BE853362A

BE853362A - NEW DERIVATIVES OF PIPERAZINE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS ANIMAL FEED ADDITIVES

Info

Publication number: BE853362A
Application number: BE176518A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1976-04-09
Filing date: 1977-04-07
Publication date: 1977-10-07
Also published as: ZA772148B

Description

       

  Nouveaux dérivés de la pipérazine, leur préparation et leur application comme additifs alimentaires pour animaux. 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipérazine, leur préparation et leur application comme additifs alimentaires pour animaux.

  
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pipérazine répondant à la formule I

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle

  
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxy-

  
alkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs,

  
Y signifie un atome d'oxygène ou de soufre,

  
R3 représente un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou

  
ramifiés, substitués par deux ou trois atomes d'halogène

  
sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle, et

  
 <EMI ID=2.1> 

  
présente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison directe, m signifie 0 ou 1 et n est égal à 0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0,

  
soit X représente un reste -CHOH- et, dans ce cas, Z représente

  
 <EMI ID=3.1> 

  
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Par groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, on entend des groupes alkyle ou hydroxyalkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Par halogène, on entend le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le chlore ou le brome, en particulier le chlore.

  
Dans les composés de formule I, le substituant R2 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement le groupe méthyle. 

  
Le substituant R3 signifie de préférence un groupe alkyle, en particulier un groupe alkyle linéaire contenant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de

  
1 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement le groupe méthyle ou éthyle, ou un groupe alcényle, de préférence un groupe alcényle linéaire contenant avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4, en particulier 3 atomes de carbone. Ces groupes alkyle et alcényle contiennent de préférence un groupe méthyle terminal substitué par deux ou trois atomes

  
 <EMI ID=4.1> 

  
contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, plus particulièrement un groupe trichlorométhyle ou 2,2,2-trichloroéthyle.

  
Les ccmposés de formule I préférés comprennent les composés de formule l'a

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle R2, R3 et Z ont les significations déjà données

  
 <EMI ID=6.1> 

  
atome d'oxygène.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
citer les composés répondant à la formule Ib

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données.

  
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de formule IV
 <EMI ID=9.1> 
 dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
déjà données, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0, et Hal signifie un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor,

  
ce qui donne les composés de formule Ia

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
déjà données, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles, avantageusement dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, comme par exemple le benzène ou le toluène, à la température ambiante ou à une température inférieure, :'par exemple à une température comprise entre 0 et 10[deg.].

  
b) On fait réagir, dans un solvant organique inerte, les composés de formule IV avec des composés de formule VI

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
ce qui donne les composés de formule Ib déjà spécifiés.

  
La réaction peut être effectuée selon des méthodes

  
 <EMI ID=16.1> 

  
dans un solvant approprié, comme par exemple le chloroforme,

  
on y ajoute le composé de formule IV et on laisse réagir le tout pendant plusieurs jours &#65533; la température ambiante.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 

  
Les composés de formule Ia préparés selon le procédé décrit sous a) sont obtenus sous forme d'halogénohydrates. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule Ib obtenus selon le procédé b), en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques. A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes habituelles.

  
Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple par réaction des composés de formule VII

  
R3-Z-H (VII) dans laquelle R- et Z ont les significations déjà données, avec des composés de formule VIII

  

 <EMI ID=18.1> 


  
dans laquelle Hal, Xa, Y, n et m ont les significations déjà données, les - deux symboles Hal signifiant chacun le même atome d'halogène etn devant signifier 0 lorsque m est égal à 0.

  
Les composés de formules IV, VI, VII et VIII sont connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades.

Exemple 1

  
 <EMI ID=19.1> 

  
benzène et, à cette solution, on ajoute sous agitation et en refroidissant avec un bain de glace, une solution de 4,5 g de

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Après avoir agité le tout pendant 2 heures , on filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave avec de l'éther et on les sèche à la température ambiante sous le vide de la trompe

  
à eau. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 238-240[deg.]. 

  
En procédant de manière analogue et en employant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés suivants: <EMI ID=21.1> 

  
F = 218-223[deg.], et
- le chlorhydrate de la 1-méthyl-4-trichloroacétyl-pipérazine, F = 234-236[deg.].

