<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
mide, lequel est hydrolysé avec élimination appropriée de l'excès d'acétonitrile, et de 1,2-dichlorobutane, avec sans doute cyclisation et réouverture de cycle, en dl-2-amino-1-butanol, de manière appropriée sous forme du chlorhydrate. Le dl-2-amino-1-butanol a déjà plusieurs
<EMI ID=3.1>
qui est particulièrement acceptable pour effectuer la réaction sur la
<EMI ID=4.1>
Les équations peuvent être écrites de la manière suivante :
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
propyl]éthanimidoyle
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
Chlorhydrate de dl-2-amino-1-butanol
De manière surprenante, les meilleurs résultats sont obtenus dans la réaction sur l'acétonitrile si l'on utilise un excès d'acétonitrile. Ce composé est le composé coûteux, et l'on tente bien entendu d'utiliser une moindre quantité du composant coûteux.
Dans ce procédé, le chlore réagit également sur le butène-1 pour donner le 1,2-dichlorobutène. Un excès d'acétonitrile déplace la réaction vers le chlorure de N-[l-(chlorométhyl)propyl]acétimidoyle. Une certaine quantité d'eau correspondant à celle exigée
<EMI ID=10.1>
peut être ajoutée avant, pendant ou après l'addition du chlore et du butène au mélange réactionnel pour hydrolyser le chlorure de N-[1-(chloro-
<EMI ID=11.1>
réaction de l'acétonitrile sur l'acide chlorhydrique formé dans l'hydrolyse est suffisamment lente pour qu'au moins 95 % de l'excès d'acétonitrile puissent être distillés sous pression réduite du mélange réactionnel, et recyclés. La récupération de l'acétonitrile sous une forme permettant le recyclage est un facteur économique essentiel permettant de rechercher un bas prix de revient.
Un excès trop important d'acétonitrile nécessite un réacteur de dimensions trop importantes. On peut choisir d'effectuer la réaction en continu, ce qui permet d'utiliser une unité plus petite,
ainsi qu'un grand excès d'acétonitrile, qui est recyclé.
Après élimination de l'acétonitrile, et si l'hydrolyse
<EMI ID=12.1>
méthyl)propyl]acétamide n'a pas été achevée durant la réaction, cette hydrolyse est achevée par addition d'eau au résidu. L'obtention du
<EMI ID=13.1>
base faible telle que carbonate de calcium, oxyde de calcium, hydroxyde de calcium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, bicarbonate ou carbonate de potassium, carbonate de baryum, ou carbonate de strontium.
<EMI ID=14.1>
1-butanol. Après hydrolyse, le 1,2-dichlorobutane est éliminé par distillation sous pression réduite.
Après élimination de l'acétonitrile et du 1,2-di-
<EMI ID=15.1>
de manière à ce que les deux premières étapes soient accomplies simultanément, à ce que les quantités de chaleur dégagée soient mieux contrôlées, et à ce que les étapes de traitement soient simultanées, ce qui économise du temps et certaines opérations de manipulation. Un léger excès par rapport à la quantité calculée d'eau nécessaire à l'hydrolyse du chlorure
<EMI ID=16.1>
acétamide peut être ajouté après achèvement de la chloration.
L'acétonitrile peut être séparé du chlorure de
<EMI ID=17.1>
de la synthèse du chlorhydrate du dl-2-amino-1-butanol. Il est habituellement plus avantageux de séparer le 1,2-dichlorobutane après l'hydrolyse
<EMI ID=18.1>
Ensuite, on ajouta du méthanol au cépage
<EMI ID=19.1>
Le 1,2-dichlorobutane est de préférence au moins partiellement éliminé par distillation sous vide lors de l'étape du
<EMI ID=20.1>
cations autres que l'augmentation de la dimension du réacteur, De manière appropriée, les dernières fractions de 1,2-dichlorobutane sont éliminées
<EMI ID=21.1>
butanol, lorsque l'acide acétique est éliminé soue former d'ester méthylique. De manière appropriée, les réactions intermédiaires condui-
<EMI ID=22.1>
Par dissolution dans l'alcool méthylique, ou
<EMI ID=23.1>
Ce procédé présente des avantages uniques et inattendue dans la présent système, car une partie du butène-1 reçoit
<EMI ID=24.1>
sous forme du tartrate, contenant moins de 0,01 % de dl-1-amino-2butanol, sous forme du tartrate. Si le lavage est moins poussé, cette quantité peut être portée à 0,1 %. On obtient facilement un composé dont la pureté permet l'utilisation comme produit de départ pour l'obtention
<EMI ID=25.1>
supplémentaire minimale.
