<EMI ID=1.1>
et produits obtenus avec ce procédé.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'octahydro-indoloquinolisines dextrogyres de formule générale:
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
de carbone, ainsi que la préparation des sels acides d'addition de ces composés.
Selon la présente invention, une octahydro-indoloquinolisine dextrogyre comportant un groupe hydroxyle dansla chaîne latérale, qui répond à la formule générale :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ayant 1 à.4 atomes de carbone, est soumise à une cyclisation; le 15-hydroxy-Ehomo-éburnanelévogyre obtenu ayant la formule III:
<EMI ID=5.1>
est traité avec un agent d'halogénation, éventuellement après avoir été séparé en épimères 15; le nouveau 15-halogéno-Ehomo-éburnane lévogyre obtenu de formule générale IV :
<EMI ID=6.1>
dans laquelle X représente un atome d'halogène, est soumis
à un déhalogénation par voie réductrice; éventuellement après avoir été séparé en épimères 15; ensuite le E-homo-éburnane
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
...est soumis à une réaction de décyclisation et si on le désire, l'octahydro-indoloquinolisine obtenue de formule générale (I), <EMI ID=9.1>
traitée avec un acide.
Les composés dextrogyres de formule générale (I) sont nouveaux. Cependant, les composés lévogyres correspondants la-éthyl, 12baH et les composés racémiques la-éthyl, 12baH sont connus (Brevets français 2 185 624 et 2 315 253 respectivement).
Les composés dextrogyres de formule générale (I) préparés par le procédé de la présente invention, peuvent être transformés par épimérisation(demande de brevet hongrois n[deg.]RI-660) en composés intermédiaires intéressants utilisés dans la préparation des esters de l'acide vincaminique et des esters de l'acide apovincaminique lesquels possèdent une action vasodilatatoire.
<EMI ID=10.1> est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle,
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
générale (II) ont les mêmes significations que le substituant
<EMI ID=13.1>
Le composé de départ de formule générale (II), dans lequel R2 est un groupe méthyle, est obtenu comme sous-produit dans le procédé décrit dans la demande de brevet Hongrois,-
n[deg.] 163 143 concernant la préparation des esters des acides vincaminique et apovincaminique. Ce composé n'a pas encore été utilisé jusqu'ici. Notamment, seul le dérivé lévogyre la-éthyl-
<EMI ID=14.1>
tionné ci-dessus, et l'antipode optique de formule générale
(II) reste inutilisé. L'utilisation nécessaire de cette manière s'est posée dans la préparation de composés utilisables ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes. L'objet delà présente invention est la fourniture d'un procédé pour cette préparation.
L'importance économique considérable de la présente invention réside dans le fait qu'elle permet l'utilisation d'un sous-produit inutilisé, provenant de la préparation de composés ayant une valeur pharmaceutique, dans un autre procédé servant à la préparation de composés ayant une valeur pharmaceutique également intéressante.
Le procédé de la présente invention comprend une série de conversions chimiques en passant par une nouvelle substance Intermédiaire.
Le composé de formule (III) est préparé en cyclisant des composés de formule générale (II) de la façon décrite dans Tétrahedron 33, 1803 (1977) pour la préparation des composés
<EMI ID=15.1>
La cyclisation est effectuée en présence d'un composé basique, de préférence en présence d'un alcoolate de métal alcalin. Le métal alcalin peut être par exemple le lithium, le potassium ou le sodium, et la partie alcoolate peut être dérivée d'un alcool aliphatique primaire, secondaire ou tertiaire, ayant 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de ce type d'alcools, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le npropanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol. Un composé basique préféré pour la cyclisation est le tert-butylate de potassium.
La cyclisation peut être effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants quelconque, qui est inerte vis-à-vis de la conversion chimique. Comme solvants appropriés, on peut citer des hydrocarbures aliphatiques, aromatiques contenant éventuellement un ou plusieurs substituants, et des cétones aliphatiques et aromatiques. Un système préféré est le mélange de toluène et d'acétophénone.
