BE849302R

BE849302R - Nouveaux derives du cyclopropane, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE849302R
Application number: BE173172A
Authority: BE
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1977-06-10
Also published as: ZA767365B

Description

Nouveaux dérivés du cyclopropane, leur préparation et leur application comme médicaments.

Le brevet principal a pour objet les dérivés du cyclopropane répondant à la formule A

dans laquelle

de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ou alkylcycloalkyle contenant chacun de 3 à 10 atomes de carbone ou un groupe aralkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, A A

un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et

formules (a) à (d) suivantes

et les sels que forment les composés de formule A dans laquelle

Le brevet principal concerne également un procédé permettant de préparer ces composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

En poursuivant ses recherches dans ce domaine, la demanderesse a trouvé maintenant de nouveaux dérivés du cyclopropan&#65533; qui ne sont pas décrits spécifiquement dans le brevet principal et qui se signalent également par de précieuses propriétés pharmacologiques qui seront exposées en détail dans la description.

La présente invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés du cyclopropane répondant à la formule I

dans laquelle D représente un reste carbocyclique répondant à

et les sels que ces composés forment avec des bases minérales ou organiques.

Dans les composés de formule I, les substituants du cycle cyclopropanique se trouvent en position trans l'un par rapport à l'autre. Les atomes de carbone situés aux positions 15 et 16 possèdent chacun indépendamment l'un de l'autre, une configuration R ou S. Par dérivés du cyclopropane de formule I, il faut donc entendre les isomères optiques des composés représentés par la formule I et leurs racémiques; bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. La configuration des atomes de carbone situés aux positions 8 et 12, peut correspondre ou être opposée à celle des prostaglandines natu-relies de la classe E en ces mêmes positions 8 et 12.

<EMI ID=11.1> a) on élimine les groupes protecteurs des composés de formule III

dans laquelle

où R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur,

R3 représente un groupe protecteur, il s'agit par exemple d'un groupe têtrahydropyrannyle ou tert.-butyl-dimêthylsilyle.

L'élimination des groupes protecteurs peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans le brevet principal.

de formule I dans laquelle D signifie le reste de formule lia.

La réaction peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans le brevet principal.

suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

On peut, si on le désire, transformer les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des bases minérales ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. Comme sels appropriés des composés

de formule I, on peut citer les sels des métaux alcalins tels

que les sels de sodium ou de potassium, les sels des métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium, les sels d'ammonium et les sels du cation ammonium substitué tels que les sels de dimêthylammonium, de diéthylammonium, de triméthylammonium

ou de benzylammonium.

Les composés de formule III, utilisés comme produits

de départ, peuvent être préparés comme décrit dans le brevet principal.

L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.

Exemple 1

En procédant comme décrit dans le brevet principal [par exemple à l'exemple 1 ou, pour les composés spécifiés sous e) et f), à l'exemple 61 et à partir des produits de départ appropriés, on peut préparer les composés de formule I suivants: <EMI ID=18.1>

IR pris dans le chlorure de méthylène présente, entre autres,

IR pris.dans le chlorure de méthylène présente, entre autres, des bandes à 3600-3400 et à 1740-1695 cm ; <EMI ID=20.1> 2,3-trans-(-)-méthylène-prosta-5,13-diénolque; le spectre IR pris dans le chlorure de méthylène présente, entre autres,

<EMI ID=21.1> f) l'acide (5Z,13E,15S,16S)-15-hydroxy-9-oxo-16-méthyl-2,3-(-)méthylène-prosta-5,10,13-triénolque; le spectre IR pris dans le chlorure de méthylène présente, entre autres, des bandes

Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I et leurs sels se signalent

par d'intéressantes propriétés ' pharmacodynamiques . C'est ainsi qu'ils exercent des activités semblables à celles présentées par les prostaglandines naturelles.

rents essais pharmacologiques couramment mis en oeuvre pour déterminer l'activité des prostaglandines. C'est ainsi qu'on a déterminé, in vitro, l'action exercée par les composés de formule I sur les muscles lisses de l'estomac et du colon du rat [voir à ce sujet N. Gilmore et coll., Nature 218, 1135-1140

action inhibitrice sur la sécrétion gastrique, mise en évidence notamment chez le rat. L'essai est basé sur la méthode décrite par M.N. Ghosh et coll. dans Brit.J.Pharmacol. 13, 54 (1958) modifiée par F. Halter et coll., Helv.med.Acta Suppl., 50, 113
(1971). Les sécrétions gastriques sont provoquées par administration de pentagastrine et d'histamine. Dans cet essai, les composés de formule I exercent une inhibition significative de la sécrétion gastrique, après administration par voie intravei-neuse à des doses comprises entre 1 et 100 ug/kg. Pour l'acide

à-dire la dose qui réduit de moitié la sécrétion gastrique -

est de 0,036 pg/kg.

Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique. A cet effet, ils seront administrés à des doses comprises entre environ 0,1 et 20 mg/kg, à raison de

1 à 4 administrations quotidiennes.