La facilité de la séparation des impuretés et des sous-produits est inhabituelle, et ressort du présent système de réactions.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=26.1>
On introduit 164 g, soit 4 moles, d'acétonitrile dans un ballon de Morton de 500 ml à 4 cols, taré, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, de deux tubes d'introduction de gaz à verre fritte, d'une aiguille de seringue reliée à une pompe à seringue, et d'un réfrigérant refroidi à la glace, Le ballon est refroidi au bain
<EMI ID=27.1>
de butène-1. soit 1 mole, dans l'acétonitrile sous agitation convenable,
<EMI ID=28.1>
nément 10 g d'eau, soit 0,55 mole, avec un débit linéaire, au moyen de la pompe, durant la réaction (1 heure),
<EMI ID=29.1>
8 minutes, et reste constante durant la réaction. Le mélange réactionnel est agité durant 15-30 minutes supplémentaires. Le mélange réactionnel est pesé pour s'assurer que l'on a introduit les quantités convenables
<EMI ID=30.1>
Une soudaine chute de température indique la fin de la distillation d'acétonitrile.
<EMI ID=31.1>
traitement, dans une opération ultérieure, ou peut être purifiée avant recyclage.
<EMI ID=32.1>
Le résidu contenu dans le ballon, principalement du N-[l-(chlorométhyl)propyl]acétamide, est mélangé 3 de l'eau (45 g, 2,5 moles) et le mélange est porté au reflux. Le 1,2-dichlorobutane
<EMI ID=33.1>
tandis que le mélange est maintenu au reflux durant 2 heures. L'eau et une certaine quantité d'acide acétique (formé durant l'hydrolyse par l'eau) sont éliminées à 80[deg.]C sous la pression réduite de 15-20 mm Hg,
<EMI ID=34.1>
chlorhydrique concentré sont ajoutés au résidu et le mélange réactionnel est maintenu au reflux durant 2 heures. Après élimination des substances volatiles telles que H20, acétate de méthyle, etc., on obtient le chlorhydrate de dl-2-amino-1-butanol sous forme d'un produit visqueux incolore qui cristallise au repos,
EXEMPLE 2
dl-2-Amino-l-butanol
<EMI ID=35.1>
de l'exemple 1 sont mis en suspension dans un mélange de 100 ml de toluène et 20 ml d'isopropanol. On introduit 10,2 g, 0,6 mole, d'ammoniac anhydre
<EMI ID=36.1>
glace-acétone contrôle la perte en ammoniac durant la réaction. Le
<EMI ID=37.1>
éliminé par filtration et lavé par une faible quantité de toluène.
Le filtrat et les liquides de lavage sont rassembles ec les solvants sont évaporés sous pression réduite pour obtenir 21,0 g
<EMI ID=38.1>
sous forme d'une base libre, à partir de son chlorhydrate,
EXEMPLE 2
<EMI ID=39.1>
l'exemple 1 sont dissous dans 100 ml de méthanol anhydre. Une mole de NH3 anhydre est condensée dans cette solution en 40 minutes. On utilise <EMI ID=40.1>
n'ayant pas réagi.
Le mélange (42 g) cet dissous dans 120 ml de méthanol
<EMI ID=41.1>
est lavé quatre fais par du méthanol froid, puis séché sous atmosphère inerte. Le ael est obtenu nous forme d'un produit solide cristallin inco-
<EMI ID=42.1>
brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.769.347.
