Agents antibactériens.
<EMI ID=1.1>
; tenant.
Le brevet belge n[deg.] 827926 indique entre autres que l'a-
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
! et ses sels pharmaceutiquement acceptables.sont des agents antibactériens capables d'augmenter l'efficacité des pénicillines et :
des céphalosporines vis-à-vis de nombreuses bactéries produisant
<EMI ID=4.1>
l'acide clavulanique à l'aide desquels on peut préparer plus ai- sément des compositions pharmaceutiques stables que dans le cas des sels décrits antérieurement, tels que les sels de sodium ou de potassium de l'acide clavulanique.
En conséquence, l'invention a pour objet les sels de formule (II) :- .
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
où est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
<EMI ID=7.1>
phényle à substituant inerte ; R <2> est un atome d'hydrogène ou un ; groupe alcoyle inférieur, aralcoyle, phényle, ou un groupe alcoy-
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
! que pour former un cycle ayant de 5 à 7 atomes dans le noyau, t
<EMI ID=11.1> .sente description, indique que le groupe contient jusqu'à 6 atomes : <EMI ID=12.1> ; de carbone.: Le terme "aralcoyle",' lorsqu la présente description, désigne un groupe alcoyle inférieur substi-
<EMI ID=13.1>
;manière inerte.
Comme substituants inertes appropriés, on peut mention-
<EMI ID=14.1>
- rieurs, carboxy estérifiés par un groupe inférieur et les groupes 'analogues- Judicieusement, 1, 2 ou 3 groupes substituants de ce 'genre sont présents, plus judicieusement 1 ou 2 et de préférence ! un groupe au plus de ce genre est présent.
Normalement et de préférence, l'amine de formule (III):-
<EMI ID=15.1>
dont le sel de formule (II) peut être en principe dérivé est une aminé pharmaceutiquement acceptable.
<EMI ID=16.1>
rieur ; le plus judicieusement, R2 est un atome d'hydrogène ou un. groupe alcoyle inférieur ; le plus judicieusement, R<3> est un grou-
<EMI ID=17.1>
reliés de manière à former un cycle à 5 à 7 chaînons.
Le plus judicieusement, le composé de formule (III) ne contient pas de centre chiral.
Judicieusement, le sel de formule (II) peut être obtenu
<EMI ID=18.1>
de carbone, plus judicieusement 4 à 12 atomes de carbone et de préférence 4 à 10 atomes de carbone.
Judicieusement, le sel de formule (II) peut être obtenu en principe à partir de 2-amino-2-méthylpropane, 2-amino-2-méthyl- <EMI ID=19.1> d'autres amines similaires.
Les sels préférés de formule.(!!) sont cristallins. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des sels de formule (II), procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide clavulanique avec une amine de formule
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
Le plus judicieusement, cette réaction a lieu dans un solvant organique. Comme.solvants appropriés, on peut mentionner les solvants non hydroxyliques classiques tels que le tétrahydro; furanne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle, :1'acétone, la méthyléthylcétone et les solvants analogues.
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>
'tures comprises entre 0 et 35[deg.]C sont les plus appropriées et des
<EMI ID=24.1>
! commodes.
Le sel de formule (II) peut être obtenu à partir de la solution d'une manière classique, telle qu'une évaporation du isolvant sous pression réduite ou de préférence par cristallisa'tion.
Il est fréquemment commode de préparer l'acide clavula- nique in-situ, par exemple par hydrogénation de l'ester benzyli� ; que ou d'un ester chimiquement équivalent. L'invention a également pour objet un procédé de prépa-
<EMI ID=25.1>
'ment d'un autre cation d'un autre sel de l'acide clavulanique par; une amine protonée de formule (III). .' ' ! La présente invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un sel de formule (II) et un ex-, cipient pharmaceutiquement acceptable.
Les formes appropriées des compositions selon l'invention sont similaires à celles décrites dans le brevet belge n[deg.] 827.926'. considérées comme appropriées pour les sels de l'acide clavulani-. que.
Les formes particulièrement appropriées des compositions de l'invention sont celles qui ne comportent pas de teneurs éle- ; vées en eau résiduelle. Le plus.judicieusement, ces compositions sont préparées à partir de matières sèches, de sorte que les compositions finales contiennent moins de 5 % d'eau, plus judicieuse- 'ment moins de 3 % d'eau et de préférence moins de 2 % d'eau, par exemple 1 % d'eau ou moins.
<EMI ID=26.1>
tion sont conditionnées sous des formes les mettant à l'abri de �'humidité, telles que des récipients fermés, des paquets à revêtement de feuille métallique'et des formes analogues.
