BE880227A - Procede pour la preparation d'octahydro-indoloquinolisines, et produits obtenus avec ce procede - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
et produits obtenus avec ce procédé. 

  
La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'octahydro-indoloquinolisines dextrogyres de formule générale:

  

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 <EMI ID=3.1> 

  
de carbone, ainsi que la préparation des sels acides d'addition de ces composés.

  
Selon la présente invention, une octahydro-indoloquinolisine dextrogyre comportant un groupe hydroxyle dansla chaîne latérale, qui répond à la formule générale :

  

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dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ayant 1 à.4 atomes de carbone, est soumise à une cyclisation; le 15-hydroxy-Ehomo-éburnanelévogyre obtenu ayant la formule III:

  

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est traité avec un agent d'halogénation, éventuellement après avoir été séparé en épimères 15; le nouveau 15-halogéno-Ehomo-éburnane lévogyre obtenu de formule générale IV : 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans laquelle X représente un atome d'halogène, est soumis

  
à un déhalogénation par voie réductrice; éventuellement après avoir été séparé en épimères 15; ensuite le E-homo-éburnane

  
 <EMI ID=7.1> 
 <EMI ID=8.1> 
 ...est soumis à une réaction de décyclisation et si on le désire, l'octahydro-indoloquinolisine obtenue de formule générale (I), <EMI ID=9.1> 

  
traitée avec un acide.

  
Les composés dextrogyres de formule générale (I) sont nouveaux. Cependant, les composés lévogyres correspondants la-éthyl, 12baH et les composés racémiques la-éthyl, 12baH sont connus (Brevets français 2 185 624 et 2 315 253 respectivement).

  
Les composés dextrogyres de formule générale (I) préparés par le procédé de la présente invention, peuvent être transformés par épimérisation(demande de brevet hongrois n[deg.]RI-660) en composés intermédiaires intéressants utilisés dans la préparation des esters de l'acide vincaminique et des esters de l'acide apovincaminique lesquels possèdent une action vasodilatatoire.

  
 <EMI ID=10.1>  est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
générale (II) ont les mêmes significations que le substituant

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Le composé de départ de formule générale (II), dans lequel R2 est un groupe méthyle, est obtenu comme sous-produit dans le procédé décrit dans la demande de brevet Hongrois,-

  
n[deg.] 163 143 concernant la préparation des esters des acides vincaminique et apovincaminique. Ce composé n'a pas encore été utilisé jusqu'ici. Notamment, seul le dérivé lévogyre la-éthyl-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
tionné ci-dessus, et l'antipode optique de formule générale
(II) reste inutilisé. L'utilisation nécessaire de cette manière s'est posée dans la préparation de composés utilisables ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes. L'objet delà présente invention est la fourniture d'un procédé pour cette préparation.

  
L'importance économique considérable de la présente invention réside dans le fait qu'elle permet l'utilisation d'un sous-produit inutilisé, provenant de la préparation de composés ayant une valeur pharmaceutique, dans un autre procédé servant à la préparation de composés ayant une valeur pharmaceutique également intéressante.

  
Le procédé de la présente invention comprend une série de conversions chimiques en passant par une nouvelle substance Intermédiaire.

  
Le composé de formule (III) est préparé en cyclisant des composés de formule générale (II) de la façon décrite dans Tétrahedron 33, 1803 (1977) pour la préparation des composés

  
 <EMI ID=15.1> 

  
La cyclisation est effectuée en présence d'un composé basique, de préférence en présence d'un alcoolate de métal alcalin. Le métal alcalin peut être par exemple le lithium, le potassium ou le sodium, et la partie alcoolate peut être dérivée d'un alcool aliphatique primaire, secondaire ou tertiaire, ayant 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de ce type d'alcools, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le npropanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. Un composé basique préféré pour la cyclisation est le tert-butylate de potassium.

  
La cyclisation peut être effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants quelconque, qui est inerte vis-à-vis de la conversion chimique. Comme solvants appropriés, on peut citer des hydrocarbures aliphatiques, aromatiques contenant éventuellement un ou plusieurs substituants, et des cétones aliphatiques et aromatiques. Un système préféré est le mélange de toluène et d'acétophénone.

  
La réaction est effectuée à température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction demande quelques heures, en général 3 à 7 heures.

