Nouveau procédé de préparation d'un acide 7-(substitué)-amino-3thiométhyl substitué céphem carboxylique.
La présente Invention concerne un nouveau procédé de préparation des acides
<EMI ID=1.1>
ou d'un de ces sels pour transformer le groupe acëtoxy situé en position 3.
Ces publications enseignent qu'il n'est pas souhaitable d'effectuer ladite réaction dans un solvant organique exempt d'eau et qu'il est préférable d'effectuer la réaction dans de l'eau ou dans un solvant organique aqueux à un pH de 6 à 7.
Cependant, même dans ces conditions préférées, le produit obtenu est extrêmement impur et le rendement de la réaction est de 30 à 50 X. La réalisation par la
<EMI ID=2.1>
et que le produit est en mélange avec l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ.
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
pour effectuer en douceur la conversion en position 3, procédé dans lequel un
<EMI ID=5.1>
a été protégé avec un groupe acyle , tel que formyle, alcanoyle inférieur,
ou analogue, une céphalosporine C ou un de ses dérivés est utilisée comme produit de départ. Cependant, ces publications décrivent que même selon ce procédé, il est préférable d'effectuer la réaction dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux à un pH proche de la neutralité.
Quant au procédé dans lequel un dérivé de la céphalosporine C est utilisé comme produit de départ, il est décrit par exemple dans le brevet britannique
1 400 804 et dans la publication de brevet japonaise Kokai (rendue publique)
95 088/76, que la conversion en position 3 s'effectue dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux en présence d'un halogénure ou d'un sel minéral d'un métal
<EMI ID=6.1>
produit de départ un acide céphalosporanique acylé, une céphalosporine C ou un de ces dérivés sont compliqués car le groupe amino en position 7 doit être acylé, ou il est nécessaire d'utiliser un produit de départ acyle et alors le groupe acyle doit être éliminé par iminohalogénation, iminoéthérification, hydrolyse,ou analogue après la conversion en position 3. Dans cette réaction, la conversion per se en position 3 avec un thiol ou son sel s'effectue dans un solvant aqueux dans les conditions préférées mentionnnées ci-dessus, et en général, le rendement
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
l'on effectue la réaction dans un solvant non aqueux en présence de trifluorure de bore ou d'un de ses complexes, on obtient un résultat: satisfaisant.
Un objet de. la présence invention est de fournir un procédé de prépara::ion
<EMI ID=10.1>
important en tant qu'intermédiaire d'un composé céphalosporine à partir d'un acide céphalosporanique eu d'un de ses dérives au niveau du groupe carboxyle avec un rendement et une pureté élèves et par mise en oeuvre d'une exploitation industrielle facile.
Les autres objets et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante-
Selon la présente invention, on, a �is au point un procédé de préparation d'un
<EMI ID=11.1>
par la formule générale CI)
<EMI ID=12.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyloxy en CI-4;
R<2> représente un groupe amino ou un groupe représenté par la formule
<EMI ID=13.1>
différents, représentent l'hydrogène ou des résidus organiques qui ne participent pas à la réaction, ou la formule
<EMI ID=14.1>
représentent l'hydrogène ou des résidus organiques qui ne participent pas à la réaction ; R représente un résidu d'un composé thiol ; et la ligne en pointillé dans le noyau céphem signifie qu'il y a une double liaison entre les positions 3 <EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
thiol , dans un solvant organique en présence de trifluorure de bore ou
d'un de Ses complexes. Selon ce procédé, on obtient un bon résultat non seule-
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
(I)et (II) mentionne es ci-dessus, on peut exemplifier les groupes
<EMI ID=22.1>
A titre de groupe acyloxy ou carbamoyloxy non substitué ou substitué pour
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
(1) Résidu aliphatique : groupes alkyle, par exemple :
<EMI ID=30.1>
(2) Résidu alicyclique : groupes cycloalkyle. tels que, cyclopentyle,
cyclohexyle. cycloheptyle et analogues; et groupes cycloalcenyle tels que, cyclopentényle. cyclohexenyle et analogues.
(3) Résidu aromatique : groupes aryle, tels que, phényle, naphtyle et
analogues.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
naison , n'importe quelle position dans la molécule, tels que pyrrolidyle, pipérazinyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, oxazolyle,
<EMI ID=33.1>
zolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle et analogues.
