FR2516512A1 - 5-3-(Cyclo)alkyl:amino-2-hydroxy-propoxy pyrido(3,4-B)-indole derivs. - beta adrenergic blockers used to treat cardiac rhythm problems, cardiac erethism, agina pectoris and hypertension - Google Patents

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Abstract

(R)n-substd.-4-R1-5-R2NH-CH2 -CHOH-CH2-O-pyrido (3j4-b)-indole derivs. of formula (I), as the optical isomers or their mixts., and their acid addn. salts, are new (where R2 is opt. branched 3-6C alkyl or 3-7C cycloalkyl; R is H, lower alkyl, halo, trifluoromethyl, cyano, lower alkoxy or sulphonamido; n is 1, 2 or 3 and when n is 2, two R gps. may represent alkylenedioxy; and R1 is H or lower alkyl). Beta-adrenergic blockers used to treat cardiac rhythm problems cardiac erethism and angina pectoris. (I) may be used to treat moderate hypertension, opt. in association with a diuretic (such as a thiazide or triamterene) or with a peripheral vasodilator (such as Minoxidil). Activity tests show (I) inhibit tachycardia and hypertension induced by isoprenaline and have long duration of activity. The i.p. LD50 of (I) in mice is 100-200 mg/kg. (I) may be administered orally, parenterally, rectally, sublingually or percutaneously in daily doses of 10-200 mg. as unit doses of 5-50 mg.

Description

La présente invention a pour objet de nouveau dérives de la B-carboline ou pyrido (3,4-b) indole et leur procédé de pré- parution.  The present invention relates to novel derivatives of β-carboline or pyrido (3,4-b) indole and their preparation process.

Elle a plus particulièrement pour objet des dérivés pyridoindoliques dont le noyau pyridique porte une fonction phénolétherifiée. It relates more particularly to pyridoindole derivatives whose pyridine ring carries a phenoletherified function.

Elle a spécifiquement pour objet les pyridoindoles de formu- le générale I.

Figure img00010001
It relates specifically to pyridoindoles of general formula I.
Figure img00010001

dans laquelle
R2 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone.in which
R2 represents a lower alkyl radical having 3 to 6 carbon atoms in straight or branched chain or a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms.

R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un radical trîfluoromethyle, un radical cyano, un radical alcoxy inférieur ou un radical sulfonamido. R is hydrogen, lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, lower alkoxy or sulfonamido.

n représente les valeurs 1, 2 ou 3 et quant n est égal à 2,
R peut aussi représenter un groupe alcoylènedioxy
et R1 représente ce l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.n represents the values 1, 2 or 3 and when n is equal to 2,
R may also represent an alkylenedioxy group
and R 1 represents hydrogen or a lower alkyl radical.

L'invention se rapporte aussi aux formes cptíquement-actives des composes de formule général 1. a chaîne latérale aminopropoxy comporte un atome de carbone asymétrique et de ce fait, il existe pour chaque structure, deux stéreoisomeres qui peuvent entre séparés par dédoublement à l'aide d'un agent chimique, physique ou biochimique. The invention also relates to the cptically-active forms of the compounds of the general formula 1. The aminopropoxy side chain has an asymmetric carbon atom and therefore, there exists for each structure, two stereoisomers which can be separated by resolution at the same time. using a chemical, physical or biochemical agent.

L'invention se rapporte ég < 'lement aux sels des composés de
formule générale I, racémique ou optiquement-actifs, avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide physiologiquement compatible.The invention also relates to the salts of
general formula I, racemic or optically active, with a mineral or organic acid, preferably a physiologically compatible acid.