Exemple 2

  
 <EMI ID=22.1> 

  
On dissout 2 g de N-méthylpipérazine dans 80 ml de chloroforme puis on ajoute une solution de 3,22 g d'oxyde de

  
 <EMI ID=23.1> 

  
laisse reposer ce mélange pendant 6 jours à la température ambiante. Après avoir évaporé le chloroforme, on ajoute de l'éther au résidu d'évaporation, on filtre, on lave le résidu de filtration avec de l'éther et on le sèche à la température ambiante sous le vide de la trompe à eau, ce qui donne le composé du titre; il fond à 165-167[deg.].

  
 <EMI ID=24.1> 

  
d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux, ils se signalent notamment par des propriétés nutritives.

  
Les composés de formule I exercent une action nutritive et améliorent l'efficacité des aliments, en particulier chez les ruminants, à des concentrations relativement faibles. Cette action a été mise en évidence, in vivo, par addition des

  
 <EMI ID=25.1> 

  
au moyen d'une panse artificielle. Selon cette dernière méthode, on détermine l'action inhibitrice des composés de formule I sur la méthanogénèse et/ou le déplacement qu'ils exercent sur la formation d'acides gras en faveur des propionates- On prélève la bouillie alimentaire de la panse d'un ruminant et, tout en y faisant passer à 39[deg.] un courant d'anhydride carbonique, on le filtre sur de.la gaze. On incube ensuite cette bouillie alimentaire avec la nourriture donnée à l'animal et qui contient le composé à essayer. Après l'incubation, on prélève deux échan- <EMI ID=26.1> 

  
et en anhydride carbonique par chromatographie en phase gazeuse. On détermine ensuite la teneur en acides gras de la phase liquide. La comparaison avec un échantillon témoin ne contenant pas le composé de formule I donne la mesure de l'activité de

  
ce composé. Déjà avec 1 à 50 p.p.m. ou 1 à 20 p.p.m. d'un composé de formule I, on obtient une réduction de la production de méthane pouvant aller jusqu'à environ 95%. A des taux de fermentation comparables, les composés de formule I augmentent d'autre part la production d'acide propionique, en valeurs absolues et également par rapport à la production totale d'acides gras.

  
Grâce à cas propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés comme additifs alimentaires pour animaux. Ils seront utilisés à des concentrations comprises entre 0,1

  
et 100 mg par kilogramme de nourriture.

  
Les composés de formule I peuvent être utilisés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique, par exemple sous forme de chlorhydrates; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.

  
Pour leur utilisation comme additifs alimentaires, les composés de formule I peuvent également être administrés sous forme de comprimés, de bols ou de capsules, ou bien dans l'eau de boisson. Ces formes d'administration peuvent être préparées selon les méthodes connues. La quantité de composés de

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ture et sera calculée d'après les concentrations indiquées cidessus.

  
Les composés de formule I préférés du point de vue de leur application comme additifs alimentaires sont le 4-méthyl-

  
 <EMI ID=28.1> 



  New piperazine derivatives, their preparation and application as feed additives for animals.

  
The subject of the present invention is new piperazine derivatives, their preparation and their application as feed additives for animals.

  
The invention relates more particularly to the piperazine derivatives corresponding to formula I

  

 <EMI ID = 1.1>


  
in which

  
R2 represents a hydrogen atom, an alkyl or hydroxy group

  
lower alkyl or a phenyl group optionally substituted with a lower alkyl or hydroxyalkyl group,

  
Y signifies an oxygen or sulfur atom,

  
R3 represents a linear alkyl or alkenyl group or

  
branched, substituted by two or three halogen atoms

  
on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group, and

  
 <EMI ID = 2.1>

  
has an oxygen or sulfur atom or a direct bond, m signifies 0 or 1 and n is equal to 0 or signifies an integer from 1 to 4 inclusive, n having to signify 0 when m is equal to 0,

  
either X represents a residue -CHOH- and, in this case, Z represents

  
 <EMI ID = 3.1>

  
and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.