La réaction est effectuée à température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction demande quelques heures, en général 3 à 7 heures.
Le produit de cyclisation est un mélange d'épimères 15 du composé de formule III. Il n'est pas nécessaire de séparer les épimères, la phase suivant du procédé étant effectuée convenablement en partant du mélange d'épimères. Si nécessaire, les épimères peuvent être séparés l'un de l'autre par chroma-
<EMI ID=16.1>
Lecomposé dextrogyre de formule III est nouveau,
Le composé de formule III est transformé en un composé
de formule générale IV à l'aide d'un agent d'halogénation convenablement choisi, permettant de remplacer les groupes alcooliques ou phénoliques par des atomes d'halogène..Comme exemples d'agents d'halogénation de ce genre, on peut citer
les halogénures et les oxyhalogénures de phosphore et de soufre. On peut utiliser par conséquent les composés suivants, comme réactifs pour l'halogénation : oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, chlorure
de tionyle, pentabrom'ure de phosphore, tribromure de phosphore, et produits analogues.
Tout solvant organique peut être utilisé pour l'halogénation, sauf s'il influe sur les résultats de la réaction. De préférence, un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué peut être utilisé comme solvant. Le solvant préféré est le chlorobenzène.
La réaction d'halogénation est effectuée à tempéra-ture élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction demande quelques heures, en général de 1 à 5 heures.
Cette réaction résulte également dans la formation d'un mélange d'épimères du produit, c'est-à-dire les épimères du composé de formule générale IV. De façon similaire à la phase précédente, il n'est pas nécessaire de séparer les épimères, puisque le centre asymétrique sur la position 15 disparaît après la phase suivante du procédé. Toutefois, si la séparation de ces épimères est nécessaire, elle peut être faite par chromatographie en couche préparative, basée sur la différence des
<EMI ID=17.1>
Les composés de formule générale IV sont nouveaux.
Les composés de formule générale IV sont transformés en composés de formule V par déhalbgénation par vole réductrice. Cette déhalogénation est effectuée à l'aide d'un agent réducteur chimique ou d'hydrogène catalytiquement activé.
Dans le cas où on utilise des agents réducteurs chimiques pour la déhalogénation par voie réductrice, la réaction est effectuée avec l'hydrure de tri-n-butyl-étain ou avec du zinc dans l'acide acétique.
Dans le cas-où on effectue la déhalogénation par voie réductrice avec de l'hydrogène catalytiquement activé, les métaux catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium, platine, nickel, fer,. cuivre, cobalt, chrome, zinc, molybdène, tungstène, et les oxydes et sulfures de ces métaux, sont utilisés. Un catalyseur précipité au préalable sur la surface d'un support catalytique peut aussi être utilisé dans la réaction. Les supports appropriés sont par exemple le charbon, la silice, l'alumine, les sulfates et les carbonates des métaux alcalino-. terreux. Bien que les catalyseurs: palladium/charbon, et le nickel Raney soient utilisés le plus souvent, le catalyseur
est choisi en fonction des propriétés de la matière hydrogé-
<EMI ID=18.1>
Des solvants appropriés pour l'hydrogénation catalytique, sont des solvants inertes vis-à-vis de la réaction, tels
que l'eau et l'alcool; et les produits similaires ou bien
des mélanges de ces produits. Quand on utilise l'oxyde de platine comme catalyseur, la réaction est effectuée de préférence dans un milieu neutre ou acide, tandis que dans le cas où
l'on utilise le nickel Raney comme catalyseur, les milieux neutres ou alcalins sont préférés. La température, la pression et la durée de la réaction peuvent varier dans de larges limites en fonction de la nature des composés de départ. De préférence, la réaction est continue à la température ordinaire jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée.
