<EMI ID=1.1>
La présente invention concerne des m-sulfonamidobenzamides et un procédé pour les produire.
Les m-sulfonamidobenzamides l'aidant l'objet de l'invention sont les composés de formule :
<EMI ID=2.1>
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
<EMI ID=3.1>
un radical alkyle inférieur, phényle, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs ou alkylène-
<EMI ID=4.1>
gène ou un radical alkyle inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs ou alkoxy inférieur, R<3> représente un atome
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
benzyle ou halogénobenzyle et n représente 1 ou zéro,
<EMI ID=8.1>
Aux fins le l'invention, on qualifie d'inférieurs les radicaux alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préfé-
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
les radicaux alkanesulfonyle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préférence 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les radicaux méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, butanesulfonyle, pentanesulfonyle, etc.). Le radical méthanesulfonyle est le radical alkanesulfonyle inférieur préféré. On qualifie d'inférieurs les radicaux alkylamino en chaîne droite
ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, etc.) parmi lesquels le radical méthylamino <EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
les deux radicaux alkyle sont identiques ou différents (par exemple les radicaux diméthylamino; diéthylamino, méthyléthylamino, éthylpropylamino, méthylbutylamino, dibutylamino, dihexylamino, etc.). Le radical diméthylamino est préféré. On qualifie d'inférieurs les radicaux alkényle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préférence 2 à 6 atomes de carbone (par exemple les radicaux vinyle, allyle, butényle, pentényle, etc.). Par
atomes d'halogène, il convient d'entendre les atomes de fluor,
de chlore, de brome et d'iode. Les atomes d'halogène préférés
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
formule :
<EMI ID=19.1>
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-
<EMI ID=20.1>
cal alkyle inférieur, phényle, amino, alkylamino inférieur ou <EMI ID=21.1>
.
<EMI ID=22.1>
radical alkyle inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle infé-
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
de même que leurs sels d'addition d'acides.
Des composés davantage préférés de formule la sont
<EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1> aminosulfonamidobenzamide,
�
<EMI ID=29.1>
sus et leurs_sels d'addition d'acides, sont préparés :
a. par réaction d'un composé dihalogéné de formule :
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
nées ci-dessus,
avec une aminé de formule :
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1> été données ci-dessus,
avec un agent de sulfonation de formule :
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
lui a été donnée ci-dessus, ou bien
c. par réaction d'un dérivé benzoïque de formule :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec une diamine de formule :
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
solvant ou en présence d'un solvant approprié (par exemple l'eau, l'éthanol, le chlorure de méthylène, la pyridine ou la triéthylamine) à une température supérieure à la température ambiante
<EMI ID=45.1>
sont la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine,-la butylamine, l'allylamine, la buténylamine, la cyclopropylamine, la cyclohexylamine, la benzylamine, la o-chlorobenzylamine et la p-fluorobenzylamine.
<EMI ID=46.1>
de sulfonation de formule V peut être exécutée de façon classique. Des exemples d'agent de sulfonation de formule V sont les halogénures (par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure), les esters actifs (par exemple l'ester p-nitrophénylique, benzylique ou tritylique), ou les anhydrides (par exemple l'anhydride méthanesulfonique ou éthanesulfonique) d'un acide sulfonique
<EMI ID=47.1>
tée dans un solvant inerte (par exemple le chlorure de méthylène, le benzène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) en présence d'une base telle qu'une base organique (par exemple la triéthylamine ou la pyridine) ou une base inorganique (par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium) à une température inférieure ou supérieure à la température ambiante (par exemple de 0 à 100 [deg.]C). En variante, la base organique peut être utilisée comme solvant. La réaction donne généralement -un rendement élevé. Lorsque R représente un radical <EMI ID=48.1>
second radical est facilement déplacé par un atome d'hydrogène
<EMI ID=49.1>
inorganique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium) aqueux.
Un composé de formule I ci-dessus où R représente un atome d'hydrogène peut être soumis à une alkylation de façon classique. Ainsi, un composé de formule I où R représente un
<EMI ID=50.1>
dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs peut, si la chose
est désirée, être mis à réagir avec une base inorganique telle qu'un hydroxyde alcalin aqueux (par exemple l'hydroxyde de sodium aqueux) pour l'élimination du radical alkanesulfonyle inférieur qui est susceptible d'hydrolyse. En outre, le produit de for- <EMI ID=51.1>
�y
peut être mis à réagir avec l'acide trifluoroacétique pour l'élimination du radical t-butyle et la formation d'un composé
<EMI ID=52.1>
La réaction d'un dérivé benzoïque de formule VI avec une diamine de formule VII peut être exécutée de façon classique en chimie des peptides, par exemple au moyen de l'anhydride mixte, de l'azide, de l'ester ou du chlorure d'acide. Par exem-
<EMI ID=53.1>
est un radical ester (par exemple un radical ester alkylique
<EMI ID=54.1>
condensé avec une quantité convenable de composé de formule VII à la température ordinaire (par exemple 15 à 25[deg.]C) . Suivant un autre procédé, un dérivé benzoïque approprié de formule VI dont <EMI ID=55.1>
Les composés de départ de formule II ci-dessus peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un composé tétrahydrofurylique de formule :
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
été données ci-dessus, avec un agent d'halogénation (par exemple le chlorure de thionyle) de façon classique. Cette halogénation peut être exécutée dans un solvant inerte (par exemple le chloroforme, le benzène, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone) à une température supérieure
<EMI ID=58.1>
Le composé tétrahydrofurylique de formule VIII peut être obtenu par réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>
solvant inerte (par exemple le benzène, le toluène, le chlorure
<EMI ID=64.1>
une température inférieure ou supérieure à la température ambiante (par exemple 0 à environ 100[deg.]C).
