and excess thionyl chloride are distilled off from the reaction mixture. Without isolating and purifying the residue, it is dissolved in a solvent such as benzene, methylene chloride or chloroform and about 1 to about 3 moles are added, per mole of compound (II), of the aminocompound of formula (IV) ). The mixture is stirred at room temperature for about 2 to about 20 hours, or heated for several hours at a temperature of about 70 to 100 [deg.] C, to obtain the anilide derivative (b) of the compound (II )
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
high, with a yield for example of 70 to 90% (of theory) relative to the compound (II). Preferably after isolation and purification, the resulting compound of formula (b) is dissolved in a solvent such as glacial acetic acid and the compound of formula (III) is added, in which X is preferably a chlorine atom. or bromine, in an amount for example of about 1 to about 5 moles per mole of the compound (b). The mixture is heated to a temperature, for example, of about 100 to 150 [deg.] C for a period of 1 to 5 hours. The reaction mixture is treated in the usual manner to obtain the compound of formula (I) with a yield of about 50 to about 80% (of theory) relative to the compound (b).
When using a compound of formula (III) in which R4 is H, it is desirable to heat the materials together with a condensing agent such as phosphorus trichloride, hydrochloric acid or polyphosphoric acid to a temperature from about 100 to about 150 [deg.] C. When phosphorus trichloride is used as an agent
of condensation, the reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene.
Method B can be performed specially
<EMI ID = 43.1>
chloromethyl group obtained by this process together with an alkali metal fluoride such as potassium fluoride at 150 - 180 [deg.] C for several hours in a solvent such as dimethyl sulfoxide, dimethyl cellosolve or ethylene glycol, it is advantageously possible produce the corresponding fluoromethylated derivative.
The compound (Ib) of formula (I) in which R4 is a hydroxymethyl group can be produced by hydrolyzing a compound (la) of formula (I) in which R4 is a halomethyl group. The hydrolysis can be carried out routinely directly by the use of an acid or an alkali.
Preferably, however, the halomethylated compound (la) is reacted with an alkali metal salt of an aliphatic carboxylic acid, preferably sodium acetate, to form the corresponding alkanoyloxy compound (le), which is then hydrolyzed with a acid or alkali:
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
X 'represents a halogen atom and R' represents
a lower alkyl group, preferably a methyl group.
In the embodiment of the hydrolysis, the procedure can for example be as follows: the compound (la) is dissolved in a solvent such as ethanol, dimethylformamide or dimethylsulfoxide and is added anhydrous sodium acetate in an amount of about 1 to about 3 moles. Preferably about 0.1 to about 0.5 moles are added per mole of the compound (la), sodium iodide or potassium iodide to the mixture. Then the mixture is heated to a temperature of about 50 to about 200 [deg.] C, preferably about 100 to about 150 [deg.] C, for about 1 to about 5 hours. The reaction mixture is treated in the usual way to obtain the acetoxylated product (Ic) with a yield for example of about 50 to about 80% (of theory).
Hydrolysis of the acetoxylated product with an acid or an alkali in the usual manner gives the compound of formula (Ib) with a yield of about 50 to about 90% (of theory) relative to the acetoxylated product. Or the acetoxylated product can be hydrolyzed directly with an acid or an alkali, without prior isolation or purification.
In accordance with the present invention, the compound of formula (I) ', which corresponds to formula (I) in which R4 is a hydrogen atom:
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
hydrogen,
can also be produced by process C.
According to method C, a compound of the following formula is reacted:
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1> high for formula (I) and R 'represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, with a compound of formula:
<EMI ID = 50.1>
in which Q is as defined above for
formula (I).