  
Le produit de cyclisation est un mélange d'épimères 15 du composé de formule III. Il n'est pas nécessaire de séparer les épimères, la phase suivant du procédé étant effectuée convenablement en partant du mélange d'épimères. Si nécessaire, les épimères peuvent être séparés l'un de l'autre par chroma-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
Lecomposé dextrogyre de formule III est nouveau,

  
Le composé de formule III est transformé en un composé

  
de formule générale IV à l'aide d'un agent d'halogénation convenablement choisi, permettant de remplacer les groupes alcooliques ou phénoliques par des atomes d'halogène..Comme exemples d'agents d'halogénation de ce genre, on peut citer

  
les halogénures et les oxyhalogénures de phosphore et de soufre. On peut utiliser par conséquent les composés suivants, comme réactifs pour l'halogénation : oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, chlorure

  
de tionyle, pentabrom'ure de phosphore, tribromure de phosphore, et produits analogues.

  
Tout solvant organique peut être utilisé pour l'halogénation, sauf s'il influe sur les résultats de la réaction. De préférence, un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué peut être utilisé comme solvant. Le solvant préféré est le chlorobenzène.

  
La réaction d'halogénation est effectuée à tempéra-ture élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction demande quelques heures, en général de 1 à 5 heures. 

  
Cette réaction résulte également dans la formation d'un mélange d'épimères du produit, c'est-à-dire les épimères du composé de formule générale IV. De façon similaire à la phase précédente, il n'est pas nécessaire de séparer les épimères, puisque le centre asymétrique sur la position 15 disparaît après la phase suivante du procédé. Toutefois, si la séparation de ces épimères est nécessaire, elle peut être faite par chromatographie en couche préparative, basée sur la différence des

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Les composés de formule générale IV sont nouveaux.

  
Les composés de formule générale IV sont transformés en composés de formule V par déhalbgénation par vole réductrice. Cette déhalogénation est effectuée à l'aide d'un agent réducteur chimique ou d'hydrogène catalytiquement activé.

  
Dans le cas où on utilise des agents réducteurs chimiques pour la déhalogénation par voie réductrice, la réaction est effectuée avec l'hydrure de tri-n-butyl-étain ou avec du zinc dans l'acide acétique.

  
Dans le cas-où on effectue la déhalogénation par voie réductrice avec de l'hydrogène catalytiquement activé, les métaux catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium, platine, nickel, fer,. cuivre, cobalt, chrome, zinc, molybdène, tungstène, et les oxydes et sulfures de ces métaux, sont utilisés. Un catalyseur précipité au préalable sur la surface d'un support catalytique peut aussi être utilisé dans la réaction. Les supports appropriés sont par exemple le charbon, la silice, l'alumine, les sulfates et les carbonates des métaux alcalino-. terreux. Bien que les catalyseurs: palladium/charbon, et le nickel Raney soient utilisés le plus souvent, le catalyseur

  
est choisi en fonction des propriétés de la matière hydrogé-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Des solvants appropriés pour l'hydrogénation catalytique, sont des solvants inertes vis-à-vis de la réaction, tels 

  
que l'eau et l'alcool; et les produits similaires ou bien 

  
des mélanges de ces produits. Quand on utilise l'oxyde de platine comme catalyseur, la réaction est effectuée de préférence dans un milieu neutre ou acide, tandis que dans le cas où

  
l'on utilise le nickel Raney comme catalyseur, les milieux neutres ou alcalins sont préférés. La température, la pression et la durée de la réaction peuvent varier dans de larges limites en fonction de la nature des composés de départ. De préférence, la réaction est continue à la température ordinaire jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée.

  
Le composé de formule générale V peut être obtenu par d'autres procédés en séparant les épimères du composé de formule générale IV et en effectuant la déhalogénation par vole réductrice à partir des épimères séparés.

  
Le composé de formule V est ensuite soumis à une réaction de décylisation conduisant à la formation des composés

  
de formule générale I. La réaction de décyclisation est effectuée avec un alcoolate de métal alcalin de formule géné-

  
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cule. Le métal alcalin M est par exemple le lithium, le

  
 <EMI ID=20.1> 

  
groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, définis ci-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
et éventuellement un mélange de cet alcool et d'un autre solvant organique inerte. Comme exemples de solvants appropriés, on peut citre des hydrocarbures allphatiques substitués par

  
un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que le chlorure de méthylène. Des alcools appropriés sont le méthanol, l'éthanol, le,n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol et

  
le tert-butanol.