Le composé de formule générale V peut être obtenu par d'autres procédés en séparant les épimères du composé de formule générale IV et en effectuant la déhalogénation par vole réductrice à partir des épimères séparés.
Le composé de formule V est ensuite soumis à une réaction de décylisation conduisant à la formation des composés
de formule générale I. La réaction de décyclisation est effectuée avec un alcoolate de métal alcalin de formule géné-
<EMI ID=19.1>
cule. Le métal alcalin M est par exemple le lithium, le
<EMI ID=20.1>
groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, définis ci-
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
et éventuellement un mélange de cet alcool et d'un autre solvant organique inerte. Comme exemples de solvants appropriés, on peut citre des hydrocarbures allphatiques substitués par
un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que le chlorure de méthylène. Des alcools appropriés sont le méthanol, l'éthanol, le,n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'isobutanol et
le tert-butanol.
De préférence, le composé de formule V est mis en suspension dans un alcool de formule générale R-.-OH ou dans un mélange de celui-ci avec un solvant organique Inerte, et le métal alcalin précédemment dissous dans l'alcool Rl-OH est ajouté à la suspension.
La réaction est relativement rapide à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut varier de 10 minutes à 2 heures,
Les composés de formule générale I se séparent sous forme d'huiles à la fin de la réaction. Ces produits peuvent être cristallisés dans les solvants habituels de la chimie organique et être convenablement choisis en tenant compte de la solubilité de la substance.
Les composés de formule générale I sont obtenus sous forme de bases libres à la fin de la réaction. La base peut être transformée en sels correspondants avec des acides minéraux et des acides organiques. Les sels sont des composés généralement solides, cristallisés et bien identifiables. Les sels sont formés habituellement dans un solvant organique inerte,
le
de préférence dans un alcool aliphatique tel que/méthenol, en dissolvant la base dans le solvant et en ajoutant à la solution l'acide approprié jusqu'à ce que le mélange devienne légèrement acide. Le sel précipité est ensuite isolé du mélange. Des acides appropriés sont les acides minéraux tels que par exemple, les hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique, mais également des acides organiques carboxyliques peuvent être utilisés.
La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.
Exemple 1
(-)-Cis-14-oxo-15-hydroxy-E-homo-éburnane
<EMI ID=23.1>
(le mélange des épimeres 15)
A une suspension de 5g (14 mmoles) de (+)-l-éthyl-l(3-
<EMI ID=24.1>
a7 quinolisine et de 5 g d'acétophénone dans 400 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,58 g de tert.butylate de potassium, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, sous atmosphère d'azote tout en agitant. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0[deg.]C et on l'extrait trois fois avec
50 ml d'acide sulfurique froid à 2,5%. Les couches acides combinées sont rendues alcalines en ajoutant de l'ammoniaque concentrée tandis qu'on refroidit jusqu'à ce que le pH atteigne la valeur 9. On extrait le mélange quatre fois avec
50 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient 4,2 g du composé cherché. Rendement 92%.
Le produit est utilisé sans être purifié dans la phase suivante de la préparation.
1 g du produit est dissous dans le méthanol et transformé en chlorhydrate.en ajoutant de l'acide chlorhydrique et le chlorhydrate obtenu est utilisé pour l'analyse. Le poids du produit obtenu est de 0,83 g; le point de fusion est
250[deg.]-252[deg.]C.