The compound of formula (II) 'can be prepared by a known reaction, similar to that described above for the compound (II). Examples of the compound of formula (II) 'are
<EMI ID = 51.1>
lower alkyl, in addition to those of formula (II), in which R is H, cited in the example above. Specific examples are: 4- or 5-ethoxycarbonyl-3,5- or 4,6-dimethyl-2-methoxycarbonylaniline, 4- or 5-propoxycarbonyl-3,5 or 4,6-dimethyl-2-methoxycarbonylaniline, 4- or 5-isopropoxycarbonyl-3,5- or 4,5-dimethyl-2-methoxycarbonylaniline, 4or 5-butoxycarbonyl-3,5- or 4,6-dimethyl-2-methoxycarbonylaniline, 4- or 5-isobutoxycarbonyl-3,5- or 4,6-dimethyl-2-methoxycarbonyl-2,4- or 2,5-diethoxycarbonyl-3,5- or 4,6dimethylaniline, 2-ethoxycarbonyl-4- or 5-propoxycarbonyl3,5- or 4,6-dimethylaniline, 2 -ethoxycarbonyl-4- or 5-isopropoxycarbonyl-3,5- or 4,6-dimethylaniline, 4- or 5-butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-3,5- or 4,6-dimethylaniline and 2ethoxycarbonyl-4- or 5- isobutoxycarbonyl-3,5- or 4,6-dimethylaniline.
The compound of formula (V) can be prepared by reacting the corresponding aniline derivative with an orthoformic ester (cf. Meyer and Wagner, Journal of the Organic Chemistry, Vol. 8, pages 239-252, 1943).
Examples of the compound of formula (V) are: N, N-diphenylformamidine, N, N-di- (o-tolyl) formamidine, N, N-di- (mtolyl) -formamidine, N, N-di- (p -tolyl) -formamidine, N, N-di-
(o-, m- or p-chlorophenyl) -formamidine, N, N-di- (o-, m- or p- <EMI ID = 52.1> bromophenyl) -formamidine, N, N-di- (o-, m- or p-fluorophenyl) formamidine, N, N-di- (o-, m- or p-methoxyphenyl) -formamidine, N, N-di- (o-, m- or p-ethoxyphenyl) -formamidine, N, N-di- (o-, m- or p-trifluorophenyl) -formamidine, N, N-di- (o-, m- or pnitrophenyl) -formamidine, N, N-di- (2-methyl-4-methoxyphenyl) formamidine, N, N-di- (2-methyl-4-ethoxyphenyl) -formamidine, N, N-di- ( 2,4-dimethylphenyl) -formamidine, N, N-di- (3,4-dimethylphenyl) -formamidine, N, N-di- (3,4-dimethoxyphenyl) -forma-
<EMI ID = 53.1>
(3,4-methylenedioxyphenyl) -formamidine, N, N-di- (2,6-dichlorc phenyl) -formamidine, N, N-di- (2,6-difluorophenyl) -formamidine, N, N-di- ( 2-methyl-3,4-dimethoxyphenyl) -formamidine, N, N-di-
(2-methyl-3,4-diethoxyphenyl) -formamidine, N, N-di- (2-methyl3,4-methylenedioxyphenyl) -formamidine and N, N-di (3,4,5-trimethoxyphenyl) -formamidine.
Method C can for example be carried out by mixing the compound of formula (II) 'uniformly with about 1 to about 1.2 moles, per mole of compound (II)', of the compound
(V) in an open reactor and heating the mixture to about 150 to 250 [deg.] C, preferably to about 200 [deg.] C, while stirring. The reaction time can vary depending on the type of compound (V) and the reaction temperature. To one
<EMI ID = 54.1>
from about 1 to about 5 hours. The reaction mixture is dissolved in a suitable organic solvent and the aniline derivative, which is a by-product:
<EMI ID = 55.1>
is removed for example by extraction with dilute hydrochloric acid. The organic solvent is distilled off and the residue is separated and purified by an ordinary purification method such as recrystallization or column chromatography. The yield of final product is about 50 to about 80% of theory.
If desired, the compound of formula (I) can be converted to its acid addition salt, preferably to its pharmaceutically acceptable acid addition salt. The formation of the acid addition salt can be carried out by conventional general procedures. Examples of acids which can be used to form such a salt are mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, malic acid and tartaric acid.
In accordance with the present invention there is provided a vasodilator, hypotensive and anti-atherosclerotic agent usable for the treatment of diseases caused by an ischemic heart disorder, an ischemic cerebral disorder, hypertension, atherosclerosis, etc., which comprises an effective amount of 4 (3H) -quinazolinone of formula (I) substituted with an aromatic portion or its pharmaceutically acceptable acid addition salt and a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle, liquid or solid.