Le composé de formule IX peut être préparé par nitration d'un composé de formule :
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
introduction du radical R et sulfonation comme ci-dessus, dans un ordre convenable.
<EMI ID=69.1>
être préparés, par exemple, par réduction d'un composé nitré de formule :
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
l'acide chlorhydrique ou le. réduction par le fer avec l'acide chlorhydrique. Si nécessaire, le radical E peut être fixé de façon classique sur l'aniline résultante. Ainsi, le radical
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
inférieurs, ou par combinaison de la N-acylation et de la réduction d'un radical carbonyle.
Le radical alkanesulfonyle inférieur représenté par R peut être introduit comme décrit ci-dessus à propos de l'intro-
<EMI ID=76.1>
peut être introduit, par exemple, par réaction d'une aniline
<EMI ID=77.1> dans l'acide acétique, puis réaction du composé à radical tétra-
<EMI ID=78.1>
aqueux) à une température supérieure à la température ambiante
<EMI ID=79.1>
Le composé nitré de formule XII peut être obtenu par nitration d'un composé de formule XI suivant des techniques classiques et condensation du composé résultant de formule :
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
données ci-dessus, avec un agent de sulfonation de formule V
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
composé de formule XIV peut être préparé par réduction d'un com-
<EMI ID=87.1>
est désirée, le radical R peut être fixé sur le radical amino de l'aniline suivant le procédé déjà indiqué.
<EMI ID=88.1>
d'addition d'acides avec les acides inorganiques (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide thiocyanique, etc.) et avec les acides organiques (par exemple l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide phtalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, etc.). Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés suivant les techniques classiques, par exemple par réaction d'une base de formule I avec un acide convenable. Un sel d'addition
<EMI ID=89.1>
de l'invention est démontré par administration par voie orale à des beagles mâles âgés de 10 à 20 mois recevant, en adminis-
<EMI ID=90.1>
tion du nombre de vomissements dans les 30 minutes. Le résultat est exprimé par la DE 50 (en mg/kg), c'est-à-dire par la dose
<EMI ID=91.1>
et collaborateurs, Arzneim. - Forsch. 18 (3) 261-279 (1968)].
Le pouvoir psychotrope peut être démontré par l'antogonisme chez la souris mâle de souche DS à l'égard de l'hyperactivité induite par l'apomorphine lors d'une mesure de la mobilité spontanée. L'essai est'exécuté par administration par voie orale d'un composé examiné aux souris et par observation
1 heure plus tard de l'importance de la mobilité spontanée
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
pendant encore 10 minutes. Le résultat est exprimé par la
DE 50 (mg/kg) qui est la dose induisant une inhibition de 50%
de la mobilité spontanée. [Janssen P.A.J. et collaborateurs, ibid.].
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être' administrés comme médicaments, par exemple sous forme de compositions pharmaceutiques les comprenait en combinaison avec un véhicule phar-
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
entérale ou'parentérale (par exemple l'eau, le lactose, la géla-
<EMI ID=96.1>
soumises aux opérations pharmaceutiques classiques telles que la stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants pharmaceutiques classiques tels que des agents de conservation, des agents mouillants, des stabilisants, des êmulsionnants, des tampons, etc.
Les doses auxquelles les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés varient avec l'état du patient et l'indication du médecin. Une dose quotidienne préférée pour l'homme adulte
<EMI ID=97.1> orale.
Certains benzamides, notamment le N-(l-éthyl-2-pyrroli-
<EMI ID=98.1>
ride, sont connus pour le traitement de l'ulcère peptique et comme antidépressifs.
Certaines formes de réalisation préférées de l'invention sont illustrées par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
(1) On chauffe au reflux pendant 6 à 7 heure!? TITI mélange
<EMI ID=99.1>
absolu et de 3,37 g de poudre de cuivre tandis qu'on y fait bar-
<EMI ID=100.1>
tion à une grande quantité d'eau, on acidifie le nouveau mélange
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on l'agite avec un mélange de chloroforme et de méthanol. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et
on en chasse le solvant par évaporation. On lave le résidu à
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
COOH).
.(3) On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de <EMI ID=107.1>
de chlorure de thionyle, puis on chasse le chlorure de thionyle du mélange résultant par évaporation. On mélange le résidu avec du benzène et on chasse le benzène du mélange par évaporation.
On mélange le résidu avec 790 mg de triéthylamine et 9 ml de chlorure de méthylène sec et on ajoute à ce mélange goutte à
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
refroidissement au bain de glace. On agite le mélange résul- ; tant pendant minutes à la température ambiante. On ajoute
<EMI ID=110.1>
et on agite celui-ci avec du chlorure de méthylène. On lave la '
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
(4) On mélange 7,33 g du composé ci-dessus avec une
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
réaction avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène. On chasse le
<EMI ID=118.1>
mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétrole pour obtenir
<EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>
l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On lave le résidu avec un mélange
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
bis(méthanesulfonyl)aminobenzamide en cristaux fondant à 153 -
155[deg.]C.