EXEMPLE 4
<EMI ID=43.1>
EXEMPLE 5
Chlorhydrate d'éthambutol
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1
<EMI ID=44.1>
de dichlorure d'éthylène est chauffé à 80[deg.]C, et on laisse la température s'élever (réaction exothermique) à environ 130[deg.]C, Au bout d'une heure,
<EMI ID=45.1>
d'hydroxyde de sodium, et l'on maintient une température d'environ 112[deg.]C durant une heure. L'hydroxyde de sodium se présente sous la forme
<EMI ID=46.1>
appliquée de manière à ce que la capacité du réfrigérant ne soit pas dépassée.
<EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1>
d'adjuvant de filtration (terre de diatomées) et l'on effectue une seconde filtration.
Au filtrat limpide, on ajoute 120 g de méthanol et 15 g d'eau. Le réacteur est fermé et l'on introduit environ 25 g de chlorure d'hydrogène & la surface de la charge sous une pression de gaz
<EMI ID=49.1>
durant environ 1 heure.
De manière appropriée, on effectue une titra tien d'une petite partie aliquote, et l'on ajoute une quantité calculée de chlorure d'hydrogène. Le pH final convenable est confirme comme étant un pH acide, au papier de Rouge Congo. D'autres techniques de détermina-
<EMI ID=50.1>
un domaine de décomposition de 198,5-204[deg.]C, ainsi qu'une teneur en cendres de 0,1 %.
Ce produit est du chlorhydrate d'éthambutol de pureté pharmaceutique, sans qu'un traitement ultérieur ou une purification ultérieure soit nécessaire. Le produit peut être mis sous forme
<EMI ID=51.1>
vire au jaune, ce qui indique un léger excès de chlore, Le mélange est filtre et les solvants sont distillés sous pression réduite, et l'on
<EMI ID=52.1>
rapport au butène-1), EXEMPLE 7
<EMI ID=53.1>
réactionnel est filtré. Les lavages à l'acétonitrile de la phase solide et le filtrat sont rassemblés, et les solvants sont éliminés par distilla-
<EMI ID=54.1>
soit 44,0 % de rendement, par rapport au butène-1.
EXEMPLE 8
<EMI ID=55.1>
d'un essai semblable à celui de l'exemple 1, sont ajoutés sous agitation en une demi-heure. Le mélange réactionnel s'échauffe et le chlorure de sodium précipité est éliminé par filtra tion, lavé par le méthanol, et les liquides de lavage sont rassemblés avec le filtrat prin cipal. Le méthanol et l'eau (formation durant la neutralisation) sont éliminés sous pression réduite et l'huile résiduelle est distillée pour donner le
<EMI ID=56.1>
tions ignifugeantes, d'après le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.413.380.
EXEMPLE 9
<EMI ID=57.1>
18,8 g, 0,45 mole) sont agitées avec 100 ml d'iaopropanol contenant 0,7 ml <EMI ID=58.1>
.
<EMI ID=59.1> de méthanol anhydre est traité pair 3 molea d'ammoniac anhydre. Après
<EMI ID=60.1>
vaporiser. Le chlorure d'ammonium qui précipite est éliminé par filtra-
<EMI ID=61.1>
butanol et son chlorhydrate), et le mélange est dissous dans un mélange
de 80 parties de méthanol anhydre et 20 parties d'isopropanol (volume/volume)
<EMI ID=62.1>
nel est éliminé par filtration, lavé par du méthanol froid (3 fois 3 ml) et est séché sous vide. Le rendement en produit est de 9,0 g (0,036 mole,
<EMI ID=63.1>
82 g, soit 2 moles, d'acétonitrile de pureté réactionnelle sont placés dans un ballon de 500 ml à trois cols muni
d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre pour basse température et
de deux tubes d'introduction frittes. Sous agitation et refroidissement énergiques (-20[deg.]C), on ajoute simultanément 28 g, 0,5 mole, de butène-1 et 35,5 g, 0,5 mole, de chlore, à raison, chacun, d'environ 375-400 ml/mn. L'addition est achevée en environ 37 minutes et la température de réaction
<EMI ID=64.1>
fraction II, 12,5 g, distillant sous 20 mm Hg pour une température de bain <EMI ID=65.1>
partie de la fraction III est redistillée et donne une huile jaune pile dont l'odeur caractéristique ressemble à celle du chlorure de thionyle.
