LU82163A1 - NOVEL PENICILLANIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN PARTICULAR AS ANTIBIOTICS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION - Google Patents
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Description
H 1 -SEYS^EÏLiîérivés d'acide génicillanique jjtiles jaota^ent_conme §5Ëi^i2ËiSH§8_ëÈ_^êürs_EÎ2£i--§--S_EEéB5HÎÎ2ï·H 1 -SEYS ^ EIII-derivatives of genicillanic acid jjtiles jaota ^ ent_conme §5Ëi ^ i2ËiSH§8_ëÈ_ ^ êürs_EÎ2 £ i - § - S_EEéB5HÎÎ2ï ·
La présente invention concerne des composés du type ß-lactarae inconnus jusqu'à présent, y compris leurs sels d'addition d'acides, notamment avec des acides non toxiques acceptables en pharmacie, leuis procédés de préparation, les compositions pharmaceu-5 tiques contenant les nouveaux composés, les unités de dosage de ces compositions et leurs applications au traitement des patients atteints de maladies infectieuses.The present invention relates to compounds of the ß-lactarae type hitherto unknown, including their acid addition salts, in particular with non-toxic acids which are acceptable in pharmacy, their preparation methods, the pharmaceutical compositions containing 5 the new compounds, the dosage units of these compositions and their applications to the treatment of patients suffering from infectious diseases.
L'invention concerne de nouveaux composés utiles dans le traitement d'infections bactériennes. Les nouveaux composés sont 10 particulièrement actifs contre les bactéries productrices de ß-lacta-ma se.The invention relates to novel compounds useful in the treatment of bacterial infections. The new compounds are particularly active against bacteria producing ß-lacta-ma se.
Les composés de l'invention, qui sont des antibiotiques intéressants en médecine humaine et vétérinaire, sont représentés par la formule généraleThe compounds of the invention, which are antibiotics of interest in human and veterinary medicine, are represented by the general formula
15 H H S3 p.m. S
V^y :/\/ I \ ' (I) )—*—7'. *V ^ y: / \ / I \ '(I)) - * - 7'. *
0^ H ' C—0 — CH.—A0 ^ H 'C — 0 - CH. — A
Il IHe I
0 r2 20 dans laquelle R^ représente un reste aaacycloalkyle ou azabicyclo-alkyle à 5*10 chaînons, relié par l’atome d'azote et facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur identiques ou différents, tels que méthyle, éthyle, propyle, ieopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle ; représente un atome d'hydro- 25 gène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, et l'astérisque dans le reste ester indique un centre chiral dans les cas où R^ est différent de l'hydrogène ; A représente un radical d'un inhibiteur de ß-lactamase contenant un noyau ß-lactame ainsi qu'un groupe carboxy, A étant relié par le groupe carboxy. Plus particulièrement, / 30 A est représenté par l'une des formules générales-II, III ou IV A / î • » H 2 \p0 r2 20 in which R ^ represents a 5 * 10-membered aaacycloalkyl or azabicycloalkyl radical, linked by the nitrogen atom and optionally substituted by one or two identical or different lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl , ieopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl; represents a hydrogen atom or a lower alkyl, aryl or arylalkyl radical, and the asterisk in the remaining ester indicates a chiral center in cases where R ^ is different from hydrogen; A represents a radical of a ß-lactamase inhibitor containing a ß-lactam nucleus as well as a carboxy group, A being linked by the carboxy group. More particularly, / 30 A is represented by one of the general formulas-II, III or IV A / î • »H 2 \ p
R R3 H ' ' Rc H -H H JR R3 H '' Rc H -H H J
«V—r^N·" ' V-KNr —i^r"V — r ^ N ·" 'V-KNr —i ^ r
i I · Hi IH
1 «/—H··, 0'+—ιι—λ | 5 0 N C-0- H . C-0- H C-0- 5 h » » 0 0 01 "/ —H ··, 0 '+ - ιι — λ | 5 0 N C-0- H. C-0- H C-0- 5 h »» 0 0 0
I II III IVI II III IV
dans lesquelles R» représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; , I R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe amino ou acylarnino, mais i. 10 l*un au moine des restes R^ et ^ est l'hydrogène ; R,. représente un .in which R "represents a hydrogen or halogen atom; , I R ^ is a hydrogen atom or an amino or acylarnino group, but i. 10 * one to the monk of the residues R ^ and ^ is hydrogen; R ,. represents a.
1,. atome d'halogène ; et Rg représente un groupe hydroxy ou l'un des radicaux des dérivés connus de l'acide clavulanique doués d'activité I inhibitrice de la ß-lactamase.1 ,. halogen atom; and Rg represents a hydroxy group or one of the radicals of the known derivatives of clavulanic acid endowed with activity I inhibiting the β-lactamase.
I En général, le terme "alkyle inférieur" désigne un radical J 15 alkyle à chaîne droite ou ramifiée en hryle"désigne un radical [ carbocyclique, mono-ou bicyclique et'hcylaraino"désigne un radical présent dans la chaîne latérale des pénicillines bien connues.Generally, the term "lower alkyl" denotes a straight chain or branched hryl alkyl radical "denotes a radical [carbocyclic, mono- or bicyclic and hcylaraino" denotes a radical present in the side chain of well known penicillins .
Les composés particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels R^ représente un reste pipéridino, hexahydro-lH-azé-20 pine-l-yle, hexahydro-l(2H)-azocine-l-yle, octahydro-lH-azonine-l-y]^ Î2-méthylhexahydro-lIî-azépine-l-yle, 3-méthylhexahydro-lH-azépine-l-y]^ 4-méthylhexahydro-lH-azépine-l-yle, 2,6-dlméthylpipéridino, cis-3-aza-I bicyclo[3,3,0]octyle-3 ou cis-8-azabicyclo[4,3,0]nonyle-8 ; et R^ j représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, phényle ou 25 benzyle.Particularly interesting compounds are those in which R ^ represents a piperidino residue, hexahydro-1H-azé-20 pine-l-yle, hexahydro-l (2H) -azocine-l-yle, octahydro-1H-azonine-ly] ^ Î2-methylhexahydro-III-azepine-1-yl, 3-methylhexahydro-1H-azepine-ly] ^ 4-methylhexahydro-1H-azepine-1-yl, 2,6-dlmethylpiperidino, cis-3-aza-I bicyclo [ 3.3.0] octyl-3 or cis-8-azabicyclo [4.3.0] nonyl-8; and R ^ j represents hydrogen or a methyl, ethyl, phenyl or benzyl group.
La présence possible d'un ou plusieurs centres chiraux dans Rp ainsi que dans le reste ester (indiqué par un astérisque),)| MThe possible presence of one or more chiral centers in Rp as well as in the rest of the ester (indicated by an asterisk),) | M
I; peut donner lieu à l'existence de plusieurs formes diastéréomères, des composés de formule générale I. L'invention couvre toqtes .les 1 30 formes diastéréomères des composés de formule I, ainsi que leurs .I; may give rise to the existence of several diastereomeric forms, compounds of general formula I. The invention covers all. The 1 30 diastereomeric forms of the compounds of formula I, as well as their.
j mélanges.j mixtures.
ί Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne également ί les sels des esters de formule I avec des acides non toxiques accep- 1 tablée en pharmacie, par exemple acide chlorhydrique, acide bromhy- 35 drique, acide iodhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, / j: acide nitrique, acide p-toluènesulfonique, acide méthane su 1 ionique./^' 1’ acide formique, acide acétique, acide propionique, acide citrique,/n/ί As indicated above, the invention also relates to sels the salts of the esters of formula I with non-toxic acids accepted in pharmacy, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, acid sulfuric, / j: nitric acid, p-toluenesulfonic acid, methane acid on ionic 1 / ^ '1' formic acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, / n /
TT
* 3 acide tartrique, acide maléique, acide pamoïque et acide p-(dipropyl-sulfamyl)benzoïque (probénécide), sans que ces exemples soient limitatifs de l'invention. Les sels formés avec des antibiotiques acides font également partie de l'invention. Dans certains cas, on 5 préfère utiliser des sels facilement solublee, tandie que, pour d'autres applications, il peut être convenable d'utiliser un sel peu soluble, par exemple pour obtenir un effet prolongé. En particulier on peut obtenir un effet prolongé en utilisant un sel avec le probénécide qui bloque l'excrétion tubulaire des ß-lactames.* 3 tartaric acid, maleic acid, pamoic acid and p- (dipropyl-sulfamyl) benzoic acid (probenecid), without these examples being limiting of the invention. The salts formed with acidic antibiotics are also part of the invention. In some cases it is preferred to use readily soluble salts, while for other applications it may be convenient to use a sparingly soluble salt, for example to obtain a prolonged effect. In particular, a prolonged effect can be obtained by using a salt with probenecid which blocks the tubular excretion of ß-lactams.
10 II est bien connu que certains acides 6-amidinopénlcil- laniques sont dee antibiotiques intéressants présentant un effet : particulièrement bon contre de nombreuses bactéries à Gram négatif.It is well known that certain 6-amidinopenylcilanic acids are useful antibiotics with an effect: particularly good against many Gram negative bacteria.
Ils sont cependant insuffisamment absorbés lorsqu'on les administre par voie orale et sont donc principalement utilisés par voies paren-15 térales. Four l'administration orale,on utilise des esters facilement hydrolysables de ces composés, par exemple des esters d'acyloxyalkyle, contrairement aux acides libres facilement absorbés à partir du tube gastro-intestinal. Ces esters peuvent être des esters d'alkanoyloxy-alkyle, mais comprennent également les dérivés 0,0-bis-acylés d'hydrates 20 d'aldéhydes des acides 6-aminopénicillaniques. Ces dernière composés sont décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 27 16 172.However, they are insufficiently absorbed when administered orally and are therefore mainly used by parenteral routes. For oral administration, easily hydrolyzable esters of these compounds are used, for example acyloxyalkyl esters, unlike free acids easily absorbed from the gastrointestinal tract. These esters can be alkanoyloxy-alkyl esters, but also include the 0,0-bis-acyl derivatives of aldehyde hydrates of 6-aminopenicillanic acids. The latter compounds are described in the patent application of the Federal Republic of Germany DOS No. 27 16 172.
Dans le traitement clinique des infections bactériennes, un problème grave est cependant que l'on rencontre avec une fréquence 25 croissante des bactéries productrices de ß-lactamase. Ces enzymes inactivent la plupart des antibiotiques du type ß-lactame et il est bien établi que les ß-lactamases des bactéries à gram positif et à gram négatif contribuent de manière significative à la résistance des bactéries aux antibiotiques du type ß-lactame.In the clinical treatment of bacterial infections, however, a serious problem is that there is an increasing frequency of bacteria producing β-lactamase. These enzymes inactivate most ß-lactam antibiotics and it is well established that the ß-lactamases of gram positive and gram negative bacteria significantly contribute to the resistance of bacteria to ß-lactam antibiotics.
30 De nombreux inhibiteurs naturels de ß-lactamase ont été décrits, y compris l'acide clavulanique et l'acide olivanique. Plus récemment, on trouvé qu'un certain nombre de ß-lactaraes semi-synthétiques, par exemple 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, 1,1-dioxyde d'acide 6a-chloropénicillanique, une série de dérivés de l'acide clavu-35 lanique, des acides 6ß-halog£nopénicillaniques, tels que l'acide öß-brenp- pénicillanique, méthicillinesulfone et quinacillinesulfone, possèdent , des propriétés biologiques semblables. A part quelques exceptions, A / -----— - 4 contre la plupart des organismes à gram positif et à gram négatif, IToais sont de puissants inhibiteurs d'une large gamme de ß-lactamases.Many natural inhibitors of β-lactamase have been described, including clavulanic acid and olivanic acid. More recently, it has been found that a number of semi-synthetic β-lactaraes, e.g. penicillanic acid 1,1-dioxide, 6a-chloropenicillanic acid 1,1-dioxide, a series of acid derivatives clavu-35 lanic, 6β-halopenicillanic acids, such as ß-brenp-penicillanic acid, methicillinsulfone and quinacillinesulfone, have similar biological properties. With few exceptions, A / -----— - 4 against most gram-positive and gram-negative organisms, IToais are potent inhibitors of a wide range of ß-lactamases.
En combinaison avec dee pénicillines et céphalosporines choisies, les composés ont une action synergique contre diverses bactéries 5 productrices de ß-lactamase parce qu'ils protègent les pénicillines î et céphalosporines contre l'inactivation.In combination with selected penicillins and cephalosporins, the compounds act synergistically against various bacteria producing β-lactamase because they protect penicillins 1 and cephalosporins against inactivation.
i Gomme mentionné ci-dessus, l'invention concerne de j nouveaux composés destinés en particulier à l'utilisation entérale I et ayant une forte activité antibactérienne in vivo. L'effet avanta- 10 geux contre les bactéries productrices de ß-lactamase est obtenu j parce que les composés contiennent à la fois, dans une seule et même molécule, le reste d'un acide 6-amidinopénicillanique à haute activité antibactérienne et le reste d'un inhibiteur puissant de ß-lactar mase, Cependant, deux conditions sont nécessaires pour utiliser cette 15 caractéristique des nouveaux composés. Ils doivent pouvoir être i j absorbés à partir du tube gastro-intestinal et être hydrolysés pendant j ou après l'absorption avec libération de l'acide amidinopénicillanique et de l'inhibiteur de ß-lactamase. Il s'est avéré que ces deux conditions sont remplies et que les composés de l'invention sont donc j 20 des précurseurs intéressants ("pro-drugs") à la fois des acides | amidinopénicillaniques et des inhibiteurs de ß-lactamase.As mentioned above, the invention relates to new compounds intended in particular for enteral use I and having a strong antibacterial activity in vivo. The advantageous effect against bacteria producing β-lactamase is obtained because the compounds contain, in one and the same molecule, the remainder of a 6-amidinopenicillanic acid with high antibacterial activity and the rest of a potent inhibitor of β-lactar mase, however, two conditions are necessary to use this characteristic of the new compounds. They must be able to be absorbed from the gastrointestinal tract and be hydrolyzed during or after absorption with the release of amidinopenicillanic acid and the β-lactamase inhibitor. It turned out that these two conditions are met and that the compounds of the invention are therefore interesting precursors ("pro-drugs") both acids | amidinopenicillanics and ß-lactamase inhibitors.
| Ainsi donc, des études chez les animaux et chez des volontaires humains ont montré que les nouveaux composés sont facilement absorbés à partir du tube gastro-intestinal. Fendant ou après 25 l'absorption, ils sont hydrolysés avec libération de quantités S ' équimolaires des deux composants en question, l'acide 6-aminopénicil- ! lanique et l'inhibiteur de ß-lactamase, conduisant à des teneurs j élevées simultanées des deux composants dans le sang et dans les tissus. Ainsi, les acides 6-amidinopénicillaniques sont protégée de i 30 manière tout à fait efficace contre l'inactivation par les ß-lactamasea L'absorption efficace et l'hydrolyse in vivo des composés de l'invention sont illustrées par une étude chez des volontaires humains auxquels on a administré oralement l'un des nouveaux composée, à savoir le chlorhydrate de 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-35 amino]-pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle, dénommé | dans ce qui suit VD-1825. / A titre comparatif, on a également administré au même /1/ H 5 groupe de volontaires, des quantités équimolaires de l'ester de pivaloyloxyméthyle dé l'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-amino]pénicillanique (mécillinam), de chlorhydrate de pivmécillinam et de 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium, respectivement, qui 5 sont actifs par voie orale.| Thus, studies in animals and in human volunteers have shown that the new compounds are easily absorbed from the gastrointestinal tract. During or after absorption, they are hydrolyzed with liberation of equimolar amounts of the two components in question, 6-aminopenicylic acid! lanique and the ß-lactamase inhibitor, leading to simultaneous high levels of both components in the blood and tissue. Thus, 6-amidinopenicillanic acids are quite effectively protected against inactivation by ß-lactamases. The efficient absorption and hydrolysis in vivo of the compounds of the invention is illustrated by a study in volunteers. humans who have been orally administered one of the new compounds, 6 - [(hexahydro-1H-azepine-1-yl) -methylene-35 amino] hydrochloride, 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl penicillanate, known as | in the following VD-1825. / For comparison, the same group / 1 / H was also administered 5 groups of volunteers, equimolar amounts of pivaloyloxymethyl ester of 6 - [(hexahydro-1H-azepine-1-yl) -methylene- amino] penicillanic (mecillinam), pivmecillinam hydrochloride and potassium penicillanate 1,1-dioxide, respectively, which are orally active.
Les résultats de ces études sont rassemblés dans les tableaux I et II ci-après.The results of these studies are collated in Tables I and II below.
Il ressort du tableau I que l'administration orale du VD-1825 conduit à des teneurs sériques en mécillinam semblables 10 à celles obtenues après une dose équimolaire de pivmécillinam. Il apparaît également d'après le tableau I que la récupération urinaire ' · du mécillinam après administration de VD-1825 est comparable & celle obtenue après administration de pivmécillinam.It appears from Table I that the oral administration of VD-1825 leads to serum mecillinam contents similar to those obtained after an equimolar dose of pivmecillinam. It also appears from Table I that the urinary recovery of mecillinam after administration of VD-1825 is comparable to that obtained after administration of pivmecillinam.