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
de réaction à l'acide chlorhydrique concentré, on l'alcalinise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, on le sature de chlorure de sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène pur et au chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, puis on évapore le solvant de l'éluat. On lave le résidu avec un
<EMI ID=129.1>
de méthylène et on agite le mélange résultant pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute de l'eau au mélange de réaction, puis on l'alcalinise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant de l'éluat, on recristallise le résidu dans un, mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obte-
<EMI ID=130.1>
composé dans l'acétate d'éthyle pour l'obtenir en cristaux fondant à 160 - 161[deg.]C.
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
On exécute ensuite une élution avec du chlorure de
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
de ce composé qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
limpide. Après évaporation du solvant, on mélange le résidu avec de l'eau glacée, on acidifie le mélange avec de l'acide
<EMI ID=138.1>
génocarbonate de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle
<EMI ID=139.1> qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
<EMI ID=140.1>
EXEMPLE 3.-
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
reposer le mélange résultant à la température ambiante. On ajoute de l'eau au mélange de réaction, puis on alcalinise .celui-ci avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on <EMI ID=144.1>
(2) On chauffe au bain-marié pendant 5 minutes un mélange de 500 mg du composé ci-dessus, de 7,5 ml d'hydroxyde
<EMI ID=145.1>
méthanol du mélange de réaction, on mélange le résidu avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on l'alcali- nise à nouveau avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique dont on chasse le solvant par évaporation. On lave
le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropy- <EMI ID=146.1>
composé dans l'acétate d'éthyle pour l'obtenir en cristaux fondant à 177 - 178[deg.]C.
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
(1) Par agitation dans un courant d'hydrogène, on soumet à l'hydrogénation catalytique un mélange de 1,5 g de N-(l-
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
le mélange de réaction de façon classique et on en chasse le
<EMI ID=152.1> <EMI ID=153.1>
par évaporation. On cristallise le résidu dans un mélange
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
1,3 g du composé ci-dessus, de 9,8 ml d'éthanol, de 3,3 ml d'eau
<EMI ID=158.1>
l'éthanol, on acidifie le résidu à l'acide chlorhydrique 6 N, on l'alcalinise à la triéthylamine et on y ajoute du chlorure de sodium, puis on l'agite avec du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour l'obtenir en
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
(3) On mélange une solution de 300 mg du composé ci-des-
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>
lène de l'éluat, on lave le résidu avec un mélange d'éther et d'éther isopropylique, puis on le recristallise pour obtenir
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
On ajoute du carbonate de potassium et 100 mg de sulfate de diméthyle à une solution de 266 mg de N-(l-éthyl-2-pyrro-
<EMI ID=172.1> d'acétone sèche, puis on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes. Après évaporation de l'acétone, on ajoute de l'eau au résidu et on agite le mélange avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche, sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on chromatographie'la solution résultante sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène de l'éluat, on lave le résidu à l'éther isopropylique et on le recristallise dans un mélange
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
composés correspondants de formule
<EMI ID=175.1>
Notes : Les abréviations dans le tableau sont les suivantes :
Et = éthyle, Da = dimétbylamino, Bu = butyle, Me = méthyle,
<EMI ID=176.1>
* = Le chlorhydrate de ce composé fond à 202 - 203[deg.]C
avec décomposition.
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
Sous refroidissement dans de la glace, on ajoute 308 mg de chlorure de néthanesulfonyle à une solution de 1,0 g de N-(l-
<EMI ID=179.1>
de pyridine sèche et on agite le mélange de raaction pendant
20 minutes à la température ambiante. On traite le mélange de réaction comme dans l'exemple 1 pour obtenir 731 mg de N-(l-cy-
<EMI ID=180.1>
mide en cristaux fondant à 170 - 171,5[deg.]C.
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
(1) Sous refroidissement dans de la glace, on ajoute goutte à goutte à un mélange de 300 mg de 2-méthoxy-�-aminobenzoate de méthyle, de 6 ml de chlorure de méthylène sec et
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
on agite le mélange résultant pendant 1 heure à la température ambiante. On alcalinise le mélange avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporât?. on sous pression réduite. On lave le résidu avec un
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
l'agite avec du chlorure de méthylène contenant un peu de méthanol. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther isopropylique pour obtenir 175 mg d'acide 2-méthoxy-
<EMI ID=189.1>
(3) On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange <EMI ID=190.1>
nyle. Après avoir chassé le chlorure de thionyle du mélange de réaction par évaporation sous pression réduite, on mélange le résidu avec du benzène sec et par évaporation sous pression réduite, on chasse à nouveau le solvant du mélange. On dissout
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
thylamine et une solution de 90 mg de l-éthyl-2-amino-éthylpyrrolidine dans 1 ml de chlorure de méthylène sec, tandis qu'on refroidit le système dans de la glace, puis on agite le mélange résul-
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
recristallise ce composé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour l'obtenir en cristaux fondant à 171 -
172[deg.]C.