<EMI ID=66.1>
Eventuellement, un isomère solide de chlorure de N-[l-(chlorométhyl)propyl]acétimidoyle (souvent le produit principal) est également obtenu, Les deux formes semblent interchangeables dans certains solvants. Par réaction sur l'eau, les deux formes sont hydroly-
<EMI ID=67.1>
propyllacétamide sous forme cristalline solide, avec un rendement pratiquement quantitatif. Le spectre infrarouge présente des pics à 3300(M),
<EMI ID=68.1>
EXEMPLES 15 à 21
L'effet des conditions opératoires sur les rendements est indiqué dans les exemples 15 à 21, dans lesquels les <EMI ID=69.1>
soit du butène.1 et du CI2 simultanément (faible concentration initiale en butène-1) dans l'acétonitrile, soit par condensation préalable du
<EMI ID=70.1>
(forte concentration initiale en butène-1). Les résultats de ces essais, rassemblés dans le tableau I, montrent que le rendement en chlorure de
<EMI ID=71.1>
approche 4.
L'hydrolyse du chlorure de N-[l-(chlorométhyD-
<EMI ID=72.1>
et acide acétique, en une heure. Les rapports des produits représentent:
les compositions à l'équilibre car un chauffage supplémentaire de 14 heures ne modifie pas cette répartition. Si, cependant, l'hydrolyse est effectuée
<EMI ID=73.1>
et le composant du type acétyle du produit peut être éliminé par distillation sous forme d'acétate d'éthyle ou de méthyle. cette technique non seulement abaisse la durée de l'hydrolyse, mais évite également l'accumulation des sels dans le mélange réactionnel, et conduit. des rendements
<EMI ID=74.1>
tion.
Afin de rendre ce procédé aussi économique que possible, on doit éviter des volumes excessivement importants de méthanol aqueux. Si l'on utilise des quantités insuffisantes d'eau (rapport en
<EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1>
chlorhydrate de 2-amino-l-chlorobutane peut être totalement supprime si l'eau et le méthanol sont ajoutés l'un après l'autre, et dans cet ordre, et non ensemble en une seule étape. L'addition d'eau au chlorure
<EMI ID=77.1>
présence de méthanol aqueux. On se référera au tableau II ci-après.
Il est important de noter que le chlorure de
<EMI ID=78.1>
drate) est une manière très pratique d'exprimer les rendements. On évite ainsi les erreurs dues aux composants volatil$. De petites quantités
<EMI ID=79.1> de 6 à 8) l'effet est beaucoup moins considérable; l'augmentation
<EMI ID=80.1>
viron 4:1 est un bon compromit entre le rendement et la dimension convenable du réacteur ou le taux de recyclage de l'acétonitrile.
Dans les deux séries B et C, les réactifs gazeux sont amenés dans l'acétonitrile en une demi-heure. La température
<EMI ID=81.1>
met une faible concentration initiale en butène. Les résultats des additions simultanée et séparée de butène et de chlore sur le rendement
<EMI ID=82.1>
ci-après.
Dans les séries B et C, les données montrent les caractéristiques de conversion et de récupération de l'acétonitrile. Dans chaque cas, le distillat (1,2-dichlorobutane + acétonitrile) est analysé par chromatographie gaz-liquide pour la recherche de chaque composant.
On obtient un produit moins pur si on laisse le
<EMI ID=83.1>
heures avant le traitement...