Comme indiqué dans le tableau II, 4,3 % seulement du 15 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique sont excrétés dans l'urine après administration orale du sel de potassium correspondant. Au contraire, l'administration d'une quantité équimolaire de VD-1825 donne une récupération urinaire de 77 % du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, illustrant donc ainsi l'absorption efficace du VD-1825.As shown in Table II, only 4.3% of penicillanic acid 1,1-dioxide is excreted in the urine after oral administration of the corresponding potassium salt. On the contrary, the administration of an equimolar amount of VD-1825 gives a urinary recovery of 77% of the penicillanic acid 1,1-dioxide, thus thus illustrating the effective absorption of VD-1825.
20 L'absorption efficace et l'hydrolyse in vivo des composés de l’invention sont encore illustrées par une étude effectuée chez huit volontaires humains en bonne santé à jeun, qui ont reçu une dose orale de 260 mg de VD-1825, HCl (correspondant à 200 mg de pivmécillinam, HCl) dans une capsule. Après administration, on détermine les 25 teneurs de mécillinam et de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique dans le sérum : les résultats apparaissent dans la figure unique ci-annexée.The effective absorption and hydrolysis in vivo of the compounds of the invention are further illustrated by a study carried out in eight healthy, fasted human volunteers, who received an oral dose of 260 mg of VD-1825, HCl ( corresponding to 200 mg pivmecillinam, HCl) in a capsule. After administration, the levels of mecillinam and of penicillanic acid 1,1-dioxide in the serum are determined: the results appear in the attached single figure.
La courbe en trait interrompu indique les teneurs sériques en 1,1-di-çxyde d'acide pénicillanique et la courbe en trait plein indique les teneurs sériques en mécillinam.The dashed line curve indicates the serum levels of penicillanic acid 1,1-dioxide and the solid line curve indicates the serum levels of mecillinam.
30 II apparaît d'après la figure que l'administration de VD-1825, HCl conduit à des teneurs élevées simultanées de mécillinam et d'inhibiteur de ß-lactaroase et en outre que ce dernier est toujours présent sensiblement dans le même rapport molaire et peut donc protéger . efficacement la molécule de mécillinam contre l'influence des ß-lacta-35 mases.It appears from the figure that the administration of VD-1825, HCl leads to simultaneous high levels of mecillinam and of β-lactaroase inhibitor and moreover that the latter is always present in substantially the same molar ratio and can therefore protect. effectively the mecillinam molecule against the influence of ß-lacta-35 mases.
Le spectre antibactérien de l'acide 6-amidinopénicillanique . en question est largement étendu par l'utilisation des composés de λ/ » 6 sensibles au traitement. On trouve ces souches productrices de 1 ß-lactamase avec une fréquence croissante et elles constituent un ' * S problème sérieux dans la thérapie clinique. Les composés de l'inven- < tion se révèlent extrêmement intéressants pour ces applications, i j 5 Du point de vue thérapeutique, les nouveaux composés présentent des avantages nets par rapport aux simples combinaisons des acides amidinopécillaniques et des inhibiteurs de ß-lactamase en lesquels ils sont hydrolysés, ou de combinaisons de leurs esters actifs par vole orale.The antibacterial spectrum of 6-amidinopenicillanic acid. in question is largely extended by the use of the compounds of λ / »6 sensitive to the treatment. These 1-lactamase producing strains are found with increasing frequency and are a serious problem in clinical therapy. The compounds of the invention prove to be of great interest for these applications. From the therapeutic point of view, the new compounds have clear advantages over the simple combinations of the amidinopecillanic acids and the β-lactamase inhibitors in which they are used. are hydrolyzed, or combinations of their active esters by oral use.
10 Par exemple, plusieurs des inhibiteurs de ß-lactamase, y compris le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, voir tableau II, ! sont mal ou irrégulièrement absorbés à partir du tube gastro-intes- ] tinal. Egalement, de nombreux acides amidinopénicillaniques, y •j compris le mécillinam, sont incomplètement absorbés lorsqu'on les | 15 administre par voie orale. En outre, des variations individuelles j de la vitesse d'absorption des divers acides amidinopénicillaniques i et inhibiteurs de ß-lactamase peuvent conduire,dans certains cas, I & une situation où les composants actifs ne sont pas présents simul tanément ou dans le rapport optimal, même si les deux médicamente 20 sont administrés simultanément.For example, several of the β-lactamase inhibitors, including penicillanic acid 1,1-dioxide, see Table II,! are poorly or irregularly absorbed from the gastrointestinal tract. Also, many amidinopenicillanic acids, including • mecillinam, are not fully absorbed when | 15 administered orally. In addition, individual variations j in the rate of absorption of the various amidinopenicillanic acids i and β-lactamase inhibitors can lead, in some cases, to a situation where the active components are not present simultaneously or in the optimal ratio , even if the two medicines are administered simultaneously.
Certains esters facilement hydrolysables de l'acide araidinopénicillanique et des inhibiteurs de ß-lactamase sont mieux absorbés à partir du tube gastro-intestinal que les acides libres correspondants. Cependant, l'hydrolyse de ces esters dans l'organisme 125 conduit à la formation de sous-produits inactifs et,bien que ces sous-produits soient relativement atoxiques, il est indésirable d'exposer l’organisme à des métabolites inutiles. Un autre inconvénient -dé 1 ' utilisation de combinaisons d'esters faqilement hydrolysables des dérivés, de l'acide amidinopénicillanique et des ] 30 inhibiteurs de ß-lactamase est que les restes ester augmentent ] le poids moléculaire des composés et par conséquent la taille de j l'unité de dosage. En utilisant les composés de l'invention, on peut I réduire considérablement la taille dee unités de dosage.Some readily hydrolyzable esters of araidinopenicillanic acid and ß-lactamase inhibitors are better absorbed from the gastrointestinal tract than the corresponding free acids. However, the hydrolysis of these esters in the body 125 leads to the formation of inactive by-products and, although these by-products are relatively non-toxic, it is undesirable to expose the body to unnecessary metabolites. Another disadvantage of using readily hydrolyzable ester combinations of derivatives, amidinopenicillanic acid and β-lactamase inhibitors is that the ester residues increase the molecular weight of the compounds and therefore the size of the compounds. j the dosing unit. By using the compounds of the invention, the size of the dosage units can be reduced considerably.
De plus, l'absorption de ces esters n'a normalement pas 35 lieu simultanément, même si les composés sont administrés en même ij temps au patient. Par exemple, l'ester de pivaloyloxyméthyle de I mécillinam est absorbé très rapidement, tandis que l'ester de / B pivaloyloxyméthyle peu soluble du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique' Ut // 7 (inhibiteur du ß-lactamase) est absorbé beaucoup plus lentement.In addition, absorption of these esters does not normally take place simultaneously, even if the compounds are administered to the patient at the same time. For example, the pivaloyloxymethyl ester of I mecillinam is absorbed very quickly, while the sparingly soluble pivaloyloxymethyl ester of penicillanic acid 1,1-dioxide 'Ut // 7 (ß-lactamase inhibitor) is absorbed much more slowly.
Tous ces inconvénients sont évités en utilisant les composés de l’invention.All these drawbacks are avoided by using the compounds of the invention.
La demanderesse a découvert que la synergie in vitro 5 entre les différents inhibiteurs de ß-lactamase et divers dérivés d'acide amidinopénicillanique est particulièrement prononcée lorsque le rapport entre les deux composants est compris entre 3:1 et 1:3, Comme les divers dérivés d'acide amidinopénicillanique ont des périodes biologiques et des caractéristiques de distribution légère-10 ment différentes} le rapport entre les composants libérés dee nouveaux composés dans les organes et les tissus peut varier dans une certaine mesure, mais feste ' normalement compris entre les limitée préférées ci-dessus.The Applicant has discovered that the in vitro synergy between the various β-lactamase inhibitors and various amidinopenicillanic acid derivatives is particularly pronounced when the ratio between the two components is between 3: 1 and 1: 3, like the various derivatives of amidinopenicillanic acid have slightly different biological periods and distribution characteristics} the ratio of components released from new compounds to organs and tissues may vary to some extent, but is normally between the limited preferred above.
L'invention concerne également la préparation des nouveaux 15 composés et de leurs sels. Selon une méthode de l'invention, on fait réagir un composé de formule sThe invention also relates to the preparation of the new compounds and their salts. According to a method of the invention, a compound of formula s is reacted
.. V.. V
<7 N—<7 N—
20 0 ir 'C-O-CH-X20 0 ir 'C-O-CH-X
H IH I
0 R2 dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus et X représente un reste élirainable tel qu'un atome d'halogène, de préférence l'iode, avec un composé de formule A-M dans laquelle A est tel que défini 25 ci-dessus et M est un cation tel que Na , K , un ion ammonium ou tri-ou tétraalkylammonium, par exemple un ion tétrabutylamraoniym.0 R2 in which R ^ and R2 are as defined above and X represents a removable residue such as a halogen atom, preferably iodine, with a compound of formula AM in which A is as defined above and M is a cation such as Na, K, an ammonium or tri- or tetraalkylammonium ion, for example a tetrabutylamraoniym ion.
La réaction est effectuée dans un solvant convenable, par exemple diméthylformamide, acétate d'éthyle, dichlorométhane, acétone ou hexaméthylphosphorotriamide, pendant une durée suffisante 30 et à une température appropriée pour effectuer la conversion désirée, ordinairement à une température de 0 à 60°C,The reaction is carried out in a suitable solvent, for example dimethylformamide, ethyl acetate, dichloromethane, acetone or hexamethylphosphorotriamide, for a sufficient time and at a temperature suitable for carrying out the desired conversion, usually at a temperature of 0 to 60 ° C. ,
On peut également préparer les composés de formule X par un procédé en deux stades. Dans une première étape, on fait / réagir un composé de formule A-M avec un composé de formule VI A/ y » 8 Y-CH-ΧThe compounds of formula X can also be prepared by a two-stage process. In a first step, a compound of formula A-M is made / reacted with a compound of formula VI A / y "8 Y-CH-Χ
1 VI1 VI
|J R2 11 . dans laquelle R„ et X sont tels que définis ci-dessus et Y représente I] 5 un reste éliminable, tel qu'un atonie de brome ou d'iode ou un groupe halogénosulfonyloxy, par exemple chlorosulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, || α-halogénoalcoxysulfonyloxy, ou un reste (aryl substitué ou non)sulfo j| nyloxy tel que benzènesulfonyloxy, tosylsulfonyloxy ou bromobenzène-| J R2 11. in which R 2 and X are as defined above and Y represents I] 5 a removable residue, such as a bromine or iodine atony or a halosulfonyloxy group, for example chlorosulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, || α-haloalkoxysulfonyloxy, or a residue (substituted or unsubstituted aryl) sulfo j | nyloxy such as benzenesulfonyloxy, tosylsulfonyloxy or bromobenzene-
sulfonyloxy, Y étant un reste éliminable meilleur que X, pour donner 10 un intermédiaire de formule VIIsulfonyloxy, Y being a better removable residue than X, to give an intermediate of formula VII
IA-CH-XIA-CH-X
R 711 *2 dans laquelle R2, A et X sont tels que définis ci-dessus.R 711 * 2 in which R2, A and X are as defined above.
La réaction est effectuée de la même manière que décrit 15 pour la préparation des composés connus de formule V et elle a lieu dans un solvant convenable, par exemple diméthylformamide, acétate.The reaction is carried out in the same manner as described for the preparation of the known compounds of formula V and it takes place in a suitable solvent, for example dimethylformamide, acetate.
Id'éthyle}dichlorométhane, acétone ou hexaméthylphosphoràtriamide, ordinairement à une température de 0 â 60°C. j Dans une seconde étape, on fait réagir l'intermédiaire ; 20. de formule VII avec un dérivé d'acide araidinopénicillanique de formule R^CH-N ^Ethyl} dichloromethane, acetone or hexamethylphosphorus triamide, usually at a temperature of 0 to 60 ° C. j In a second step, the intermediary is reacted; 20. of formula VII with a derivative of araidinopenicillanic acid of formula R ^ CH-N ^
] VIII] VIII
• J—• J—
25 0 Er C-O-M25 0 Er C-O-M
If 0 !; dans laquelle R^ et M sont tels que définis ci-dessus, pour former un ester de. formule I, Si on le désire, on peut remplacer à l'avance X dans la formule VII par un meilleur reste éliminable.If 0!; in which R ^ and M are as defined above, to form an ester of. formula I, If desired, X can be replaced in advance in formula VII by a better eliminable residue.
30 Les conversions ci-dessus sont effectuées dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple dimé-! thylformamide, acétate d'éthyle, dichlorométhane, acétone ou hexa- méthylphosphorotriamide dans les conditions mentionnées ci-dessus, et ordinairement .à des températures de 0 à 60°C. / il· ‘35 Un autre mode de mise en oeuvre du procédé comprend une'/ d 9The above conversions are carried out in an organic solvent inert to the reaction, for example dimer! thylformamide, ethyl acetate, dichloromethane, acetone or hexamethylphosphorotriamide under the conditions mentioned above, and usually at temperatures from 0 to 60 ° C. / il · ‘35 Another mode of implementation of the method comprises a '/ d 9
première étape dans laquelle on fait réagir un composé de formule A-H avec un ester d'acide 6-aminopénicillanique de formule IXfirst step in which a compound of formula A-H is reacted with an ester of 6-aminopenicillanic acid of formula IX
VJVVVJVV
HH
«"
J—N—. IXJ — N—. IX
5 CT 45 CT 4
H C-O-CH-XH C-O-CH-X
Il IHe I
o r2 dans laquelle R2 et ^ sont tels que définis ci-dessus, ou son dérivé amino-protégé,par exemple un dérivé de trialkylesilyle,o r2 in which R2 and ^ are as defined above, or its amino-protected derivative, for example a trialkylesilyl derivative,
10 pour donner un composé de formule X10 to give a compound of formula X
_L·3^_L3
SS
XX
y—Tk;y — Tk;
0 r C-O-CH-A0 r C-O-CH-A
Il I 0 R2 15 dans laquelle R2 et A sont tels que définis ci-deesuB. La réaction est effectuée dans un solvant organique convenable, par exemple le diméthylformamide et de préférence à des températures de 0 à 30°C.It I 0 R2 15 in which R2 and A are as defined above. The reaction is carried out in a suitable organic solvent, for example dimethylformamide and preferably at temperatures from 0 to 30 ° C.
On peut aussi préparer les intermédiaires de formule X . par réaction d'un acide 6-aminopénicillanique ou de son sel ou de 20 son dérivé amino-protégé avec un composé de formule VII, iThe intermediates of formula X can also be prepared. by reaction of a 6-aminopenicillanic acid or its salt or its amino-protected derivative with a compound of formula VII, i
Dans une seconde étape, on fait réagir un composé de formule X ou son dérivé de trialkylsilyle avec un dérivé réactif d'un amide ou thloamide de formuleIn a second step, a compound of formula X or its trialkylsilyl derivative is reacted with a reactive derivative of an amide or thloamide of formula
R^-CH=Z XIR ^ -CH = Z XI
25 dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus et Z représente l'oxygène ou le soufre pour donner un ester de formule I.Wherein R ^ is as defined above and Z represents oxygen or sulfur to give an ester of formula I.
A titre d'exemples de dérivés réactifs d'un composé de formule XI,on peut citer les types non limitatifs de composés / suivants : chlorures d'iminium, iminium-éthers, iminium-thioéthers, 30 acétals d'amides. / U/ % 10As examples of reactive derivatives of a compound of formula XI, non-limiting types of the following compounds may be mentioned: iminium chlorides, iminium-ethers, iminium-thioethers, acetals of amides. / U /% 10
Lee réactions avec lesdits dérivés réactifs sont bien connus de l'homme de l'art familiarisé avec la préparation des dérivée ! d'acide amidinopénicillanique.Reactions with said reactive derivatives are well known to those skilled in the art familiar with the preparation of derivatives! amidinopenicillanic acid.
|! Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé, on I 5 prépare les composés de formule 1 par réaction d'un composé de ' formule X ou de son dérivé de trialkylsilyle avec un composé de j formule I © r\|! In another embodiment of the process, the compounds of formula 1 are prepared by reacting a compound of formula X or its trialkylsilyl derivative with a compound of formula I © r \
j H2N - CH-Z-R? XIIj H2N - CH-Z-R? XII
I dans laquelle X et Z sont tels que définis ci-dessus et R^ est un i 10 radical alkyle inférieur ou benzyle, les atomes d'hydrogène du groupe 6-amino dans la formule X étant remplacée par un groupe R^-Z-CHe.I in which X and Z are as defined above and R ^ is a lower alkyl or benzyl radical, the hydrogen atoms of the 6-amino group in formula X being replaced by a group R ^ -Z- CHe.