<EMI ID=195.1>
(1) On ajoute goutte à goutte sous agitation et refroidissement dans de la glace, 210 mg de chlorure de méthanesulfo-
<EMI ID=196.1>
méthyle dans 3 ml de pyridine sèche, puis on agite le mélange résultant pendant 1 heure à là température ambiante. On acidifie le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on l'agite avec du chlorure ce méthylène. On lave la couche orga-
<EMI ID=197.1>
chasse le chlorure de méthylène par évaporation sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène et du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, puis on chasse le solvant de l'éluat par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporation sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue avec du chlorure de méthy-
<EMI ID=200.1>
par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1> midobenzamide en écailles incolores fondant à 171 - 172[deg.]0:
EXEMPLE 27.-
<EMI ID=203.1>
(N-méthylmêthanesulfonamido)benzamide en cristaux fondant à
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
(1) Sous agitation et refroidissement dans de la glace,
<EMI ID=206.1>
On recristallise le produit dans un mélange d'acétate
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on en chasse l'acide tri- fluoroacétique par évaporation. On mélange le résidu avec de l'ammoniaque aqueuse, on ajoute de la saumure saturée au mélange et on agite celui-ci avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on recristallise-le produit dans un mélange <EMI ID=212.1> <EMI ID=213.1>
Calculé : C, 51,87, H, 7,07, N, 15,12, S, 8,65%
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
Au moyen des composés de départ ci-après (IV), on
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
Note - t-Bu = t-butyle.
<EMI ID=219.1>
chasse le chlorure de thionyle du mélange de réaction par évaporation sous pression réduite. On mélange le résidu avec 10 ml
<EMI ID=220.1>
agitation et refroidissement dans de la glace un mélange de
870 mg de tétrahydrofurfurylamine et de 2 ml de benzène sec,
<EMI ID=221.1>
la température ambiante. On alcalinise le mélange de réaction
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
de méthylène par évaporât ion. On lave le résidu avec un mélange
<EMI ID=225.1>
et de 30 si de chloroforme. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on agite le nouveau mélange avec du chlorure de méthylène, puis on lave la couche organique avec de
<EMI ID=226.1>
l'ordre indiqué, après quoi on la sèche sur du sulfate de sodium. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène contenant 1% de méthanol. Après avoir chassé le solvant de l'éluat, on lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir 1,30 g
<EMI ID=227.1>
midobenzamide en cristaux fondant à 132 - 132,�[deg.]C.
<EMI ID=228.1> .....
une solution de 100 mg du composé ci-dessus dans de l'éthylamine aqueuse à 70%. On refroidit le mélange de réaction avec de la glace, on y ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, puis du chlorure de sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à la saumure saturée,
on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue avec du chlorure de méthylène contenant
1% de méthanol. Après avoir chassé le solvant de l'éluat par évaporation, on lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obtenir 42 mg de N-(1-éthyl-2-pyr-
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
réaction par évaporation. On ajoute de l'eau glacée au mélange, puis on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On débarrasse la couche organique des insolubles par filtration, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on en chasse le solvant par évaporation et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir le N-tétra-
<EMI ID=231.1>
fondant à 109 - 110[deg.]C.
Gn dissout 3,6 g du composé ci-dessus dans 36 ml de chlorure de méthylène et 2,85 g de triéthylamine, puis on y ajoute sous refroidissement dans de la glace 3,08 g de chlorure
<EMI ID=232.1>
quoi on chauffe le mélange résultant sous agitation pendant
30 minutes à peu près au point d'ébullition du solvant. On agite le mélange de réaction avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On mélange le résidu avec 61 ml d'hydroxyde
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
d'éthylamine aqueuse à 70%, on exécute la réaction comme dans
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
(1) Sous agitation et refroidissement dans de la glace,
<EMI ID=240.1> 11 si de benzène sec à une solution, de 7,0 g de chlorure de
<EMI ID=241.1>
méthylène et 7,68 g- de triéthylamine. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on le mélange avec de l'eau et on agite le tout avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation.
On lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
<EMI ID=242.1>
de méthylène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 7,1 g de N-tétra-
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1> <EMI ID=247.1>
à 10% et on l'agite avec de l'éther. On acidifie la solution
<EMI ID=248.1>
rure de méthylène. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir un produit gélatineux qu'on chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol. On chasse le solvant de l'éluat par évaporation et on lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
en cristaux fondant à 130 - 131[deg.]C.
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
la réaction comme dans l'exemple 33(2) pour obtenir 618 mg de
<EMI ID=253.1>
namidobenzamide sous la forme d'une huile.
(3) Au moyen du composé ci-dessus et de 3,1 ml d'éthy-
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
EXEMPLES 36 A 39.-
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
On chauffe au reflux pendant 39 heures un mélange de
<EMI ID=260.1>
5-méthanesulfonamidobenzamide, de 823 mg de triéthylamine, de 1,17 g de chlorure de diméthylaminosulfonyle et de 20 ml de chlorure de méthylène. On lave le mélange de réaction avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue avec- du chlorure de méthylène contenant. 0,5 à 1% de méthanol. On évapore l'éluat
<EMI ID=261.1>
coucha organique à la se-usure saturée, on la sèche sur du sul-
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
avec du chlorure de méthylène contenant 3% de méthanol. On chasse le solvant de l'éluat par évaporation. On lave le résidu avec un mélange d'éther et d'éther isopropylique, puis on le
<EMI ID=264.1>
recristallise ce composé dans un mélange d'acétonitrile et d'éther isopropylique pour l'obtenir en cristaux fondant à
<EMI ID=265.1> <EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
On mélange ces différents constituants, on les malaxe
avec de l'eau et on transforme la pâte en granules de façon classique à l'aide d'un appareil propre à cette fin. On fait
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to m-sulfonamidobenzamides and a process for producing them.