Les résultats de ce tableau montrent que :
<EMI ID=84.1>
8:1:1.
2, Une addition simultanée de chlore et de butène
à l'acétonitrile, au lieu de l'addition du chlore a un mélange de butène
<EMI ID=85.1>
réaction de une heure permet généralement un meilleur contrôle du caractère exothermique de la réaction.
3. La température de réaction ne semble pas être un facteur influençant le rendement global. Cependant, étant donnée
<EMI ID=86.1>
peut conduire à la nécessité d'un réacteur de dimensions trop importantes d'un point de vue économique. Dans un procédé en continu, même des rapports supérieurs conviennent.
Alors que le butène-1 et le chlore sont gazeux
à la température ambiante, environ 20[deg.]C, ce qui fait que des basses tem-
<EMI ID=87.1>
choisir une température supérieure pour éviter la nécessité d'un refroidissement, si un réacteur résistant à la pression est disponible.
Le rapport entre le coût d'un réacteur résistant
à la pression et le coût d'une réfrigération supplémentaire peut varier selon l'équipement disponible.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs et procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse du chlorhydrate de dl-2-
<EMI ID=97.1>
tillation de l'acétate d'alkyle provenant de l'alcanol, et obtenu comme sous-produit, les réactions secondaires étant supprimées, et l'hydrolyse
<EMI ID=98.1>
quantitative.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
mide, which is hydrolyzed with appropriate removal of excess acetonitrile, and 1,2-dichlorobutane, presumably with cyclization and ring reopening, to dl-2-amino-1-butanol, suitably as the hydrochloride. Dl-2-amino-1-butanol already has several
<EMI ID = 3.1>
which is particularly acceptable for carrying out the reaction on the
<EMI ID = 4.1>
The equations can be written in the following way:
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
propyl] ethanimidoyl
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
Dl-2-amino-1-butanol hydrochloride
Surprisingly, the best results are obtained in the reaction with acetonitrile if an excess of acetonitrile is used. This compound is the expensive compound, and of course an attempt is made to use less of the expensive component.
In this process, chlorine also reacts with butene-1 to give 1,2-dichlorobutene. An excess of acetonitrile shifts the reaction to N- [1- (chloromethyl) propyl] acetimidoyl chloride. A certain quantity of water corresponding to that required
<EMI ID = 10.1>
can be added before, during or after the addition of chlorine and butene to the reaction mixture to hydrolyze the chloride of N- [1- (chloro-
<EMI ID = 11.1>
The reaction of acetonitrile with the hydrochloric acid formed in the hydrolysis is slow enough so that at least 95% of the excess acetonitrile can be distilled under reduced pressure from the reaction mixture, and recycled. The recovery of acetonitrile in a form allowing recycling is an essential economic factor making it possible to seek a low cost price.
Too large an excess of acetonitrile requires a reactor of too large dimensions. It is possible to choose to carry out the reaction continuously, which makes it possible to use a smaller unit,
as well as a large excess of acetonitrile, which is recycled.
After removal of acetonitrile, and if the hydrolysis
<EMI ID = 12.1>
methyl) propyl] acetamide was not completed during the reaction, this hydrolysis is completed by adding water to the residue. Obtaining the
<EMI ID = 13.1>
weak base such as calcium carbonate, calcium oxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or carbonate, barium carbonate, or strontium carbonate.
<EMI ID = 14.1>
1-butanol. After hydrolysis, 1,2-dichlorobutane is removed by distillation under reduced pressure.
After removal of acetonitrile and 1,2-di-
<EMI ID = 15.1>
so that the first two steps are performed simultaneously, so that the quantities of heat released are better controlled, and that the processing steps are simultaneous, which saves time and some handling operations. A slight excess over the calculated amount of water required for hydrolysis of the chloride
<EMI ID = 16.1>
acetamide can be added after completion of the chlorination.
Acetonitrile can be separated from chloride
<EMI ID = 17.1>
of the synthesis of dl-2-amino-1-butanol hydrochloride. It is usually more advantageous to separate 1,2-dichlorobutane after hydrolysis.