Examples of this pharmaceutically acceptable liquid or solid diluent or vehicle are solid vehicles such as sodium chloride, glucose, lactose, starch, sucrose, magnesium stearate, cetyl alcohol, cocoa butter and spermacéti, as well as liquid vehicles like distilled water, isotonic sodium chloride solution, Ringer's solution, solution
of Locke, polyethylene glycol, propylene glycol, ethyl alcohol, glycerol and vegetable oils.
The vasodilators of the present invention can
be without various formulations such as powders, granules, particles, tablets, capsules, trochisques, suspensions and solutions.
The dosage of the vasodilator of the present invention is from about 1 to about 100 mg / kg / day, although an adequate change may be made depending on the type and extent of the patient's condition, method administration, etc.
The amount of the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable acid addition salt to be included in the vasodilator of the present invention can be appropriately changed depending on the formulation of the vasodilator, the method of administration, etc. For example, it is approximately 1 to approximately 80% by weight relative to the weight of the vasodilator.
Tests of the pharmacological and acute toxicity effects of various examples of compounds of the present invention are reproduced below under the title "Test for the blood vessel relaxation effect" and "Acute toxicity test".
The following examples illustrate the production of the compounds of the present invention.
Example 1
Acetic formic anhydride is prepared (without isolating it) by heating a mixture of 30 ml of acetic anhydride and 14.5 ml of 90% formic acid for two
<EMI ID = 56.1>
15.0 g of 2-amino-5-ethoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid are added in portions and with stirring. Continue stirring for two more hours and pour
mix in ice water. The resulting precipitate is filtered and dried in air, to give 14.2 g of a crystalline solid. The solid thus obtained is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane, which gives 11.7 g (69.8% of theory) of pure 2-formylamino-5-ethoxycarbonyl4,6-dimethylbenzoic acid. melting at 146.5-147.5 [deg.] C.
To a suspension at ordinary temperature of 1.06 g of the acid obtained above and 0.52 g of o-aminophenol in 30 ml of toluene is added dropwise with stirring a solution of 0.22 ml phosphorus trichloride in
10 ml of toluene. The mixture is heated at reflux for 3 hours at 130 [deg.] C. After the mixture has cooled to room temperature, it is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with chloroform and the combined organic extracts are washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic solvent is removed by distillation. The resulting residue is recrystallized from ethanol / n-hexane, which gives 0.87 g (64.5% of theory) of 6-ethoxycarbonyl-3- (2-hydroxyphenyl) -5,7-di-
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
Example 2
To 14.5 ml of 90% formic acid, 30 ml of acetic anhydride are added. The mixture is heated and then heated to 50-60 [deg.] C for two hours. To the mixture cooled to room temperature is added in portions and with stirring
15.0 g of 2-amino-4-ethoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzolque acid. The mixture is further stirred at room temperature for 3 hours and poured into ice water. The resulting precipitate is filtered and recrystallized from ethyl acetate / n-hexane, to give 11.8 g
(70.5% of theory) of 2-formylamino-4-ethoxycarbonyl3,5-dimethylbenzoic acid melting at 144.5-146 [deg.] C.
Has a suspension at ordinary temperature of 1.1 g
acid obtained above and 0.7 g of ethyl o-aminobenzoate in 30 ml of toluene is added with stirring a solution of 0.3 ml of phosphorus trichloride in 10 ml of toluene. The mixture is heated at reflux for 3 hours at
130 [deg.] C. After cooling, the mixture is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with chloroform and the combined organic extracts are washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic solvent is removed by distillation. The resulting residue is recrystallized from ethanol / water, which
<EMI ID = 59.1>
(ethoxycarbonyl) phenyl_7-6,8-dimethyl-4 (3H) -quinazolinone melting at 116-117 [deg.] C.
<EMI ID = 60.1>
To a solution of 0.79 g of 7-ethoxycarbonyl-3 - � 2-
<EMI ID = 61.1>
high in 50 ml of ethanol is added a solution of 0.16 g of potassium hydroxide in 5 ml of water. The mixture is heated to 60 ° C. for 2 hours, diluted with water and concentrated under reduced pressure. The concentrate is acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol, which gives 0.46 g (63% of theory) of 7-ethoxycarbonyl-3- (2-carboxyphenyl) -6,8-dimethyl-4 (3H) quinazolinone melting at 207-209.5 [deg.] C.