Parmi les acides physiologiquement compatibles, on pourra citer les chlorhydrates, bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subérates, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaconates, les glutamates, les aspartates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les niflumates, les flulénamates, les méféamates, les nicotinates, les isonicotinates, les benzène-sulfonates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluènesulfonates, les naphtalène-sulfonates, les glucose l-phosphates ou les glucoses 1, 6-diphosphates.  Among the physiologically compatible acids, there may be mentioned hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, sulphites, acetates, butyrates, caproates, suberates, succinates, tartrates, citrates, itaconates, glutamates, aspartates, benzoates, trimethoxybenzoates, salicylates, niflumates, flulenamates, mefeamates, nicotinates, isonicotinates, benzenesulfonates, methanesulphonates, ethanesulphonates, isethionates, paratoluenesulphonates, naphthalenes, sulfonates, glucose l-phosphates or glucoses 1, 6-diphosphates.

Les acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique peuvent servir comme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement. Acids that can not be used therapeutically can be used as a means of isolation, purification or duplication.

On pourra citer à cet égard les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates, les sels avec l'acide strychnique, l'acide d-chrysanthémique, acide indolylacétique, 1' acide dichlorophénoxy-isobutyrique ou l'acide citraconique. Perchlorates, iodates, bromates, vanadates or chromates, salts with strychnic acid, d-chrysanthemic acid, indolylacetic acid, dichlorophenoxy-isobutyric acid or citraconic acid may be mentioned in this connection. .

L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste à faire réagir en milieu basique l'épichlorhydrine avec un 5-hydroxypyrido (3,4-b) indole II pour former un 5-(2', 3' -époxypropoxy) pyrido (3.4-b) indole de formule générale III.

Figure img00020001
The subject of the invention is also a process for obtaining compounds of general formula I which consists in reacting epichlorohydrin in a basic medium with a 5-hydroxypyrido (3,4-b) indole II to form a 5- (2) ', 3'-Epoxypropoxy) pyrido (3.4-b) indole of the general formula III.
Figure img00020001

dans laquelle R, R1 et n ont les définitions fournies précédemment,
que l'on soumet à une aminolyse par action d'une amine primaire de formule générale IV
R2 NH2 (il)
dans laquelle R2 possède les significations fournies précédemment,
pour obtenir le composé de formule I désiré, que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler par un agent de d-doublement chimique, physique ou biochimique.in which R, R1 and n have the definitions previously provided,
that is subject to aminolysis by action of a primary amine of general formula IV
R2 NH2 (il)
in which R2 has the meanings previously provided,
to obtain the desired compound of formula I, which may be salified by addition of an inorganic or organic acid or may be resolved by a chemical, physical or biochemical d-doubling agent.

Selon un mode d'exécution particule du procédé selon l'invention, le milieu basique est assuré par un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin. According to a particle embodiment of the process according to the invention, the basic medium is provided by an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate.

L'agent de dédoublement est de préférence un acide optiquement actif comme l'acide d-tartrique, l'acide NN-diéthyl d-tartramique, l'acide d-camphorique, l'acide l-ceogulonique, l'acide abiétique, l'acide pimarique ou l'acide d-camphosulfonique. The resolving agent is preferably an optically active acid such as tartaric acid, N, N-diethyl-tartaramic acid, d-camphoric acid, l-cegulonic acid, abietic acid pimaric acid or d-camphosulfonic acid.

On peut également utiliser des moyens physiques comme par exemple la chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) ou la chromatographie sur colonne chargée d'un agent a.dsorbant optiquement actif. It is also possible to use physical means such as, for example, high performance liquid chromatography (HPLC) or column chromatography loaded with an optically active adsorbent agent.

On peut aussi recourir à un produit enzymatique comme l'amylase ou une hydrolase, après avoir estérifié la fonction alcool. It is also possible to use an enzymatic product such as amylase or a hydrolase, after having esterified the alcohol function.

On peut également estérifier la fonction alcool par un acide optiquement actif comme l'acide d-camphorique, séparer les esters épimériques, puis saponifier les esters optiquement-actifs. It is also possible to esterify the alcohol function with an optically active acid such as d-camphoric acid, to separate the epimeric esters and then to saponify the optically active esters.