<EMI ID = 18.1>
Then we added methanol to the grape variety
<EMI ID = 19.1>
The 1,2-dichlorobutane is preferably at least partially removed by vacuum distillation during the step of
<EMI ID = 20.1>
cations other than increasing the size of the reactor, Suitably the last fractions of 1,2-dichlorobutane are removed
<EMI ID = 21.1>
butanol, when acetic acid is removed, forming methyl ester. Suitably, the intermediate reactions lead to
<EMI ID = 22.1>
By dissolving in methyl alcohol, or
<EMI ID = 23.1>
This method has unique and unexpected advantages in the present system, since part of the butene-1 receives
<EMI ID = 24.1>
as the tartrate, containing less than 0.01% dl-1-amino-2butanol, as the tartrate. If washing is less thorough, this amount can be increased to 0.1%. A compound is easily obtained whose purity allows the use as a starting material for obtaining
<EMI ID = 25.1>
minimum additional.
The ease of separation of impurities and by-products is unusual, and is apparent from the present reaction system.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 26.1>
164 g, or 4 moles, of acetonitrile are introduced into a 500 ml 4-necked Morton flask, calibrated, fitted with a mechanical stirrer, a thermometer, two tubes for introducing gas to sintered glass, a syringe needle connected to a syringe pump, and an ice-cooled condenser, The flask is cooled in the bath
<EMI ID = 27.1>
of butene-1. either 1 mole, in acetonitrile with suitable stirring,
<EMI ID = 28.1>
10 g of water, i.e. 0.55 mol, with a linear flow rate, using the pump, during the reaction (1 hour),
<EMI ID = 29.1>
8 minutes, and remains constant during the reaction. The reaction mixture is stirred for an additional 15-30 minutes. The reaction mixture is weighed to ensure that the correct amounts have been introduced.
<EMI ID = 30.1>
A sudden drop in temperature indicates the end of the acetonitrile distillation.
<EMI ID = 31.1>
treatment, in a subsequent operation, or can be purified before recycling.
<EMI ID = 32.1>
The residue in the flask, mainly N- [1- (chloromethyl) propyl] acetamide, is mixed with 3 water (45 g, 2.5 mol) and the mixture is brought to reflux. 1,2-dichlorobutane
<EMI ID = 33.1>
while the mixture is maintained at reflux for 2 hours. Water and a certain amount of acetic acid (formed during hydrolysis by water) are removed at 80 [deg.] C under the reduced pressure of 15-20 mm Hg,
<EMI ID = 34.1>
Concentrated hydrochloric acid are added to the residue and the reaction mixture is maintained at reflux for 2 hours. After removal of volatile substances such as H2O, methyl acetate, etc., dl-2-amino-1-butanol hydrochloride is obtained in the form of a colorless viscous product which crystallizes on standing,
EXAMPLE 2
dl-2-Amino-l-butanol
<EMI ID = 35.1>
of Example 1 are suspended in a mixture of 100 ml of toluene and 20 ml of isopropanol. 10.2 g, 0.6 mol, of anhydrous ammonia are introduced
<EMI ID = 36.1>
ice-acetone controls the loss of ammonia during the reaction. The
<EMI ID = 37.1>
filtered off and washed with a small amount of toluene.
The filtrate and the washing liquids are combined and the solvents are evaporated off under reduced pressure to obtain 21.0 g.
<EMI ID = 38.1>
in the form of a free base, from its hydrochloride,
EXAMPLE 2
<EMI ID = 39.1>
Example 1 are dissolved in 100 ml of anhydrous methanol. One mole of anhydrous NH3 is condensed in this solution over 40 minutes. We use <EMI ID = 40.1>
not having reacted.
The mixture (42 g) this dissolved in 120 ml of methanol
<EMI ID = 41.1>
is washed four times with cold methanol, then dried under an inert atmosphere. The al is obtained form an inco-crystalline solid product.