Comme compositions selon l'invention, on peut mentionner! <EMI ID=27.1>
celles présentées,sous une forme convenant à l'utilisation orale, locale ou parentérale et qui peuvent être utilisées pour le traitement d'infections chez les mammifères et chez l'homme.
Comme formes appropriées de compositions de l'invention, on peut mentionner les comprimés, les capsules, les poudres reconstituables et les formes stériles appropriées à l'injection
<EMI ID=28.1>
(classiques pharmaceutiquement acceptables, telles que des diluants, des liants, des colorants, des parfums, des agents .de préservation, des agents de désintégration et des agents analogues, conformément à la pratique pharmaceutique classique telle qu'elle est bien connue par les spécialistes de la formulation des antibiotiques.
Les compositions injectables ou infusables des sels de formule (II) sont particulièrement appropriées, étant donné qu'on'
<EMI ID=29.1>
l'acide clavulanique après administration par injection ou infu-
<EMI ID=30.1>
selon l'invention comprend un sel de formule (II) sous forme sté-. rile.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
constituent un autre mode de réalisation préféré de l'invention.
Comme antibiotiques appropriés à cycle 0-lactame destinés à être incorporés à de telles compositions à effet de synergie contenant un sel de formule (II), on peut mentionner non seulement
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
phénoxyméthylpénicilline, la carbénicilline, la méthicilline, la
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
!la céphaloridine, la céphalothine, la céfazoline, la céphalexine, !la céfoxitine, le céphacétrile, le céphamandole, la céphapirine, <EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
ques dans le corps, tels que l'hétacilline, la métampicilline, les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique ou phtalidylique !
<EMI ID=40.1> de benzylpénicilline, d'ampicilline, d'amoxycilline ou de cépha-
<EMI ID=41.1>
de carbénicilline ou de ticarcilline, ou les composés analogues.
Naturellement, lorsque la pénicilline ou la céphalospo-, .rine présente dans la composition ne convient pas à l'administra- <EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1>
Lorsque le sel de formule (II) est présent dans une composition pharmaceutique avec un antibiotique à cycle � -lacta- :
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
;entre 3:1 et 1:10, et avantageusement il peut être compris entre
<EMI ID=46.1>
La quantité totale d'agents antibactériens présents dans ;une dose unitaire quelconque peut normalement être comprise entre.
<EMI ID=47.1>
Les compositions selon l'invention peuvent être utili- .secs pour le traitement d'infections, entre autres de l'appareil ,respiratoire, des voies urinaires et des tissus mous chez l'hom- . Ime.
Les compositions selon l'invention peuvent aussi être utilisées pour traiter des infections d'animaux domestiques tels que la mastite du bétail.
Normalement, on administrera entre 50 et 6000 mg des compositions selon l'invention chaque jour de traitement, mais plus fréquemment entre 500 et 300 mg de la composition selon l'invention seront administrés journellement.
Les compositions selon l'invention qu'on préfère en par-: ticulier contiennent de 150 à 1000 mg d'amoxycilline, d'ampicil- line ou d'un produit libérant ces antibiotiques dans le corps et de 50 à 500 mg d'un sel de formule (II), et plus judicieusement j
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
de formule (II)
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'inven-
<EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
Sel de 2-amino-2,4,4-triméthylpentane de l'acide clavulanique.
On dissout du clavulanate de benzyle (purifié par chromatographie sur Sephadex, 20 g, 0,07 mole) dans du tétrahydrofuranne (distillé en présence d'hydrure de calcium, 400 ml) et on ajoute un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon
(5,7 g). On soumet le mélange à l'hydrogénation en agitant, à la
<EMI ID=55.1>
pendant 20 à 30 minutes. On juge de l'état de la réaction par ; chromatographie sur couche mince, en utilisant des plaques de silice développées à l'acétate d'éthyle, et en rendant visible à l'aide d'un réactif de pulvérisation constitué par du chlorure de triphényltétrazolium. Rf de l'acide clavulanique 0,0, et de l'ester benzylique 0,4.
On filtre le mélange réactionnel et on lave bien le tampon de filtre. On traite les filtrats combinés (500 ml) conte-; nant l'acide clavulanique en agitant avec du 2-amino-2,4,4-triméthylpentane (9,0 g, 0,07 mole) dans du tétrahydrofuranne sec
<EMI ID=56.1>
:On agite le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante '
<EMI ID=57.1>
on le lave avec du tétrahydrofuranne sec (100 ml) et on sèche sous vide pendant 12 heures, avec obtention de 23,0 g, c'est-à- idire de 100 % du sel indiqué dans le titre, ayant un point de fu-
<EMI ID=58.1>
EXEMPLE 2 ; Sel de 1-aminoadamantane'de l'acide clavulanique.