L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, racémique ou optiquement actif, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. The subject of the invention is also pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one compound of general formula I, racemic or optically active, or one of its addition salts with an inorganic or organic acid in combination or in a mixture with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient or inert carrier.

D'une manière préférée, l'excipient ou le véhicule est celui qui convient pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale, sublinguale ou percutanée.  In a preferred manner, the excipient or vehicle is suitable for parenteral, oral, rectal, sublingual or percutaneous administration.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir en outre des charges inertes, des agents liants, des agents d'adhésion, des agents diluants, des agents édulcorants ou aromatisants, des agents émulsionnants ou des agents tensioactifs. The pharmaceutical compositions according to the invention may also contain inert fillers, binding agents, adhesion agents, diluents, sweetening or flavoring agents, emulsifiers or surfactants.

Les formes de réalisation préférées sont les comprimés nus ou enrobés, à délitement progressif ou retardé, les dragées, les gélules, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables, les ampoules, les flacons multidoses, les solutés injectables en ampoules auto-injectables, les comprimés sublinguaux, les suppositoires ou les capsules rectales, les solutions dans un solvant polaire pour application percutanée. The preferred embodiments are naked or coated tablets, with progressive or delayed disintegration, dragees, capsules, drops, oral solutions or suspensions, ampoules, multidose vials, injectable solutions in auto-injectable ampoules, sublingual tablets, suppositories or rectal capsules, solutions in a polar solvent for percutaneous application.

La posologie utile peut varier sensiblement selon l'âge et le poids du patient, l'indication thérapeutique et la voie d'administration. The useful dosage may vary significantly depending on the age and weight of the patient, the therapeutic indication and the route of administration.

D'une manière générale, la posologie journalière s'échelonne de 10 à 200 mg et la posologie unitaire s'échelonne de 5 à 50 mg par prise. In general, the daily dosage ranges from 10 to 200 mg and the unit dosage ranges from 5 to 50 mg per dose.

Les composés de formule générale I manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes, et notamment des propriétés béta-bloquantes. The compounds of general formula I exhibit interesting pharmacological properties, and in particular beta-blocking properties.

Ils trouvent leur emploi dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, de l'éréthisme cardiaque, des séquelles de l'angine de poitrine. On les utilise également dans le traitement de l'hypertension modérée ou moyenne, seuls ou en association avec un diurétique comme un thiazide ou le triamtérène, ou avec un vasodilatateur périphérique comme par exemple le Minoxidil.  They find their use in the treatment of disorders of the cardiac rhythm, of the cardiac erethism, the sequels of the angina pectoris. They are also used in the treatment of moderate or moderate hypertension, alone or in combination with a diuretic such as a thiazide or triamterene, or with a peripheral vasodilator such as for example Minoxidil.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.

EXEMPLE I
5-(3-isopropylamino 2 hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate.EXAMPLE I
5- (3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) -7-methoxy-pyrido (3,4-b) indole and its hydrochloride.

On dissout 10,5 g de 5-hydroxy 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indqle dans 120 ml de pyridine. On ajoute à cette solution préalablement refroidie, une solution de 2g de soude dans 100 ml d'eau, puis 6,75 g d'épichlorhydrine par petites portions et sous forte agitation. On veille pendant toute l'addition à ce que la tempéra ture ne dépasse pas 15", au besoin en refroidissant par un bain extérieur. On rr.aintient l'agitation pendant 4 heures à température ordinaire. Au bout de ce délai, on dilue le milieu réactionnel avec 100 ml d'eau, puis on neutralise par addition d'acide acétique jusqu'à un pH de 8. Le 5-(2,3-époxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole précipite, on le sépare par filtration, le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On le sèche ensuite sous vide.Le produit est recristallisé de l'acétate d'éthyle par chaud et froid. On obtient ainsi 9,65 g de produit pur. 10.5 g of 5-hydroxy-7-methoxy pyrido (3,4-b) indql in 120 ml of pyridine are dissolved. To this previously cooled solution is added a solution of 2 g of sodium hydroxide in 100 ml of water and then 6.75 g of epichlorohydrin in small portions and with vigorous stirring. During the entire addition, it is ensured that the temperature does not exceed 15 °, if necessary by cooling with an external bath, stirring is continued for 4 hours at ordinary temperature. the reaction medium with 100 ml of water and then neutralized by addition of acetic acid to a pH of 8. The 5- (2,3-epoxypropoxy) 7-methoxy pyrido (3,4-b) indole precipitates It is filtered off, washed with saturated sodium bicarbonate solution and then with water and dried in vacuo.The product is recrystallized from hot and cold ethyl acetate. 9.65 g of pure product.