  
De préférence, le composé de formule V est mis en suspension dans un alcool de formule générale R-.-OH ou dans un mélange de celui-ci avec un solvant organique Inerte, et le métal alcalin précédemment dissous dans l'alcool Rl-OH est ajouté à la suspension.

  
La réaction est relativement rapide à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut varier de 10 minutes à 2 heures,

  
Les composés de formule générale I se séparent sous forme d'huiles à la fin de la réaction. Ces produits peuvent être cristallisés dans les solvants habituels de la chimie organique et être convenablement choisis en tenant compte de la solubilité de la substance.

  
Les composés de formule générale I sont obtenus sous forme de bases libres à la fin de la réaction. La base peut être transformée en sels correspondants avec des acides minéraux et des acides organiques. Les sels sont des composés généralement solides, cristallisés et bien identifiables. Les sels sont formés habituellement dans un solvant organique inerte,

  
le

  
de préférence dans un alcool aliphatique tel que/méthenol, en dissolvant la base dans le solvant et en ajoutant à la solution l'acide approprié jusqu'à ce que le mélange devienne légèrement acide. Le sel précipité est ensuite isolé du mélange. Des acides appropriés sont les acides minéraux tels que par exemple, les hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique, mais également des acides organiques carboxyliques peuvent être utilisés.

  
La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.

Exemple 1

  
(-)-Cis-14-oxo-15-hydroxy-E-homo-éburnane

  
 <EMI ID=23.1> 

  
(le mélange des épimeres 15)

  
A une suspension de 5g (14 mmoles) de (+)-l-éthyl-l(3-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
a7 quinolisine et de 5 g d'acétophénone dans 400 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,58 g de tert.butylate de potassium, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, sous atmosphère d'azote tout en agitant. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0[deg.]C et on l'extrait trois fois avec
50 ml d'acide sulfurique froid à 2,5%. Les couches acides combinées sont rendues alcalines en ajoutant de l'ammoniaque concentrée tandis qu'on refroidit jusqu'à ce que le pH atteigne la valeur 9. On extrait le mélange quatre fois avec
50 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient 4,2 g du composé cherché. Rendement 92%.

  
Le produit est utilisé sans être purifié dans la phase suivante de la préparation. 

  
1 g du produit est dissous dans le méthanol et transformé en chlorhydrate.en ajoutant de l'acide chlorhydrique et le chlorhydrate obtenu est utilisé pour l'analyse. Le poids du produit obtenu est de 0,83 g; le point de fusion est
250[deg.]-252[deg.]C.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Le produit a une valeur Rf supérieure à celle du composé

  
 <EMI ID=26.1> 

Exemple 2

  
(-)-cis-14-oxo-l5-chloro-E-homo-éburnane

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Un mélange composé de : 4,2g (13 mmoles) du produit brut de l'exemple 1, 100 ml de chlorobenzène et 4,2 g d'oxychlorure de phosphore est chauffé au reflux pendant 3 heures tout en agitant. Le cours de la réaction est suivi par la

  
 <EMI ID=28.1> 

  
14:3), la valeur Rf de l'isomère IV-A est supérieure à celle de l'isomère IV-B. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ordinaire en ajoutant 100 ml d'eau glacée tout en agitant. Le mélange est rendu alcalin avec une solution de carbonate de sodium à 5% et secoué dans une boule à brome. La couche de chlorobenzène est séparée et la couche aqueuse est extraite deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées (c'est-à-dire la couche de chlorure de méthylène et la couche de chlorobenzène) sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient 3,70 g de résidu. Rendement 81%. Point de fusion 148[deg.]-152[deg.]C. Le produit brut est utilisé sans être purifié dans la phase suivante du procédé.

  
En vue des essais pour Identifier la structure chimique, une partie du produit brut peut être séparée en épimères 15

  
du dérivé chloré à l'aide de la chromatographie en couche pré-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
IV-A. Point de fusion : 155 [deg.]C (méthanol). 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Spectre de masse (SM)

  

 <EMI ID=31.1> 


  
 <EMI ID=32.1> 

  
142[deg.]C (méthanol). 