(6) Groupe acyle : groupes acyle dérives des acides carboxyliques organiques.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
aromatique, un groupe aliphatique ou un groupe alicyclique est lié
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butanoïque, l'acide
<EMI ID=38.1> le phenyle, le naphtyle, et analogues et à titre de résidu hétérocyclique,
<EMI ID=39.1>
et analogues.
Chacun des groupes constituant las acides carboxyliques organiques ci-dessus peuvent en outre être substitues par ua substituant tel qu'un atome d'halogène,
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
carboxyle, un groupe carboxyle protégé ou analogues.
A titre de groupe protecteur dans un groupe hydroxyle protège, amino proté-
<EMI ID=42.1>
ceux qui seront mentionnes ci-après relativement au substituant dans le groupe R .
<EMI ID=43.1>
les composés suivants : <EMI ID=44.1>
esters, tels que propinyl ester ec analogues ; les aryl(substitués ou non)
<EMI ID=45.1>
par un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alcoxy ou analogues ; et les esters formés par réaction entre un acide carboxylique et le <EMI ID=46.1>
imidazole, le triazolopyridone et analogues.
Le sel dans l'expression "un composé de formule générale (I) ou (II), un de ses dérivés au niveau du groupe carboxyle ou un de ses sels" utilisé
<EMI ID=47.1>
du groupe basique (par exemple, groupe amino). Comme sel au niveau du groupe
<EMI ID=48.1>
sodium, potassium et analogues ; les sels avec les métaux alcalino- terreux, tels que calcium, magnésium et analogues ; les sels d'ammonium, les sels
avec des bases organique-: contenant de l'azote telles que triéthylamine, diéth;--
<EMI ID=49.1>
et analogues. Comme sel au niveau du groupe basique, on peut citer les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique
et analogues ; les sels avec des acides organiques, tels que acide oxalique, acide formique, acide trichloroacétique, acide trifluoroacétique et analogues ; et les sels avec des acides sulfoniques, tels que acide méthanesulfonique,
<EMI ID=50.1>
peuvent être préparés et isolés préalablement ou ils peuvent être préparés dans le système de réaction. Les hydrates ds composés de départ et des composés attendus indiqués ci-dessus sont également inclus dans la présente invention.
dans les formules générales (I) et (III) représente des résidus de
<EMI ID=51.1>
alcoxythiocarbonyle, aryloxythiocarbonyle, cycloalkyloxythiocarbonyle, amidino, et hétérocyclique, substitués ou non substitués. Plus parti-
<EMI ID=52.1>
éthyle, propyle, butyle, isobutyle et analogues ; les groupes cycloalkyle <EMI ID=53.1>
propoxythiocarbonyle, butoxythiocarbonyle et analogues ; les groupes aryloxythiocarbonyle, tels que phénoxythiocarbonyle et analogues ; les groupes
<EMI ID=54.1>
avec ou sans atome d'oxygène ou de soufre.
En outre, les groupes représentant peuvent être substitués par au moins
<EMI ID=55.1>
mercapto, amino et carboxyle peuvent être protégés avec un groupe protecteur ,
<EMI ID=56.1>
céphalosporines.Le groupe protecteur pour le groupe amino comprend tous les groupes qui peuvent être utilisés comme groupes amino protecteurs classiques, <EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
tous les groupes qui peuvent être généralement utilisés comme groupes protecteurs
<EMI ID=61.1>
4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3-4-dimêthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)benzylo-
<EMI ID=62.1>
1-adamantyloxycarbonyle, 1-cyclopropylëthoxycarbonyle, 3-quinolyloxycarbonyle, trifluoroacétyle et analogues ; benzyle ; trityle ; méthoxyméthyle ; 2-nitrophénylthio ; 2,4-dinitrophënylthio et analogues.
Le groupe protecteur pour le groupe carboxyle comprend tous les groupes qui peuvent généralement être utilisés comme groupes carboxyle-protecteurs, par exemple les groupes formant un ester tels que méthyle, éthyle, propyle,
<EMI ID=63.1> <EMI ID=64.1>
le tétrachlorure de titane ; et analogues.
Les sels du composés thiol représentés par la formule générale (III) peuvent être sous forme de sel basique ou sous forme de sel acide suivant le type de R et comprennent à la fois les sels basiques et acides. Comme exemple de sel, la liste des sels des composes représentés par les formules (I) et (II) mentionnées ci-dessus convient. Comme produit pour former le sel du composé thiol, on peut utiliser les produits nécessaire pour former des sels des composes représentés dans les formules générales (I) et (II).