STADE B
On met en solution 9 g de 5-(2,3-époxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole dans 40 ml de diméthylforlnamide. On y ajoute 5,9û g d'isopropylamine en solution dans 10 ml de diméthylformamide, par petites portions. Lorsque l'addition est complète, on porte le mélange à 100" et on maintient à cette température pendant 5 heures. On laisse ensuite refroidir, puis évapore le solvant et l'excès de réactif sous pression réduite.STAGE B
9 g of 5- (2,3-epoxypropoxy) 7-methoxy pyrido (3,4-b) indole are dissolved in 40 ml of dimethylformamide. 5.9 g of isopropylamine dissolved in 10 ml of dimethylformamide are added in small portions. When the addition is complete, the mixture is brought to 100 ° C. and maintained at this temperature for 5 hours, then allowed to cool, then the solvent and the excess reagent are evaporated off under reduced pressure.

Le résidu sec est repris par 50 ml d'acide chlorhydrique à 20%, on filtre puis alcalinise franchement par addition de soude à 40 %. La phase aqueuse est alors épuisée à trois reprises par 25 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase méthylénique qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on sèche sur sulfate de sodium, On filtre la solution puis on l'épuise avec une solution d'acide chlorhydrique 5N à trois reprises. La phase aqueuse est décantée, filtrée, et évaporée à sec. Le résidu sec est repris par 120 ml d'éthanol à chaud. A la solution, on ajoute un volume égal d'acétate d'éthyle, puis on amorce la cristallisation par grattage. On laisse reposer la suspension cristalline pendant 12 heures en glacière, puis on filtre l'insoluble. L'insoluble est remis en suspension dans 70 ml d'éthanol.On chauffe jusqu'à dissolution et on laisse refroidir. Après refroidissement, on recueille 7i10 g de chlorhydrate de 5-(3-isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole par filtration et dessication à poids constant. La chlorhydrate fond à 167-163 . Le 5-hydroxy 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole est obtenu au départ de la 6-méthoxytryptamine par cyclisation, puis aromatisation par un agent déshydrogénant.The dry residue is taken up in 50 ml of 20% hydrochloric acid, filtered and then made alkaline frankly by addition of 40% sodium hydroxide. The aqueous phase is then exhausted three times with 25 ml of methylene chloride. The methylene phase is separated off and washed with water until neutrality of the washing water and dried over sodium sulfate. The solution is filtered and then extracted with a solution of 5N hydrochloric acid three times. The aqueous phase is decanted, filtered and evaporated to dryness. The dry residue is taken up in 120 ml of hot ethanol. To the solution, an equal volume of ethyl acetate is added and the crystallization is initiated by scraping. The crystalline suspension is allowed to stand for 12 hours in a cooler, and then the insoluble material is filtered off. The insoluble material is resuspended in 70 ml of ethanol. It is heated until dissolved and allowed to cool. After cooling, 710 g of 5- (3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) -7-methoxy-pyrido (3,4-b) indole hydrochloride are collected by filtration and drying to constant weight. The hydrochloride melts at 167-163. 5-Hydroxy-7-methoxy-pyrido (3,4-b) indole is obtained from 6-methoxytryptamine by cyclization, followed by aromatization with a dehydrogenating agent.