  
 <EMI ID=33.1> 

  

 <EMI ID=34.1> 

Exemple 3 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
3,7g du mélange des épimères préparés dans l'exemple 2 sont mis en suspension dans 100 ml de méthanol et le pH de la suspension est réglé à 7 en ajoutantun mélange d'acide chlorhydrique et de méthanol. On obtient une solution homogène. Cette solution est hydrogénée en présence de 3 g du catalyseur palladium/charbon. La quantité calculée d'hydrogène est consommée pendant 5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans
100 ml d'eau et la solution est rendue alcaline en ajoutant une solution de carbonate de sodium à 5%. On extrait le mélange

  
3 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est chassé du filtrat par distillation. On obtient 3,2 g de produit brut.

  
Le produit brut est cristallisé dans 5 ml de méthanol.

  
on obtient 2,20 g du composé en titre. Rendement 66%. Le rendement calculé par rapport à l'alcool vincaminique de

  
 <EMI ID=36.1>  

Exemple 4

  
 <EMI ID=37.1> 

  
4,8 g du produit de l'exemple 3 sont mis en suspension dans le mélange de 9 ml de méthanol et de 3,5 ml de chlorure de méthylène 0,18 g de sodium dans 3 ml de méthanol est ajouté à la suspension et le mélange réactionnel obtenu est chauffé au reflux pendant 10 minutes. La solution homogène obtenue

  
est laissée au repos à la température ordinaire pendant 1 heure puis on ajoute à la solution 20 ml de chlorure de méthylène

  
et 15 ml d'eau et le système est secoué dans une boule à brome. Les couches organiques sont séparées l'une de l'autre et la couche aqueuse est extraite deux fois avec 5 ml de chlorure

  
de méthylène. Les couches organiques combinées sont agitées avec 5 ml d'eau et séparées; la couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé sous pression réduite.

  
On obtient 1,52 g du composé en titre sous forme d'un résidu huileux. Le produit est homogène du point de vue chromatographique. Rendement : 77%.

  
Le point de fusion du chlorhydrate du produit est de
257 [deg.]C.

  
 <EMI ID=38.1> 

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation d'octahydro-indoloquino- <EMI ID=39.1>

<EMI ID=40.1>

<EMI ID=41.1>

de carbone, et les sels acides d'addition de ces composés, caractérisé par le fait qu'on cyclise une octahydro-indoloquinolisine dextrogyre, comportant un groupe hydroxyle dans la chaîne latérale, de formule générale II :

<EMI ID=42.1>

<EMI ID=43.1>

de carbone, qu'on traite le 15-hydroxy-E-homo-éburnane lévogyre obtenu de formule III :

<EMI ID=44.1>

avec un agent d'halogénation, éventuellement après l'avoir séparé en épimères 15, qu'on soumet à une déhalogénation par vole réductrice le nouveau 15-halogéno-E-homo-éburnane lévogyre obtenu de formule générale: <EMI ID=45.1>

dans laquelle X représente un atome d'halogène, éventuellement après l'avoir séparé en épimères 15, puis qu'on soumet à une réduction de décycllsation le E-homo-éburnane lévogyre obtenu

<EMI ID=46.1>

<EMI ID=47.1>

et; si désiré, qu'on traite par un acide l'octahydro-indolo-

<EMI ID=48.1>

la même signification que celle indiquée ci-dessus.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par

le fait que l'octahydro-indoloquinolisine dextrogyre,'ayant

un groupe hydroxyle dans la chaîne latérale de formule générale

<EMI ID=49.1>

vendication 1, est cyclisée en présence d'une base.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le

<EMI ID=50.1>

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un halogénure ou un oxyhalogénure de phosphore est utilisé comme réactif pour traiter le composé de formule III.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'hydrogène activé catalytiquement est utilisé dans la déhalogénation par voie réductrice du 15-halogéno-E-homoéburnane lévogyre de formule générale IV, dans laquelle X est un atome d'halogène.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le catalyseur est du palladium/charbon.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la décyclisation est effectuée avec un alcoolate de

<EMI ID=51.1>

métal alcalin.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'au moins un des E-homo-éburnanes substitués sur la position 15, de formule III et de formule générale IV, dans laquelle X est un atome d'halogène, est séparé en épimères.

9. Les octahydro-indoloquinolisines dextrogyres de

<EMI ID=52.1>

alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.

10. Les 15-halogéno-E-homo-éburnanes lévogyres de formule générale IV dans laquelle X représente un a tome d'halogène.