<EMI ID=25.1>
Le produit a une valeur Rf supérieure à celle du composé
<EMI ID=26.1>
Exemple 2
(-)-cis-14-oxo-l5-chloro-E-homo-éburnane
<EMI ID=27.1>
Un mélange composé de : 4,2g (13 mmoles) du produit brut de l'exemple 1, 100 ml de chlorobenzène et 4,2 g d'oxychlorure de phosphore est chauffé au reflux pendant 3 heures tout en agitant. Le cours de la réaction est suivi par la
<EMI ID=28.1>
14:3), la valeur Rf de l'isomère IV-A est supérieure à celle de l'isomère IV-B. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ordinaire en ajoutant 100 ml d'eau glacée tout en agitant. Le mélange est rendu alcalin avec une solution de carbonate de sodium à 5% et secoué dans une boule à brome. La couche de chlorobenzène est séparée et la couche aqueuse est extraite deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées (c'est-à-dire la couche de chlorure de méthylène et la couche de chlorobenzène) sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. On obtient 3,70 g de résidu. Rendement 81%. Point de fusion 148[deg.]-152[deg.]C. Le produit brut est utilisé sans être purifié dans la phase suivante du procédé.
En vue des essais pour Identifier la structure chimique, une partie du produit brut peut être séparée en épimères 15
du dérivé chloré à l'aide de la chromatographie en couche pré-
<EMI ID=29.1>
IV-A. Point de fusion : 155 [deg.]C (méthanol).
<EMI ID=30.1>
Spectre de masse (SM)
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
142[deg.]C (méthanol).
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
Exemple 3
<EMI ID=35.1>
3,7g du mélange des épimères préparés dans l'exemple 2 sont mis en suspension dans 100 ml de méthanol et le pH de la suspension est réglé à 7 en ajoutantun mélange d'acide chlorhydrique et de méthanol. On obtient une solution homogène. Cette solution est hydrogénée en présence de 3 g du catalyseur palladium/charbon. La quantité calculée d'hydrogène est consommée pendant 5 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans
100 ml d'eau et la solution est rendue alcaline en ajoutant une solution de carbonate de sodium à 5%. On extrait le mélange
3 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est chassé du filtrat par distillation. On obtient 3,2 g de produit brut.
Le produit brut est cristallisé dans 5 ml de méthanol.
on obtient 2,20 g du composé en titre. Rendement 66%. Le rendement calculé par rapport à l'alcool vincaminique de
<EMI ID=36.1>
Exemple 4
<EMI ID=37.1>
4,8 g du produit de l'exemple 3 sont mis en suspension dans le mélange de 9 ml de méthanol et de 3,5 ml de chlorure de méthylène 0,18 g de sodium dans 3 ml de méthanol est ajouté à la suspension et le mélange réactionnel obtenu est chauffé au reflux pendant 10 minutes. La solution homogène obtenue
est laissée au repos à la température ordinaire pendant 1 heure puis on ajoute à la solution 20 ml de chlorure de méthylène
et 15 ml d'eau et le système est secoué dans une boule à brome. Les couches organiques sont séparées l'une de l'autre et la couche aqueuse est extraite deux fois avec 5 ml de chlorure
de méthylène. Les couches organiques combinées sont agitées avec 5 ml d'eau et séparées; la couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé sous pression réduite.
On obtient 1,52 g du composé en titre sous forme d'un résidu huileux. Le produit est homogène du point de vue chromatographique. Rendement : 77%.
Le point de fusion du chlorhydrate du produit est de
257 [deg.]C.
<EMI ID=38.1>
<EMI ID = 1.1>
and products obtained with this process.
The present invention relates to a process for the preparation of dextrorotatory octahydro-indoloquinolisines of general formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
of carbon, as well as the preparation of the acid addition salts of these compounds.
According to the present invention, a dextrorotatory octahydro-indoloquinolisine comprising a hydroxyl group in the side chain, which corresponds to the general formula:
<EMI ID = 4.1>
in which R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, is subjected to a cyclization; the 15-hydroxy-Ehomo-eburnanelevorotatory obtained having formula III:
<EMI ID = 5.1>
is treated with a halogenating agent, optionally after being separated into epimers 15; the new levorotatory 15-halo-Ehomo-eburnane obtained of general formula IV:
<EMI ID = 6.1>
in which X represents a halogen atom, is subjected
reductive dehalogenation; optionally after being separated into epimers 15; then the E-homo-eburnane
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
... is subjected to a decyclization reaction and if desired, the octahydro-indoloquinolisine obtained of general formula (I), <EMI ID = 9.1>
treated with an acid.