Les composés de formule I, en particulier les prostaglandines des types E, Fa et A, exercent également une action bronchospasmolytique, comme il ressort de l'essai suivant. On

a déterminé in-vivo l'action exercée par les composés de

formule I sur le bronchospasme provoqué par l'histamine chez

le cobaye [voir à ce sujet H. Konzett et coll., NaunynSchmiedebergs Arch.exp.Pathol.Pharmakol., 195, 71 (1940)]. Administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre

1 et 32 ug/kg, les composés de formule I exercent dans cet

essai une nette action bronchospasmolytique.

Les composés de formule I décongestionnent également les voies nasales; cette action est déterminée selon les méthodes connues.

Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme bronchodilatateurs pour le traitement de l'asthme bronchique, et pour décongestionner les voies nasales. Pour le traitement de l'asthme bronchique, on administrera entre environ 0,1 et 20 mg/kg de substance active.à raison de 1 à 4 fois par jour; pour décongestionner

les voies nasales, on administrera la substance active à une concentration comprise entre environ 10 pg/ml et 0,1 mg/ml.

aotion hypotensive; cette action est particulièrement remarquable pour les prostaglandines de formule I de la classe A et E. Du fait de leur action hypotensive, les exposés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme hypotenseurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,1 et

20 mg/kg de substance active.

Les composés de formule I, en particulier les prostaglandines des types E2 et F2a, exercent en outre une action inhibitrice sur l'agrégation des plaquettes, mise en évidence

in vitro dans le plasma du lapin où l'agrégation des plaquettes

a été provoquée par le diphosphate d'adënosine et mesurée selon la méthode turbidimêtrique décrite par G.V.R. Born et coll.

dans J.Physiology 168, 178 (1963). Ces composés peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme anti-agrêgants plaquettaires.

La dose quotidienne à administrer sera comprise entre

environ 0,1 et 20 mg/kg de substance active.

Les composés de formule I exercent en plus une action utérotonique. Pour évaluer l'action utérotonique de ces composés, on a déterminé in situ l'action qu'ils exercent sur la motilité spontanée de l'utérus de la ratte [voir à ce sujet G.W. Bisset et coll., Memoirs of the Society for Endocrinology n[deg.] 14, Endogenous substances affecting the myometrium, p. 185-198, édité par Cambridge University Press (1966)1. D'une façon générale, les composés de formule I provoquent dans cet essai des contractions durables de l'utérus de la ratte, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,1 et 60 pg/kg.

L'action utérotonique des composés de formule I a également été mise en évidence in vitro sur'l'utérus de la ratte

Les composés de formule I sont administrés à des doses comprises entre 1 et 100 mg/ml. Les prostaglandines de formule I de la classe E et F2 se signalent en particulier par une nette action utérotonique.

Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme utérotoniques. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,1 et

20 mg/kg de substance active.

Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces derniers est

du même ordre que celle des composés libres.

Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux

ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:

pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le

talc, l'acide stéarique etc..;

pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..;

pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;

pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...

Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc.., appropriés.

Pour leur application comme bronchodilatateurs et

pour décongestionner le nez, les composés de formule I peuvent aussi être administrés par inhalation, par exemple au moyen d'aérosols, de vaporisateurs, de nébuliseurs etc... Les compositions destinées à être utilisées au moyen d'un inhalateur sont préparées selon les méthodes habituelles et peuvent contenir

les excipients usuels tels que des diluants liquides inertes,

des agents propulseurs, des aromatisants etc...

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérives du cyclopropane selon le brevet <EMI ID=28.1>

<EMI ID=29.1>

dans laquelle D représente un reste carbocyclique répondant à

l'une des formules IIa à Ile suivantes

<EMI ID=30.1>

et les sels que ces composés forment avec des bases minérales

ou organiques.

2.- Les dérivés du cyclopropane selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme

d'isomères optiques ou de racémiques.

3.- Nouveaux dérivés du cyclopropane, caractérisés

<EMI ID=31.1> que ces composés forment avec des bases minérales ou organiques.

4.- Un procédé de préparation des dérivés du cyclopropane répondant à la formule I

<EMI ID=32.1>

<EMI ID=33.1>

l'une des formules IIa à IIc suivantes

<EMI ID=34.1>

et de leurs sels, caractérisé en ce que

a) on élimine les groupes protecteurs des composés de formule III

<EMI ID=35.1>

dans laquelle

<EMI ID=36.1>

un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et

<EMI ID=37.1>

(formules voir page suivante) <EMI ID=38.1> où R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur,

<EMI ID=39.1>

un groupe protecteur, ou <EMI ID=40.1>

présente un reste de formule IIb, ce qui donne des composés

<EMI ID=41.1>

<EMI ID=42.1>

ainsi obtenus, en leurs sels par réaction avec des bases minérales ou organiques.

5.- L'application en thérapeutique des dérivés du cyclopropane spécifiés à l'une quelconque des revendications

1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments.

6.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du cyclopropane répondant

<EMI ID=43.1>

<EMI ID=44.1>

dans laquelle D représente un reste carbocyclique répondant à

<EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1> à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

7.- Un médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé du cyclopropane se trouve sous forme d'isomères optiques ou de racémiques.

8.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du cyclopropane choisi

<EMI ID=47.1>

sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

9.- Une composition pharmaceutique, caractérisée

en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 6 à 8, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

10.- Produits et procédés en substance comme cidessus décrit avec référence aux exemples cités.