EXEMPLE II
5-(3-isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole.EXAMPLE II
5- (3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) 7,8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole.

En opérant de la meme façon qu'à l'Exemple I, au départ de 9 g de 7,8-méthylènedioxy 5-hydroxypyrido (3,4-b) indole et de 6,75 g d'épichlorhydrine, on obtient 12,25 g de 5-(2,3-époxypro- poxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole que l'on transforme par action de isopropylamine en 5-(3-isopropylamino 2-hydro xypropoxyì 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole (F=94-96").  Working in the same manner as in Example I, starting from 9 g of 7,8-methylenedioxy 5-hydroxypyrido (3,4-b) indole and 6.75 g of epichlorohydrin, 12 is obtained, 25 g of 5- (2,3-epoxypropoxy) 7,8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole which is converted by the action of isopropylamine to 5- (3-isopropylamino-2-hydroxypropyl) -7, 8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole (mp = 94-96 °).

Celui-ci peut être transformé en son chlorhydrate F = 159 - 1610 (acétonitrile). This can be converted into its hydrochloride F = 159 - 1610 (acetonitrile).

EXEMPLE III
5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole.EXAMPLE III
5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -7,8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole.

En opérant de la même façon qu'à l'Exemple I, au départ de 9 g de 5-hydroxy 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole et de 6,75 g d'épichlorhydrine, on obtient le 5-(2,3-époxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole, qui est converti par action de la terbutylamine en 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole (F = 104" après recristallisation du cyclohéxane). By operating in the same manner as in Example I, starting from 9 g of 5-hydroxy-7,8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole and of 6,75 g of epichlorohydrin, one obtains the 5- (2,3-epoxypropoxy) 7,8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole, which is converted by the action of terbutylamine to 5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -7,8-methylenedioxy pyrido ( 3,4-b) indole (F = 104 ° after recrystallization of cyclohexane).

EXEMPLE IV
5-(3-cyclohexylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole.EXAMPLE IV
5- (3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) 7-methoxypyrido (3,4-b) indole.

Par action de la cyclohéxylamine sur le 5-(2,3-époxypropoxy) 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, on obtient le 5-(3-cyclohexylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, que l'on convertit en tartrate neutre fondant à 234-236 .  By the action of cyclohexylamine on 5- (2,3-epoxypropoxy) 7-methoxypyrido (3,4-b) indole, 5- (3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) -7-methoxypyrido (3,4-b) is obtained. ) indole, which is converted to neutral tartrate melting at 234-236.

EXEMPLE V
5- ( 3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole.EXAMPLE V
5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -4-methyl-7-methoxy pyrido (3,4-b) indole.

En opérant comme à l'Exemple I, au départ de 10,80 g de 4-méthyl 5-hydroxy 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole et de 6,75 g d'épichlorhydrine, on obtient le 5-(2,3-époxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, que l'on convertit par action de la terbutylamine en 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, qui fond à 96-98".  By operating as in Example I, starting from 10.80 g of 4-methyl-5-hydroxy-7-methoxypyrido (3,4-b) indole and 6.75 g of epichlorohydrin, the 5- ( 2,3-epoxypropoxy) 4-methyl-7-methoxypyrido (3,4-b) indole, which is converted by the action of terbutylamine into 5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -4-methyl-7-methoxypyrido , 4-b) indole, which melts at 96-98 ".

La base est transformée en chlorhydrate par reprise à l'éther saturé diacide chlorhydrique (F = 218 - 220 ). The base is converted into hydrochloride by recovery with saturated ether of hydrochloric acid (F = 218-220).