<EMI ID=65.1>
analogues ; les sels complexes avec des acides aliphatiques tels que acide acétique, acide propionique, et analogues ; les sels complexes avec
<EMI ID=66.1>
complexe avec des esters carboxyliques tels que formate de méthyle, formate d'éthyle, acétate d'éthyle, et analogues ; et les sels complexes avec des phénol tels que phénol et analogues ; et analogues parmis lesquels les sels complexes de dialkyl éther, les sels complexes d'acide aliphatique et les sels complexes de nitrile sont particulièrement préférés.
Le composé représenté par la formule générale (II) dans laquelle R représente
<EMI ID=67.1>
signification que ci-dessus, peut être synthétisé par réaction de l'acide
<EMI ID=68.1>
(publication du brevet japonais n[deg.] 28 913/69), et le composé représenté par la formule générale (II) dans laquelle R représente un groupe alkyloxy en
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
atome d'hydrogène d'une manière connue en soi (Journal of Synthetic Organic <EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
rocycliques tels que acétonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyroni-
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
méthyl cétone, diéthyl cétone, diisopropyl cétone, mésityl oxyde, méthylhep-
<EMI ID=76.1>
furone, et analogues. Les éthers comprennent des éthers aliphatiques saturés,
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
éthyl isopropyl éther, éthyl butyl éther, éthyl isobutyl éther., éthylène
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
trahydropyrane, dioxane et analogues. Les sulfolanes comprennent le sulfolane et analogues. Le solvant organique utilise dans la présente invention peut former un complexe avec le triiluorure de bore et ce complexe solvant organique
<EMI ID=83.1>
dans la présente invention.
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
que l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoroacëtique, et analogues ; et des composes minéraux pour sécher tel que le sulfate de magnésium anhydre, le chlo-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
Les conditions de réaction indiquées ci-dessus ne sont pas limitées
et elles peuvent être modifiées de façon appropriée suivant le type des réactifs
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
ce qui donné un composé représenté par la formule générale (I) dans laquelle
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
ou dans le cas où l'on utilise un certain traitement ultérieur, le groupe
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
être effectuées sans isoler le produit résultant. Le composé ainsi obtenu
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
à la solution de réaction tout en refroidissant par la glace et en poursuivant l'agitation pendant 2 heures. Des cristaux sont ainsi précipités et on les recueille par filtration, on les lave 2 fois avec des portions de 5 ml d'acétone
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
possédant un point de fusion de i84 - i8o[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
EXEMPLE
<EMI ID=115.1>
transformer la suspension en une solution. On chauffe cette solution à 50[deg.]C pen-
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
3,75 (2H, s, C2-CH2), 4,61, 4,35 (2H,
<EMI ID=121.1>
C6-H), 7,58 (5H, s, phényl)
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
EXEMPLE_3
<EMI ID=124.1>
poranique et 3,00 g de 2-mercaptobenzoxazole, puis on ajoute à ceci 8,52 g du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour transformer la suspension
<EMI ID=125.1>
mettre à la réaction, et on traite la solution de réaction résultante de la <EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
Après achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous
<EMI ID=129.1>
dissoudre. On refroidit la solution résultante avec de la glace et on ajuste le
<EMI ID=130.1>
taux ayant précipite par filtration,on lave avec 5 ml d'eau puis
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
lique.
<EMI ID=133.1>
le rendement est de 82,5 %.
(3) Quand on substitue d'autres complexes trifluorure de bore au complexe trifluorure de bore-diéthyl éther ci-dessus en (1), on obtient les résultats suivant :
<EMI ID=134.1>
EXEMPLE_5
<EMI ID=135.1>
! <EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
E:.:sY?LE
<EMI ID=139.1>
pension résultante 9,64 g du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour
<EMI ID=140.1>
dant 1 heure pour la soumettre à la réaction puis on la traite de la même manière que dans l'exemple 4 ce qui donne 2,56 g (rendement 82,1 %) d'acide 7-amino-3-
<EMI ID=141.1>
de fusion de 209[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
EXEMPLE_7
<EMI ID=145.1>
résultante 2,0 g du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour transformer
<EMI ID=146.1>
pour la soumettre à la réaction puis on la traite de la mène manière que dans
<EMI ID=147.1>
230[deg.]C ou plus.