Sans isolement du produit de réaction, on ajoute au mélange une amine de formule R^-H, dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus et on ' obtient un composé de formule I.Without isolation of the reaction product, an amine of formula R ^ -H, in which R ^ is as defined above, is added to the mixture and a compound of formula I is obtained.
i ! . 15 On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique inerte tel qu’éther éthylique, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle ou benzène à la température ambiante ou à des températures inférieures. La première partie de la réaction a lieu rapidement et, après l'addition de l'amine R^-H, on place le mélange de réaction à i 20 la température ambiante ou à une température inférieure jusqu'à ce que la réaction soit terminée.i! . The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate or benzene at room temperature or at lower temperatures. The first part of the reaction takes place quickly and, after the addition of the amine R 1 -H, the reaction mixture is placed at room temperature or at a lower temperature until the reaction is complete. .
Les intermédiaires de formule VII et X sont des composés inconnus jusqu'à présent.The intermediates of formula VII and X are compounds hitherto unknown.
I Les produits de départ de formules V, VI, VIII, IX, XII The starting materials of formulas V, VI, VIII, IX, XI
25 et XII sont connus, ou bien on peut les préparer par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation de composés connus semblables·25 and XII are known, or they can be prepared by methods analogous to those used for the preparation of similar known compounds.
La plupart des produits de départ de formule A-M ou les acides correspondants sont des composés connus. Les nouveaux composés 30 sont des acides et des sels dans lesquels A eet un radical de formule II ci-dessus, dans laquelle R^ représente certains radicaux acylamino. Ces derniers composés sont des pénicillinesulfones qui peuvent être préparées par des procédés connus.Most of the starting materials of formula A-M or the corresponding acids are known compounds. The new compounds are acids and salts in which A and a radical of formula II above, in which R 1 represents certain acylamino radicals. The latter compounds are penicillin sulfones which can be prepared by known methods.
Les composés de formule I peuvent être purifiés et isolés / 35 . de manière habituelle et ont peut les obtenir soit à l'état libre /u / soit sous forme de sel. / UThe compounds of formula I can be purified and isolated / 35. in the usual way and can be obtained either in the free state / u / or in the form of salt. / U
• I• I
11 *11 *
Les composés peuvent dans certains cas Être obtenus sous forme de mélanges diastéréomères qui, lorsqu’on le désire, peuvent Être séparée par des procédée connus, par exemple par chromatographie, 5 L’Invention a également pour objet des compositions · pharmaceutiques qui sont utiles pour le traitement de maladies infectieuses en médecine humaine et vétérinaire et qui peuvent Être utilisées pour l'administration entérale, parentérale ou locale.The compounds can in certain cases be obtained in the form of diastereomeric mixtures which, if desired, can be separated by known methods, for example by chromatography. The invention also relates to pharmaceutical compositions which are useful for the treatment of infectious diseases in human and veterinary medicine which can be used for enteral, parenteral or local administration.
A cet effet, les compositions de l'invention contiennent 10 comme composant actif au moins un des composés de formule ï et de leurs sels tels que définis ci-dessus, conjointement avec des supporte et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides.To this end, the compositions of the invention contain as active component at least one of the compounds of formula formule and their salts as defined above, together with solid or liquid pharmaceutical carriers and / or diluents.
Dans ces compositions, la proportion de la substance thérapeutiquement active par rapport au support peut varier entre 15 1 et 95 % en poids, Les compositions peuvent être mises sous diverses formes pharmaceutiques de présentation,telles que tablettes, pilules, dragées, suppositoires, capsulée, tablettes en libération lente, suspensions et analogues contenant les composée de formule 1 ou leurs sels atoxiques, en mélange avec des supports et/ou diluants.In these compositions, the proportion of the therapeutically active substance relative to the support can vary between 15 1 and 95% by weight. The compositions can be put in various pharmaceutical forms of presentation, such as tablets, pills, dragees, suppositories, capsules, slow release tablets, suspensions and the like containing the compounds of formula 1 or their non-toxic salts, mixed with carriers and / or diluents.
20 On peut utiliser des supports et/ou diluants solides ou liquides, organiques ou inorganiques, non toxiques acceptables en pharmacie pour préparer les compositions contenant les composés de l'invention, La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, 25 ' les gommes, lespolyalkylèneglycols, les tampons ou autres supports, agents auxiliaires et/ou diluante connus pour les médicaments sont tous appropriés.Solid or liquid, organic or inorganic, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents can be used to prepare the compositions containing the compounds of the invention, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable and animal fats and oils, gums, polyalkylene glycols, tampons or other carriers, auxiliaries and / or diluents known for drugs are all suitable.
En outre, les compositions peuvent contenir d'autres composants thérapeutiquement actifs qui peuvent Être avantageusement 30 administrés conjointement avec les composés de l'invention dans le traitement de maladies infectieuses, tels que d'autres antibactérlens, des antitussifs, des antalgiques, le probénécide, etc. Les antibac-tériens tels que pénicillines ou céphalosporines, qui ont un effet synergique avec l'un ou les deux composants actifs formés par 35 l'hydrolyse in vivo des composés de l'invention,sont particulièrement appropriés.In addition, the compositions may contain other therapeutically active components which can be advantageously administered together with the compounds of the invention in the treatment of infectious diseases, such as other antibacterials, cough suppressants, analgesics, probenecid, etc. Antibacterials such as penicillins or cephalosporins, which have a synergistic effect with one or both of the active components formed by the in vivo hydrolysis of the compounds of the invention, are particularly suitable.
Les composés de formule I peuvent être utilisée soit / ---------^ t 12 solubles seulement dans l'eau, tandis que plusieurs des sels, par exemple les chlorhydrates, sont bien solubles dans l'eau.The compounds of formula I can be used either / --------- ^ t 12 soluble only in water, while several of the salts, for example hydrochlorides, are well soluble in water.
| Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention ί peuvent être mis sous des formes pharmaceutiques de présentation I 5 comprenant les suspensions et les'pommades non aqueuses. Uhe :| préparation pharmaceutique pour le traitement par voie orale peut ! être sous forme d'une suspension de l'un des composés de l'invention, | la préparation contenant 10 à 100 mg de l'ingrédient actif par ml du véhicule.| As indicated above, the compounds of the invention ί can be put in pharmaceutical forms of presentation I 5 comprising the suspensions and the nonaqueous ointments. Uhe: | pharmaceutical preparation for oral treatment can! be in the form of a suspension of one of the compounds of the invention, | the preparation containing 10 to 100 mg of the active ingredient per ml of the vehicle.
10 L'invention a .également pour objet le choix d'une dose des composés de l'invention et d’une unité de dosage des compositions de l'invention, cette dose et cette unité de dosage pouvant être administrée da manière à obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Dans la thérapie humaine, les composés de I 15 l'invention sont avantageusement administrés (aux adultes) en unités J de dosage des compositions contenant pas moins de 50 mg et jusqu'à j 2500 mg,de préférence de 100 à 1000 mg, d'ingrédient actif calculé i i en composé de formule 1,The subject of the invention is also the choice of a dose of the compounds of the invention and of a dosage unit for the compositions of the invention, this dose and this dosage unit being able to be administered so as to obtain the desired activity without simultaneous side effects. In human therapy, the compounds of the invention are advantageously administered (to adults) in dosage units J of compositions containing not less than 50 mg and up to 2500 mg, preferably from 100 to 1000 mg, d active ingredient calculated ii as a compound of formula 1,
On entend par'\mité de dosage", une dose unitaire, j 20 c'est-à-dire unique qui est capable d'être administrée à uti patient et qui peut être facilement manipulée et conditionnée, tout en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable comprenant, soit la substance active telle quelle, soit en mélange avec des diluants, \ euppbrts, solvants.et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides 25 ou liquides.The term "dosage unit" means a unit dose, ie a single dose which is capable of being administered to a patient and which can be easily handled and packaged, while remaining in the form of a physically stable unit dose comprising either the active substance as such or in admixture with diluents, solvents, solvents and / or solid or liquid pharmaceutical auxiliaries.
Sous la forme d'une unité de dosage, le composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour à intervalles appropriés, toujours en fonction, cependant, de l'état du patient et des prescriptions du praticien.In the form of a dosage unit, the compound can be administered once or several times a day at appropriate intervals, always depending, however, on the condition of the patient and the prescriptions of the practitioner.
30 Ainsi donc, une dose journalière est de préférence une quantité de 0,25 à 15 g d'un composé de formule X ou une quantité équivalente de son sel tel que défini ci-dessus, qui peut être avantageusement divisée en plusieurs doses fractionnées.Thus, a daily dose is preferably an amount of 0.25 to 15 g of a compound of formula X or an equivalent amount of its salt as defined above, which can be advantageously divided into several divided doses.
| Dans la thérapie continue de patients souffrant de 35 maladies infectieuses, les tablettes ou capsules sont la forme appropriée de préparation pharmaceutique, si on le désire sous forme / i de formulations à libération lente, /l/j : î % 13| In the continuous therapy of patients suffering from infectious diseases, tablets or capsules are the appropriate form of pharmaceutical preparation, if desired in the form of / i slow release formulations, / l / d:%
Dans la pratique vétérinaire, les compositions pharmaceutiques ci-dessus peuvent également être utilisées, de préférence sous forme d'unités de dosage contenant de 30 mg à 25 g du composé de formule 1 ou une quantité correspondante d'un de ses sels.In veterinary practice, the above pharmaceutical compositions can also be used, preferably in the form of dosage units containing from 30 mg to 25 g of the compound of formula 1 or a corresponding amount of one of its salts.
5 Pour le traitement des troubles mammaires, en particulier la mastite des bovins, l'agent antibactérien peut être administré par voie intramammaire sous forme liquide ou.semi-liquide, telle qu'une pommade, ou bien conjointement avec un agent liant sensiblement insoluble dans l'eau et insoluble dans l'huile sous forme de granulés.For the treatment of mammary disorders, in particular mastitis in cattle, the antibacterial agent can be administered by the intramammary route in liquid or semi-liquid form, such as an ointment, or else in conjunction with a binding agent which is substantially insoluble in water and insoluble in oil in the form of granules.
10 L'invention concerne également une méthode de traitement des patients souffrant de maladies infectieuses, cette méthode consistant à administrer à des patients adultes, une quantité efficace d'un composé de formule I, soit tel quel, soit sous forme d'un sel comme défini ci-dessuB, et de préférence sous forme dee unités de dosage 15 ci-dessus mentionnées. Les composés de formule I sont administrés de manière caractéristique en quantités journalières de 3 - 200 rag par kg de poids corporel du patient, ce qui correspond pour des humains adultes à 0,25 - 15 g par jour, ou une quantité équivalente d'un sel tel que défini ci-dessus d'un composé de formule I.The invention also relates to a method of treating patients suffering from infectious diseases, this method comprising administering to adult patients an effective amount of a compound of formula I, either as it is or in the form of a salt such as defined above, and preferably in the form of the above-mentioned dosage units. The compounds of formula I are typically administered in daily amounts of 3 - 200 rag per kg of patient's body weight, which corresponds to 0.25 - 15 g per day for adult humans, or an equivalent amount of one salt as defined above of a compound of formula I.
20 Dans le traitement des patients, lee composés de l'inven tion peuvent être administrés soit seuls, soit avec d'autres composée thérapeutiquement actifs, par exemple le probénécide, qui aide à combattre l'infection bactérienne. Ce traitement combiné peut être effectué avec des formulations contenant la plupart ou la totalité 25 des composés thérapeutiquement actifs, ou bien on peut les administre? dans des formulations séparées, celles-ci étant administrées simultanément ou à intervalles appropriés.In the treatment of patients, the compounds of the invention can be administered either alone or with other therapeutically active compounds, for example probenecid, which helps to fight bacterial infection. This combined treatment can be carried out with formulations containing most or all of the therapeutically active compounds, or can be administered? in separate formulations, these being administered simultaneously or at appropriate intervals.
Dans le traitement des patients, la dose journalière ést administrée soit en une fois soit en doses divisées, par exemple 30 deux, trois ou quatre fois par jour,In the treatment of patients, the daily dose is administered either at once or in divided doses, for example two, three or four times a day,
Les exemples de préparations ci-après illustrent plus particulièrement les procédés de préparation des .nouveaux produits et intermédiaires de l'invention.The examples of preparations below illustrate more particularly the processes for preparing the new products and intermediates of the invention.
Préparation 1 A une solution agitée de 1,90 g (12 millimoles) de , permanganate de potassium dans 35 ml d'eau et 1,36 ml (24 millimoles)^? / d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte à 0-5°C, une solution / uPreparation 1 To a stirred solution of 1.90 g (12 millimoles) of potassium permanganate in 35 ml of water and 1.36 ml (24 millimoles) ^? / acetic acid, a solution / u is added dropwise at 0-5 ° C.
• I• I
: . 14 I glacée de 1,91 g (6 millimoles) de 6a-bromopénicillanate de potassium dans 25 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée (environ 15 min), i on agite le mélange pendant encore 20 min à basse température. On « retire le bain réfrigérant et on ajoute au mélange 1,52 g (8 milli- i 5 moles) de pyrosulfite de sodium solide pour réduire l'excès d'agent oxydant. On sépare par filtration les oxydes de manganèse précipitée j et on ajoute au filtrat (environ 60 ml) 20 g de chlorure de sodium ; solide et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le mélange à pH 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 4 N en agitant et on sépare la phase 10 organique. On réextrait la phase aqueuse par 25 ml d'acétate d'éthyle, on combine les extraits organiques et on lave par le chlorure de i j . sodium aqueux saturé, on sèche et on évapore sous vide. On cristallise j. le résidu amorphe ainsi obtenu dans un mélange éther-éther isopropy- lique pour obtenir le 1,1-dioxyde d'acide 6a-bromopénicillanique, 15 F 124 - 127°C.:. 14 I ice cream of 1.91 g (6 millimoles) of potassium 6a-bromopenicillanate in 25 ml of water. When the addition is complete (about 15 min), the mixture is stirred for a further 20 min at low temperature. The cooling bath is removed and 1.52 g (8 ml - 5 moles) of solid sodium pyrosulfite is added to the mixture to reduce excess oxidizing agent. The precipitated manganese oxides are filtered off and 20 g of sodium chloride are added to the filtrate (about 60 ml); solid and 50 ml of ethyl acetate. The mixture is adjusted to pH 1.5 by addition of 4N hydrochloric acid with stirring and the organic phase is separated. The aqueous phase is reextracted with 25 ml of ethyl acetate, the organic extracts are combined and washed with 1 d chloride. saturated aqueous sodium, dried and evaporated in vacuo. We crystallize j. the amorphous residue thus obtained in an ether-isopropyl ether mixture to obtain 6-bromopenicillanic acid 1,1-dioxide, mp 124-127 ° C.
j On obtient un sel de potassium cristallisé du composéj A crystallized potassium salt of the compound is obtained
, ci-dessus par addition de 3,6 ml de 2-éthylhexanoate de potassium IM, above by adding 3.6 ml of IM potassium 2-ethylhexanoate
dans l'acétone à une solution agitée de 0,94 g (3 millimoles) de 1,1-dioxyde d'acide 6a-bromopénicillanique dans 12 ml d'acétone.in acetone to a stirred solution of 0.94 g (3 millimoles) of 6a-bromopenicillanic acid 1,1-dioxide in 12 ml of acetone.
20 Le spectre de RMN du 1,1-dioxyde de 6a-bromopénicillanate de potassium (CD^OD) présente des signaux â 1,48 (s, 3H ; 2-CH^) „ 1,59 (s, 3H ; 2-CHg) ; 4,48 (s, 1H ; 3-H) ; 5,10 (d, J»2Hz, 1H ; 6-H) ; et 5,35 (d, J=2Hz, 1H ; 5-H) ppro. On utilise le tétraméthyl-silane comme étalon interne.The NMR spectrum of potassium 6α-bromopenicillanate 1,1-dioxide (CD ^ OD) shows signals at 1.48 (s, 3H; 2-CH ^) 1,5 1.59 (s, 3H; 2- CHg); 4.48 (s, 1H; 3-H); 5.10 (d, J "2Hz, 1H; 6-H); and 5.35 (d, J = 2Hz, 1H; 5-H) ppro. Tetramethyl-silane is used as an internal standard.
25 Préparation 2 lal;dioxYde_d2acide_6ot-çlilorogénicillanigue25 Preparation 2 lal; dioxYde_d2acide_6ot-çlilorogénicillanigue
En remplaçant le 6a-bromopénicillanate de potassium par le 6fl-chloropénicillanate de potassium dans le mode opératoire de la préparation 1, on obtient le 1,1-dioxyde d'acide 6a-chloropénicil-30 lanique sous forme de cristaux dans l'éther isopropylique, F 134-137°C,By replacing potassium 6a-bromopenicillanate by potassium 6fl-chloropenicillanate in the procedure of Preparation 1, the 1,1-dioxide dioxide 6a-chloropenicil-30 lanique is obtained in the form of crystals in isopropyl ether , M 134-137 ° C,
Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à .£ = 1,50 (s, 3H ; 2-(¾) j 1,64 (s, 3H ; 2-(¾) ; 4,46 (s, lHj3-g); 4,70 (d, J“l,5Hz, 1H ; 6-H) ; et 5,18 (d, J=l,5Hz, 1H ; 5-H) ppm.The NMR spectrum (CDCl ^) presents signals at. £ = 1.50 (s, 3H; 2- (¾) j 1.64 (s, 3H; 2- (¾); 4.46 (s, 1Hj3 -g); 4.70 (d, J “1.5Hz, 1H; 6-H); and 5.18 (d, J = 1.5Hz, 1H; 5-H) ppm.