The m-sulfonamidobenzamides helping the subject of the invention are the compounds of formula:
<EMI ID = 2.1>
where R represents a hydrogen atom or an alkyl radical
<EMI ID = 3.1>
a lower alkyl, phenyl, amino, lower alkylamino, dialkylamino radical with lower alkyl or alkylene radicals
<EMI ID = 4.1>
gene or lower alkyl, dialkylamino with lower alkyl or lower alkoxy radicals, R <3> represents an atom
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
benzyl or halobenzyl and n represents 1 or zero,
<EMI ID = 8.1>
For the purposes of the invention, straight-chain or branched-chain alkyl radicals preferably counting as inferior.
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
straight or branched chain alkanesulfonyl radicals preferably having 1 to 6 carbon atoms (for example methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl, pentanesulfonyl, etc.). The methanesulfonyl radical is the preferred lower alkanesulfonyl radical. Straight chain alkylamino radicals are called inferior
or branched from 1 to 6 carbon atoms (for example methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, etc.) among which the methylamino radical <EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
the two alkyl radicals are the same or different (for example the dimethylamino radicals; diethylamino, methylethylamino, ethylpropylamino, methylbutylamino, dibutylamino, dihexylamino, etc.). The dimethylamino radical is preferred. Straight or branched chain alkenyl radicals preferably containing 2 to 6 carbon atoms (for example vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, etc.) are referred to as inferior. By
halogen atoms, it should be understood fluorine atoms,
of chlorine, bromine and iodine. Preferred halogen atoms
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
formula :
<EMI ID = 19.1>
where R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical
<EMI ID = 20.1>
cal lower alkyl, phenyl, amino, lower alkylamino or <EMI ID = 21.1>
.
<EMI ID = 22.1>
lower alkyl radical, dialkylamino with lower alkyl radicals
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
as well as their acid addition salts.
More preferred compounds of formula la are
<EMI ID = 27.1> <EMI ID = 28.1> aminosulfonamidobenzamide,
�
<EMI ID = 29.1>
sus and their acid addition salts are prepared:
at. by reaction of a dihalogenated compound of formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
born above,
with an amine of the formula:
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1> been given above,
with a sulfonating agent of the formula:
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
was given to him above, or
vs. by reaction of a benzoic derivative of formula:
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
have the meanings given to them above, with a diamine of formula:
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
solvent or in the presence of a suitable solvent (for example water, ethanol, methylene chloride, pyridine or triethylamine) at a temperature above room temperature
<EMI ID = 45.1>
are methylamine, ethylamine, propylamine, -butylamine, allylamine, butenylamine, cyclopropylamine, cyclohexylamine, benzylamine, o-chlorobenzylamine and p-fluorobenzylamine.
<EMI ID = 46.1>
sulphonation of formula V can be carried out in a conventional manner. Examples of the sulfonating agent of formula V are halides (eg chloride, bromide or iodide), active esters (eg p-nitrophenyl, benzyl or trityl ester), or anhydrides (eg. example methanesulfonic or ethanesulfonic anhydride) of a sulfonic acid
<EMI ID = 47.1>
ted in an inert solvent (eg methylene chloride, benzene, tetrahydrofuran or dioxane) in the presence of a base such as an organic base (eg triethylamine or pyridine) or an inorganic base (eg potassium carbonate or sodium hydrogencarbonate) at a temperature below or above room temperature (for example 0 to 100 [deg.] C). Alternatively, the organic base can be used as a solvent. The reaction generally gives a high yield. When R represents a radical <EMI ID = 48.1>
second radical is easily displaced by a hydrogen atom
<EMI ID = 49.1>
inorganic such as an aqueous alkali metal hydroxide (eg sodium or potassium hydroxide).
A compound of formula I above where R represents a hydrogen atom can be subjected to alkylation in a conventional manner. Thus, a compound of formula I where R represents a
<EMI ID = 50.1>
dialkylamino with lower alkyl radicals can, if the thing
is desired, to be reacted with an inorganic base such as an aqueous alkali hydroxide (eg, aqueous sodium hydroxide) for the removal of the lower alkanesulfonyl radical which is susceptible to hydrolysis. Additionally, the product of for- <EMI ID = 51.1>
� y
can be reacted with trifluoroacetic acid to remove the t-butyl radical and form a compound
<EMI ID = 52.1>
The reaction of a benzoic derivative of formula VI with a diamine of formula VII can be carried out in a conventional manner in peptide chemistry, for example by means of the mixed anhydride, the azide, the ester or the chloride of d. 'acid. For example
<EMI ID = 53.1>
is an ester radical (for example an alkyl ester radical
<EMI ID = 54.1>
condensed with a suitable amount of compound of formula VII at room temperature (eg 15-25 [deg.] C). According to another method, a suitable benzoic derivative of formula VI of which <EMI ID = 55.1>
The starting compounds of formula II above can be prepared, for example, by reaction of a tetrahydrofuryl compound of formula:
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
been given above, with a halogenating agent (eg thionyl chloride) in a conventional manner. This halogenation can be carried out in an inert solvent (for example chloroform, benzene, acetonitrile, methylene chloride or carbon tetrachloride) at a higher temperature.
<EMI ID = 58.1>
The tetrahydrofuryl compound of formula VIII can be obtained by reaction of a compound of formula:
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1> <EMI ID = 63.1>
inert solvent (e.g. benzene, toluene, chloride
<EMI ID = 64.1>
a temperature lower or higher than room temperature (eg 0 to about 100 [deg.] C).