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
SIMPLES
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
EXEMPI�9
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
de fusion de 235[deg.]C ou plus.
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
) Dans 50 ml d'acide acétique, on met en suspension 4,81 g du dihydrate du sel
résultant de l'action de l'acide p-toluênesulfonique sur l'acide
-�4
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1> identiques à ceux de l'échantillon étalon.
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
On ajoute au résidu 45 ml de méthanol et 5 ml d'eau pour le dissoudre et on ajus-
<EMI ID=170.1>
refroidissant avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux ayant
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
sous pression réduite. On ajoute au résidu résultant 5 ml de chlorure de méthy-
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
niques dans la coucha aqueuse par extraction avec 5 ml de chlorure de méthylène
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1> <EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
EXEMPLE_26
<EMI ID=187.1>
du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther (poids spécifique 1,125) pour transformer la suspension en une solution. On fait réagir cette solution à température ambiante toute la nuit. On élimine par distillation sous pression réduite le solvant de la solution de réaction résultante, on ajoute au résidu résultant 2 ml d'eau et 2 ml d'acétone après quoi on agite pendant 30 minutes la solution résultante tout en refroidissant avec de la glace. On ajuste alors
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
sont identiques à ceux de l'échantillon étalon.
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
diéthyl éther pour transformer la suspension en une solution. On fait réagir
<EMI ID=195.1>
201 - 203[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=196.1>
RMN (D20 + CF3C02D) ppm :
1,55 (3H, t J=7 cps, -CH2-CH3)'
3,81 (2H, s, C2-CH2)'
4,35 (2H, s, C3-CH2)'
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE_2$
Dans 14 ml d'acétonitrile anhydre, on met en suspension 2,72 g d'acide <EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
sont identiques à ceux de l'échantillon étalon.
<EMI ID=204.1>
Dans 14 ml de nitrométhane, on met en suspension 2,72 g d'acide 7-aminocépha-
<EMI ID=205.1>
à la suspension résultante 3,5 g de trifluorure de bore à une température de 0 à 8[deg.]C pour transformer la suspension en une solution. On fait réagir cette
<EMI ID=206.1>
solution de réaction résultante et on la dilue avec 15 ml d'eau puis on ajuste
<EMI ID=207.1>
avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux ayant ainsi précipité on les lave avec 5 ml d'eau puis 5 ml d'acétone et on les sèche ce qui donne 2,97
<EMI ID=208.1>
de ce produit sont identiques à ceux de l'échantillon étalon.
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
ajoute à la suspension résultante 8,0 g de trifluorure de bore et 50 ml d'acéto-
<EMI ID=212.1>
en une solution. On fait réagir cette solution à 25[deg.]C pendant 2,5 heures puis on la traite de la même manière que dans l'exemple 1 (1) ce qui donne 10,7 g
<EMI ID=213.1>
céphem-4-carboxylique possédant un point de fusion de 202 - 204[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=214.1>
RMN (D20 + CF3COOD) ppm :
3,75 (2H, s, C2-CH2)'
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
EXEMPLE 21
De la même manière que dans l'exemple 18, on fait réagir 2,72 g d'acide
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1> <EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
Quand de la même manière que dans l'exeraple 1, on soumet à la réaction l'acide 7-aminocéphalosporanique, un composé thiol convenable représenté par la
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
plus :
<EMI ID=228.1>
4-carboxylique, <EMI ID=229.1>
EXEMPLE_23
Dans 3 fil d'acétonitrile anhydre, on met en suspension 1,0 g d'acide
<EMI ID=230.1>
puis on ajoute à la suspension résultante 5 ml d'acétonitrile contenant 0,80 g
<EMI ID=231.1>
en une solution. On fait réagir cette solution à 25[deg.]C pendant 2,5 heures puis on la traite de la même manière que dans l'exemple 1 ce qui donne 1,25 g (rendement
<EMI ID=232.1>
sition).