On soumet à l'hydrogénolyse du clavulanate de benzyle
<EMI ID=59.1>
:ci-dessus. On traite le filtrat additionné des liqueurs de lavage; '(100 ml au total) en agitant, avec une solution de 1-aminoadaman-; .fane (1,82 g, 0,012 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml), ! <EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
à 5*C pendant 2 heures et on filtre. On lave le solide obtenu et
<EMI ID=62.1>
'.dire avec un rendement de 83 % du sel indiqué dans le titre, ayant
<EMI ID=63.1>
,taire donne les résultats suivants :-
<EMI ID=64.1> <EMI ID=65.1>
EXEMPLE 3
Sel de 2-amino-2-méthylpropane de l'acide clavulanique.
On effectue la préparation comme dans l'exemple 1 en
<EMI ID=66.1>
traite la solution'résultante d'acide clavulanique avec du 2amino-2-méthylpropane (0,22 g, 0,003 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). On obtient 0,6 g du sel indiqué dans le titre
<EMI ID=67.1>
EXEMPLE 4
Sel de D(+) 1-méthylbenzylamine de l'acide clavulanique.
On effectue la préparation comme'dans l'exemple 1, en utilisant du clavulanate de benzyle (0,9 g, 0,003 mole) et on traite la solution résultante d'acide clavulanique avec de la D(+) 1-méthylbenzylamine dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). : On conserve le mélange à 5*C pendant deux jours et durant cette période de temps une cristallisation lente a lieu. Par filtration, on obtient 0,6 g du sel indiqué dans le titre (rendement 62 %), ayant un point de fusion de 125[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 5
On peut remplir des capsules de gélatine dure avec 50 mg d'un composé selon l'un quelconque des exemples 1 à 4.
EXEMPLE 6
On peut remplir des capsules de gélatine dure avec un mélange formé essentiellement par 50 mg d'un composé selon l'un quelconque des exemples 1 à 4 et 250 mg d'amoxycilline trihydrate.
EXEMPLE 7
Lorsqu'on conserve les produits des exemples 1 à 7 pendant 72 heures à la température ambiante dans des conditions correspondant à 50 % d'humidité, on constate qu'ils absorbent consi-; dérablement moins d'humidité que le clavulanate de sodium ou le clavulanate de potassium maintenus dans des conditions identiques. Lors d'essais de stockage accélérés dans des conditions d'humidité de 50 %, on peut montrer que les composés des exemples 1 à 4 sont' plus stables que le clavulanate de sodium tétrahydraté.
<EMI ID=68.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
aralcoyle ou phényle, ou un groupe alcoyle inférieur, aralcoyle ou phényle à substituant inerte ; R <2> est un atome d'hydrogène ou ' un groupe alcoyle, aralcoyle, phényle, ou un groupe alcoyle,
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
rieur, aralcoyle ou phényle à substituant inerte, ou certains des'
<EMI ID=74.1>
former un cycle ayant de 5 à 7 atomes.
Antibacterial agents.
<EMI ID = 1.1>
; holding.
Belgian patent n [deg.] 827926 indicates among other things that a-
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
! and its pharmaceutically acceptable salts. are antibacterial agents capable of increasing the effectiveness of penicillins and:
cephalosporins against many bacteria that produce
<EMI ID = 4.1>
clavulanic acid with the aid of which stable pharmaceutical compositions can be prepared more easily than in the case of the salts described previously, such as the sodium or potassium salts of clavulanic acid.
Consequently, the subject of the invention is the salts of formula (II): -.
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
where is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
<EMI ID = 7.1>
inert substituted phenyl; R <2> is a hydrogen atom or a; lower alkyl, aralkyl, phenyl, or an alkyl group
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
! that to form a ring having 5 to 7 atoms in the nucleus, t
<EMI ID = 11.1>. Feels description, indicates that the group contains up to 6 atoms: <EMI ID = 12.1>; Carbon: The term "aralkyl", as used herein, means a substituted lower alkyl group.
<EMI ID = 13.1>
inert manner.
As suitable inert substituents, there may be mentioned
<EMI ID = 14.1>
- Lighter, lower-esterified carboxy and the like. Suitably 1, 2 or 3 such substituent groups are present, more suitably 1 or 2 and preferably! at most one such group is present.