Example 3
A solution of
4 g of 2-amino-5-ethoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid in 40 ml of acetic anhydride, then the excess acetic anhydride is removed under vacuum. The residue is recrystallized from ethyl ether, which gives 3.8 g (95% of the theory) of 6-ethoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-3,1,4-benzoxazone melting at 118 -119 [deg.] C.
To a mixture of 2.9 g of the benzoxazone obtained above, 1.22 g of o-toluidine and 20 ml of toluene is added while stirring a solution of 1.6 g of phosphorus trichloride in 8 ml of toluene. The reaction mixture is heated to reflux for 3 hours, then cooled and poured into ice water. The aqueous layer is made alkaline by adding sodium bicarbonate and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts are washed with water, then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off. The resulting residue is recrystallized from ethanol, which gives 4.17 g
(84.7% of theory) of 6-ethoxycarbonyl-3- (o-tolyl) -2,5,7 trimethyl-4 (3H) -quinazolinone melting at 129-130 [deg.] C.
<EMI ID = 62.1>
Example 4
To a mixture consisting of 1 g of 2-amino-5-ethoxy-
<EMI ID = 63.1>
of pyridine in a flask cooled with ice water is added dropwise while stirring a solution of 600 mg of acetyl chloride in 5 ml of benzene. The mixture is further stirred for 5 hours at room temperature and then heated to reflux for one hour. After cooling, the mixture is shaken with dilute hydrochloric acid and the layers are separated. The acidic aqueous layer is extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is removed by distillation. The resulting residue is recrystallized from ethanol / e to give 1.02 g of 2-acetylamino-5-ethoxycarbonyl-4,6-dimethyl- <EMI ID = 64.1>
Has a mixture at room temperature consisting of
1 g of the abovementioned acid, 650 mg of o-chloraniline and 30 ml of toluene or add with stirring a solution of 0.3 ml of phosphorus trichloride in 10 ml of toluene. We heat
the mixture at reflux for 3 hours, then it is cooled and poured into ice water. The aqueous layer is made alkaline by the addition of sodium carbonate and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with chloroform and the combined organic extracts are washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off. The resulting residue is recrystallized from ethanol / water, which gives 840 mg (63% of theory) of 3- (2-chlorophenyl) -6-ethoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-4 (3H) quinazolinone melts ant at 131-132 [deg.] C.
<EMI ID = 65.1>
Example 5
To a mixture consisting of 1 g of 2-amino-4-ethoxy-
<EMI ID = 66.1>
ml of pyridine in a flask cooled with ice water, a solution of
450 mg of acetyl chloride in 5 ml of benzene. The reaction mixture is stirred overnight and then shaken with dilute hydrochloric acid. We separate the layers. The acidic aqueous layer is extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts are washed with water and then dried over sodium sulfate. The solvent is removed by distillation. The residue is recrystallized from ethyl acetate, which gives 0.84 g of 2-acetylamino-4ethoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoic acid melting at 164 [deg.] C.
At a mixture at room temperature consisting of the abovementioned acid, 0.38 g of m-chloraniline and 30 ml of toluene, a solution of 0.18 ml of phosphorus trichloride in 10 ml of toluene is added with stirring. The mixture is heated to reflux for 3 hours then cooled and poured into ice water. The aqueous layer is made alkaline by addition of saturated aqueous sodium carbonate solution and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with chloroform and the combined organic extracts are washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated. The resulting residue is recrystallized from ethanol, which gives 0.67 g
(60% of theory) of 3- (m-chlorophenyl) -7-ethoxycarbonyl-
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
Example 6
In an open flask, a substantial mixture is heated
<EMI ID = 69.1>
methyl and 850 ml of N, N-diphenylformamidine at 200 [deg.] C, stirring from time to time. The temperature of the reaction mixture is maintained at around 200 [deg.] C for 1.5 hours. After cooling, the mixture is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate extract is washed successively with dilute hydrochloric acid and water and dried over sodium sulfate. The solvent is removed by evaporation. Chromatography on a silica gel column and recrystallization from ethanol / water provides 556 mg
(71.9% of theory) of 6-ethoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3phenyl-4 (3H) -quinazolinone melting at 102-103 [deg.] C.