The dextrorotatory compounds of general formula (I) are new. However, the corresponding levorotatory compounds la-ethyl, 12baH and the racemic compounds la-ethyl, 12baH are known (French Patents 2,185,624 and 2,315,253 respectively).
The dextrorotatory compounds of general formula (I) prepared by the process of the present invention can be transformed by epimerization (Hungarian patent application n [deg.] RI-660) into interesting intermediate compounds used in the preparation of the esters of the vincaminic acid and esters of apovincaminic acid which have a vasodilatory action.
<EMI ID = 10.1> is a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, n-propyl group,
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
general (II) have the same meanings as the substituent
<EMI ID = 13.1>
The starting compound of general formula (II), in which R2 is a methyl group, is obtained as a by-product in the process described in the Hungarian patent application, -
n [deg.] 163 143 concerning the preparation of esters of vincaminic and apovincaminic acids. This compound has not yet been used so far. In particular, only the laevorotatory derivative la-ethyl-
<EMI ID = 14.1>
mentioned above, and the optical antipode of general formula
(II) remains unused. The necessary use in this way arose in the preparation of usable compounds having interesting therapeutic properties. The object of the present invention is to provide a process for this preparation.
The considerable economic importance of the present invention lies in the fact that it allows the use of an unused by-product from the preparation of compounds of pharmaceutical value in another process for the preparation of compounds having an equally interesting pharmaceutical value.
The process of the present invention includes a series of chemical conversions through a new Intermediate substance.
The compound of formula (III) is prepared by cyclizing compounds of general formula (II) as described in Tétrahedron 33, 1803 (1977) for the preparation of the compounds
<EMI ID = 15.1>
The cyclization is carried out in the presence of a basic compound, preferably in the presence of an alkali metal alcoholate. The alkali metal may for example be lithium, potassium or sodium, and the alcoholate part may be derived from a primary, secondary or tertiary aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms. As examples of this type of alcohol, mention may be made of methanol, ethanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol and tert-butanol. A preferred basic compound for cyclization is potassium tert-butoxide.
The cyclization can be carried out in any solvent or mixture of solvents, which is inert towards the chemical conversion. As suitable solvents, there may be mentioned aliphatic, aromatic hydrocarbons optionally containing one or more substituents, and aliphatic and aromatic ketones. A preferred system is the mixture of toluene and acetophenone.
The reaction is carried out at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The reaction takes a few hours, usually 3 to 7 hours.
The cyclization product is a mixture of epimers of the compound of formula III. It is not necessary to separate the epimers, the next phase of the process being suitably carried out starting from the mixture of epimers. If necessary, the epimers can be separated from each other by chroma-
<EMI ID = 16.1>
The dextrorotatory compound of formula III is new,
The compound of formula III is transformed into a compound
of general formula IV using a suitably chosen halogenating agent, making it possible to replace alcoholic or phenolic groups with halogen atoms. As examples of halogenating agents of this kind, mention may be made
halides and oxyhalides of phosphorus and sulfur. The following compounds can therefore be used as reagents for halogenation: phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, chloride
deyl, phosphorus pentabromide, phosphorus tribromide, and the like.
Any organic solvent can be used for halogenation, unless it affects the reaction results. Preferably, an optionally substituted aromatic hydrocarbon can be used as a solvent. The preferred solvent is chlorobenzene.
The halogenation reaction is carried out at a high temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The reaction takes a few hours, usually 1 to 5 hours.
This reaction also results in the formation of a mixture of product epimers, i.e. the epimers of the compound of general formula IV. Similarly to the previous phase, it is not necessary to separate the epimers, since the asymmetric center at position 15 disappears after the next phase of the process. However, if the separation of these epimers is necessary, it can be done by preparative layer chromatography, based on the difference of
<EMI ID = 17.1>
The compounds of general formula IV are new.