Normally and preferably, the amine of formula (III): -
<EMI ID = 15.1>
from which the salt of formula (II) can in principle be derived is a pharmaceutically acceptable amine.
<EMI ID = 16.1>
laughing ; most suitably R2 is hydrogen or a. lower alkyl group; most aptly, R <3> is a group
<EMI ID = 17.1>
linked so as to form a 5 to 7 membered ring.
Most suitably, the compound of formula (III) does not contain a chiral center.
Suitably, the salt of formula (II) can be obtained
<EMI ID = 18.1>
carbon, more suitably 4 to 12 carbon atoms and preferably 4 to 10 carbon atoms.
Suitably, the salt of formula (II) can be obtained in principle from 2-amino-2-methylpropane, 2-amino-2-methyl- <EMI ID = 19.1> other similar amines.
Preferred salts of formula (!!) are crystalline. A subject of the invention is also a process for the preparation of the salts of formula (II), a process characterized in that clavulanic acid is reacted with an amine of formula
<EMI ID = 20.1> <EMI ID = 21.1>
Most suitably this reaction takes place in an organic solvent. As suitable solvents, there may be mentioned conventional non-hydroxylic solvents such as tetrahydro; furan, dioxan, ethyl acetate, methyl acetate,: acetone, methyl ethyl ketone and the like solvents.
<EMI ID = 22.1> <EMI ID = 23.1>
tures between 0 and 35 [deg.] C are the most suitable and
<EMI ID = 24.1>
! convenient.
The salt of formula (II) can be obtained from the solution in a conventional manner, such as evaporation of the isolvent under reduced pressure or preferably by crystallization.
It is frequently convenient to prepare clavulanic acid in situ, for example by hydrogenation of the benzyl ester. ; that or a chemically equivalent ester. Another subject of the invention is a process for preparing
<EMI ID = 25.1>
'ment of another cation of another salt of clavulanic acid by; a protonated amine of formula (III). . ' '! A subject of the present invention is also pharmaceutical compositions comprising a salt of formula (II) and a pharmaceutically acceptable excipient.
The appropriate forms of the compositions according to the invention are similar to those described in Belgian patent n [deg.] 827,926 '. considered suitable for the salts of clavulani- acid. than.
Particularly suitable forms of the compositions of the invention are those which do not contain high contents; in residual water. Most suitably these compositions are prepared from solids, so that the final compositions contain less than 5% water, more suitably less than 3% water and preferably less than 2% water. water, for example 1% water or less.
<EMI ID = 26.1>
tion are packaged in moisture-proof forms, such as closed containers, foil-lined packages and the like.
As compositions according to the invention, there may be mentioned! <EMI ID = 27.1>
those presented, in a form suitable for oral, topical or parenteral use and which can be used for the treatment of infections in mammals and in humans.
As suitable forms of compositions of the invention, there may be mentioned tablets, capsules, reconstituting powders and sterile forms suitable for injection.
<EMI ID = 28.1>
(pharmaceutically acceptable classics, such as diluents, binders, colorants, fragrances, preservatives, disintegrants and the like, according to conventional pharmaceutical practice as is well known to those skilled in the art formulation of antibiotics.
The injectable or infusable compositions of the salts of formula (II) are particularly suitable, given that '
<EMI ID = 29.1>
clavulanic acid after administration by injection or infusion
<EMI ID = 30.1>
according to the invention comprises a salt of formula (II) in steroid form. rile.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
constitute another preferred embodiment of the invention.
As suitable O-lactam ring antibiotics for incorporation in such synergistic compositions containing a salt of formula (II), there may be mentioned not only
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
phenoxymethylpenicillin, carbenicillin, methicillin,
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
! cephaloridine, cephalothin, cefazolin, cephalexin,! cefoxitin, cephacetrile, cephamandole, cephapirin, <EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
cs in the body, such as acetacillin, metampicillin, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or phthalidyl esters!
<EMI ID = 40.1> of benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin or cepha-
<EMI ID = 41.1>
carbenicillin or ticarcillin, or analogous compounds.
Of course, when the penicillin or cephalospo-, .rin present in the composition is not suitable for administration- <EMI ID = 42.1> <EMI ID = 43.1>
When the salt of formula (II) is present in a pharmaceutical composition with a cycle antibiotic -lacta-:
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
; between 3: 1 and 1:10, and advantageously it can be between
<EMI ID = 46.1>
The total amount of antibacterial agents present in any unit dose can normally be between.
<EMI ID = 47.1>
The compositions according to the invention can be used for the treatment of infections, inter alia of the apparatus, respiratory, urinary tract and soft tissues in humans. Ime.