On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne (T.M.S.).Tetramethylsilane is used as an internal standard (T.M.S.).
35 On obtient un sel de potassium cristallisé du composé ci-dessus par addition d'une quantité équimolaire de 2-éthylhexanaafce / de potassium 0,8 M dans l'acétone à une solution agitée de 1,1-diOHÿde A/ d'acide 6ot-chloropéuicillanique -dans l'acétone. /1/ τ 15A crystallized potassium salt of the above compound is obtained by adding an equimolar amount of 2-ethylhexanaafce / 0.8 M potassium in acetone to a stirred solution of 1,1-diOHÿde A / acid 6ot-chloropéuicillanique -in acetone. / 1 / τ 15
Préparation 3 lAl-dioxyde_de_2éniçillana te_de_clilgrgniéthxle A une solution de 1,17 g (5 millimoles) de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique dans 7,5 ml de diméthylformamide, on ajoute 5 0,98 ml (7 millimoles) de triéthylamine et 2,18 ml (30 millimoles) de ehloroiodométhane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h. Après dilution par 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec 3 x 10 ml d'eau puis 5 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir le composé 10 désiré sous forme d'une huile jaunâtre qui cristallise dans un mélangé éther-éther de pétrole, F 94-96eC.Preparation 3 2-eniçillana te-de_clilgrgniéthxle Al-dioxide to a solution of 1.17 g (5 millimoles) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 7.5 ml of dimethylformamide, 5,98 ml (7 millimoles) of triethylamine are added and 2.18 ml (30 millimoles) of ehloroiodomethane and the mixture is stirred at room temperature for 4 h. After dilution with 30 ml of ethyl acetate, the mixture is washed with 3 × 10 ml of water and then 5 ml of saturated aqueous sodium chloride, dried and evaporated in vacuo to obtain the desired compound 10 in the form of 'a yellowish oil which crystallizes in a mixed ether-petroleum ether, F 94-96eC.
Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à 6 « 1,47 (s, 3H ; 2-CH3) j 1,66 (s, 3H J 2-0¾) ; 3,53 (d, J=3Hz, 2H ; 6ot-H et 6β-Η) ; 4,46 (s, 1H ; 3-H) ; 4,68 (t, J=3Hz, 1H ; 5-H) ; et 15 5,85 (ABq, J=6Hz, 2H ; OCHgCl) ppra. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.The NMR spectrum (CDCl 4) shows signals at 6 1, 1.47 (s, 3H; 2-CH3) i 1.66 (s, 3H J 2-0¾); 3.53 (d, J = 3Hz, 2H; 6ot-H and 6β-Η); 4.46 (s, 1H; 3-H); 4.68 (t, J = 3Hz, 1H; 5-H); and 5.85 (ABq, J = 6Hz, 2H; OCHgCl) ppra. Tetramethylsilane is used as an internal standard.
Préparation 4Preparation 4
En suivant le mode opératoire de la préparation 3, mais 20 en remplaçant le ehloroiodométhane par le 1-chloro-l-iodoéthane et en augmentant la durée de réaction jusqu'à 16 h, on obtient le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-chloroéthyle sous forme d'une huile jaune qui peut être purifiée par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole, 7:3).Following the procedure of Preparation 3, but replacing the chloro-methane with 1-chloro-1-iodoethane and increasing the reaction time up to 16 h, the penicillanate 1,1-dioxide is obtained by 1 -chloroethyl in the form of a yellow oil which can be purified by chromatography on a dry column of silica gel (ethyl acetate-petroleum ether, 7: 3).
25 Préparation 525 Preparation 5
En remplaçant, dans le mode opératoire de la préparation 3, le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique par le 1,1-dioxyde d'acide 6a-bromopénicillanique, on obtient le 1,1-dioxyde de 6a-bromopénicil-30 lanate de chlorométhyle sous forme d'une huile jaunâtre.By replacing, in the procedure of Preparation 3, the penicillanic acid 1,1-dioxide by the 6a-bromopenicillanic acid 1,1-dioxide, the 6a-bromopenicil-1,1-dioxide is obtained chloromethyl lanate in the form of a yellowish oil.
Le spectre de RMN (CDClj) présente des signaux à & « 1,48 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,64 (s, 3H ; 2-CH3) ; 4,46 (s, 1H ; 3-H); 4,71 (d, J“l,5 Hz, 1H ; 6-H) ; 5,17 (d, J»l,5 Hz, 1H ; 5-H) ; et 5,60 (ABq, J»6 Hz, 2H ; OCHgCl) ppm. On utilise le TMS comme étalon 35 interne. . / ? h * ' · 16 Préparation 6 6P—bromo^éniciXlanate_de_ctiXorornié tliyle ' En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation3.The NMR spectrum (CDClj) exhibits signals at 1, 1.48 (s, 3H; 2-0¾); 1.64 (s, 3H; 2-CH3); 4.46 (s, 1H; 3-H); 4.71 (d, J “1.5 Hz, 1H; 6-H); 5.17 (d, J "1.5 Hz, 1H; 5-H); and 5.60 (ABq, J "6 Hz, 2H; OCHgCl) ppm. TMS is used as an internal standard. . /? h * '· 16 Preparation 6 6P — bromo ^ eniciXlanate_de_ctiXorornié tliyle' By replacing in the procedure of preparation3.
, j Île 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et la triéthylamine par le 5 ôP-bromopénicillanate de potassium, on obtient le 6ß-bromop&icillanate de chlorométhyle sous forme d'une huile visqueuse., j Island 1,1-dioxide of penicillanic acid and triethylamine by potassium 5-p-bromopenicillanate, the chloromethyl 6ß-bromop & icillanate is obtained in the form of a viscous oil.
i Préparation 7i Preparation 7
En suivant le mode opératoire de la préparation 3, mais j| ' 10 remplaçant le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et la triéthylamine par le clavulanate de sodium, on obtient le clavulanate de chlorométhyle.Following the procedure of preparation 3, but j | Replacing the penicillanic acid 1,1-dioxide and the triethylamine by sodium clavulanate, chloromethyl clavulanate is obtained.
Préparation 8 lil-dioxYde_de_^énicillanate<_dei_çhlorométh2jle I 15 A une suspension de 1,08 g de 1,1-dioxyde de péniclllanate j de potassium dans 12 ml de dimêthy 1 formamide, on ajoute 1,6 g de sulfate de bis-chlorométhyle et on agite le mélange â la température ; ambiante pendant 45 minutes. Après dilution avec 50 ml d'acétate !i d'éthyle, on lave le mélange par l'eau, puis par le bicarbonate de ^ 20 sodiumaqueux, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir une huile . que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le composé désiré^identique au composé décrit dans la préparation 3.Preparation 8 lil-dioxYde_de_ ^ enicillanate <_dei_çhlorométh2jle I 15 To a suspension of 1.08 g of potassium penicllanate 1,1-dioxide in 12 ml of dimethyl formamide, 1.6 g of bis-chloromethyl sulfate are added and the mixture is stirred at temperature; room for 45 minutes. After dilution with 50 ml of ethyl acetate, the mixture is washed with water, then with sodium bicarbonate, dried and evaporated in vacuo to give an oil. which is purified by chromatography on silica gel, which gives the desired compound, identical to the compound described in Preparation 3.
; Préparation 9 i ΧΑX-dioxYda_de_6«-chloro^éniçillanate_de_chlorométhYle 1 25 En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 3 le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique par le 1,1-dioxyde d'acide i 6a-chloropénicillanique, on obtient le 1,1-dioxyde de 6a-chloropéni- I cillanate de chlorométhyle sous forme d'une huile visqueuse.; Preparation 9 i ΧΑX-dioxYda_de_6 "-chloro ^ eniçillanate_de_chlorométhYle 1 25 By replacing in the procedure of preparation 3 the 1,1-dioxide of penicillanic acid by the 1,1-dioxide of i 6a-chloropenicillanic acid, one obtains chloromethyl 6a-chloropenicillinate, 1,1-dioxide in the form of a viscous oil.
1 Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à ; 30 S» 1,48 (s, 3H ; 2-0^) ; 1,64 <s, 3H ; 2-0^) j 4,47 <8, 1H ; 3-H); -4,68 (d, J=l,5 Hz, 1H ; 6-H) ; 5,17 (d, J-1,5 Hz, 1H ; 5-H) ; et 5,81 · (ABq, J=6 Hz, 2H j OCHgCl) ppra, On utilise le TMS comme étalon Interne,1 The NMR spectrum (CDCl ^) presents signals to; 30 S »1.48 (s, 3H; 2-0 ^); 1.64 <s, 3H; 2-0 ^) j 4.47 <8.1H; 3-H); -4.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H; 6-H); 5.17 (d, J-1.5 Hz, 1H; 5-H); and 5.81 · (ABq, J = 6 Hz, 2H j OCHgCl) ppra, We use the TMS as an Internal standard,
Préparation 10 1A X—diox^de^ llaria t e_ d^iodomët'h.yXe 35 A une solution de 5,6 g (20 millimoles) de 1,1-dioxyde de / |j péniclllanate de chlorométhyle dans 45 ml d'acétone, on ajoute 9 g /\/j ; (y « 17 d'iodure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 h. On sépare 1 15 g de chlorure de sodium précipité, on élimine le solvant sous vide et on traite le résidu ainsi obtenu par le mélange acétate d'éthyle-éther (1:1). On sépare par filtration 5 6g d'iodure de sodium insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite.Preparation 10 1A X — dioxl de ^ llaria t e_ ^ iodomët'h.yXe 35 To a solution of 5.6 g (20 millimoles) of 1,1-dioxide of chloromethyl penicllanate in 45 ml of acetone, 9 g / d are added; (y "17 of sodium iodide and the mixture is stirred at room temperature for 16 h. 115 g of precipitated sodium chloride are separated, the solvent is removed in vacuo and the residue thus obtained is treated with the acetate mixture ethyl ether (1: 1) 5 g of insoluble sodium iodide are filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle-n-hexane, 4:6) pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolore^ dans 10 l'éther, F 101 - 102eC.The residual oil is purified by chromatography on a column of silica gel (ethyl acetate-n-hexane, 4: 6) to obtain the desired compound in the form of colorless crystals in ether, F 101-102 ° C.
Préparation 11 A. 1,1-dioxyde d'acide 6P-benzyloxycarbonylaminopénicilla- nique 15 A une solution agitée de 63,5 g d'acide 6ß-benzyloxy- carbonylaminopénicillanique et 18,1 g d'hydrogénocarbonate de potassium dans 1125 ml d'eau, on ajoute lentement (environ 45 min) à 0°G une solution de 38 g de permanganate de potassium dans 915 ml d'eau. Pendant l'oxydation, on maintient le mélange de réaction à 20 pH. 6,5 par addition d'acide sulfurique dilué. On élimine la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat par l'éther éthylique. On filtre à nouveau la phase aqueuse résultante et,après addition de 600 ml d'acétate d'éthyle, on acidifie à pH 2,5 en agitant. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse 25 avec encore 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage, on combine les extraits d'acétate d'éthyle et on évapore sous vide. On recrie- tallise le résidu dans un mélange de 250 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'éther de pétrole pour obtenir le composé pur F 153 - 154¾} 20 [«3J B + 146,9° (c=l, C2H50H à 96 %.Preparation 11 A. 6P-Benzyloxycarbonylaminopenicillinic acid 1,1-dioxide 15 A in a stirred solution of 63.5 g of 6β-benzyloxycarbonylaminopenicillanic acid and 18.1 g of potassium hydrogen carbonate in 1125 ml of water, a solution of 38 g of potassium permanganate in 915 ml of water is slowly added (approximately 45 min) at 0 ° G. During the oxidation, the reaction mixture is kept at pH 20. 6.5 by addition of dilute sulfuric acid. The insoluble material is removed by filtration and the filtrate is extracted with ethyl ether. The resulting aqueous phase is again filtered and, after the addition of 600 ml of ethyl acetate, it is acidified to pH 2.5 with stirring. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted with a further 2 x 300 ml of ethyl acetate. After drying, the ethyl acetate extracts are combined and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized in a mixture of 250 ml of ethyl acetate and 500 ml of petroleum ether to obtain the pure compound F 153 - 154¾} 20 ["3J B + 146.9 ° (c = 1 , C2H50H at 96%.
30 B. 1,1-dioxyde. d'acide ôft-aminopénicillanique hydraté30 B. 1,1-dioxide. oof-aminopenicillanic acid hydrate
On hydrogène une solution filtrée de 15,3 g de 1,1-diaxyde d'acide 6P-benzyloxycarbonylarainopénicillanique et 4 g d'hydrogénocarbonate de potassium dans 160 ml d'eau sur 5 g de BaSO^ palladié à 10 % pendant 4 h sous une pression légèrement élevée. Après filtra -35 tion et extraction par 100 ml d'éther éthylique, on ajuste la solution , aqueuse glacée à pH 2,5. On sépare par filtration le précipité ainsi / * 18 ;j dans le mélange diméthylforraamide-eau donne le monohydrate pur ; :i j« j| F 199 - 200“C (décomposition) [a^ e + 252,9° (c"l, diméthylforma- : 3 mide).A filtered solution of 15.3 g of 6P-benzyloxycarbonylarainopenicillanic acid 1,1-dioxide and 4 g of potassium hydrogen carbonate is hydrogenated in 160 ml of water on 5 g of 10% palletized BaSO 4 for 4 h under slightly elevated pressure. After filtration -35 tion and extraction with 100 ml of ethyl ether, the solution, ice-cold aqueous, is adjusted to pH 2.5. The precipitate is thus separated by filtration / * 18; j in the dimethylforraamide-water mixture gives the pure monohydrate; : i j «j | F 199 - 200 “C (decomposition) [a ^ e + 252.9 ° (c" l, dimethylforma-: 3 mide).
! Préparation 12 5 lAl“digxggénicillanate_de_chlorométhyle i| A un mélange de 2,7 g (10 millimoles) de 1,1-dioxo- i pénicillanate de potassium, 6,0 g (60 millimoles) d'hydrogénocarbo- nate de potassium et 0,34 g (1 millimole) d'hydrogénosulfate de ! tétrabutylamroonium dans 10 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane, ! 10 on ajoute 1,5 ml de chlorosulfate de chlorométhyle. Après agitation pendant 1 h A 30°C, on filtre le mélange et on sépare la couche organique et on sèche sur eulfate de sodium. Après dilution par 25 ml de propanol-2, on concentre la solution à environ 10 ml soub | vide et on la laisse reposer à 5°G pendant 1 h* On sépare les cris- 15 taux par filtration, on les lave eu propanol-2 froid et on sèche sous' vide pour donner le composé recherché sous forme de cristaux incolores F 94 - 96°C.! Preparation 12 5 lAl “digxggenicillanate_de_chlorométhyl i | To a mixture of 2.7 g (10 millimoles) of potassium 1,1-dioxo-penicillanate, 6.0 g (60 millimoles) of potassium hydrogen carbonate and 0.34 g (1 millimole) of hydrogen sulphate! tetrabutylamroonium in 10 ml of water and 15 ml of dichloromethane,! 1.5 ml of chloromethyl chlorosulfate are added. After stirring for 1 hour at 30 ° C., the mixture is filtered and the organic layer is separated and dried over sodium eulfate. After dilution with 25 ml of propanol-2, the solution is concentrated to approximately 10 ml soub | vacuum and allowed to stand at 5 ° G for 1 h * Crystals are separated by filtration, washed with cold 2-propanol and dried in vacuo to give the desired compound as colorless crystals F 94 - 96 ° C.