The compounds of general formula IV are transformed into compounds of formula V by dehalbgenation by reducing flies. This dehalogenation is carried out using a chemical reducing agent or catalytically activated hydrogen.
In the case where chemical reducing agents are used for reductive dehalogenation, the reaction is carried out with tri-n-butyltin hydride or with zinc in acetic acid.
In the case where dehalogenation is carried out by a reductive route with catalytically activated hydrogen, the hydrogenation catalyst metals such as palladium, platinum, nickel, iron ,. copper, cobalt, chromium, zinc, molybdenum, tungsten, and the oxides and sulfides of these metals are used. A catalyst precipitated beforehand on the surface of a catalytic support can also be used in the reaction. Suitable supports are, for example, carbon, silica, alumina, sulfates and carbonates of alkali metals. earthy. Although the catalysts: palladium / carbon, and Raney nickel are used most often, the catalyst
is chosen according to the properties of the hydrogenated material
<EMI ID = 18.1>
Solvents suitable for catalytic hydrogenation are solvents inert to the reaction, such as
that water and alcohol; and similar products or
mixtures of these products. When using platinum oxide as a catalyst, the reaction is preferably carried out in a neutral or acidic medium, while in the case where
Raney nickel is used as catalyst, neutral or alkaline media are preferred. The temperature, the pressure and the duration of the reaction can vary within wide limits depending on the nature of the starting compounds. Preferably, the reaction is continued at room temperature until the calculated amount of hydrogen has been absorbed.
The compound of general formula V can be obtained by other methods by separating the epimers from the compound of general formula IV and by carrying out dehalogenation by reducing flies from the separated epimers.
The compound of formula V is then subjected to a decylation reaction leading to the formation of the compounds
of general formula I. The decyclization reaction is carried out with an alkali metal alcoholate of general formula
<EMI ID = 19.1>
cule. The alkali metal M is for example lithium,
<EMI ID = 20.1>
alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, defined above
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
and optionally a mixture of this alcohol and another inert organic solvent. As examples of suitable solvents, mention may be made of allphatic hydrocarbons substituted with
one or more halogen atoms, such as methylene chloride. Suitable alcohols are methanol, ethanol,, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol and
tert-butanol.
Preferably, the compound of formula V is suspended in an alcohol of general formula R -.- OH or in a mixture thereof with an inert organic solvent, and the alkali metal previously dissolved in alcohol Rl-OH is added to the suspension.
The reaction is relatively rapid at the boiling temperature of the reaction mixture. The reaction time can vary from 10 minutes to 2 hours,
The compounds of general formula I separate in the form of oils at the end of the reaction. These products can be crystallized in the usual solvents of organic chemistry and be suitably chosen taking into account the solubility of the substance.
The compounds of general formula I are obtained in the form of free bases at the end of the reaction. The base can be transformed into corresponding salts with mineral acids and organic acids. The salts are generally solid, crystallized and clearly identifiable compounds. The salts are usually formed in an inert organic solvent,
the
preferably in an aliphatic alcohol such as / methenol, dissolving the base in the solvent and adding the appropriate acid to the solution until the mixture becomes slightly acidic. The precipitated salt is then isolated from the mixture. Suitable acids are mineral acids such as, for example, halogenated hydracids such as hydrochloric acid, but also organic carboxylic acids can be used.
The present invention is illustrated by the following descriptive and nonlimiting examples.
Example 1
(-) - Cis-14-oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnane
<EMI ID = 23.1>
(the mixture of spices 15)
To a suspension of 5g (14 mmol) of (+) - l-ethyl-l (3-
<EMI ID = 24.1>
a7 quinolisine and 5 g of acetophenone in 400 ml of anhydrous toluene, 0.58 g of potassium tert.butylate is added, and the reaction mixture is heated at reflux for 5 hours, under a nitrogen atmosphere while stirring. The reaction mixture is then cooled to 0 [deg.] C and extracted three times with
50 ml of 2.5% cold sulfuric acid. The combined acid layers are made alkaline by adding concentrated ammonia while cooling until the pH reaches the value 9. The mixture is extracted four times with
50 ml of methylene chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. 4.2 g of the sought compound are obtained. Yield 92%.