  
By lower alkyl or hydroxyalkyl is meant alkyl or hydroxyalkyl groups each containing from 1 to 4 carbon atoms. By halogen is meant chlorine, bromine, fluorine or iodine, preferably chlorine or bromine, in particular chlorine.

  
In the compounds of formula I, the substituent R2 preferably represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, in particular the methyl or ethyl group, more particularly the methyl group.

  
The substituent R3 preferably signifies an alkyl group, in particular a linear alkyl group advantageously containing from 1 to 12 carbon atoms, preferably from

  
1 to 6 carbon atoms, more particularly the methyl or ethyl group, or an alkenyl group, preferably a linear alkenyl group advantageously containing from 2 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4, in particular 3 carbon atoms. These alkyl and alkenyl groups preferably contain a terminal methyl group substituted by two or three atoms.

  
 <EMI ID = 4.1>

  
containing from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 or 2 carbon atoms, more particularly a trichloromethyl or 2,2,2-trichloroethyl group.

  
Preferred compounds of formula I include compounds of formula A

  

 <EMI ID = 5.1>


  
in which R2, R3 and Z have the meanings already given

  
 <EMI ID = 6.1>

  
oxygen atom.

  
 <EMI ID = 7.1>

  
list the compounds corresponding to formula Ib

  

 <EMI ID = 8.1>


  
in which R2 and R3 have the meanings already given.

  
In accordance with the process of the invention, to prepare the compounds of formula I a), compounds of formula IV are reacted in an inert organic solvent.
 <EMI ID = 9.1>
 in which R2 has the meaning already given, with compounds of formula V

  

 <EMI ID = 10.1>


  
 <EMI ID = 11.1>

  
already given, n must signify 0 when m is equal to 0, and Hal signifies a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom,

  
which gives the compounds of formula Ia

  

 <EMI ID = 12.1>


  
 <EMI ID = 13.1>

  
already given, n must mean 0 when m is equal to 0.

  
The reaction can be carried out according to the usual methods, advantageously in a solvent such as an aromatic hydrocarbon, such as for example benzene or toluene, at room temperature or at a lower temperature,: 'for example at a temperature between 0 and 10 [deg.].

  
b) The compounds of formula IV are reacted in an inert organic solvent with compounds of formula VI

  

 <EMI ID = 14.1>


  
 <EMI ID = 15.1>

  
which gives the compounds of formula Ib already specified.

  
The reaction can be carried out according to methods

  
 <EMI ID = 16.1>

  
in an appropriate solvent, such as for example chloroform,

  
the compound of formula IV is added thereto and the whole is left to react for several days &#65533; Room temperature.

  
 <EMI ID = 17.1>

  
then be isolated and purified according to the usual methods.

  
The compounds of formula Ia prepared according to the process described under a) are obtained in the form of halohydrates. Where appropriate, the free bases of formula Ib obtained according to process b) can be converted into their acid addition salts by reaction with inorganic or organic acids. From the salts, the compounds of formula I can be released according to the usual methods.

  
The compounds of formula V, used as starting materials, are known or can be prepared according to known methods, for example by reaction of compounds of formula VII

  
R3-Z-H (VII) in which R- and Z have the meanings already given, with compounds of formula VIII

  

 <EMI ID = 18.1>


  
in which Hal, Xa, Y, n and m have the meanings already given, the two symbols Hal each signifying the same halogen atom andn having to signify 0 when m is equal to 0.

  
Compounds of formulas IV, VI, VII and VIII are known.

  
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. Temperatures are all shown in degrees centigrade.

Example 1

  
 <EMI ID = 19.1>

  
benzene and, to this solution is added, with stirring and cooling with an ice bath, a solution of 4.5 g of

  
 <EMI ID = 20.1>

  
After stirring for 2 hours, the crystals which have formed are filtered off, washed with ether and dried at room temperature under suction pump vacuum.

  
with water. The hydrochloride of the title compound is thus obtained; it melts at 238-240 [deg.].