The compositions according to the invention can also be used to treat infections of domestic animals such as mastitis in cattle.
Normally, between 50 and 6000 mg of the compositions according to the invention will be administered each day of treatment, but more frequently between 500 and 300 mg of the composition according to the invention will be administered daily.
The compositions according to the invention which are particularly preferred contain from 150 to 1000 mg of amoxycillin, ampicillin or a product releasing these antibiotics in the body and from 50 to 500 mg of an salt of formula (II), and more suitably j
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
of formula (II)
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
The following nonlimiting examples describe the invention
<EMI ID = 53.1> <EMI ID = 54.1>
2-Amino-2,4,4-trimethylpentane salt of clavulanic acid.
Benzyl clavulanate (purified by Sephadex chromatography, 20 g, 0.07 mol) is dissolved in tetrahydrofuran (distilled in the presence of calcium hydride, 400 ml) and a 10% palladium on carbon catalyst is added.
(5.7 g). The mixture is subjected to hydrogenation with stirring,
<EMI ID = 55.1>
for 20 to 30 minutes. The state of the reaction is judged by; thin-layer chromatography, using silica plates developed with ethyl acetate, and making visible using a spray reagent consisting of triphenyltetrazolium chloride. Rf for clavulanic acid 0.0, and benzyl ester 0.4.
The reaction mixture is filtered and the filter pad washed well. The combined filtrates (500 ml) are treated containing; stirring clavulanic acid by stirring with 2-amino-2,4,4-trimethylpentane (9.0 g, 0.07 mol) in dry tetrahydrofuran
<EMI ID = 56.1>
: The mixture is stirred for 0.5 hour at room temperature '
<EMI ID = 57.1>
washed with dry tetrahydrofuran (100 ml) and dried in vacuo for 12 hours, obtaining 23.0 g, i.e. 100% of the title salt, having a melting point -
<EMI ID = 58.1>
EXAMPLE 2; Clavulanic acid 1-aminoadamantane salt.
Benzyl clavulanate is subjected to hydrogenolysis
<EMI ID = 59.1>
: above. The filtrate is treated with the addition of washing liquors; (100 ml in total) with stirring, with a solution of 1-aminoadaman-; .fane (1.82 g, 0.012 mole) in dry tetrahydrofuran (25 ml),! <EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
at 5 ° C for 2 hours and filtered. The solid obtained is washed and
<EMI ID = 62.1>
say with a yield of 83% of the salt indicated in the title, having
<EMI ID = 63.1>
, silence gives the following results: -
<EMI ID = 64.1> <EMI ID = 65.1>
EXAMPLE 3
Clavulanic acid 2-amino-2-methylpropane salt.
The preparation is carried out as in Example 1 in
<EMI ID = 66.1>
treat the resulting solution of clavulanic acid with 2-amino-2-methylpropane (0.22 g, 0.003 moles) in dry tetrahydrofuran (10 ml). 0.6 g of the salt indicated in the title is obtained
<EMI ID = 67.1>
EXAMPLE 4
Clavulanic acid D (+) 1-methylbenzylamine salt.
The preparation is carried out as in Example 1, using benzyl clavulanate (0.9 g, 0.003 mol) and the resulting solution of clavulanic acid is treated with D (+) 1-methylbenzylamine in tetrahydrofuran. dry (10 ml). : The mixture is stored at 5 ° C for two days and during this period of time slow crystallization takes place. By filtration, 0.6 g of the title salt (yield 62%) is obtained, having a melting point of 125 [deg.] C (decomposition).
EXAMPLE 5
Hard gelatin capsules can be filled with 50 mg of a compound according to any one of Examples 1 to 4.
EXAMPLE 6
Hard gelatin capsules can be filled with a mixture consisting essentially of 50 mg of a compound according to any one of Examples 1 to 4 and 250 mg of amoxycillin trihydrate.
EXAMPLE 7
When the products of Examples 1 to 7 were stored for 72 hours at room temperature under conditions corresponding to 50% humidity, they were found to absorb considerable; dramatically less humidity than sodium clavulanate or potassium clavulanate maintained under identical conditions. On accelerated storage tests at 50% humidity, the compounds of Examples 1-4 can be shown to be more stable than sodium clavulanate tetrahydrate.
<EMI ID = 68.1>
CLAIMS
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
aralkyl or phenyl, or an inert substituted lower alkyl, aralkyl or phenyl group; R <2> is a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl, phenyl, or an alkyl group,
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
inert substituted aralkyl or phenyl, or some of
<EMI ID = 74.1>
to form a ring having 5 to 7 atoms.