<EMI ID = 42.1>
United States Patent No. [deg.] 3,769,347.
EXAMPLE 4
<EMI ID = 43.1>
EXAMPLE 5
Ethambutol hydrochloride
By following the procedure described in example 1
<EMI ID = 44.1>
of ethylene dichloride is heated to 80 [deg.] C, and the temperature is allowed to rise (exothermic reaction) to about 130 [deg.] C. After one hour,
<EMI ID = 45.1>
of sodium hydroxide, and a temperature of about 112 [deg.] C is maintained for one hour. Sodium hydroxide comes in the form
<EMI ID = 46.1>
applied so that the refrigerant capacity is not exceeded.
<EMI ID = 47.1> <EMI ID = 48.1>
filter aid (diatomaceous earth) and a second filtration is carried out.
120 g of methanol and 15 g of water are added to the clear filtrate. The reactor is closed and about 25 g of hydrogen chloride are introduced onto the surface of the charge under gas pressure.
<EMI ID = 49.1>
for about 1 hour.
Suitably, a small aliquot is titrated, and a calculated amount of hydrogen chloride is added. The proper final pH is confirmed to be acidic pH on Congo Red paper. Other techniques for determining
<EMI ID = 50.1>
a decomposition range of 198.5-204 [deg.] C, as well as an ash content of 0.1%.
This product is ethambutol hydrochloride of pharmaceutical purity, with no further processing or purification being necessary. The product can be formatted
<EMI ID = 51.1>
turns yellow, indicating a slight excess of chlorine, The mixture is filtered and the solvents are distilled off under reduced pressure, and the
<EMI ID = 52.1>
compared to butene-1), EXAMPLE 7
<EMI ID = 53.1>
reaction is filtered. The acetonitrile washes of the solid phase and the filtrate are combined, and the solvents are removed by distillation.
<EMI ID = 54.1>
or 44.0% yield, relative to butene-1.
EXAMPLE 8
<EMI ID = 55.1>
of a test similar to that of Example 1, are added with stirring over half an hour. The reaction mixture heats up and the precipitated sodium chloride is removed by filtration, washed with methanol, and the washings are combined with the main filtrate. The methanol and water (formation during neutralization) are removed under reduced pressure and the residual oil is distilled to give the
<EMI ID = 56.1>
flame retardants, according to US Pat. No. 3,413,380.
EXAMPLE 9
<EMI ID = 57.1>
18.8 g, 0.45 mol) are stirred with 100 ml of iaopropanol containing 0.7 ml <EMI ID = 58.1>
.
<EMI ID = 59.1> of anhydrous methanol is treated with 3 molea of anhydrous ammonia. After
<EMI ID = 60.1>
spray. The ammonium chloride which precipitates is removed by filtration.
<EMI ID = 61.1>
butanol and its hydrochloride), and the mixture is dissolved in a mixture
80 parts of anhydrous methanol and 20 parts of isopropanol (volume / volume)
<EMI ID = 62.1>
nel is removed by filtration, washed with cold methanol (3 times 3 ml) and dried under vacuum. The product yield is 9.0 g (0.036 mole,
<EMI ID = 63.1>
82 g, i.e. 2 moles, of acetonitrile of reaction purity are placed in a 500 ml three-necked flask fitted with
a mechanical stirrer, a low temperature thermometer and
two sintered introduction tubes. With vigorous stirring and cooling (-20 [deg.] C), 28 g, 0.5 mole, of butene-1 and 35.5 g, 0.5 mole, of chlorine are simultaneously added, each at a rate of d about 375-400 ml / min. The addition is completed in about 37 minutes and the reaction temperature
<EMI ID = 64.1>
fraction II, 12.5 g, distilling under 20 mm Hg for a bath temperature <EMI ID = 65.1>
part of fraction III is redistilled and gives a yellowish oil, the characteristic odor of which resembles that of thionyl chloride.