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
3,80 (2H, s, C2-H)
<EMI ID=236.1>
solution de réaction résultante de la même manière que dans l'exemple 18 ce qui donne 5,4 g (rendement 82,2 %) d'acide 7-amino-3-(éthoxycarbonylméthyl-
<EMI ID=237.1>
210[deg.]C (décomposition),
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
1,29 (3H, t J=7 cps, ¯CH2CH3),
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1> <EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
trifluorure de bore -acide acétique pour transformer la suspension en une
<EMI ID=246.1>
cinq heures.On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1> <EMI ID=256.1>
d'éthyle. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et
on ajoute au résidu résultant du diéthyl éther et ensuite on soumet le mélange
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
par distillation sous pression réduite. On ajoute alors au résidu ainsi obtenu
<EMI ID=259.1>
la couche aqueuse puis on la lave avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à
<EMI ID=260.1>
à 4,0 en ajoutant de l'ammoniaque concentres tout en refroidissant avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux ayant ainsi précipité, on les lave avec 2 ni! d'eau puis 5ml d'acétone et on les sèche, ce qui donne 0,25 g
<EMI ID=261.1>
EXEMPLE 30
Quand de la mena manière que dans l'exemple 29, on utilise un composé thiol
<EMI ID=262.1> <EMI ID=263.1>
New process for the preparation of a 7- (substituted) -amino-3thiomethyl substituted cephem carboxylic acid.
The present invention relates to a new process for the preparation of acids
<EMI ID = 1.1>
or one of these salts to convert the acetoxy group located in position 3.
These publications teach that it is undesirable to carry out said reaction in an organic solvent free of water and that it is preferable to carry out the reaction in water or in an aqueous organic solvent at a pH of. 6 to 7.
However, even under these preferred conditions, the product obtained is extremely impure and the reaction yield is 30-50X. Carrying out by
<EMI ID = 2.1>
and that the product is mixed with the starting 7-aminocephalosporanic acid.
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
to smoothly convert to the 3-position, a process in which a
<EMI ID = 5.1>
has been protected with an acyl group, such as formyl, lower alkanoyl,
or the like, a cephalosporin C or a derivative thereof is used as a starting material. However, these publications describe that even according to this method, it is preferable to carry out the reaction in water or in an aqueous organic solvent at a pH close to neutrality.
As for the process in which a derivative of cephalosporin C is used as a starting material, it is described for example in the British patent
1,400,804 and in Japanese patent publication Kokai (made public)
95 088/76, whether the conversion to position 3 is carried out in water or in an aqueous organic solvent in the presence of a halide or an inorganic salt of a metal
<EMI ID = 6.1>
starting material acylated cephalosporanic acid, cephalosporin C or one of these derivatives are complicated because the amino group in position 7 must be acylated, or it is necessary to use an acyl starting material and then the acyl group must be removed by iminohalogenation, iminoetherification, hydrolysis, or the like after the conversion at the 3-position. In this reaction, the per se conversion at the 3-position with a thiol or its salt is carried out in an aqueous solvent under the preferred conditions mentioned above, and in general performance
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
the reaction is carried out in a non-aqueous solvent in the presence of boron trifluoride or one of its complexes, a satisfactory result is obtained.
An object of. the present invention is to provide a method of preparation
<EMI ID = 10.1>
important as an intermediate of a cephalosporin compound from a cephalosporanic acid or one of its derivatives at the level of the carboxyl group with a high yield and purity and by practicing easy industrial exploitation.
The other objects and advantages of the present invention will emerge from the following description -
According to the present invention, a process for the preparation of a
<EMI ID = 11.1>
by the general formula CI)
<EMI ID = 12.1>
wherein R represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyloxy group;
R <2> represents an amino group or a group represented by the formula
<EMI ID = 13.1>
different, represent hydrogen or organic residues which do not participate in the reaction, or the formula
<EMI ID = 14.1>
represent hydrogen or organic residues which do not participate in the reaction; R represents a residue of a thiol compound; and the dotted line in the cephem nucleus means there is a double bond between the 3 positions <EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
thiol, in an organic solvent in the presence of boron trifluoride or
one of His complexes. According to this process, a good result is obtained not only
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
(I) and (II) mentioned above, we can exemplify the groups
<EMI ID = 22.1>
As an acyloxy or carbamoyloxy group unsubstituted or substituted for
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
(1) Aliphatic residue: alkyl groups, for example:
<EMI ID = 30.1>
(2) Alicyclic residue: cycloalkyl groups. such as, cyclopentyl,
cyclohexyl. cycloheptyl and the like; and cycloalkenyl groups such as, cyclopentenyl. cyclohexenyl and the like.