The compound of formula IX can be prepared by nitration of a compound of formula:
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
introduction of the radical R and sulfonation as above, in a suitable order.
<EMI ID = 69.1>
be prepared, for example, by reduction of a nitro compound of formula:
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
hydrochloric acid or. reduction by iron with hydrochloric acid. If necessary, the radical E can be attached in a conventional manner to the resulting aniline. Thus, the radical
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
lower, or by a combination of N-acylation and reduction of a carbonyl radical.
The lower alkanesulfonyl radical represented by R can be introduced as described above in connection with the intro-
<EMI ID = 76.1>
can be introduced, for example, by reaction of an aniline
<EMI ID = 77.1> in acetic acid, then reaction of the compound with tetra- radical
<EMI ID = 78.1>
aqueous) at a temperature above room temperature
<EMI ID = 79.1>
The nitrated compound of formula XII can be obtained by nitration of a compound of formula XI according to conventional techniques and condensation of the resulting compound of formula:
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
given above, with a sulfonating agent of formula V
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
compound of formula XIV can be prepared by reducing a compound
<EMI ID = 87.1>
is desired, the R radical can be attached to the amino radical of aniline according to the process already indicated.
<EMI ID = 88.1>
addition of acids with inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, thiocyanic acid, etc.) and with acids organic (e.g. acetic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, phthalic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, l toluenesulfonic acid, etc.). Acid addition salts can be prepared according to conventional techniques, for example by reacting a base of formula I with a suitable acid. An addition salt
<EMI ID = 89.1>
of the invention is demonstrated by oral administration to male beagles aged 10 to 20 months receiving, by administering
<EMI ID = 90.1>
tion of the number of vomiting within 30 minutes. The result is expressed by the ED 50 (in mg / kg), i.e. by the dose
<EMI ID = 91.1>
and collaborators, Arzneim. - Forsch. 18 (3) 261-279 (1968)].
The psychotropic power can be demonstrated by the antogonism in the male mouse of strain DS with regard to the hyperactivity induced by apomorphine when measuring spontaneous mobility. The test is performed by oral administration of a test compound to mice and by observation.
1 hour later the importance of spontaneous mobility
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
for another 10 minutes. The result is expressed by the
ED 50 (mg / kg) which is the dose inducing a 50% inhibition
spontaneous mobility. [Janssen P.A.J. et al., ibid.].
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered as medicaments, for example in the form of pharmaceutical compositions comprising them in combination with a pharmaceutical carrier.
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
enteral or parenteral (e.g. water, lactose, gelatin
<EMI ID = 96.1>
subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and / or may contain conventional pharmaceutical adjuvants such as preservatives, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, buffers, etc.
The doses at which the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered vary with the condition of the patient and the indication of the physician. A preferred daily dose for adult men
<EMI ID = 97.1> oral.
Certain benzamides, in particular N- (1-ethyl-2-pyrroli-
<EMI ID = 98.1>
wrinkle, are known for the treatment of peptic ulcer and as an antidepressant.
Certain preferred embodiments of the invention are illustrated by the following examples.
EXAMPLE 1.-
(1) Heat at reflux for 6-7 hours !? TITI mix
<EMI ID = 99.1>
absolute and 3.37 g of copper powder while bar-
<EMI ID = 100.1>
tion to a large quantity of water, the new mixture is acidified
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
The reaction mixture is poured into ice-water and stirred with a mixture of chloroform and methanol. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and
the solvent is removed therefrom by evaporation. The residue is washed with
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
COOH).
(3) A mixture of <EMI ID = 107.1> is refluxed for 30 minutes.
of thionyl chloride, then the thionyl chloride is removed from the resulting mixture by evaporation. The residue is mixed with benzene and the benzene is removed from the mixture by evaporation.
The residue is mixed with 790 mg of triethylamine and 9 ml of dry methylene chloride and added to this mixture dropwise.
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
cooling in an ice bath. The resulting mixture is stirred; both for minutes at room temperature. We add
<EMI ID = 110.1>
and this is stirred with methylene chloride. We wash the '
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
(4) 7.33 g of the above compound are mixed with a
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
reaction with aqueous sodium hydroxide and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is chromatographed on an alumina column which is eluted with methylene chloride. We hunt the
<EMI ID = 118.1>
mixture of isopropyl ether and petroleum ether to obtain
<EMI ID = 119.1> <EMI ID = 120.1>
water, dried over sodium sulfate and the solvent removed by evaporation. The residue is washed with a mixture
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
bis (methanesulfonyl) aminobenzamide, crystals, melting at 153 -
155 [deg.] C.
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1> <EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
After reacting with concentrated hydrochloric acid, it is made alkaline with aqueous sodium hydrogencarbonate, saturated with sodium chloride and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and the methylene chloride is evaporated off. The residue is chromatographed on an alumina column which is eluted with pure methylene chloride and with methylene chloride containing 2% methanol, then the solvent of the eluate is evaporated off. The residue is washed with a
<EMI ID = 129.1>
methylene and the resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Water is added to the reaction mixture, then it is made basic with aqueous sodium hydrogencarbonate and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the methylene chloride is evaporated off. The residue is chromatographed on an alumina column which is eluted with methylene chloride. After evaporating the solvent from the eluate, the residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether to obtain
<EMI ID = 130.1>
compound in ethyl acetate to obtain crystals melting at 160 - 161 [deg.] C.
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
Elution is then carried out with sodium chloride.