<EMI ID = 66.1>
Optionally, a solid isomer of N- [1- (Chloromethyl) propyl] acetimidoyl chloride (often the main product) is also obtained. The two forms appear to be interchangeable in some solvents. By reaction with water, the two forms are hydrolyzed.
<EMI ID = 67.1>
propyllacetamide in solid crystalline form, in practically quantitative yield. The infrared spectrum shows peaks at 3300 (M),
<EMI ID = 68.1>
EXAMPLES 15 to 21
The effect of the operating conditions on the yields is indicated in Examples 15 to 21, in which the <EMI ID = 69.1>
either butene.1 and CI2 simultaneously (low initial concentration of butene-1) in acetonitrile, or by prior condensation of
<EMI ID = 70.1>
(high initial concentration of butene-1). The results of these tests, collated in Table I, show that the yield of
<EMI ID = 71.1>
approach 4.
Hydrolysis of N- [l- (chloromethyD-
<EMI ID = 72.1>
and acetic acid, over one hour. Product reports represent:
the compositions at equilibrium because additional heating for 14 hours does not modify this distribution. If, however, hydrolysis is carried out
<EMI ID = 73.1>
and the acetyl component of the product can be removed by distillation as ethyl or methyl acetate. this technique not only lowers the duration of hydrolysis, but also avoids the accumulation of salts in the reaction mixture, and leads. returns
<EMI ID = 74.1>
tion.
In order to make this process as economical as possible, excessively large volumes of aqueous methanol must be avoided. If insufficient amounts of water are used (ratio in
<EMI ID = 75.1> <EMI ID = 76.1>
2-Amino-1-chlorobutane hydrochloride can be completely removed if water and methanol are added one after another, and in that order, and not together in one step. Addition of water to chloride
<EMI ID = 77.1>
presence of aqueous methanol. Reference will be made to Table II below.
It is important to note that the chloride of
<EMI ID = 78.1>
drate) is a very practical way of expressing yields. This avoids errors due to volatile components $. Small amounts
<EMI ID = 79.1> from 6 to 8) the effect is much smaller; the increase
<EMI ID = 80.1>
About 4: 1 is a good tradeoff between efficiency and proper reactor size or acetonitrile recycle rate.
In the two series B and C, the gaseous reactants are brought into acetonitrile in half an hour. Temperature
<EMI ID = 81.1>
puts a low initial concentration of butene. The results of simultaneous and separate additions of butene and chlorine on the yield
<EMI ID = 82.1>
below.
In series B and C, the data show the conversion and recovery characteristics of acetonitrile. In each case, the distillate (1,2-dichlorobutane + acetonitrile) is analyzed by gas-liquid chromatography for the search for each component.
A less pure product is obtained if the
<EMI ID = 83.1>
hours before treatment ...
The results of this table show that:
<EMI ID = 84.1>
8: 1: 1.
2, Simultaneous addition of chlorine and butene
with acetonitrile, instead of adding chlorine to a mixture of butene
<EMI ID = 85.1>
One hour reaction generally allows better control of the exothermic nature of the reaction.
3. The reaction temperature does not appear to be a factor influencing the overall yield. However, given
<EMI ID = 86.1>
can lead to the need for a reactor of too large dimensions from an economic point of view. In a continuous process, even higher ratios are suitable.
While butene-1 and chlorine are gaseous
at room temperature, about 20 [deg.] C, so that low temperatures
<EMI ID = 87.1>
choose a higher temperature to avoid the need for cooling, if a pressure-resistant reactor is available.
The ratio between the cost of a resistant reactor
pressure and the cost of additional refrigeration may vary depending on the equipment available.
Of course, various modifications can be made by those skilled in the art to the devices and methods which have just been described by way of nonlimiting examples without departing from the scope of the invention.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
CLAIMS
1. Process for the synthesis of dl-2- hydrochloride
<EMI ID = 97.1>
tillation of the alkyl acetate from the alkanol, and obtained as a by-product, the side reactions being suppressed, and the hydrolysis
<EMI ID = 98.1>
quantitative.