  
By proceeding analogously and using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the following compounds can be prepared: <EMI ID = 21.1>

  
F = 218-223 [deg.], And
- 1-methyl-4-trichloroacetyl-piperazine hydrochloride, Mp = 234-236 [deg.].

Example 2

  
 <EMI ID = 22.1>

  
2 g of N-methylpiperazine are dissolved in 80 ml of chloroform and then a solution of 3.22 g of sodium oxide is added.

  
 <EMI ID = 23.1>

  
let this mixture stand for 6 days at room temperature. After evaporating the chloroform, ether is added to the evaporation residue, filtered, the filter residue washed with ether and dried at room temperature under a water pump vacuum. which gives the title compound; it melts at 165-167 [deg.].

  
 <EMI ID = 24.1>

  
acids have not been described so far in the literature. In tests carried out on animals, they are distinguished in particular by nutritional properties.

  
The compounds of formula I are nutritious and improve feed efficiency, especially in ruminants, at relatively low concentrations. This action was demonstrated, in vivo, by addition of

  
 <EMI ID = 25.1>

  
by means of an artificial paunch. According to the latter method, the inhibitory action of the compounds of formula I on methanogenesis and / or the displacement which they exert on the formation of fatty acids in favor of the propionates is determined. The food porridge is taken from the rumen of a ruminant and, while passing a stream of carbon dioxide through it at 39 [deg.], it is filtered through gauze. This food porridge is then incubated with the food given to the animal and which contains the compound to be tested. After incubation, two samples are taken. <EMI ID = 26.1>

  
and carbon dioxide by gas chromatography. The fatty acid content of the liquid phase is then determined. Comparison with a control sample not containing the compound of formula I gives a measure of the activity of

  
this compound. Already with 1 to 50 p.p.m. or 1 to 20 p.p.m. of a compound of formula I, a reduction in methane production of up to about 95% is obtained. At comparable fermentation rates the compounds of formula I on the other hand increase the production of propionic acid, in absolute values and also in relation to the total production of fatty acids.

  
Due to its properties, the compounds of formula I can be used as feed additives for animals. They will be used at concentrations between 0.1

  
and 100 mg per kilogram of food.

  
The compounds of formula I can be used both in the form of free bases and in the form of their physiologically acceptable acid addition salts, for example in the form of hydrochlorides; the activity of these salts is of the same order as that of the corresponding free bases.

  
For their use as food additives, the compounds of formula I can also be administered in the form of tablets, bowls or capsules, or in the drinking water. These forms of administration can be prepared according to known methods. The amount of compounds

  
 <EMI ID = 27.1>

  
ture and will be calculated from the concentrations indicated above.

  
Preferred compounds of formula I from the point of view of their application as food additives are 4-methyl-

  
 <EMI ID = 28.1>

Claims

1.- New derivatives of piperazine, characterized in that they correspond to formula I <EMI ID = 29.1>

in which

R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or hydroxyalkyl group or a phenyl group optionally substituted by a lower alkyl or hydroxyalkyl group,

Y signifies an oxygen or sulfur atom,

R3 represents a linear alkyl or alkenyl group or

branched, substituted by two or three halogen atoms. on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group, and

either X represents a -CO- or -CS- residue and, in this case, Z represents an oxygen or sulfur atom or a direct bond, m means 0 or 1 and n is equal to 0 or means an integer of 1 to 4 inclusive, n must mean 0 when m is equal to 0,

either X represents a -CHOH- residue and, in this case, Z represents <EMI ID = 30.1>

and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.

2.- New piperazine derivatives, characterized

in which

R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or hydroxyalkyl group or a phenyl group optionally substituted by a lower alkyl or hydroxyalkyl group, R3 means a linear or branched alkyl or alkenyl group

<1> substituted by two or three halogen atoms on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group,

Z signifies an oxygen or sulfur atom or a bond

direct, and

X a represents a -CO- or -CS- residue,

and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.

3.- New derivatives of piperazine, characterized in that they correspond to formula Ib

in which

R2 represents a hydrogen atom, an alkyl or hydroxy group

.lower alkyl or a phenyl group optionally substituted by a lower alkyl or hydroxyalkyl group, and R3 signifies a linear or branched alkyl or alkenyl group substituted by two or three halogen atoms on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group,

and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.