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
of this compound which is recrystallized from ethyl acetate to
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
limpid. After evaporation of the solvent, the residue is mixed with ice-water, the mixture is acidified with acid.
<EMI ID = 138.1>
aqueous sodium bicarbonate and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is washed with a mixture of ethyl acetate.
<EMI ID = 139.1> which is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether
<EMI ID = 140.1>
EXAMPLE 3.-
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
stand the resulting mixture at room temperature. Water is added to the reaction mixture, then it is basified with aqueous sodium hydrogencarbonate and <EMI ID = 144.1>
(2) A mixture of 500 mg of the above compound, 7.5 ml of hydroxide is heated in a water bath for 5 minutes.
<EMI ID = 145.1>
methanol from the reaction mixture, the residue is mixed with water, acidified with hydrochloric acid, alkalized again with aqueous sodium hydrogencarbonate and stirred with sodium hydroxide. methylene chloride. The organic layer is dried, the solvent of which is removed by evaporation. We wash
the residue with a mixture of ethyl acetate and isopropy ether- <EMI ID = 146.1>
compound in ethyl acetate to obtain crystals melting at 177 - 178 [deg.] C.
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
(1) By stirring in a stream of hydrogen, a mixture of 1.5 g of N- (1-) is subjected to catalytic hydrogenation.
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
the reaction mixture in a conventional manner and the
<EMI ID = 152.1> <EMI ID = 153.1>
by evaporation. The residue is crystallized from a mixture
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
1.3 g of the above compound, 9.8 ml of ethanol, 3.3 ml of water
<EMI ID = 158.1>
ethanol, the residue is acidified with 6 N hydrochloric acid, made alkaline with triethylamine and sodium chloride is added thereto, then stirred with methylene chloride containing 5% methanol. The organic layer is dried over sodium sulfate and the solvent removed by evaporation. We
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
which is recrystallized from ethyl acetate to obtain it by
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
(3) A solution of 300 mg of the above compound is mixed
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1> <EMI ID = 167.1>
lene of the eluate, the residue is washed with a mixture of ether and isopropyl ether, then recrystallized to obtain
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
Potassium carbonate and 100 mg of dimethyl sulfate are added to a solution of 266 mg of N- (1-ethyl-2-pyrro-
<EMI ID = 172.1> of dry acetone, then the resulting mixture was heated under reflux for 30 minutes. After evaporation of the acetone, water is added to the residue and the mixture is stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed by evaporation. The residue is dissolved in methylene chloride and the resulting solution is chromatographed on an alumina column which elutes with methylene chloride. After evaporation of the methylene chloride from the eluate, the residue is washed with isopropyl ether and recrystallized from a mixture.
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
corresponding compounds of formula
<EMI ID = 175.1>
Notes: Abbreviations in the table are as follows:
Et = ethyl, Da = dimethylamino, Bu = butyl, Me = methyl,
<EMI ID = 176.1>
* = The hydrochloride of this compound melts at 202 - 203 [deg.] C
with decomposition.
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
While cooling in ice, 308 mg of nethanesulfonyl chloride is added to a solution of 1.0 g of N- (1-
<EMI ID = 179.1>
of dry pyridine and the reaction mixture is stirred for
20 minutes at room temperature. The reaction mixture was worked up as in Example 1 to obtain 731 mg of N- (1-cy-
<EMI ID = 180.1>
medium in crystals melting at 170 - 171.5 [deg.] C.
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
(1) While cooling in ice, to a mixture of 300 mg of methyl 2-methoxy - � -aminobenzoate, 6 ml of dry methylene chloride and
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
the resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is basified with aqueous sodium hydrogencarbonate and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the methylene chloride is evaporated off. it is under reduced pressure. The residue is washed with a
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
stirred with methylene chloride containing a little methanol. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The residue is washed with isopropyl ether to give 175 mg of 2-methoxy- acid.
<EMI ID = 189.1>
(3) A mixture <EMI ID = 190.1> is heated under reflux for 30 minutes
nyle. After removing the thionyl chloride from the reaction mixture by evaporation under reduced pressure, the residue is mixed with dry benzene and by evaporation under reduced pressure the solvent is again removed from the mixture. We dissolve
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
thylamine and a solution of 90 mg of 1-ethyl-2-amino-ethylpyrrolidine in 1 ml of dry methylene chloride, while the system is cooled in ice, then the resulting mixture is stirred.
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
recrystallizes this compound in a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether to obtain it in crystals melting at 171 -
172 [deg.] C.
<EMI ID = 195.1>
(1) 210 mg of methanesulfo chloride are added dropwise with stirring and cooling in ice.
<EMI ID = 196.1>
methyl in 3 ml of dry pyridine, then the resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is acidified with 6N hydrochloric acid and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed
<EMI ID = 197.1>
removes methylene chloride by evaporation under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of silica gel which is eluted with methylene chloride and methylene chloride containing 2% methanol, then the solvent is removed from the eluate by evaporation. The residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether.
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
sodium and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and the methylene chloride is removed therefrom by evaporation under reduced pressure. The residue is chromatographed on an alumina column which is eluted with methyl chloride.