Préparation 13 l4l“dioxopénicillanate de 1-chloroéthyle 2o A un mélange de 40,7 g (0,15 mole) de 1,1-dioxopénicil-lanate de potassium, 25,5 g (0,15 mole) de nitrate d'argent et 7,5 g d'oxyde d'argent dans 750 ml d'acétonitrile, on ajoute 42 ml de 1-chloro-l-iodoéthane, Après agitation pendant 48 h à la température ; . ambiante, on sépare les sels d'argent par filtration et on amène ! 25 le filtrat A siccité sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution par le chlorure de sodium aqueux saturé, on filtre, on sèche et on évapore sous vide. La chromatographie du résidu sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle, 3:2), on donne le composé recherché sous forme d'un mélange cristal'* 30 lisé des deux diastéréomères, F 130 - 132°C, | Préparation 14 h 1A1-dioxogénicillanate_ de_l-±odoéth^le ! A une solution de 30 g (environ 0,1 mole) de 1,1-dioxo· pénicillanate de 1-chloroéthyle dans 100 ml d'acétone, on ajoute 35 30 g (0,2 mole) d'iodure de sodium et on agite le mélange à la , température ambiante pendant 3 jours* On ajoute du thiosulfate de λ / sodium aqueux et on élimine l'acétone sous vide. On dissout l'huile' \f/ - 19 « # séparée dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle, 3:1) pour obtenir un mélange (F 134 - 136°C) des esters diastéréomères de 1-iodoéthyle 5 et de 1-chloroéthyle, contenant 40 % du composé iodo, d’après la détermination de l'iode par microanalyse,Preparation 13 l4l “1-chloroethyl dioxopenicillanate 2o A a mixture of 40.7 g (0.15 mole) of potassium 1,1-dioxopenicil-lanate, 25.5 g (0.15 mole) of silver nitrate and 7.5 g of silver oxide in 750 ml of acetonitrile, 42 ml of 1-chloro-1-iodoethane are added, after stirring for 48 h at temperature; . ambient, the silver salts are separated by filtration and brought! 25 the filtrate A dried under vacuum. The residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetate and the solution is washed with saturated aqueous sodium chloride, filtered, dried and evaporated in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel (hexane-ethyl acetate, 3: 2), the desired compound is given in the form of a crystal mixture of the two diastereomers, mp 130-132 ° C, | Preparation 2 p.m. 1A1-dioxogénicillanate_ de_l- ± odoéth ^ le! To a solution of 30 g (about 0.1 mole) of 1-chloroethyl 1,1-dioxo-penicillanate in 100 ml of acetone, 35 g (0.2 mole) of sodium iodide are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 days * λ thiosulfate / aqueous sodium is added and the acetone is removed in vacuo. The separated oil is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residual oil is chromatographed on silica gel (hexane-ethyl acetate, 3: 1) to obtain a mixture (F 134-136 ° C) of the diastereomeric esters of 1-iodoethyl 5 and 1-chloroethyl, containing 40 % of the iodo compound, according to the determination of iodine by microanalysis,
Préparation 15 6P“bromogénicillaMte_de_chlorométhyle A une solution agitée de 0,96 g (3 millimoles) de 10 6P**bromopénicillanate de potassium et 1,80 g (18 millimoles) de bicarbonate de potassium dans 9 ml d'eau et 9 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,10 g (0,3 millimole) d’hydrogénosulfate de tétrabutyl-ammoniura, puis 0,45 ml (4,5 millimoles) de chlorosulfonate de chlorométhyle et on agite le mélange â la température ambiante pendant 15 1 h 30 min. On sépare la phase organique et on réextrait la phase aqueuse par 9 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec 2 x 5 ml d'eau, on sèche et on concentre à environ 5 ml sous pression réduite. On soumet le concentré à la chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice (éther de pétrole-acétate 20 d'éthyle 9:1) pour donner le 68-bromopénicillanate de chlorométhyle pur sous forme d'une huile presque incolore.Preparation 15 6P “bromogénicillaMte_de_chlorométhyl To a stirred solution of 0.96 g (3 millimoles) of 10 6P ** potassium bromopenicillanate and 1.80 g (18 millimoles) of potassium bicarbonate in 9 ml of water and 9 ml of ethyl acetate, 0.10 g (0.3 millimole) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate is added, then 0.45 ml (4.5 millimoles) of chloromethyl chlorosulfonate and the mixture is stirred at room temperature for 15 1 h 30 min. The organic phase is separated and the aqueous phase is re-extracted with 9 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 x 5 ml of water, dried and concentrated to about 5 ml under reduced pressure. The concentrate was subjected to dry column chromatography on silica gel (petroleum ether-ethyl acetate 9: 1) to give pure chloromethyl 68-bromopenicillanate as an almost colorless oil.
Le spectre de RMN (CDCl^) donne des signaux à “ 1,54 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,70 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,54 (s, 1H ; 3-H) ; 5,35 et 5,59 (2d, J=4Hz, 2H ; 5-H et 6-H) J et 5,77 (ABq, J=5Hz, 2H î 25 OCH^Cl) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.The NMR spectrum (CDCl 4) gives signals to “1.54 (s, 3H; 2-¾); 1.70 (s, 3H; 2-¾); 4.54 (s, 1H; 3-H); 5.35 and 5.59 (2d, J = 4Hz, 2H; 5-H and 6-H) J and 5.77 (ABq, J = 5Hz, 2H î 25 OCH ^ Cl) ppm. Tetramethylsilane is used as an internal standard.
Préparation 16 A une solution de 0,82 g (2;5 millimoles) de 6ß-bromo-pénicillanate de chlorométhyle dans 5 ml d'acétone, on ajoute 0,75 g 30 (5,0 millimoles) d'iodure de sodium solide et après protection contre la lumière, on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On sépare par filtration -le chlorure de sodium précipité, on le lave avec 2 x 1 ml d'acétone et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir un résidu huileux que l'on rediseout dans 20 ml d'acétate 35 d'éthyle. On lave la solution résultante avec 2 x 10 ml d'eau, on / sèche sur MgSO^ et après concentration à environ 5 ml sous pressioiyj / réduite,'on chromatographie sur une colonne de gel de silice en /j/ ¥ « 20 utilisant un mélanger éther de pétrole-acétate d'éthyle 9:1 comme éluant, On réunit et on évapore sous vide les fractions contenant le composé recherché pur, révélé par chromatographie sur couche mince (TLC), pour obtenir le ββ-bromopénicillanate d'iodométhyle sous forme '5 d'une huile légèrement jaunâtre. ·Preparation 16 To a solution of 0.82 g (2.5 mmol) of chloromethyl 6β-bromo-penicillanate in 5 ml of acetone, 0.75 g (5.0 mmol) of solid sodium iodide is added and after protection against light, the mixture is stirred at room temperature for 24 h. The precipitated sodium chloride is filtered off, washed with 2 x 1 ml of acetone and the filtrate is evaporated in vacuo to give an oily residue which is redissolved in 20 ml of ethyl acetate. The resulting solution was washed with 2 x 10 ml of water, dried over MgSO 4 and after concentration to approximately 5 ml under reduced pressure, chromatography on a column of silica gel using / d / ¥ 20 using a petroleum ether-ethyl acetate mixture 9: 1 as eluent, The fractions containing the desired pure compound, revealed by thin layer chromatography (TLC), are combined and evaporated under vacuum, to obtain iodomethyl ββ-bromopenicillanate in the form of a slightly yellowish oil. ·
Le spectre de RM présente des signaux à | 1,55 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,69 (s, 3H ; 2-(¾) j 4,50 (s, 1H ; 3-H) ; | 5,34 et 5,57 (2d, J«4Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 5,97 (ABq, J=5Hz, 2h ; OCH^I) PPm· On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.The spectrum of RM presents signals to | 1.55 (s, 3H; 2- (¾); 1.69 (s, 3H; 2- (¾) d 4.50 (s, 1H; 3-H); | 5.34 and 5.57 ( 2d, J (4Hz, 2H; 5-H and 6-H); and 5.97 (ABq, J = 5Hz, 2h; OCH ^ I) PPm · Tetramethylsilane is used as internal standard.
10 Préparation 17 1A¢2A ô^dLméthoxybenzamLdoJgënicillanate_de_çhlorométhyle On ajoute 1,8 ml (18 millimoles) de chlorosulfate de chlorométhyle en 20 min à la température ambiante à un mélange de 6,2 g (15 millimoles) d'acide 1,l-dioxo-6ß-(2,6-diméthoxybenzamido) 15 pénicillanique (méthicillinesulfone), 8,7 g (87 millimoles) d'hydrogé-nocarbonate de potassium, et 0,51 g (1,5 millimole) d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium dans 15 ml d'eau et 15 ml de dichloro- ! méthane.10 Preparation 17 1A ¢ 2A ô ^ dLméthoxybenzamLdoJgënicillanate_de_çhlorométhyl 1.8 ml (18 millimoles) of chloromethyl chlorosulfate is added in 20 min at room temperature to a mixture of 6.2 g (15 millimoles) of acid 1,1-dioxo -6ß- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillanic (methicillinsulfone), 8.7 g (87 millimoles) of potassium hydrogen carbonate, and 0.51 g (1.5 millimoles) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 15 ml of water and 15 ml of dichloro-! methane.
Après agitation pendant encore 15 min, on sépare la phase .After stirring for another 15 min, the phase is separated.
20 organique, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir une huile qui cristallise dans l'éthanol à 96 % en donnant des cristaux incolores F 142 - 143°C (décomposition). Deux recristallisations dans le mélange acétone-eau donnent l'échantillon analytique F 154 - 155eC (décompo- on sitlon) ; [α]£υ - + 195° (c-1, CHC13).Organic, dried and evaporated in vacuo to give an oil which crystallizes from 96% ethanol to give colorless crystals F 142-143 ° C (decomposition). Two recrystallizations from the acetone-water mixture give the analytical sample F 154 - 155eC (decompon on sitlon); [α] £ υ - + 195 ° (c-1, CHC13).
25 Préparation 18 lAl;dioxo-6P;(246-diméthoxybenzamido)génicillanate_d^iodométhyle25 Preparation 18 lAl; dioxo-6P; (246-dimethoxybenzamido) genicillanate_d ^ iodomethyl
On ajoute 3 g (20 millimoles) d'iodure de sodium à une solution de 2,31 g (5 millimoles) de l,l-dioxo-6P-(2,6-diméthoxy-benzamido)pénicillanate de chlorométhyle dans 10 ml d'acétone et on 30 agite le mélange pendant une nuit ä la température ambiante. L'addition d'eau précipite le composé recherché sous forme de cristaux que l'on recueille par filtration et on sèche sous vide ; F 153 - 1566C (décomposition).3 g (20 millimoles) of sodium iodide are added to a solution of 2.31 g (5 millimoles) of chloromethyl penicillanate, l-dioxo-6P- (2,6-dimethoxy-benzamido) in 10 ml of acetone and the mixture was stirred overnight at room temperature. The addition of water precipitates the desired compound in the form of crystals which are collected by filtration and dried under vacuum; F 153 - 1566C (decomposition).
On dissout le produit dans un mélange d'acétone et 35 d'éthanol à 96 %, on élimine l'acétone sous vide et le composé / recherché cristallise, En répétant ce mode opératoire^n élève le A/The product is dissolved in a mixture of acetone and 96% ethanol, the acetone is removed in vacuo and the desired compound / crystallizes. By repeating this procedure, the A / is raised
SS
20 21 point de fusion à 169 - 170°C (décomposition) ; [a]^ “ + 197° (c=l, chci3),20 21 melting point at 169-170 ° C (decomposition); [a] ^ “+ 197 ° (c = l, chci3),
Préparation 19 5 En remplaçant dans le mode opératoire de là préparation ).5, le 6P-bromopénicillanate de potassium par le l,l-dioxo-6a-chloro-pénicillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme de cristaux incolores dans le mélange éther-éther isopropylique ; • F 111 - 113eC ; [a]^0 - + 210e (c=0,5, CHClg).Preparation 19 5 By replacing in the procedure of the preparation) .5, potassium 6P-bromopenicillanate by potassium 1,1-dioxo-6a-chloro-penicillanate, the desired compound is obtained in the form of colorless crystals in the isopropyl ether-ether mixture; • F 111 - 113eC; [a] ^ 0 - + 210e (c = 0.5, CHClg).
10 Préparation 20 3:i.il^ï252lêÇiZ£lii2£2Ei2Î:£iiiâ25Èê-^i2^25JÉ£liïif10 Preparation 20 3: i.il ^ ï252lêÇiZ £ lii2 £ 2Ei2Î: £ iiiâ25Èê- ^ i2 ^ 25JÉ £ liïif
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 16,1e 6ß-bromopdnicillanate de chlorométhyle par le l,l-dioxo-6a-chloropénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché 15 sous forme d'une mousse incolore.By replacing in the procedure of preparation 16.1e chloromethyl 6β-bromopdnicillanate by chloromethyl 1,1-dioxo-6a-chloropenicillanate, the desired compound 15 is obtained in the form of a colorless foam.
Le spectre de KM (CDCl^) présente des signaux à 1,49 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,62 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,41 (s, 1H ; 3-H); 4,66 et 5,16 (2d, J=l,5 Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 6,01 (ABq, J=5 Hz, 2H ; OGH^t) ppm. On utilise le tétraraéthyleilane comme étalon intern».The spectrum of KM (CDCl ^) presents signals at 1.49 (s, 3H; 2- (¾); 1.62 (s, 3H; 2-¾); 4.41 (s, 1H; 3-H ); 4.66 and 5.16 (2d, J = 1.5 Hz, 2H; 5-H and 6-H); and 6.01 (ABq, J = 5 Hz, 2H; OGH ^ t) ppm. Tetraraethylilane is used as an international standard.
20 Préparation 21 1A l-d±oxo-ôa-bromogénicillana te_de__chlorgméthYle20 Preparation 21 1A l-d ± oxo-ôa-bromogénicillana te_de__chlorgméthYle
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6ß-bromopönicillanate de potassium par le l,l-dioxo-6a-bromo- pénlcillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous ferne 25 de cristaux incolores dans le mélange éther-éther isopropylique ; 90 F 92 - 93°G ; [a]Ju - + 185° (¢-=0,5, CHClg).By replacing potassium 6β-bromopönicillanate in the procedure of Preparation 15 with potassium 1,1-dioxo-6a-bromo-penlcillanate, the desired compound is obtained as colorless crystals in the ether-ether mixture. isopropyl; 90 F 92 - 93 ° G; [a] Ju - + 185 ° (¢ - = 0.5, CHClg).
Préparation 22 l^l^dioxo-ôot—bromo^énicillana te_dj_iodornétliYle » , En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 30 16, le 6p-bromopénicillanate de chlorométhyle par le l,l-dioxo-6ot- bromopénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché ' sous forme d'une mousse incolore qui ne cristallise pas.Preparation 22 l ^ l ^ dioxo-ôot — bromo ^ enicillana te_dj_iodornétliYle ", By replacing in the procedure of preparation 30 16, chloromethyl 6p-bromopenicillanate by chloromethyl l, l-dioxo-6ot-bromopenicillanate, the desired compound 'in the form of a colorless foam which does not crystallize.
Le spectre de RM (CDC1«) présente des signaux à / JThe spectrum of RM (CDC1 ") presents signals to / J
δ» 1,49 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,63 (s, 3H ; 2-¾) J 4,41 (s, 1H ; 3-H); 35 4,70 et 5,16 (2d, J-1,5 Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 6,01 (ABq, J»5 Hz, / 22 \ Préparation 23 ]| En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation il5, le δβ-bromopénicillanate de potassium par le 6P~iodopénicillanate 5 de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile Î légèrement jaunâtre.δ »1.49 (s, 3H; 2-¾); 1.63 (s, 3H; 2-¾) J 4.41 (s, 1H; 3-H); 4.70 and 5.16 (2d, J-1.5 Hz, 2H; 5-H and 6-H); and 6.01 (ABq, J "5 Hz, / 22 \ Preparation 23] | By replacing, in the procedure for preparation il5, potassium δβ-bromopenicillanate by potassium 6P ~ iodopenicillanate 5, the desired compound is obtained as a slightly yellowish Î oil.
Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux â ! δ » 1,52 (b, 3H ; 2-CH3) ; 1,71 (s, 3H ; 2-CR3) ; 4,55 (s, 1H ; 3-H); J 5,4° et 5,63 <2di Jt=3»5 Hzj 2S » 5-H et 6"I> î et 5,78 (ABq, J«5,5Hz, 110 2Ή ; 0CM2C1) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne*The NMR spectrum (CDCl 4) exhibits â! δ »1.52 (b, 3H; 2-CH3); 1.71 (s, 3H; 2-CR3); 4.55 (s, 1H; 3-H); J 5.4 ° and 5.63 <2di Jt = 3 "5 Hzj 2S" 5-H and 6 "I> î and 5.78 (ABq, J" 5.5Hz, 110 2Ή; 0CM2C1) ppm. We use tetramethylsilane as an internal standard *
Préparation 24 | êËZè2d2EÉ5^2iilê2§£§_^-i2^2n?iÊbXl§ IEn remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 16,1e 6ß-bromopdnicillanate de chlorométhyle par le 6P-iodopénicilla“ 15 nate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile jaunâtre.Preparation 24 | êËZè2d2EÉ5 ^ 2iilê2§ £ § _ ^ - i2 ^ 2n? iÊbXl§ I By replacing in the procedure of preparation 16,1e 6ß-bromopdnicillanate of chloromethyl by 6P-iodopenicilla “15 chloromethyl nate, the desired compound is obtained in the form of a yellowish oil.
ILe spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à δ - 1,53 (s, 3H ; 2-CH3), 1,70 (s, 3H ; 2-CH3), 4,53 (s, 1H ; 3-H), 5,39 et 5,61 (2d, J“3,5 Hz, 2H ; 5-H et 6-H), et 6,00 (ABq, J"5,5 Hz, 20 2H ; OCH^I) ppm, On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interneThe NMR spectrum (CDCl ^) presents signals at δ - 1.53 (s, 3H; 2-CH3), 1.70 (s, 3H; 2-CH3), 4.53 (s, 1H; 3- H), 5.39 and 5.61 (2d, J “3.5 Hz, 2H; 5-H and 6-H), and 6.00 (ABq, J" 5.5 Hz, 20 2H; OCH ^ I) ppm, tetramethylsilane is used as internal standard
Préparation 25 §Êl2-i2Î2E-2i2iii222!:2_d2_2!îï:2Î2™^!:tiYl£ IEn remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6P-bromopénicillanate de potassium par le 6P-chloropénicil-25 lanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile incolore.Preparation 25 §Êl2-i2Î2E-2i2iii222!: 2_d2_2! Îï: 2Î2 ™ ^ !: tiYl £ I By replacing in the procedure of preparation 15, potassium 6P-bromopenicillanate by potassium 6P-chloropenicil-25, obtains the desired compound in the form of a colorless oil.
