<EMI ID=1.1>
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
<EMI ID=2.1>
d'addition acide, ainsi que leurs procédés de préparation.
Plus particulièrement, la présente invention concerne
des composés répondant à la formule générale [il
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
ou un groupe alkyle inférieur (R, et R2 représentent souvent le même groupe alkyle, mais non simultanément un atome d'hydrogène), R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente un groupe alkyle inférieur ; l'invention concerne également les sels d'addition acide de ces composés, de même que leurs procédés de préparation.
L'expression "groupe alkyle inférieur" désigne des groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle ou un groupe is obutyle .
Suivant la présente invention, on peut préparer les composés utiles comme décrit ci-après . On peut notamment faire réagir un dérivé de pipérazine [Il] avec un dérivé d'acide acrylique [111]
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
indiquées ci-dessus.
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
chlorure d'acide est le plus efficace pour le but envisagé. Parmi les solvants appropriés pour la réaction, on peut mentionner le benzène, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane et l'éther diéthylique. Comme agents de déshalogénhydratation, on peut mentionner la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, encore que la réaction puisse se dérouler en absence d'un agent de déshalogénhydratation. On peut effectuer la réaction à diverses températures, de préférence, à une température de 0 à
<EMI ID=9.1>
!
<EMI ID=10.1>
par réaction avec des acides organiques ou des acides minéraux non toxiques .
<EMI ID=11.1>
atome de carbone asymétrique ; en cons équence, la formule générale
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
combinaison de deux atomes de carbone asymétriques.
Les composés suivant la présente invention sont utiles comme agents anesthésiques en général. Le composé de l'exemple 1
(KA-100) exerce, par exemple, un bon effet anesthésique chez les souris, les rats et les lapins. Le tableau ci-après donne les com-
<EMI ID=14.1>
chez les souris et les rats .
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
à des doses supérieures à 10 mg/kg (par voie intraveineuse), tandis que les périodes de sommeil à 20 et 30 mg/kg sont respectivement de
20 minutes et de plus de 20 minutes .
Le thiopental-Na provoque une anesthésie durant 13 minutes après l'injection de 20 mg/kg et 30 minutes,, après injection de 30 mg/kg . Chez les lapins, la récupération à partir de l'état ataxique en période post-anesthésique est de loin plus rapide après le traitement avec le composé KA-100 qu'avec le thiopental-Na, encore que les pouvoirs pharmacologiques des deux médicaments soient pratiquement égaux. Lorsqu'on anesthésie des lapins avec plus de 20 mg du composé KA-100/kg, ils perdent le réflexe de retrait vis-à-vis de stimulis nociceptifs (pincement des pointes des pattes arrière au moyen de forceps ou petite incision de l'abdomen), ainsi que vis-à-vis de l'extension des pattes arrière. Ces résultats démontrent que le composé KA-100 exerce une activité anti-nociceptive, ainsi qu'une activité de relaxation des muscles. D'autre part, le thiopental-Na
ne provoque aucun effet anti-nociceptif et donne lieu à une rigidité musculaire aux mêmes doses que le composé KA-100 chez les lapins .
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
sique général utile exerçant de bons effets analgésiques et de relaxation des muscles ; il se différencie des agents anesthésiques intraveineux généraux largement utilisés jusqu'àprésent.
La préparation de ces composés est décrite dans les exemples suivants . Toutefois , il est entendu que ces exemples illustrent simplement les composés rentrant dans le cadre de l'invention, ainsi que leurs procédés de préparation, sans aucunement limiter l'invention aux composés ou procédés particuliers décrits spécifiquement .
Exemple 1
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
A une solution de 56 g de trans-l-(3-phénylpropyl)-2,5diméthyl-pipérazine dans 1 litre de benzène, on ajoute goutte à goutte
37 g de chlorure de -éthoxyacryloyle et l'on agite le mélange réac- <EMI ID=21.1>
on ajoute une solution aqueuse de carbonate de potassium. Après avoir agité pendant 30minutes, on sépare la couche de benzène, on la lave avec de l'eau, on la sèche et on la concentre pour obtenir un produit huileux. On ajoute une solution du produit huileux dans de l'acétate d'éthyle à une solution de 14, 6 g d'acide maléique dans de l'acétate d'éthyle, puis on sépare progressivement les cristaux que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 92 g
(rendement : 86%) d'aiguilles incolores d'un point de fusion de 110-
112[deg.]C.
<EMI ID=22.1>
Calculé : C 64,55 ; H 7,68 ; N 6,27 Trouvé : C 64, 63 ; H 7, 78 ; N 6,12.
Exemple 2
<EMI ID=23.1>
acryloyl)-pipérazine .
A une solution de 2, 3 g de trans-l-(3-phénylpropyl)-2,3diméthyl-pipérazine dans 100 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte
<EMI ID=24.1>
tionnel pendant 30 minutes et on ajoute une solution aqueuse de carbonate de potassium. Après avoir agité pendant 30 minutes, on sépare la couche de benzène, on la lave avec de l'eau, on la sèche et l'évapore . On purifie le résidu par chromatographie en colonne pour
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
Calculé : C 72,69 ; H 9,15 ; N 8,48
Trouvé : C 72,43 ; H 9,38 ; N 8,26.