<EMI ID = 200.1>
by evaporation. The residue is recrystallized from a mixture
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1> colorless scale midobenzamide melting at 171 - 172 [deg.] 0:
EXAMPLE 27.-
<EMI ID = 203.1>
(N-methylmethanesulfonamido) benzamide crystals, melting at
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
(1) With stirring and cooling in ice,
<EMI ID = 206.1>
The product is recrystallized from a mixture of acetate
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then the trifluoroacetic acid was evaporated off. The residue is mixed with aqueous ammonia, saturated brine is added to the mixture and the mixture is stirred with chloroform. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and the product is recrystallized from a mixture <EMI ID = 212.1> <EMI ID = 213.1>
Calculated: C, 51.87, H, 7.07, N, 15.12, S, 8.65%
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
By means of the starting compounds below (IV), one
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1>
Note - t-Bu = t-butyl.
<EMI ID = 219.1>
removing thionyl chloride from the reaction mixture by evaporation under reduced pressure. The residue is mixed with 10 ml
<EMI ID = 220.1>
stirring and cooling in ice a mixture of
870 mg of tetrahydrofurfurylamine and 2 ml of dry benzene,
<EMI ID = 221.1>
Room temperature. The reaction mixture is basified
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
of methylene by evaporation. The residue is washed with a mixture
<EMI ID = 225.1>
and 30% of chloroform. The reaction mixture is poured into ice water and the new mixture is stirred with methylene chloride, then the organic layer is washed with
<EMI ID = 226.1>
in the order listed, after which it is dried over sodium sulfate. The residue was dissolved in methylene chloride and the solution was chromatographed on a column of silica gel which was eluted with methylene chloride containing 1% methanol. After removing the solvent from the eluate, the residue is washed with a mixture of ethyl acetate and ether to obtain 1.30 g.
<EMI ID = 227.1>
midobenzamide crystals, melting at 132 - 132, � [deg.] C.
<EMI ID = 228.1> .....
a solution of 100 mg of the above compound in 70% aqueous ethylamine. The reaction mixture was cooled with ice, aqueous sodium hydrogencarbonate was added thereto, followed by sodium chloride, and stirred with methylene chloride. The organic layer is washed with saturated brine,
it is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is chromatographed on an alumina column which is eluted with methylene chloride containing
1% methanol. After removing the solvent from the eluate by evaporation, the residue is washed with a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether to obtain 42 mg of N- (1-ethyl-2-pyr-
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
reaction by evaporation. Ice water is added to the mixture, then it is strongly alkalized with sodium hydroxide and stirred with methylene chloride. The organic layer is freed from insolubles by filtration, washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent is removed by evaporation and the residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and d. 'ether to obtain N-tetra-
<EMI ID = 231.1>
melting at 109 - 110 [deg.] C.
Gn dissolves 3.6 g of the above compound in 36 ml of methylene chloride and 2.85 g of triethylamine, then 3.08 g of chloride is added thereto under cooling in ice.
<EMI ID = 232.1>
whereby the resulting mixture is heated with stirring for
30 minutes at approximately the boiling point of the solvent. The reaction mixture is stirred with aqueous sodium hydrogencarbonate. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed by evaporation. The residue is mixed with 61 ml of hydroxide
<EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
70% aqueous ethylamine, the reaction is carried out as in
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
(1) With stirring and cooling in ice,
<EMI ID = 240.1> 11 if dry benzene to a solution, 7.0 g of sodium chloride
<EMI ID = 241.1>
methylene and 7.68 g of triethylamine. The reaction mixture is allowed to stand for 20 minutes at room temperature, then it is mixed with water and stirred with methylene chloride. The organic layer is dried over sodium sulfate and the solvent removed by evaporation.
The residue is washed with a mixture of ethyl acetate and ether.
<EMI ID = 242.1>
of methylene and ethyl acetate to obtain 7.1 g of N-tetra-
<EMI ID = 243.1>
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
<EMI ID = 246.1> <EMI ID = 247.1>
at 10% and stirred with ether. The solution is acidified
<EMI ID = 248.1>
methylene ride. The organic layer is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off to give a gelatinous product which is chromatographed on a column of silica gel which is eluted with methylene chloride containing 2% methanol. The solvent is removed from the eluate by evaporation and the residue washed with a mixture of ethyl acetate.
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
in crystals melting at 130 - 131 [deg.] C.
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
reaction as in Example 33 (2) to obtain 618 mg of
<EMI ID = 253.1>
namidobenzamide in the form of an oil.
(3) Using the above compound and 3.1 ml of ethyl
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
<EMI ID = 256.1>
EXAMPLES 36 TO 39.-
<EMI ID = 257.1>
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
A mixture of
<EMI ID = 260.1>
5-methanesulfonamidobenzamide, 823 mg of triethylamine, 1.17 g of dimethylaminosulfonyl chloride and 20 ml of methylene chloride. The reaction mixture is washed with aqueous sodium hydrogencarbonate. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is chromatographed on an alumina column which is eluted with containing methylene chloride. 0.5 to 1% methanol. We evaporate the eluate
<EMI ID = 261.1>
coated organic with saturated wear, it is dried on sul-
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1>
with methylene chloride containing 3% methanol. The solvent is removed from the eluate by evaporation. The residue is washed with a mixture of ether and isopropyl ether, then
<EMI ID = 264.1>
recrystallizes this compound from a mixture of acetonitrile and isopropyl ether to obtain it in crystals melting at
<EMI ID = 265.1> <EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1>
We mix these different constituents, we knead them
with water and the dough is converted into granules in a conventional manner using a suitable apparatus for this purpose. We do
<EMI ID = 268.1>
<EMI ID = 269.1>