Le spectre de.RMN (CDClg) présente des signaux à δ» 1,53 (s, 3H ; 2-CH3), 1,69 (e, 3H ; 2-CH.j), 4,54 (s, 1H ; 3-H), 5,24 et 5,62 (2d, J=4 Hz, 2H ; 5-H et 6-H), et 5,80 (ABq, J=5 Hz, 2H} 30 OŒ^Cl) PPm· On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne,The spectrum of .RMN (CDClg) presents signals at δ »1.53 (s, 3H; 2-CH3), 1.69 (e, 3H; 2-CH.j), 4.54 (s, 1H; 3-H), 5.24 and 5.62 (2d, J = 4 Hz, 2H; 5-H and 6-H), and 5.80 (ABq, J = 5 Hz, 2H} 30 OŒ ^ Cl) PPm · Tetramethylsilane is used as internal standard,
Préparation 26 §Ër2^i2ï2E§2-2Î:ï-22â£2--iÎ:2d2ïï-2-Yi2Preparation 26 §Ër2 ^ i2ï2E§2-2Î: ï-22â £ 2 - iÎ: 2d2ïï-2-Yi2
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 16, le 6P-bromopénicillanate de chlorométhyle par le 68-chloropénicil- / 35 lanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme / d'une huile légèrement jaunâtre, /u/ τ » 23 * ·*By replacing, in the procedure of Preparation 16, chloromethyl 6P-bromopenicillanate with 68-chloropenicil- / 35 chloromethyl lanate, the desired compound is obtained in the form / of a slightly yellowish oil, / u / τ "23 * · *
Le spectre de RMN (CDC1^)présente des signaux à 1,52 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,69 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,52 (β, 1H ; 3-H); 5,22 et 5,58 (2d, J-4 Hz, 2H ; 5-H et 6-H) ; et 5,99 (ABq, J-5 Hz, .The NMR spectrum (CDC1 ^) presents signals at 1.52 (s, 3H; 2- (¾); 1.69 (s, 3H; 2-¾); 4.52 (β, 1H; 3-H ); 5.22 and 5.58 (2d, J-4 Hz, 2H; 5-H and 6-H); and 5.99 (ABq, J-5 Hz,.
2Ή ; OCHgï) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.2Ή; OCHgï) ppm. Tetramethylsilane is used as an internal standard.
5 Préparation 27 eP-bromo^énicdLllanate^de^cKl.orométh^Le * A. 6,6-dibromopénicillanate de chlorométhyle5 Preparation 27 eP-bromo ^ enicdLllanate ^ of ^ cKl.orométh ^ Le * A. 6,6-chloromethyl dibromopenicillanate
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6P"bromopénicillanate de potassium par le 6,6-dibromopénicil- 10 lanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d’une huile légèrement jaunâtre qui cristallise dans le mélange éther- 20 éther isopropylique ; F 105 - 107°C ; [«]^ " + 206° (c*0,5, CHCl^),By replacing, in the procedure of Preparation 15, the potassium 6P "bromopenicillanate with potassium 6,6-dibromopenicillananate, the desired compound is obtained in the form of a slightly yellowish oil which crystallizes in the ether mixture. 20 isopropyl ether; mp 105 - 107 ° C; ["] ^" + 206 ° (c * 0.5, CHCl ^),
Le spectre de RMN (CDGl^) présente des signaux à 6« 1,54 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,66 (s, 3H ; 2-¾) ; 4,60 (s, 1H ; 3-H); 15 5,80 (ABq, J“5 Hz, 2H ; O^Cl) ; et 5,83 (s, 1H ; 5-H) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme étalon interne.The NMR spectrum (CDGl ^) shows signals at 6 1.54 (s, 3H; 2-¾); 1.66 (s, 3H; 2-¾); 4.60 (s, 1H; 3-H); 5.80 (ABq, J “5 Hz, 2H; O ^ Cl); and 5.83 (s, 1H; 5-H) ppm. Tetramethylsilane is used as an internal standard.
B. 6P“bromopénicillanate de chlorométhyle A une solution agitée de 1,63 g (4 millimoles) de 6,6-dibromopénicillanate de chlorométhyle dans 40 ml de benzène sec, 20 on ajoute sous atmosphère d'azote à 0°C, 1,16 g (4 millimoles) d'hydrure de trl-n-butylétain. Après agitation à la température ambiante pendant 18 h, on évapore le mélange sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle, 85:15) pour obtenir le 25 6P-bromopénicillanate de chlorométhyle pur sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.B. 6P “chloromethyl bromopenicillanate To a stirred solution of 1.63 g (4 millimoles) of chloromethyl 6,6-dibromopenicillanate in 40 ml of dry benzene, added under nitrogen atmosphere at 0 ° C, 1, 16 g (4 millimoles) of trl-n-butyltin hydride. After stirring at room temperature for 18 h, the mixture is evaporated in vacuo. The residual oil is purified by chromatography on a dry column of silica gel (petroleum ether-ethyl acetate, 85:15) to obtain pure chloromethyl 6P-bromopenicillanate in the form of a slightly yellowish oil.
Le spectre de RMN du produit est identique à celui du composé décrit dans la préparation 15.The NMR spectrum of the product is identical to that of the compound described in preparation 15.
Préparation 28 30 1A1-digxg2^n±c± î-lanafce_ de_bromométh3f le A une solution de 1,0 g de bromure de sodium dans 10 ml de N,N-diroéthyl£ormamide, on ajoute 0,28 g (1 millimole) de 1,1-dioxo* pénicillanate de chlorométhyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 h. Après dilution par 50 ml d'acétate 35 d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 10 ml d'eau, on sèche et on / évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur nit vf.Preparation 28 30 1A1-digxg2 ^ n ± c ± î-lanafce_ de_bromométh3f le To a solution of 1.0 g of sodium bromide in 10 ml of N, N-diroethyl £ ormamide, 0.28 g (1 millimole) is added of chloromethyl 1,1-dioxo * penicillanate and the mixture is stirred at room temperature for 20 h. After dilution with 50 ml of ethyl acetate, the mixture is washed with 4 × 10 ml of water, dried and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on nit vf.
** 24 colonne de gel de silice pour donner le composé recherché sous forme i.| d'une huile jaunâtre; ; Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à ! 6» 1,49 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,64 (s, 3H ; 2-0¾) ; 3,52 (m, 2H ; 6-H); H 5 4,47 (s, 1H j 3-H) J 4,75 (m, 1H ; 5-H) ; et 5,98 (ABq, J=4,5 Hz, 2H; OC^Br) ppm. On utilise le TMS comme étalon interne.** 24 column of silica gel to give the desired compound in form i. a yellowish oil; ; The NMR spectrum (CDCl ^) presents signals to! 6 »1.49 (s, 3H; 2- (¾); 1.64 (s, 3H; 2-0¾); 3.52 (m, 2H; 6-H); H 5 4.47 (s, 1H j 3-H) J 4.75 (m, 1H; 5-H); and 5.98 (ABq, J = 4.5 Hz, 2H; OC ^ Br) ppm. TMS is used as internal standard.
Les exemples suivants illustrent l'invention sens toutefois en limiter la portée.The following examples illustrate the invention without however limiting its scope.
Π i j ; Exemple 1 ' 10 ÇÎii2H^Y^E5ï®_^®_§z[(hexahydro;M-azéBine-l-Yl)-méthxl|nM^no2;g|niçll·· lS2âHf--ê-iâi'ÏI-i252Ei&è£îï3iS52ïl2525}i£\iïl2 A une solution de 1,87 g (5 millimoles) de 6-[(hexahydro- ji lH-azëpine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,36 g (5 millimoles) de 15 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec 4 x 25 ml d'eau pour éliminer le diméthylformamide. On sèche la phase organique restante et on la décolore en agitant avec du charbon de bois. Après séparation du charbon de bois 20 . par filtration et concentration du filtrat à environ 30 ml, on ajoute ‘ 25 ml d'eau et on ajuste le ρΉ apparent du mélange â 2,6 par addition ! d'acide chlorhydrique 4 N en agitant. On sépare la phase aqueuse et ^ on la lyophilise pour donner le composé recherché sous forme d'une i! poudre amorphe.Π i j; Example 1 '10 ÇÎii2H ^ Y ^ E5ï®_ ^ ®_§z [(hexahydro; M-azéBine-l-Yl) -méthxl | nM ^ no2; g | niçll · · lS2âHf - ê-iâi'ÏI-i252Ei & è £ îï3iS52ïl2525} i £ \ iïl2 To a solution of 1.87 g (5 millimoles) of chloromethyl 6 - [(hexahydro- ji 1H-azepine-1-yl) -methyleneamino] penicillanate is added 1 , 36 g (5 millimoles) of potassium penicillanate 1,1-dioxide and the mixture was stirred at room temperature for 48 h. 75 ml of ethyl acetate are added and the mixture is washed with 4 x 25 ml of water to remove the dimethylformamide. The remaining organic phase is dried and discolored by stirring with charcoal. After separation of charcoal 20. by filtration and concentration of the filtrate to approximately 30 ml, ‘25 ml of water is added and the apparent ρΉ of the mixture is adjusted to 2.6 by addition! 4N hydrochloric acid with stirring. The aqueous phase is separated and freeze dried to give the desired compound as an i! amorphous powder.
! 25 Le spectre de RMN (D^O) présente des signaux à <5«= 1,48 et 1,55 (2s, 6H ; C(CH3)2) ; 1,60 et 1,72 (2s, 6H J 0(0¾)^ i 1,68 (b, 8H ; C^ÇH^C^) ; 3,65 (m, 6H ; ÇH^NC^, 6a-H et 6β-Η) ; ! 4,68 (s, 1H ; 3-H) ; .4,75 (s, 1H ; 3-H) ; 5,08 (dd, JL*4 Hz, J2*2 Hz, j 1H j 5-H) ; 5,56 (d, J»4 Hz, 1H ; 6-H) ; 5,68 (d, J-4 Hz, 1H ; 5-H) ; | 30 6,02 (s, 2H ; ΟΟΗ,,Ο) ; et 8,03 (s, 1H ; N-CH«N) ppm. On utilise le | tétraméthylsilane comme étalon externe.! The NMR spectrum (D ^ O) shows signals at <5 "= 1.48 and 1.55 (2s, 6H; C (CH3) 2); 1.60 and 1.72 (2s, 6H J 0 (0¾) ^ i 1.68 (b, 8H; C ^ ÇH ^ C ^); 3.65 (m, 6H; ÇH ^ NC ^, 6a-H and 6β-Η);! 4.68 (s, 1H; 3-H);. 4.75 (s, 1H; 3-H); 5.08 (dd, JL * 4 Hz, J2 * 2 Hz, j 1H j 5-H); 5.56 (d, J "4 Hz, 1H; 6-H); 5.68 (d, J-4 Hz, 1H; 5-H); | 30 6.02 ( s, 2H; ΟΟΗ ,, Ο); and 8.03 (s, 1H; N-CH "N) ppm. | Tetramethylsilane is used as an external standard.
A une solution de 0,5 g du produit ci-dessus dans 1,5ml de raéthanol, on ajoute de l'isopropanol jusqu'à formation d'un trouble ; et on amorce la cristallisation par grattage de la paroi. Après repos !; 35 au réfrigérateur pendant 24 h, on sépare les cristaux par filtration, / on les lave à l'isopropanol et on sèche sous vide pour donner le il// \ f . 25 « composé recherché sous forme d'un produit cristallisé incolore ayant un point de fusion mal défini (décomposition lente au-dessus de 120*0.Isopropanol is added to a solution of 0.5 g of the above product in 1.5 ml of raethanol until a haze is formed; and crystallization is started by scraping the wall. After rest! In the refrigerator for 24 h, the crystals are separated by filtration, / they are washed with isopropanol and dried under vacuum to give it. 25 “sought compound in the form of a colorless crystalline product having a poorly defined melting point (slow decomposition above 120 * 0.
«"
Le spectre IR (KBr) présente des bandes à " 1690 et 1790 (large) cm*"1.The IR spectrum (KBr) shows bands at "1690 and 1790 (wide) cm *" 1.
5 Exemple 25 Example 2
On ajoute 1,41 g (5 millimoles) de 1,1-dioxyde de pénlcillanate de chlorométhyle à une solution de 1,63 g (5 millimoles) 10 d'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneaminojpénicillanique et 0,7 ml (5 millimoles) de triéthylamine dans 25 ml de diméthyl-formamlde et on agite le mélange 4 la température ambiante pendant 16 h. Après dilution avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 20 ml d'eau et on sèche la phase organique restante et on la 15 décolore par le charbon de bois. On sépare le charbon par filtration et on ajoute au filtrat, 35 ml d'eau. On ajuste le pH apparent du mélange à 2,8 par addition d'acide chlorhydrique 2 N en agitant. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pour donner un composé amorphe identique è celui obtenu à l'exemple 1.1.41 g (5 millimoles) of chloromethyl penlcillanate 1,1-dioxide are added to a solution of 1.63 g (5 millimoles) of 6 - [(hexahydro-1H-azepine-1-yl) acid. -methyleneaminojpénicillanique and 0.7 ml (5 millimoles) of triethylamine in 25 ml of dimethylformamlde and the mixture is stirred 4 at room temperature for 16 h. After dilution with 75 ml of ethyl acetate, the mixture is washed with 4 x 20 ml of water and the remaining organic phase is dried and discolored with charcoal. The carbon is separated by filtration and 35 ml of water are added to the filtrate. The apparent pH of the mixture is adjusted to 2.8 by adding 2N hydrochloric acid with stirring. The aqueous phase is separated and lyophilized to give an amorphous compound identical to that obtained in Example 1.
20 Exemples 3 à 1120 Examples 3 to 11
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2, l'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanique par les acides amidinopénicillaniques énumérés dans le tableau XIX ci-après, on obtient les composés correspondants de formule X.By replacing, in the procedure of Example 2, the 6 - [(hexahydro-1H-azepine-1-yl) -methyleneamino] penicillanic acid with the amidinopenicillanic acids listed in Table XIX below, the compounds are obtained correspondents of formula X.
25 Exemple 1225 Example 12
SiiI§2â£ë-éS-?:ZÎliïZ^i2ï2Eé2Î:£Î:î:Ï22223:22Zl-E!}Xi2SiiI§2â £ ë-éS - ?: ZÎliïZ ^ i2ï2Eé2Î: £ Î: î: Ï22223: 22Zl-E!} Xi2
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2, le 1,1-dioxyde de pénlcillanate de chlorométhyle par le 1,1-dioxyde 3° de pénlcillanate de 1-chloroéthyle, on obtient le chlorhydrate de 6-[(hexahydro“lIi-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de l-(l,l-dioxopénicillanoyloxy)éthyle sous forme d'une mousse incolore.By replacing, in the procedure of Example 2, the chloromethyl penicillanate 1,1-dioxide with 1-chloroethyl penicillanate 1,1-dioxide, the hydrochloride of 6 - [(hexahydro “III) is obtained. -azepine-1-yl) -methyleneamino] l- (1,1-dioxopenicillanoyloxy) ethyl penicillanate in the form of a colorless foam.
Exemple 13Example 13
Chlorhydrate de ^-[(hexahydro^lH^azégine-l-yli-méthylèneamino^géni-35 gnianate^de^l^l^dioxogéniçillanoyloxyméthyle / A un mélange refroidi de 5,85 g (18 millimoles) d'acide// 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanique et jjf/ ; * 26 ;ί : 6,12 g (18 millimoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammoniura dans :jj 35 ml de dichlororaéthane et 35 ml d'eau, on ajoute en agitant, 18 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2 N. On sépare la couche organique, on I réextrait la phase aqueuse par 15 ml de dichlororaéthane et on sèche 15 surMgSO^ les extraits organiques réunis et on évapore sous vide.^ - [(Hexahydro ^ 1H ^ azegine-1-yli-methyleneamino ^ geni-35 gnianate ^ hydrochloride ^ 1 ^ dioxogeniçillanoyloxymethyl / To a cooled mixture of 5.85 g (18 millimoles) of acid // 6 - [(hexahydro-1H-azepine-1-yl) -methyleneamino] penicillanic and jjf /; * 26; ί: 6.12 g (18 millimoles) of tetrabutylammoniura hydrogen sulfate in: dd 35 ml of dichlororaethane and 35 ml d with water, 18 ml of 2N aqueous sodium hydroxide are added with stirring. The organic layer is separated, the aqueous phase is re-extracted with 15 ml of dichlororaethane and the combined organic extracts are dried over MgSO 4 and evaporated under empty.