EXEMPLE VI
5-(3-sec butylamino 2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole
En opérant comme à l'Exemple I, au départ de 9,5 g de 5hydroxypyrido (3,4-b) indole, on obtien-t après aminolyse à l'aide de la sec-butylamine, le 5-(3-sec butylamino 2-hydroxy propoxy) pyrido (3,4-b) indole (F = 69 - 70 ). EXAMPLE VI
5- (3-sec butylamino-2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole
By operating as in Example I, starting from 9.5 g of 5hydroxypyrido (3,4-b) indole, after-aminolysis is obtained using sec-butylamine, the 5- (3-sec butylamino 2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole (F = 69-70).

EXEMPLE VII
5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole.EXAMPLE VII
5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole.

En opérant comme à l'Exemple I, au départ de 12,50 g de 5-hydroxy 7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole, on obtient après aminolyse à l'aide de terbutylamîne, le 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole. On transforme ce dernier en son chlorhydrate (F = 211 ). By operating as in Example I, starting from 12.50 g of 5-hydroxy-7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole, after 5- (3-terbutylamine) aminolysis is obtained. 2-hydroxypropoxy) 7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole. This is converted into its hydrochloride (F = 211).

EXEMPLE VIII
Chlorhydrate de dl 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy)
pyrido (3,4-b) indole ....................., 25 g
Lactose ................. 65 g
Amidon de mals .............................. 145 g
Gomme arabique .............................. 3 g
Talc ......................................... 6 g Stéarate de magnésium - ..... 15 g pour mille comprimés à dragéifier. EXAMPLE VIII
Dl 5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) hydrochloride
pyrido (3,4-b) indole ....................., 25 g
Lactose ................. 65 g
Starch of mals .............................. 145 g
Gum arabic .............................. 3 g
Talc ......................................... 6 g Magnesium stearate - .. ... 15 g per thousand tablets to be coated.

Les composés de formule générale I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés cardiovasculaires et sont utilisés plus particulièrement comme bloqueurs des récepteurs t adrénergiques cardiaques. The compounds of general formula I and their physiologically tolerable salts possess valuable pharmacological and therapeutic properties, in particular cardiovascular properties and are more particularly used as cardiac adrenergic receptor blockers.

Leur toxicité aigüe a été déterminée chez la souris et il a été trouvé que la DL50 varie entre 100 et 200 mg/kg par la voie intrapéritonéale.  Their acute toxicity was determined in mice and it was found that the LD50 varies between 100 and 200 mg / kg by the intraperitoneal route.

L'activité inhibitrice des récepteurs adrénergiques p a été étudiée sur l'oreillette isolée de cobaye et sur le chien anesthésié ou éveillé. On a observé dans toutes les expérimentations que les nouveaux dérivés s'opposent à l'action tachycardisante et hypertensive de l'isoprénaline. Cette activité se manifeste chez le chien anesthésié dès la dose de 0,001 mg/kg I.V. La dose de 0,010 mg/kg I.V. diminue de 30 à 50 % les effets.tachycardi- sants de 1 pg/kg I.V. d'isoprénaline et une inhibition complète est obtenue avec 0,1 mg/kg. La durée d'action des nouveaux dérivés est particulièrement longue et dépasse 7 heures. Chez le chien éveillé, les doses de 0,2 à 0,5 mg/kg P.O. inhibent la tachycardie induite par 0,3)ig/kg d'isoprénaline.  The inhibitory activity of adrenergic receptors p has been studied in the isolated guinea pig atrium and in the anesthetized or awake dog. It has been observed in all experiments that the new derivatives oppose the tachycardic and hypertensive action of isoprenaline. This activity is manifested in the anesthetized dog at a dose of 0.001 mg / kg IV The dose of 0.010 mg / kg IV decreases by 30 to 50% the tachycardic effects of 1 μg / kg IV of isoprenaline and a complete inhibition is obtained with 0.1 mg / kg. The duration of action of the new derivatives is particularly long and exceeds 7 hours. In the awake dog, doses of 0.2 to 0.5 mg / kg PO inhibited the tachycardia induced by 0.3 μg / kg of isoprenaline.