The product is used without being purified in the next phase of the preparation.
1 g of the product is dissolved in methanol and transformed into the hydrochloride. By adding hydrochloric acid and the hydrochloride obtained is used for the analysis. The weight of the product obtained is 0.83 g; the melting point is
250 [deg.] - 252 [deg.] C.
<EMI ID = 25.1>
The product has an Rf value higher than that of the compound
<EMI ID = 26.1>
Example 2
(-) - cis-14-oxo-l5-chloro-E-homo-eburnane
<EMI ID = 27.1>
A mixture composed of: 4.2 g (13 mmol) of the crude product of Example 1, 100 ml of chlorobenzene and 4.2 g of phosphorus oxychloride is heated at reflux for 3 hours while stirring. The course of the reaction is followed by the
<EMI ID = 28.1>
14: 3), the Rf value of the IV-A isomer is higher than that of the IV-B isomer. The reaction mixture is cooled to room temperature by adding 100 ml of ice water while stirring. The mixture is made alkaline with a 5% sodium carbonate solution and shaken in a dropping ball. The chlorobenzene layer is separated and the aqueous layer is extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The combined organic phases (i.e. the methylene chloride layer and the chlorobenzene layer) are dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. 3.70 g of residue are obtained. Yield 81%. Melting point 148 [deg.] - 152 [deg.] C. The crude product is used without being purified in the next phase of the process.
Part of the crude product can be separated into epimers for testing to identify the chemical structure.
of the chlorinated derivative using pre-layer chromatography
<EMI ID = 29.1>
IV-A. Melting point: 155 [deg.] C (methanol).
<EMI ID = 30.1>
Mass spectrum (SM)
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
142 [deg.] C (methanol).
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
Example 3
<EMI ID = 35.1>
3.7 g of the mixture of epimers prepared in Example 2 are suspended in 100 ml of methanol and the pH of the suspension is adjusted to 7 by adding a mixture of hydrochloric acid and methanol. A homogeneous solution is obtained. This solution is hydrogenated in the presence of 3 g of the palladium / carbon catalyst. The calculated amount of hydrogen is consumed for 5 hours. The catalyst is removed by filtration and the solvent is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure. The residue obtained is dissolved in
100 ml of water and the solution is made alkaline by adding a 5% sodium carbonate solution. We extract the mixture
3 times with 30 ml of methylene chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is distilled off from the filtrate. 3.2 g of crude product are obtained.
The crude product is crystallized from 5 ml of methanol.
2.20 g of the title compound are obtained. Yield 66%. The calculated yield with respect to vincaminic alcohol
<EMI ID = 36.1>
Example 4
<EMI ID = 37.1>
4.8 g of the product of Example 3 are suspended in the mixture of 9 ml of methanol and 3.5 ml of methylene chloride 0.18 g of sodium in 3 ml of methanol is added to the suspension and the reaction mixture obtained is heated to reflux for 10 minutes. The homogeneous solution obtained
is left standing at room temperature for 1 hour and then 20 ml of methylene chloride are added to the solution
and 15 ml of water and the system is shaken in a dropping ball. The organic layers are separated from each other and the aqueous layer is extracted twice with 5 ml of chloride
methylene. The combined organic layers are stirred with 5 ml of water and separated; the organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
1.52 g of the title compound are obtained in the form of an oily residue. The product is homogeneous from the chromatographic point of view. Yield: 77%.
The melting point of the product hydrochloride is
257 [deg.] C.
<EMI ID = 38.1>