On dissout l'huile incolore ainsi obtenue dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on concentre sous pression réduite la solution résultante à environ la moitié de son volume. On ajoute au concentré en une portion une solution de 5,6 g (15 millimoles) de 1,1-dioxyde de 10 pénicillanate d'iodométhyle et on agite le mélange & la température ambiante pendant 10 min. On sépare par filtration l'iodure de tétrabutylammoniura précipité, on ajoute au filtrat 75 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du mélange agité à 3,0 par l'acide chlorhydrique 1 N îi 5°C. On sépare la phase aqueuse et on la recouvre de 50 ml 15 d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 7,2 par addition d'hydrogéno-carbonate de sodium aqueux 0,5 M en agitant. Après séparation de la couche organique, on ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le mélange agité à pH 3,0 par l'acide chlorhydrique 1 K. On sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour donner le composé 20 recherché sous forme d'une poudre amorphe incolore.The colorless oil thus obtained is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and the resulting solution is concentrated under reduced pressure to approximately half its volume. A solution of 5.6 g (15 millimoles) of iodomethyl penicillanate 1,1-dioxide is added to the concentrate in one portion and the mixture is stirred at room temperature for 10 min. The precipitated tetrabutylammoniura iodide is filtered off, 75 ml of water are added to the filtrate and the apparent pH of the stirred mixture is adjusted to 3.0 with 1 N hydrochloric acid at 5 ° C. The aqueous phase is separated and covered with 50 ml of ethyl acetate and the pH is adjusted to 7.2 by addition of 0.5 M aqueous sodium hydrogen carbonate with stirring. After separation of the organic layer, 50 ml of water are added and the stirred mixture is adjusted to pH 3.0 with 1 K hydrochloric acid. The aqueous phase is separated and dried by freezing to give the desired compound. as a colorless amorphous powder.
On dilue une solution de 5 g du produit ci-dessus dans 15 ml d'éthanol par environ 20 ml d'isopropanol jusqu'à apparition d'un trouble et on l'ensemence. Après agitation à la température 1 ambiante pendant environ 1 h, il s'est formé un précipité cristallin 25 lourd. On dilue progressivement le mélange par 40 ml d'isopropanol et on le maintient à 5°C pendant 3 h. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'isopropanol puis à l'éther et on sèche sous vide pour donner le chlorhydrate de 6-[(hexahydro-lH-azéplne-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle 30 sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion mal défini (décomposition lente au-dessus de 120°C), identique au produit décrit à l'exemple 1.A solution of 5 g of the above product is diluted in 15 ml of ethanol with approximately 20 ml of isopropanol until a cloudiness appears and is sown. After stirring at room temperature for about 1 hour, a heavy crystalline precipitate formed. The mixture is gradually diluted with 40 ml of isopropanol and kept at 5 ° C. for 3 h. The precipitate is separated by filtration, washed with isopropanol and then with ether and dried under vacuum to give the hydrochloride of 6 - [(hexahydro-1H-azeplne-1-yl) -methyleneamino] penicillanate, 1-dioxopenicillanoyloxymethyl 30 in the form of colorless crystals having a poorly defined melting point (slow decomposition above 120 ° C), identical to the product described in Example 1.
Exemple 14Example 14
Chlorh^dra te_de_6~£ChexahYdro^lH-azégxne-l-yl)-méthylèneaming^EÉSiZChlorh ^ dra te_de_6 ~ £ ChexahYdro ^ lH-azégxne-l-yl) -méthylèneaming ^ EÉSiZ
35 cillanate_de clavulanoyloxyméthyle IEn remplaçant dans le procédé de l'exemple 1 le / 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium par le clavulanate de f l // /35 clavulanoyloxymethyl cillanate I By replacing, in the process of Example 1, potassium penicillanate / 1,1-dioxide with f l clavulanate // /
I TI T
. 27 sodium et en réduisant la durée de réaction à 16 h, on obtient le composé recherché sous forme d'une mousse jaune.. 27 sodium and reducing the reaction time to 16 h, the desired compound is obtained in the form of a yellow foam.
Exemple 15 Çhlorhydrat e_de_6-[ (h exahydro-lH-a zégine-l;Yl)-raéthYlèneamino]génid.l-5 lanate_de_ltl-dioxo-6û-chlorogén.icillanoyloxyméthyleExample 15 Hydrochloride e_de_6- [(h exahydro-1H-a zegine-1; Yl) -raethYlèneamino] genid.l-5 lanate_de_ltl-dioxo-6û-chlorogén.icillanoyloxyméthyl
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant le 1,1-dioxyde de pénicîllanate de chlorométhyle par le 1,1-dioxyde de 6«-chloropénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre jaunâtre.Following the procedure of Example 2, but replacing chloromethyl penicillanate 1,1-dioxide with chloromethyl 6,1-chloropenicillanate, the desired compound is obtained in the form of a powder. yellowish.
10 Exemple 16 Çhlorhydrate_de_6-[(hexahydro-lH-azégine-l-yl)-méthylèneaminojgénicil-lana te _de_§ß"bromopénici1lanoyloxyméthyleExample 16 6 - Hydrochloride - [(hexahydro-1H-azégine-1-yl) -methyleneaminojgenicil-lana te _de_§ß "bromopenici1lanoyloxymethyl
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2 le 1,1-dioxyde de pénicillanate de chlorométhyle par le 6ß-bromo-15 pénicillanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre amorphe.By replacing, in the procedure of Example 2, chloromethyl penicillanate 1,1-dioxide with chloromethyl 6-bromo-penicillanate, the desired compound is obtained in the form of an amorphous powder.
Exemple 17 Çhlorhydrate_de_62[£hexahydro-l(2H)-azocine;l-yl2“méthylèneamino] géniçil lanate _de_l!L 1 ^dioxogénici 1 lanoyloxyméthyle 20 En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 13 et en remplaçant l'acide 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylène-aminojpénlcillanique par l'acide 6-[(hexahydro-l-(2H)-azocine-l-yl)-méthylènearainoj-pénicillanique, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre lyophilisée incolore.Example 17 Hydrochloride_62 [£ hexahydro-1 (2H) -azocin; 1-yl2 “methyleneamino] geniil lanate _de_l! L 1 ^ dioxogenici 1 lanoyloxymethyl 20 Following the procedure described in Example 13 and replacing the acid 6- [(hexahydro-1H-azepine-1-yl) -methylene-aminojpenicillanic acid 6 - [(hexahydro-1- (2H) -azocin-1-yl) -methylenearainoj-penicillanic, the desired compound is obtained in the form a colorless lyophilized powder.
25 Le spectre de RMN (CD^OD, avec le TMS comme étalon 3 interne) présente des pics à i· 1,46 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,57 (s, 6H ; 2- ¾) i 1,74 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,5-2,0 (m, 10H ; (¾)^ ; 3,2-3,8 (m, 6H ; (CH^N, 6a-H et 6ß-H) ; 4,48 (s, 1H ; 3-H) ; 4,63 (s, 1H ; 3- H) ; 4,93 (m, 1H, 5-H) ; 5,53 (d, J=4 Hz, 1H } 6-H) ; 5,63 30 (d, Jn4 Hz, 1H, 5-H) ; 5,97 (s, 2H ; OCHgO) ; et 8,18 (s, 1H ; N-CH=N) ppm.The NMR spectrum (CD ^ OD, with TMS as internal standard 3) shows peaks at i · 1.46 (s, 3H; 2- (¾); 1.57 (s, 6H; 2- ¾) i 1.74 (s, 3H; 2- (¾); 1.5-2.0 (m, 10H; (¾) ^; 3.2-3.8 (m, 6H; (CH ^ N, 6a -H and 6ß-H); 4.48 (s, 1H; 3-H); 4.63 (s, 1H; 3- H); 4.93 (m, 1H, 5-H); 5.53 (d, J = 4 Hz, 1H} 6-H); 5.63 30 (d, Jn4 Hz, 1H, 5-H); 5.97 (s, 2H; OCHgO); and 8.18 (s, 1H; N-CH = N) ppm.
Exemple 18 Çhlorhydrate_de_6-[(hexahydro-lH-azégine-l-yI)“méthylèneamino]géni-£iil§üêÎë_d2_lr(li.l:"dioxogénicillanoyloxy) éthyle 35 A une solution de 4,53 g (8 millimoles) de 6-[(hexa- / / / j * • * 1 . 28 ammonium dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de i 8,13 g (pureté 38 correspondant à 3,09 g B 8 millimoles) de 1 1,1-dioxopénicillanate de 1-iodoéthyle dans 25 ml d'acétate d'éthyle,.Example 18 Hydrochloride_6 - [(hexahydro-1H-azégine-1-yI) “methyleneamino] geni- £ iil§üêÎë_d2_lr (li.l:" dioxogénicillanoyloxy) ethyl 35 A solution of 4.53 g (8 millimoles) of 6- [(hexa- / / / d * • * 1.28 ammonium in 40 ml of ethyl acetate, a solution of i 8.13 g (purity 38 corresponding to 3.09 g B 8 millimoles) of 1 is added 1-iodoethyl 1,1-dioxopenicillanate in 25 ml of ethyl acetate.
I Après agitation pendant 5 min à la température ambiante, on sépare j 5 par filtration l'iodure de tétrabutylammonium précipité et on le lave par l'acétate d'éthyle. On transfère le composé recherché du filtrat | dans 40 ml d'une phase aqueuse avec l'acide chlorhydrique N (pH 3,0, Ί à 5°C) et de la phase aqueuse dans 40 ml d'une phase organique I (acétate d'éthyle) avec l'hydrogénocarbonate de sodium qqueux 10 (pH 7,0 à 5eC), On lave la phase organique par l'eau et on transfère à nouveau le composé recherché dans une phase aqueuse comme décrit J ci-dessus. Le séchage par congélation de la phase aqueuse donne le |J: composé recherché sous forme d'un solide incolore, \\ j. Le spectre de RMN (D^O) présente des pics & 1 15 δ* l,50(s) ; 1,56(b), 1,61(s) ; l,66(d,J-7) 5 l,73(s) ; l,5-2,0(m) j j 3,20-3,85(m) ; 4,61(s) ; 4,75(s) j 5,10(m) ; 5,53(d,J»4) ; 5,68(d^-4)i ! 7,05(q,J=7) ; et 8,03(s).I After stirring for 5 min at room temperature, the precipitated tetrabutylammonium iodide is filtered off and washed with ethyl acetate. The desired compound is transferred from the filtrate | in 40 ml of an aqueous phase with hydrochloric acid N (pH 3.0, Ί at 5 ° C) and of the aqueous phase in 40 ml of an organic phase I (ethyl acetate) with hydrogen carbonate of sodium qqueux 10 (pH 7.0 at 5 ° C), The organic phase is washed with water and the desired compound is again transferred to an aqueous phase as described above. The drying by freezing of the aqueous phase gives the | J: desired compound in the form of a colorless solid, \\ j. The NMR spectrum (D ^ O) shows peaks & 1 15 δ * 1.50 (s); 1.56 (b), 1.61 (s); 1.66 (d, J-7) 5.17 (s); 1.5-2.0 (m) d 3.20-3.85 (m); 4.61 (s); 4.75 (s) to 5.10 (m); 5.53 (d, J "4); 5.68 (d ^ -4) i! 7.05 (q, J = 7); and 8.03 (s).
i j | Exemple 19 20 9^1§î}âte_de_lilzdioxoz6“(2i6-diinéthoxybenzainido)pénicillanoyl;OXY-méthylei j | Example 19 20 9 ^ 1§î} âte_de_lilzdioxoz6 “(2i6-diinethoxybenzainido) penicillanoyl; OXY-methyl
On ajoute 0,7 g (2 millimoles) de 6-[(hexahydro-lH-I azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate de sodium à une solution j glacée de 1,11 g (2 millimoles) de l,l-dioxo-6-(2,6-diméthoxyben- jj 25 zamido)pénicillanate d'iodométhyle dans 10 ml de dimëthylformamide, 1 Après agitation pendant 30 min A la température ambiante, on dilue j > le mélange par 40 ml d'acétate d'éthyle et on lave par 4 x 10 ml | . d'eau.0.7 g (2 millimoles) of 6 - [(hexahydro-1H-I azepine-1-yl) -methyleneamino] penicillanate is added to an ice-cold solution of 1.11 g (2 millimoles) of l, l -dioxo-6- (2,6-dimethoxyben- dj 25 zamido) iodomethyl penicillanate in 10 ml of dimethylformamide, 1 After stirring for 30 min at room temperature, the mixture is diluted> the mixture with 40 ml of acetate and washed with 4 x 10 ml | . of water.
| On agite la phase organique avec de l'eau en ajoutant Î30 de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3, On sèche par congélation la phase aqueuse pour donner le composé recherché sous forme d'une poudre incolore,| The organic phase is stirred with water, adding 30 hydrochloric acid to pH 3. The aqueous phase is dried by freezing to give the desired compound in the form of a colorless powder,
Le spectre de RMN (CD^OD, avec le TMS comme étalon interne présente des signaux à δ * 1,47 (β, 3H ; 2-(¾) ; 1,58 (s,6H; j 35 2-0¾) ; 1,76 (s, 3H ; 2-0¾) ; 1,25-2,25 (m, 8H ; ((¾)^ ; 3,5-4,0 (m, '4H ; ((¾)^) ; 3,83 (β, 6H ; 0¾) ; 4,67 (s, 1H ; 3-H) ; 4,70 i (β, 1H ; 3-H) j 5,29 (d, J-4 Hz, 1H ; 5-H) ; 5,5-5,8 (m, 2H ; 5-H et /1 / "f « • * 29 6-H) ; 6,03 (m, 2H } 0CH20) } 6,26 (d, Ja4 Hz, 1H ; 6-H) ; 6,71 (d, 2H ; 3-H et 5-H aromatiques) ; 7,41 (t, 1H ; 4-H aromatique j et 8,21 (s, 1H, N-CHbN) ppm.The NMR spectrum (CD ^ OD, with TMS as internal standard presents signals at δ * 1.47 (β, 3H; 2- (¾); 1.58 (s, 6H; j 35 2-0¾); 1.76 (s, 3H; 2-0¾); 1.25-2.25 (m, 8H; ((¾) ^; 3.5-4.0 (m, '4H; ((¾) ^) ; 3.83 (β, 6H; 0¾); 4.67 (s, 1H; 3-H); 4.70 i (β, 1H; 3-H) j 5.29 (d, J-4 Hz, 1H; 5-H); 5.5-5.8 (m, 2H; 5-H and / 1 / "f" • * 29 6-H); 6.03 (m, 2H} 0CH20)} 6, 26 (d, Ja4 Hz, 1H; 6-H); 6.71 (d, 2H; 3-H and 5-H aromatic); 7.41 (t, 1H; 4-H aromatic j and 8.21 ( s, 1H, N-CHbN) ppm.
Exemple 20 5 6-[^hexahYdro2lH;azégine;l-Yl);mét'hYlèneamino]péniçillanate_âe £ i «Yï 3: - - 22 i22Xïl thy 1 eExample 20 5 6 - [^ hexahYdro2lH; azégine; l-Yl); mét'hYlèneamino] péniçillanate_âe £ i «Yï 3: - - 22 i22Xïl thy 1 e
On ajoute 0,1 g (0,5 millimole) de elavulanate de lithium à une solution de 0,23 g (0,5 millimole) de 6-[(hexahydro-lH-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate d'iodométhyle dans 3 ml 10 d'hexaméthylphOBphorotriamide. Après agitation pendant 90 min à la température ambiante, on dilue par 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 4 x 10 ml d'eau. On agite la phase organique avec,20 ml d'eau en ajoutant de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3. On sépare la phase aqueuse et on l'agite avec 10 ml d'acétate d'éthyle en 15 ajoutant du bicarbonate de sodium aqueux jusqu'à pH 7. On sèche, la phase organique et on l'évapore pour donner une huile que l'on purifie par chromatographie sur 8 g de "Sephadex Uâ-20). On isole le composé recherché sous forme d'une huile incolore.0.1 g (0.5 millimole) of lithium elavulanate is added to a solution of 0.23 g (0.5 millimole) of 6 - [(hexahydro-1H-azepine-1-yl) -methyleneamino] penicillanate iodomethyl in 3 ml of hexamethylphOBphorotriamide. After stirring for 90 min at room temperature, diluted with 20 ml of ethyl acetate and washed with 4 × 10 ml of water. The organic phase is stirred with 20 ml of water, adding hydrochloric acid to pH 3. The aqueous phase is separated and stirred with 10 ml of ethyl acetate by adding sodium bicarbonate. aqueous sodium up to pH 7. The organic phase is dried and evaporated to give an oil which is purified by chromatography on 8 g of "Sephadex Uâ-20). The desired compound is isolated in the form of a colorless oil.