4.- New piperazine derivatives, characterized

in that they are chosen from 1-methyl-4-dichloroacetylpiperazine and 1-methyl-4-trichloroacetyl-piperazine and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.

5.- 2,2,2trichloroethyl 4-methyl-piperazine-1-carboxylate and the salts which this compound forms with mineral or organic acids.

6.- 1-methyl-4- (3,3,3-trichloro-2-hydroxypropyl) piperazine and the salts which this compound forms with inorganic or organic acids.

7.- A process for preparing the piperazine derivatives of formula I

(formula I see next page) <EMI ID = 34.1> in which

Y signifies an oxygen or sulfur atom,

R3 represents a linear alkyl or alkenyl group or

branched, substituted by two or three halogen atoms-

on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group, and

either X represents a residue -CHOH- and, in this case, Z represents

a direct bond, m means 0 and n is equal to 1,

and their salts, characterized in that

a) compounds of formula IV are reacted in an inert organic solvent

in which R2 has the meaning already given, with compounds of formula V

in which Y, Z, R3, m and n have the meanings already

a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, n having to signify 0 when m is equal to 0,

which gives the compounds of formula Ia

li <EMI ID = 38.1> <EMI ID = 39.1>

already given, n must mean 0 when m is equal to 0, or

b) the compounds of formula IV are reacted in an inert organic solvent with compounds of formula VI

in which R3 has the meaning already given, which gives the compounds of formula Ib

in which R2 and R3 have the meanings already given, and, where appropriate, the compounds of formula I thus obtained are converted into their salts by reaction with mineral or organic acids.

8.- The application in breeding of the piperazine derivatives specified in any one of claims 1 to 6, as feed additives for animals.

9.- A feed additive for animals, characterized in that it contains, as active ingredient, a piperazine derivative corresponding to formula I

in which

Y signifies an oxygen or sulfur atom, <EMI ID = 43.1>

on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group, and

has an oxygen or sulfur atom or a direct bond, m signifies 0 or 1 and n is equal to 0 where signifies an integer from 1 to 4 inclusive, n must signify 0 when m is equal to 0,

either X represents a residue -CHOH- and, in this case, Z represents

a direct bond, m means 0 and n is equal IF,

in the form of a free base or in the form of a physiologically acceptable salt.

10.- A feed additive for animals, characterized in that it contains, as active principle, a piperazine derivative corresponding to the formula a

in which

lower alkyl or a phenyl group optionally substituted by a lower alkyl or hydroxyalkyl group, R3 signifies a linear or branched alkyl or alkenyl group

substituted by two or three halogen atoms on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group, Z signifies an oxygen or sulfur atom or a bond

direct, and

in the form of a free base or in the form of a physiologically acceptable salt.

11.- A feed additive for animals, characterized in that it contains, as active principle, a derivative of piperazine corresponding to the formula Ib <EMI ID = 48.1> in which

R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or hydroxyalkyl group or a phenyl group optionally substituted by a lower alkyl or hydroxyalkyl group, and R3 means a linear or branched alkyl or alkenyl group

substituted by two or three halogen atoms on the same terminal carbon atom, or an adamantyl group,

in the form of a free base or in the form of a physiologically acceptable salt.

12.- A feed additive for animals, characterized in that it contains, as active principle, a derivative of piperazine chosen from l-methyl-4-dichloro-

in the free base state or in the form of a physiologically acceptable salt,

13.- A feed additive for animals, characterized in that it contains, as active principle, 1methyl-4- (3,3,3-trichloro-2-hydroxypropyl) -piperazine, in the basic state free or in the form of a physiologically acceptable salt.

14.- A feed additive for animals, characterized in that it contains, as active principle, 4-

the base state free or in the form of a physiologically acceptable salt.

15.- A food additive according to any one of claims 9 to 14, characterized in that it is presented in the form of tablets, bowls, capsules or aqueous solutions.

16. Animal food, characterized in that it contains at least one of the food additives specified in any one of claims 9 to 15.

17.- Products and processes in substance as described above with reference to the examples cited.