(3) Aromatic residue: aryl groups, such as, phenyl, naphthyl and
analogues.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
naison, any position in the molecule, such as pyrrolidyl, piperazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl,
<EMI ID = 33.1>
zolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like.
(6) Acyl group: acyl groups derived from organic carboxylic acids.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
aromatic, an aliphatic group or an alicyclic group is bonded
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
fornic, acetic acid, propionic acid, butanoic acid, acid
<EMI ID = 38.1> phenyl, naphthyl, and the like and as a heterocyclic residue,
<EMI ID = 39.1>
and the like.
Each of the groups constituting the above organic carboxylic acids can be further substituted by a substituent such as a halogen atom,
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
carboxyl, a protected carboxyl group or the like.
As a protective group in a hydroxyl group protects, amino protec-
<EMI ID = 42.1>
those which will be mentioned below with respect to the substituent in the group R.
<EMI ID = 43.1>
the following compounds: <EMI ID = 44.1>
esters, such as propinyl ester and analogues; aryls (substituted or not)
<EMI ID = 45.1>
by a halogen atom, a nitro group, an alkoxy group or the like; and esters formed by reaction between a carboxylic acid and <EMI ID = 46.1>
imidazole, triazolopyridone and the like.
The salt in the expression "a compound of general formula (I) or (II), one of its derivatives at the level of the carboxyl group or one of its salts" used
<EMI ID = 47.1>
of the basic group (eg, amino group). As salt at group level
<EMI ID = 48.1>
sodium, potassium and the like; salts with alkaline earth metals, such as calcium, magnesium and the like; ammonium salts, salts
with organic bases -: containing nitrogen such as triethylamine, dieth; -
<EMI ID = 49.1>
and the like. As salt at the level of the basic group, mention may be made of salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid
and the like; salts with organic acids, such as oxalic acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; and salts with sulfonic acids, such as methanesulfonic acid,
<EMI ID = 50.1>
can be prepared and isolated beforehand or they can be prepared in the reaction system. The hydrates of the starting compounds and of the expected compounds indicated above are also included in the present invention.
in general formulas (I) and (III) represent residues of
<EMI ID = 51.1>
substituted or unsubstituted alkoxythiocarbonyl, aryloxythiocarbonyl, cycloalkyloxythiocarbonyl, amidino, and heterocyclic. More parti-
<EMI ID = 52.1>
ethyl, propyl, butyl, isobutyl and the like; cycloalkyl groups <EMI ID = 53.1>
propoxythiocarbonyl, butoxythiocarbonyl and the like; aryloxythiocarbonyl groups, such as phenoxythiocarbonyl and the like; the groups
<EMI ID = 54.1>
with or without an oxygen or sulfur atom.
In addition, the representative groups may be substituted with at least
<EMI ID = 55.1>
mercapto, amino and carboxyl can be protected with a protecting group,
<EMI ID = 56.1>
Cephalosporins.The protecting group for the amino group includes all groups that can be used as conventional amino protecting groups, <EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
all groups which can be generally used as protecting groups
<EMI ID = 61.1>
4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3-4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxyphenylazo) benzylo-
<EMI ID = 62.1>
1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 3-quinolyloxycarbonyl, trifluoroacetyl and the like; benzyl; trityl; methoxymethyl; 2-nitrophenylthio; 2,4-dinitrophenylthio and the like.
The protecting group for the carboxyl group includes all groups which can generally be used as carboxyl-protecting groups, for example ester-forming groups such as methyl, ethyl, propyl,
<EMI ID = 63.1> <EMI ID = 64.1>
titanium tetrachloride; and the like.
The salts of the thiol compounds represented by the general formula (III) may be in the basic salt form or in the acidic salt form depending on the type of R and include both the basic and acidic salts. As an example of a salt, the list of salts of the compounds represented by the formulas (I) and (II) mentioned above is suitable. As a product for forming the salt of the thiol compound, the products necessary for forming salts of the compounds shown in the general formulas (I) and (II) can be used.
<EMI ID = 65.1>
analogues; complex salts with aliphatic acids such as acetic acid, propionic acid, and the like; complex salts with
<EMI ID = 66.1>
complex with carboxylic esters such as methyl formate, ethyl formate, ethyl acetate, and the like; and complex salts with phenols such as phenols and the like; and the like, of which complex dialkyl ether salts, complex aliphatic acid salts and complex nitrile salts are particularly preferred.