. Le spectre de RMN (CDC1^, avec le TMS comme étalon 20 interne présente des signaux à & e l,49(s, 3H ; 2-CH^) ; 1,65 (s, 3H ; 2-CH3) ; 1,4-2,0 (m, 8H ; (¾)^ ; 3,U(d, J=17 Hz, 1H ; 6ß-H) ; 3,48(dd, J=17Hz, J=3 Hz, 1H ; 6<x-H) ; 3,3-3,6(m, 4H ; (CH2)2N) ; 4,22(d, J=7 Hz, 2H ; (Μ,,ΟΗ) ; 4,4l(s, 1H ; 3-H) ; 4,91 (t, Ja7H, 1H, G-CH) ; 5,08(s, 1H ; 3-H) ; 5,18(d, J=4 Hz, 1H ; 6-H) ; 25 5,51(d, J=4 Hz, 1H ; 5-H) ; 5,68(d, J=3 Hz, 1H ; 5-H) ; 5,87 (m, 2H ; 0-CH20) ; et 7,60(s, 1H ; N-CH=N) ppm.. The NMR spectrum (CDC1 ^, with TMS as internal standard shows signals to & el, 49 (s, 3H; 2-CH ^); 1.65 (s, 3H; 2-CH3); 1.4 -2.0 (m, 8H; (¾) ^; 3, U (d, J = 17 Hz, 1H; 6ß-H); 3.48 (dd, J = 17Hz, J = 3 Hz, 1H; 6 <xH); 3.3-3.6 (m, 4H; (CH2) 2N); 4.22 (d, J = 7 Hz, 2H; (Μ ,, ΟΗ); 4.4l (s, 1H; 3-H); 4.91 (t, Ja7H, 1H, G-CH); 5.08 (s, 1H; 3-H); 5.18 (d, J = 4 Hz, 1H; 6-H) ; 25 5.51 (d, J = 4 Hz, 1H; 5-H); 5.68 (d, J = 3 Hz, 1H; 5-H); 5.87 (m, 2H; 0-CH20) ; and 7.60 (s, 1H; N-CH = N) ppm.
Exemple 21 Çhlorhydrate_de_6;[(hexahydro;lH-azégine-l-yl)2méthylèneaming]géniçil; laMteede_6P-bromogénicillanoyloxyméthyle 30 On ajoute 535 g (1,68 millimole) de 6ß-bromop4nicilla- nate de potassium à une solution de 6,52 mg (1,40 millimole) de 6-[(hexahydro-lIî-azépine-l-yl)-méthylèneamino]pénicillanate d'iodo-méthyle dans 15 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 30 min à la température ambiante, on dilue le mélange par 60 ml 35 d'acétate d'éthyle et on lave avec 4 x 15 ml d'eau. On sépare la y phase organique et on la concentre sous vide jusqu'à environ 20 ml« * / • On ajoute au concentré, 15 ml d'eau et on ajuste le pH apparent dufj// i ' « 30 mélange agité à 3 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 H. On jjj sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour donner ' le composé recherché sous forme d'une mousse incolore.Example 21 Hydrochloride_6; [(hexahydro; 1H-azégine-1-yl) 2methyleneaming] geniçil; laMteede_6P-bromogénicillanoyloxyméthyl 30 Add 535 g (1.68 millimole) of potassium 6ß-bromop4nicillanate to a solution of 6.52 mg (1.40 millimole) of 6 - [(hexahydro-III-azepine-1-yl ) -methyleneamino] iodo-methyl penicillanate in 15 ml of dimethylformamide. After stirring for 30 min at room temperature, the mixture is diluted with 60 ml of ethyl acetate and washed with 4 x 15 ml of water. The organic phase is separated and concentrated in vacuo to about 20 ml. * / • 15 ml of water are added to the concentrate and the apparent pH of the mixture is adjusted to 30 with agitation. addition of 0.5 H hydrochloric acid. The aqueous phase is separated and dried by freezing to give the desired compound as a colorless foam.
1 *1 *
Le spectre de RMN (D^O) présente des signaux à jj 5 6= 1,48 (s, 3H ; 2-(¾) ; 1,51 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,62 (β, 3H ; ! 2-¾) ; 1,68 (s, 3H j 2-¾) ; 1,4-2,0 (m, 8H ; (¾)^ ; 347-375 J (m, 4H ; <Œ2)2N) ; 4,71 (s, 1H ; 3-H) ; 4,76 (s, 1H ; 3-H) ; 5,46, 5,59, 5,62, et 5,66 (4d, J~4 Hz, 8H ; 5-H et 6-H) ; 5,93 (s, 2H ; 0CH20) ; et 7,97 (s, 1H J N-CH«N) ppm.The NMR spectrum (D ^ O) presents signals at dd 5 6 = 1.48 (s, 3H; 2- (¾); 1.51 (s, 3H; 2-¾); 1.62 (β, 3H;! 2-¾); 1.68 (s, 3H j 2-¾); 1.4-2.0 (m, 8H; (¾) ^; 347-375 J (m, 4H; <Œ2) 2N); 4.71 (s, 1H; 3-H); 4.76 (s, 1H; 3-H); 5.46, 5.59, 5.62, and 5.66 (4d, J ~ 4 Hz, 8H; 5-H and 6-H); 5.93 (s, 2H; 0CH20); and 7.97 (s, 1H J N-CH "N) ppm.
" 10 Exemple 22 i ChlorhYdrate_de_6-[(hexahYdro-lH-asépine“l-^l);méth^lèneamino}génicll“ | En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21, maie en remplaçant le 6ß-bromopdnicillanate par le 6a-iodopénicilla-15 nate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre incolore."10 Example 22 i ChlorhYdrate_de_6 - [(hexahYdro-1H-asepin“ l- ^ l); méth ^ lèneamino} génicll “| Following the procedure described in example 21, but replacing 6ß-bromopdnicillanate by 6a -iodopenicilla-15 potassium nate, the desired compound is obtained in the form of a colorless powder.
Le spectre IR (KBr) présente de fortes bandes & 1780 i -1 j et 1680 cm , I Exemple 23 ' 20 Çhlorhydrate_de_6-[(hexahYdro-lH-azégine-l“Yl);méthYlèneamino]géni-çillanate^de^l^l-dioxopénicillano^loxjméthjrle A, 6P-aminopénlcillanate de tétrabutylammoniiim A un mélange glacé agité de 4,32 g (20 millimoles) I d'acide 68-aminopénicillanique, 6,8 g (20 millimolee) d'hydrogéno- 25 sulfate de tétrabutylammonium, 50 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau, on ajoute lentement une solution de 1,60 g (40 millimoles) y . d'hydroxyde de sodium dans 3,5 ml d'eau. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse par 2 x 25 ml de dichloro-I méthane. On sèche les couches organiques réunies et on évapore 30 sous vide pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile visqueuse,The IR spectrum (KBr) shows strong bands & 1780 i -1 d and 1680 cm, I Example 23 '20 Çhlorhydrate_de_6 - [(hexahYdro-1H-azégine-l “Yl); méthYlèneamino] géni-çillanate ^ de ^ l ^ l-dioxopénicillano ^ loxjméthjrle A, 6P-tetrabutylammoniiim A aminopénlcillanate A stirred ice-cold mixture of 4.32 g (20 millimoles) I 68-aminopenicillanic acid, 6.8 g (20 millimole) tetrabutylammonium hydrogen sulphate , 50 ml of dichloromethane and 20 ml of water, a solution of 1.60 g (40 millimoles) is added slowly. sodium hydroxide in 3.5 ml of water. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted with 2 x 25 ml of dichloromethane. The combined organic layers are dried and evaporated under vacuum to obtain the desired compound in the form of a viscous oil,
Le spectre IR (CHCl^) présente de fortes bandes à 1760 et 1610 cmThe IR spectrum (CHCl ^) shows strong bands at 1760 and 1610 cm
B. Sbï2HÎî2-H2£S--2-êll2ÏÏÎ52Eê2iSiiltSâiS-ë2-lAÏZÔi2ï2IB. Sbï2HÎî2-H2 £ S - 2-êll2ÏÏÎ52Eê2iSiiltSâiS-ë2-lAÏZÔi2ï2I
! ^ EiSi2iî:l§S2Y]:2?YÎ!éÈlîX2:§ / A une solution de 5,1 g (11 millimoles) de 6ß-araino- //. pénicillanate de tétrabutylammonium dans 25 ml d'acétate d'éthyle, /r/ • 31 on ajoute une solution de 3,73 g (10 millimoles) de 1,1-dioxyde de pénicillanate d'iodométhyle dans 25 ml d’acétate d’éthyle. Après agitation pendant 15 min à la température ambiante, on sépare le , précipité par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On 5 purifie le résidu par chromatographie sur colonne de "Sephadex LH 20” en utilisant un mélange chloroforme-hexane 65:35 comme éluant. On dissout le produit purifié dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 25 ml d’eau et on ajuste le mélange à pH 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 2 N.! ^ EiSi2iî: l§S2Y]: 2? YÎ! ÉÈlîX2: § / To a solution of 5.1 g (11 millimoles) of 6ß-araino- //. tetrabutylammonium penicillanate in 25 ml of ethyl acetate, / r / • 31 a solution of 3.73 g (10 millimoles) of 1,1-iodomethyl penicillanate dioxide in 25 ml of acetate is added ethyl. After stirring for 15 min at room temperature, the mixture is separated, precipitated by filtration and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on "Sephadex LH 20” using a chloroform-hexane mixture 65:35 as eluent. The purified product is dissolved in 25 ml of ethyl acetate, 25 ml of water are added and the mixture is adjusted to pH 2.0 by addition of 2N hydrochloric acid
10 On sépare la phase aqueuse et on la sèche par congé lation pour obtenir le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.The aqueous phase is separated and dried by freezing to obtain the desired compound as a colorless powder.
Le spectre de RMN (D20) présente des signaux à h π 1,52 (s, 3H ; 2-¾) ; 1,60 (s, 3H j 2^¾) ; 1,65 (s, 3H;2-(H3); 15 1,76 (s, 3H j 2-¾) ; 3,52-3,8 (s, 2H } 6-H) ; 4,78 (s, 1H ; 3-H) ; 4.90 (s, 1H j 3-H) ; 5,05-5,25 (m, 1H ; 5-H) ; 5,20 (d, J“4 Hz, 1H i 6-H) j 5,78 (d, J=4 Hz, 1H ; 5-H) ; et 6,08 (s large, 2H ; OGy)) ppm.The NMR spectrum (D20) presents signals at h π 1.52 (s, 3H; 2-¾); 1.60 (s, 3H j 2 ^ ¾); 1.65 (s, 3H; 2- (H3); 15 1.76 (s, 3H j 2-¾); 3.52-3.8 (s, 2H} 6-H); 4.78 (s , 1H; 3-H); 4.90 (s, 1H j 3-H); 5.05-5.25 (m, 1H; 5-H); 5.20 (d, J “4 Hz, 1H i 6 -H) j 5.78 (d, J = 4 Hz, 1H; 5-H); and 6.08 (broad s, 2H; OGy)) ppm.
On utilise le TMS comme étalon externe.TMS is used as an external standard.
G. §5z2ïïï22EÉ2ï£iïîSB2î:2..s!2..1iïl§3:2ï2EÉ2i:2iîï222Yi2?YZG. §5z2ïïï22EÉ2ï £ iïîSB2î: 2..s! 2..1iïl§3: 2ï2EÉ2i: 2iîï222Yi2? YZ
20 méthyle20 methyl
On dissout le chlorhydrate obtenu selon l’exemple 23 B dans l'eau et on refroidit au bain de glace. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé en agitant jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit d'environ 7.The hydrochloride obtained according to Example 23 B is dissolved in water and cooled in an ice bath. Ethyl acetate is added and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate is added with stirring until the pH of the aqueous phase is about 7.
25 On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore sous vide, ce qui laisse le composé recherché sous forme d'une huile jaune.The organic phase is separated, dried and evaporated in vacuo, leaving the desired compound as a yellow oil.
D. ÇÎÎÏ2ïÎ}Y^Hâ£ê-^ê_§z[ihexahydro-lH-azégine-l-yl);inéthy- llneaminojpéniçillanate^e^^-dioxogénicillanoyloxyméthyle A une solution glacée de 1,43 g de 1-thioforniyl-30 hexaméthylèneimine dans 20 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 1.90 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium. On agite la solution pendant une demi-heure à la température ambiante et on refroidit à nouveau au bain de glace. On ajoute une solution glacée de 4,15 g de 6P-aminopénicillanate de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle et 35 1,80 ml de N,N-diisopropyléthylamine dans 20 ml de dichlorométhane et on concentre lentement le mélange de réaction bous vide à environ 0°C, Après environ 3 h, tout le solvant est évaporé. On extrait le a / résidu par 3 X 100 ml d'éther éthylique et on sèche l'extrait éthér$/j/y il . * j 32 i et on le traite par le charbon de bois. On ajoute 100 ml d'eau, on ajuste le pH apparent à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on sèche par congélation la phase aqueuse pour donner le composé recherché sous forme d'une poudre amorphe. Celle-ci est identique I 5 au composé décrit à l'exemple 1. ·D. ÇÎÎÏ2ïÎ} Y ^ Hâ £ ê- ^ ê_§z [ihexahydro-1H-azégine-l-yl); inéthy- llneaminojpéniçillanate ^ e ^^ - dioxogénicillanoyloxyméthyl In an ice-cold solution of 1.43 g of 1-thioforniyl-30 hexamethyleneimine in 20 ml of dry dichloromethane, 1.90 g of triethyloxonium tetrafluoroborate is added. The solution is stirred for half an hour at room temperature and cooled again in an ice bath. An ice-cold solution of 4.15 g of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6P-aminopenicillanate and 1.80 ml of N, N-diisopropylethylamine in 20 ml of dichloromethane is added and the reaction mixture is slowly concentrated to about 0. ° C, After about 3 h, all the solvent is evaporated. The a / residue is extracted with 3 × 100 ml of ethyl ether and the ether extract $ / d / y il is dried. * j 32 i and it is treated with charcoal. 100 ml of water are added, the apparent pH is adjusted to 2.5 by addition of 2N hydrochloric acid and the aqueous phase is dried by freezing to give the desired compound in the form of an amorphous powder. This is identical I 5 to the compound described in Example 1. ·
Exemple 24 j Çhlorh^drate_de_6-£ ÇhexaKYdro—XH-azégitte—1——mét'h^lferjeamitioQgéii^“ A une solution de 4,15 g de 6P-aminopénicillanate 10 de 1,1-dioxopénicillanoyloxyméthyle et 3,2 ml de triéthylamine dans 25 ml de chloroforme sec exempt d'alcool, on ajoute goutte à ! goutte 2,0 g de chlorure de 1-chlorométhylènehexaméthylèneirainium | j dans 10 ml de chloroforme sec exempt d'alcool à une température d'environ - 20°C. Après repos pendant 30 min à - 20°C, on élève 15 la température à 0°C en 15 min..On évapore la solution sous vide·Example 24 j Chlorh ^ drate_de_6- £ ÇhexaKYdro — XH-azégitte — 1 —— mét'h ^ lferjeamitioQgéii ^ “To a solution of 4.15 g of 6P-aminopenicillanate 10 of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl and 3.2 ml of triethylamine in 25 ml of dry chloroform free from alcohol, drop by drop is added! drop 2.0 g of 1-chloromethylenehexamethyleneirainium chloride | j in 10 ml of dry alcohol-free chloroform at a temperature of approximately - 20 ° C. After standing for 30 min at -20 ° C, the temperature is raised to 0 ° C in 15 min. The solution is evaporated in vacuo
On agite le résidu avec 150 ml d'éther éthylique et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine indissous. On ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du mélange à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare la phaee aqueuse et on la 20 sèche par congélation pour donner le composé recherché bous forme | d'une poudre amorphe. Celle-ci est identique au composé décrit à | l'exemple 1, t . Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre 25 d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention, / f r 33 »The residue is stirred with 150 ml of ethyl ether and the undissolved triethylamine hydrochloride is filtered off. 50 ml of water are added and the apparent pH of the mixture is adjusted to 2.5 by addition of 2N hydrochloric acid. The aqueous phase is separated and dried by freezing to give the desired compound in the form of | of an amorphous powder. This is identical to the compound described in | Example 1, t. It is understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that the person skilled in the art can make various modifications and various modifications without however departing from the framework and spirit of the invention, / en 33 "
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TABLEAU IIITABLE III
Produit de départ H gStarting material H g
Exemple R, -CHgN S y.Example R, -CHgN S y.
0=Ln—0 = Ln—
H 002HH 002H
____R1 3 pipéridino A 2,6-diméthylpipéridino 5 2-méthyl-hexahydro-lH-azépine-l-yle 6 3-méthyl-hexahydro-lH-azépine-l-yle 7 4-mé thy1-hexahydro-lH-azé pin e-1-y1e 8 hexahydro-l(2H)-azocine-l-yle 9 octahydro-lH-azonine-:l-yle 10 cis-3-azabicyclo[3,3,0]octyle-3____R1 3 piperidino A 2,6-dimethylpiperidino 5 2-methyl-hexahydro-1H-azepine-l-yle 6 3-methyl-hexahydro-lH-azepine-l-yle 7 4-mé thy1-hexahydro-lH-aze pine e -1-y1e 8 hexahydro-l (2H) -azocine-l-yle 9 octahydro-1H-azonine-: l-yle 10 cis-3-azabicyclo [3,3,0] octyle-3
11 cis-S-azabicyciotAjSjOJnonyle-S11 cis-S-azabicyciotAjSjOJnonyle-S
( . * \(. * \
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