Claims (11)

EVENDICATIONSEVENDICATIONS 1) Les pyriao (3,4-b) doles de formule générale I1) Pyriao (3,4-b) doles of general formula I
Figure img00090001
Figure img00090001
 dans laquelle R2 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 ss 6 atomes de carbones en chaîne droite ou ramifiée ou un wherein R2 is a lower alkyl radical having 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain or a radical cycloalacyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone cycloalacyl radical having 3 to 7 carbon atoms R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un atome d'halogène un radical trifluoromthyle, un radical cyano, un radical alcoxy inférieur, QU un radical sulfonamido R represents hydrogen, a lower alkyl radical, a halogen atom, a trifluoromethyl radical, a cyano radical, a lower alkoxy radical, or a sulfonamido radical; n représente les valeurs i, 2 ou 3 n represents the values i, 2 or 3 et quant n est égal à 2, R peut également représenter un groupe alcovlènedioxy  and when n is 2, R may also represent an alkovlenedioxy group et R1 représente de l'hydrogène uu un radical alecyle inférieur. and R 1 represents hydrogen or a lower alkenyl radical. 23 Les formes optiquement actives des composés de formule générale i selon a revendition 1). The optically active forms of the compounds of general formula I according to Claim 1). 3) Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés selon l'une des revendication lj ou 2!. 3) The addition salts with a mineral or organic acid compounds according to one of claims lj or 2 !. 4) Un composé selon la revendication li à savoir le 5-(3isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate.  4) A compound according to claim li namely 5- (3isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7-methoxy pyrido (3,4-b) indole and its hydrochloride. 5) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole. 5) A compound according to claim 1) namely 5- (3isopropylamino-2-hydroxypropoxy) 7,8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole. 6) Un composé selon la revendication li à savoir le 5-(3terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole. 6) A compound according to claim li, namely 5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -7,8-methylenedioxy pyrido (3,4-b) indole. 7) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3cyclohexylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son tartrate. 7) A compound according to claim 1) namely 5- (3cyclohexylamino 2-hydroxypropoxy) 7-methoxy pyrido (3,4-b) indole and its tartrate. 8) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate. 8) A compound according to claim 1) namely 5- (3-butylamino-2-hydroxypropoxy) -4-methyl-7-methoxy pyrido (3,4-b) indole and its hydrochloride. 9) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3secbutylamino 2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole. 9) A compound according to claim 1) namely 5- (3-butylamino-2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole. 10) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7, 8-dichloropyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate. 10) A compound according to claim 1) namely 5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole and its hydrochloride. 11) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1) à 10) en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable 11) Pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound according to one of claims 1) to 10) in combination or in admixture with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient or inert carrier 12) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 1) caractérisé en ce que l'n condense en milieu basique un 5hydroxypyrido (3,4-b) indole de formule générale II  12) A process for obtaining the compounds according to claim 1) characterized in that the n condensed in a basic medium a 5hydroxypyrido (3,4-b) indole of general formula II
Figure img00100001
Figure img00100001
 dans laquelle les substituants R, R1 et n sont définis wherein the substituents R, R1 and n are defined comme précédemment like before avec l'épichlorhydrine pour former un 5-(2,3 époxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole de formule générale III with epichlorohydrin to form a 5- (2,3-epoxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole of the general formula III
Figure img00110001
Figure img00110001
 dans laquelle R, R1 et n ont les définitions fournies précédemment in which R, R1 and n have the definitions previously provided que l'on soumet à une aminolyse par action d'une amine primaire de formule générale IV that is subject to aminolysis by action of a primary amine of general formula IV R2 NH2 (Iv)  R2 NH2 (Iv) dans laquelle R2 possede les significations fournies precédemment in which R2 has the meanings previously provided pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler par action d'un agent de dédoublement chimique physique ou biochimique.  to obtain a compound of general formula I which may be salified by the addition of an inorganic or organic acid or to be resolved by the action of a physical or biochemical chemical resolving agent.
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