The compound represented by the general formula (II) in which R represents
<EMI ID = 67.1>
meaning that above, can be synthesized by acid reaction
<EMI ID = 68.1>
(Japanese Patent Publication No. [deg.] 28 913/69), and the compound represented by the general formula (II) wherein R represents an alkyloxy group in
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
hydrogen atom in a manner known per se (Journal of Synthetic Organic <EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
rocyclics such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyroni-
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
methyl ketone, diethyl ketone, diisopropyl ketone, mesityl oxide, methylhep-
<EMI ID = 76.1>
furone, and the like. The ethers include saturated aliphatic ethers,
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
ethyl isopropyl ether, ethyl butyl ether, ethyl isobutyl ether., ethylene
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
trahydropyran, dioxane and the like. Sulfolanes include sulfolane and the like. The organic solvent used in the present invention can form a complex with the boron triiluoride and this organic solvent complex.
<EMI ID = 83.1>
in the present invention.
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and the like; and inorganic compounds for drying such as anhydrous magnesium sulfate, chlorine
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
The reaction conditions given above are not limited
and they can be modified as appropriate according to the type of reagents
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
resulting in a compound represented by general formula (I) in which
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
or in the case where some further processing is used, the group
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
be carried out without isolating the resulting product. The compound thus obtained
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
EXAMPLE
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
to the reaction solution while ice-cooling and continuing to stir for 2 hours. Crystals are thus precipitated and they are collected by filtration, washed twice with 5 ml portions of acetone.
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
having a melting point of i84 - 18o [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
EXAMPLE
<EMI ID = 115.1>
transform the suspension into a solution. This solution is heated to 50 [deg.] C during-
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
3.75 (2H, s, C2-CH2), 4.61, 4.35 (2H,
<EMI ID = 121.1>
C6-H), 7.58 (5H, s, phenyl)
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
EXAMPLE_3
<EMI ID = 124.1>
poranic and 3.00 g of 2-mercaptobenzoxazole, then 8.52 g of boron trifluoride-diethyl ether complex is added to this to transform the suspension
<EMI ID = 125.1>
set to the reaction, and the resulting reaction solution of <EMI ID = 126.1> is processed
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
After completion of the reaction, the solvent is removed by distillation under
<EMI ID = 129.1>
dissolve. The resulting solution is cooled with ice and the temperature is adjusted.
<EMI ID = 130.1>
rate having precipitated by filtration, washed with 5 ml of water and then
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
lique.
<EMI ID = 133.1>
the yield is 82.5%.
(3) When substituting other boron trifluoride complexes for the boron trifluoride-diethyl ether complex above in (1), the following results are obtained:
<EMI ID = 134.1>
EXAMPLE_5
<EMI ID = 135.1>
! <EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
E:.: SY? THE
<EMI ID = 139.1>
resulting pension 9.64 g of the boron trifluoride-diethyl ether complex for
<EMI ID = 140.1>
for 1 hour to subject it to the reaction and then it is treated in the same way as in Example 4, which gives 2.56 g (yield 82.1%) of 7-amino-3- acid
<EMI ID = 141.1>
of fusion of 209 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
EXAMPLE_7
<EMI ID = 145.1>
resulting 2.0 g of boron trifluoride-diethyl ether complex to convert
<EMI ID = 146.1>
to subject it to the reaction and then we treat it in the same way as in
<EMI ID = 147.1>
230 [deg.] C or more.
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
SIMPLE
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
EXEMPI � 9
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
melting point of 235 [deg.] C or more.
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
) In 50 ml of acetic acid, 4.81 g of the dihydrate of the salt are suspended
resulting from the action of p-toluenesulfonic acid on the acid
- � 4
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1> identical to those of the standard sample.
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
45 ml of methanol and 5 ml of water are added to the residue to dissolve it, and the mixture is added.
<EMI ID = 170.1>
cooling with ice. The crystals having
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
under reduced pressure. To the resulting residue is added 5 ml of methyl chloride.