Le tableau ci-après donne les ..nouveaux composés des exemples 3 à 19, préparés par les procédés des exemples 1 et 2
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
groupe alkyle, mais non simultanément un atome d'hydrogène), R3
<EMI ID=35.1>
R représente un groupe alkyle inférieur, de même que les sels d'addition acide de ce composé.
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to novel derivatives of
<EMI ID = 2.1>
acid addition, as well as processes for their preparation.
More particularly, the present invention relates to
compounds corresponding to the general formula [it
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
or a lower alkyl group (R 1 and R2 often represent the same alkyl group, but not simultaneously a hydrogen atom), R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R represents a lower alkyl group; the invention also relates to the acid addition salts of these compounds, as well as their preparation processes.
The term "lower alkyl group" denotes straight chain and branched chain groups containing 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a group is obutyl.
In accordance with the present invention, useful compounds can be prepared as described below. One can in particular react a derivative of piperazine [II] with an acrylic acid derivative [111]
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
indicated above.
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
acid chloride is most effective for the intended purpose. Among the suitable solvents for the reaction, there may be mentioned benzene, toluene, chloroform, dichloromethane and diethyl ether. As dehalohydrating agents, there may be mentioned triethylamine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, although the reaction may proceed in the absence of a dehydration agent. dehalogenhydration. The reaction can be carried out at various temperatures, preferably at a temperature of 0 to
<EMI ID = 9.1>
!
<EMI ID = 10.1>
by reaction with organic acids or non-toxic mineral acids.
<EMI ID = 11.1>
asymmetric carbon atom; consequently, the general formula
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
combination of two asymmetric carbon atoms.
The compounds according to the present invention are useful as anesthetic agents in general. The compound of Example 1
(KA-100) exerts, for example, a good anesthetic effect in mice, rats and rabbits. The table below gives the components
<EMI ID = 14.1>
in mice and rats.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
at doses above 10 mg / kg (intravenously), while the periods of sleep at 20 and 30 mg / kg are respectively
20 minutes and more than 20 minutes.
Thiopental-Na causes anesthesia for 13 minutes after injection of 20 mg / kg and 30 minutes after injection of 30 mg / kg. In rabbits, recovery from the ataxic state in the post-anesthetic period is far faster after treatment with compound KA-100 than with thiopental-Na, although the pharmacological powers of both drugs are virtually equal. When rabbits are anesthetized with more than 20 mg of compound KA-100 / kg, they lose the withdrawal reflex towards nociceptive stimuli (pinching of the tips of the hind legs by means of forceps or small incision of the abdomen), as well as the extension of the hind legs. These results demonstrate that the KA-100 compound exerts anti-nociceptive activity, as well as muscle relaxation activity. On the other hand, thiopental-Na
does not cause any anti-nociceptive effect and gives rise to muscle rigidity at the same doses as compound KA-100 in rabbits.
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
useful general sic having good analgesic and muscle relaxation effects; it differs from general intravenous anesthetic agents widely used up to now.
The preparation of these compounds is described in the following examples. However, it is understood that these examples simply illustrate the compounds coming within the scope of the invention, as well as their methods of preparation, without in any way limiting the invention to the particular compounds or processes described specifically.
Example 1
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
To a solution of 56 g of trans-1- (3-phenylpropyl) -2,5-dimethyl-piperazine in 1 liter of benzene is added dropwise
37 g of -ethoxyacryloyl chloride and the reaction mixture is stirred <EMI ID = 21.1>
an aqueous solution of potassium carbonate is added. After stirring for 30 minutes, the benzene layer is separated, washed with water, dried and concentrated to obtain an oily product. A solution of the oily product in ethyl acetate is added to a solution of 14.6 g of maleic acid in ethyl acetate, then the crystals are gradually separated and recrystallized from sodium chloride. 'ethyl acetate to obtain 92 g
(yield: 86%) colorless needles with a melting point of 110-
112 [deg.] C.
<EMI ID = 22.1>
Calculated: C 64.55; H 7.68; N 6.27 Found: C 64.63; H 7.78; N 6.12.
Example 2
<EMI ID = 23.1>
acryloyl) -piperazine.
To a solution of 2.3 g of trans-1- (3-phenylpropyl) -2.3-dimethyl-piperazine in 100 ml of benzene is added dropwise
<EMI ID = 24.1>
tional for 30 minutes and an aqueous solution of potassium carbonate is added. After stirring for 30 minutes, the benzene layer is separated, washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by column chromatography to
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
Calculated: C 72.69; H 9.15; N 8.48
Found: C 72.43; H 9.38; N 8.26.
The table below gives the new compounds of Examples 3 to 19, prepared by the methods of Examples 1 and 2.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
alkyl group, but not simultaneously a hydrogen atom), R3
<EMI ID = 35.1>
R represents a lower alkyl group, as well as the acid addition salts of this compound.