<EMI ID = 70.1>
Example 7
A mixture consisting of 500 mg of methyl 2-amino-4-ethoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoate and 640 mg of N, N-bis- (o-chlorophenyl) -formamidine is heated to 2000C, while occasionally stirring in a open balloon. The temperature of the mixture is maintained at around 200 [deg.] C for 1.5 hours. After cooling, the mixture is shaken in ethyl acetate, then the organic extract is washed with dilute hydrochloric acid and with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated. The resulting residue is chromatographed on silica gel, which:
gives 385 mg (54% of theory) of 3- (2-chlorophenyl) -7ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4 (3H) -quinazolinone melting at
151-152 [deg.] C (recrystallization from ethanol).
<EMI ID = 71.1>
Examples 8 to 51
In the same way as in Examples 1, 3, 4 and 6, starting from 2-amino-6-ethoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid
<EMI ID = 72.1>
a yield of 50 to 80%, as shown in Table I.
<EMI ID = 73.1>
Table I
<EMI ID = 74.1>
Table I (continued)
<EMI ID = 75.1>
Examples 52 to 82
In the same way as in Examples 2, 5 and 7, starting from 2-amino-4-ethoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoic acid, the following compounds of formula (Ib) are obtained with a yield of 50 to 80 %, as shown in Table II.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
Table II
<EMI ID = 78.1>
Table II (continued)
<EMI ID = 79.1>
Example 84
To an ice-cooled mixture of 500 mg of 2-amino-5-ethoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid, 15 ml of benzene and 0.3 ml of pyridine, a solution of 323 mg is added dropwise with stirring. isobutyryl chloride in 2 ml of benzene. After completion of the addition, the reaction mixture is continued to stir for 5 hours at room temperature, then the mixture is refluxed for 1 hour. After cooling, the mixture is shaken with dilute hydrochloric acid and the layers are separated. The slightly acidic aqueous layer is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated.
The resulting residue is recrystallized from ethyl ether / n-hexane, which gives 523 mg of 5-ethoxycarbonyl-2-isobutyrylamino-4,6-dimethylbenzoic acid.
To a mixture consisting of 400 mg of the above acid,
320 mg of o-chloraniline and 20 ml of toluene are added while stirring a solution of 179 mg of phosphorus trichloride in 5 ml of toluene at ordinary temperature. The mixture is heated at reflux for 3 hours, then cooled
and pour it into ice water. The aqueous layer is made alkaline by adding sodium bicarbonate and then the toluene layer is separated. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column. Elution with benzene / chloroform (10: 1; v / v) and recrystallization from ethanol provides 180 mg (34.7% of theory) of 6-ethoxycarbonyl-2-isopropyl-3-
(2-chlorophenyl) -5,7-dimethyl-4 (3H) -quinazolinone fondant
at 115-116 [deg.] C.
<EMI ID = 80.1>
2.13-2.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.49 (q, 2H), 7.25-7.80 (m, 5H).
Example 85 to 87
In the same way as in Example 83, using the following acyl chlorides instead of isobutyryl chloride, the following quinazolinone derivatives are obtained with a yield of 30 to 50%.
<EMI ID = 81.1>
Example 88
To an ice-cold mixture consisting of 0.8 g of 2-amino-5-ethoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid, 20 ml of dry benzene and 0.5 ml of pyridine are added dropwise while stirring a solution of 0.4 ml of chloroacetyl chloride in 5 ml of benzene. The mixture is stirred overnight and then shaken with dilute hydrochloric acid. We separate the layers. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, dried over sulfate
of sodium and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl ether / n-hexane, which gives 0.65 g of 2-chloroacetylamino-5-ethoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoic acid (P.F.
124-125 [deg.] C).
To a mixture consisting of 0.65 g of the above acid, 0.5 g of o-chloraniline and 30 ml of toluene is added with stirring a solution of 0.5 g of phosphorus trichloride in 10 ml of toluene. The reaction mixture is heated to reflux moderately for 3 hours, then cooled and
pour it into ice water. The aqueous layer is made alkaline by the addition of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column. Elution with benzene / chloroform (5: 1, v / v) and recrystallization from ethyl ether / n-hexane provides 0.45 g of 2-chloromethyl-3- (2-chlorophenyl) -6-ethoxycarbonyl -5,7-dimethyl-4 (3H) -quinazolinone melting at 94-95 [deg.] C.