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
nics in the aqueous layer by extraction with 5 ml of methylene chloride
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1> <EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
EXAMPLE_26
<EMI ID = 187.1>
boron trifluoride-diethyl ether complex (specific gravity 1.125) to convert the suspension into a solution. This solution is reacted at room temperature overnight. The solvent from the resulting reaction solution was distilled off under reduced pressure, to the resulting residue were added 2 ml of water and 2 ml of acetone, after which the resulting solution was stirred for 30 minutes while cooling with ice. We then adjust
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
are identical to those of the standard sample.
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
diethyl ether to transform the suspension into a solution. We react
<EMI ID = 195.1>
201 - 203 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 196.1>
NMR (D20 + CF3C02D) ppm:
1.55 (3H, t J = 7 cps, -CH2-CH3) '
3.81 (2H, s, C2-CH2) '
4.35 (2H, s, C3-CH2) '
<EMI ID = 197.1>
EXAMPLE_2 $
2.72 g of acid is suspended in 14 ml of anhydrous acetonitrile <EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
<EMI ID = 200.1>
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
are identical to those of the standard sample.
<EMI ID = 204.1>
In 14 ml of nitromethane, 2.72 g of 7-aminocepha- acid are suspended.
<EMI ID = 205.1>
to the resulting suspension 3.5 g of boron trifluoride at a temperature of 0 to 8 [deg.] C to transform the suspension into a solution. We make this react
<EMI ID = 206.1>
resulting reaction solution and diluted with 15 ml of water and then adjusted
<EMI ID = 207.1>
with ice. The crystals having thus precipitated are collected by filtration, washed with 5 ml of water then 5 ml of acetone and dried to give 2.97
<EMI ID = 208.1>
of this product are identical to those of the standard sample.
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
adds to the resulting suspension 8.0 g of boron trifluoride and 50 ml of aceto-
<EMI ID = 212.1>
into a solution. This solution is reacted at 25 [deg.] C for 2.5 hours and then treated in the same manner as in Example 1 (1) to give 10.7 g.
<EMI ID = 213.1>
cephem-4-carboxylic acid having a melting point of 202-204 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 214.1>
NMR (D20 + CF3COOD) ppm:
3.75 (2H, s, C2-CH2) '
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
EXAMPLE 21
In the same way as in Example 18, 2.72 g of acid are reacted
<EMI ID = 218.1> <EMI ID = 219.1> <EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
<EMI ID = 225.1>
When in the same manner as in Example 1, 7-aminocephalosporanic acid is subjected to the reaction, a suitable thiol compound represented by
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
more :
<EMI ID = 228.1>
4-carboxylic, <EMI ID = 229.1>
EXAMPLE_23
In 3 µl of anhydrous acetonitrile, 1.0 g of acid is suspended
<EMI ID = 230.1>
then added to the resulting suspension 5 ml of acetonitrile containing 0.80 g
<EMI ID = 231.1>
into a solution. This solution is reacted at 25 [deg.] C for 2.5 hours and then treated in the same manner as in Example 1 to give 1.25 g (yield
<EMI ID = 232.1>
sition).
<EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
3.80 (2H, s, C2-H)
<EMI ID = 236.1>
resulting reaction solution in the same manner as in Example 18 to give 5.4 g (yield 82.2%) of 7-amino-3- (ethoxycarbonylmethyl-
<EMI ID = 237.1>
210 [deg.] C (decomposition),
<EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
1.29 (3H, t J = 7 cps, ¯CH2CH3),
<EMI ID = 240.1>
<EMI ID = 241.1>
<EMI ID = 242.1> <EMI ID = 243.1>
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
boron trifluoride - acetic acid to transform the suspension into a
<EMI ID = 246.1>
five hours The solvent is removed by distillation under reduced pressure and
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1> <EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1> <EMI ID = 256.1>
ethyl. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and
to the resulting residue is added diethyl ether and then the mixture is subjected to
<EMI ID = 257.1>
<EMI ID = 258.1>
by distillation under reduced pressure. Then added to the residue thus obtained
<EMI ID = 259.1>
the aqueous layer and then washed with 5 ml of ethyl acetate. We add to
<EMI ID = 260.1>
to 4.0 adding ammonia concentrates while cooling with ice. The crystals having thus precipitated were collected by filtration, washed with 2 µl! of water then 5 ml of acetone and they are dried, which gives 0.25 g
<EMI ID = 261.1>
EXAMPLE 30
When in the same way as in Example 29, a thiol compound is used
<EMI ID = 262.1> <EMI ID = 263.1>