A mixture of
0.45 g of the above quinazolone, 0.5 g of anhydrous sodium acetate and 20 ml of ethanol and then concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residue is dried in vacuo and dissolved in 10 ml of absolute ethanol. To the solution is added a solution of 10 mg of metallic sodium in
1 ml of absolute ethanol. The mixture is stirred for 5 hours
at room temperature and then neutralized by the addition of Dowex-50W-X8. The resin is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is recrystallized from ethyl ether / n-hexane, which gives 0.42 g of 3- (2-chlorophenyl) -6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7 dimethyl-4 (3H) -quinazolinone melting at 151-152 [deg.] C.
<EMI ID = 82.1>
Examples 89 to 91
In the same way as in Example 87, the following quinazolinone derivatives are obtained:
N [deg.] 89 6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-3-
(o-tolyl) -4: (3H) -quinazolinone: P.F. 130.5-131.5 [deg.] C
(recrystall from ethanol / n-hexane)
N [deg.] 90 6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-3-
(3,4-dimethoxyphenyl) -4 (3H) -quinazolinone:
M.P. 181-182 [deg.] C (recrystalled from ethanol / n-hexane) N [deg.] 91 6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-3-
(3,4-methylenedioxyphenyl) -4 (3H) -quinazolinone:
<EMI ID = 83.1>
Example 92
6-ethoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-3- (0nitrophenyl) -4 (3H) -quinazolinone (compound of Example N [deg.] 43) is reduced with Raney nickel in a hydrogen atmosphere in the presence of hydrazine hydrate, which gives 3- (o-aminophenyl) 6-ethoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-4 (3H) -quinazolinone, the monohydrochloride melts at 168-169.5 [ deg.] C (recrystallized from ethanol / ether).
Blood vessel relaxation effect test
Albino rabbits weighing 2.5 to 3 kg are sacrificed by exsanguination. The thoracic aorta, the superior mesenteric artery and the basilar artery are rapidly excised. The arteries are detached from fat and connective tissue, then cut into strips at an angle of about 45 [deg.] From the longitudinal axis. The width and the length of the bands are respectively 2.5 mm and 30 mm in the case of the aorta, 2 mm and 25 mm in the mesenteric artery and 1 mm and 20 mm in the basilar artery. Each experiment is carried out in a conventional tissue bath. The composition of the bathing solution is as follows (millimolar concentrations): NaCl, 115.0;
<EMI ID = 84.1>
KHpPO., 1.2 and glucose 10.0. The tissue bath solutions are maintained at 37 [deg.] C and a mixture is bubbled therein.
<EMI ID = 85.1>
from the strip to the lever of a force displacement transducer by a silk thread. Initial resting tensions of 1.5 g, 1 g and 0.5 g are respectively applied to the aorta and the mesenteric and basilar arteries.
Before the experiments begin, the preparations are balanced for 2 hours in the bathing solution. During the equilibration period, the solutions are replaced every 30 minutes by fresh media. After equilibration the band is narrowed by the addition of potassium chloride to a concentration of 20 mM in the case of the aorta, and 25 mM for the mesenteric artery and the basilar. After the constriction induced by potassium chloride has reached a maximum, a solution of the test compound in dimethyl sulfoxide is added to the bath, at the concentration indicated in Table III, and the resulting relaxation is recorded. The concentration of dimethyl sulfoxide does not exceed 0.3%. At the end of each series of experiments, papaverine is added to the bath at a concentration of
<EMI ID = 86.1>
the mesenteric artery and the basilar, the relaxation induced by papaverine being considered to be 100%. The relaxation effects of the test compounds cited in Table III are expressed in percentages relative to the maximum relaxation induced by papaverine. Each compound is tested three times and the relaxation effect is an average value obtained from the three experiments.
Table III
<EMI ID = 87.1>
Acute toxicity test
A suspension of the test compound in a 0.5% aqueous CMC solution containing Tween 80 is administered orally to mice and, over the next 8 days, the number of dead mice is counted. The result is shown below.