Nouveau dérivé de la butirosine A, son procédé de préparation et
médicament le contenant.
La présente invention concerne un dérivé semi-synthétique
<EMI ID=1.1>
et répondant à la formule :
<EMI ID=2.1>
ou un sel d'addition d'acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
Aux fins du présent mémoire, l'expression "sel d'addi- tion d'acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceuti-
<EMI ID=3.1>
d'une molécule du composé 11 avec 1 à 4 molécules d'un acide
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
que, sulfurique, maléique, phosphorique, nitrique, bromhydrique, ascorbique, malique et citrique, ainsi que d'autres acides couram-
ment utilisés pour former des sels de substances pharmaceutiques aminées.
De même, aux fins de la présente invention, les expressions "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur" et "alcanol inférieur" désignent un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone.
L'invention parvient au but qu'elle se propose d'attein-
dre par un procédé de préparation du composé de formule :
<EMI ID=6.1>
à partir de butirosine A, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter le composé de formule :
<EMI ID=7.1>
(dans laquelle Z est un radical de formule :
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
ou un atome d'iode) avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney pour produire le composé de formule :
<EMI ID=10.1>
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) puis à éliminer, par des procédés connus, les groupes protecteurs pour former le produit désiré.
Selon une variante, le procédé de préparation du composé
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
à partir de butirosine A, consiste :
A) à traiter le composé de formule :
<EMI ID=13.1>
(dans laquelle Z est un radical de formule :
<EMI ID=14.1>
où R et R<2>, qui sont identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, des groupes alkyle ou alkoxy inférieurs en C1 à
<EMI ID=15.1>
ou de l'iode), avec de l'hydrogène en présence de nickel de Raney pour produire le composé de formule :
<EMI ID=16.1>
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; B) à traiter le composé 9a avec de l'ammoniac en solution dans un alcanol inférieur, en éliminant ensuite le solvant pour produire le composé 9b de formule :
<EMI ID=17.1>
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus); C) à traiter le composé 9b avec une solution aqueuse d'acide acétique, en éliminant ensuite le solvant pour produire le composé 10 de formule :
<EMI ID=18.1>
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; et <EMI ID=19.1> sence d'un catalyseur métallique dans un solvant pour produire le composé 11.
Une forme de réalisation très avantageuse réside dans Le procédé de préparation du composé 11, procédé qui consiste :
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
de 1* hydrogène en présence de nickel de Raney dans ion solvant choisi entre le dioxanne, le tétrahydrofuranne, des alcanols inférieurs ou leurs mélanges avec de l'eau, pour produire le composé de formule :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1> B) à traiter le composé 9a avec une solution d'ammoniac à au moins 5 % dans un alcanol inférieur pendant au moins 30 minutes à la température ambiante, en éliminant ensuite le solvant sous vide pour produire le composé 9b de formule :
<EMI ID=27.1>
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; C) à traiter le composé 9b avec de l'acide acétique <EMI ID=28.1>
1 heure, et en éliminant ensuite le solvant sous vide pour produire le composé 10 de formule :
<EMI ID=29.1>
(dans laquelle Z a la définition donnée ci-dessus) ; et D) à hydrogéner le composé 10 avec de l'hydrogène en <EMI ID=30.1>
ladium, du palladium fixé sur du charbon, du nickel et du ruthénium dans un solvant choisi entre de l'eau, du tétrahydrofuranne, du
<EMI ID=31.1>
propylamine, la diméthylaniline et la N-méthylpipéridine pour produire le composé 11.
L'invention concerne également les nouveaux composés
<EMI ID=32.1>
tels que les composés de formule :
<EMI ID=33.1>
(dans laquelle Z est un radical de formule :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
Le composé 9 dans lequel Z est un groupe :
<EMI ID=37.1>
et X est un radical iodo, représente un composé très avantageux.
Le composé 11, à savoir la 3'-déoxybutirosine A (BBK186), est doué d'une bonne activité antibactérienne qui, à de nombreux points de vue, est supérieure à celle de la butirosine A elle-même, et, à certains points de vue, supérieure à celle
de la 4'-déoxybutirosine A, également appelée dans la pratique
<EMI ID=38.1>
et du composé 11 (BB-K186) vis-à-vis de diverses bactéries Grampositives et Gram--négatives, ces concentrations ayant été déterminées par la méthode de dilution à la gélose de Steers, en milieu de Mueller-Hinton.
TABLEAU I
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
Les résultats donnes ci-dessus montrent que le composé
11 (BB-K186) est égal ou supérieur, à presque tous les points de vue, à la butirosine A et à la 4'-déoxybutirosine A en ce qui concerne son activité contre divers organismes pathogènes. On note
en particulier la supériorité de son activité contre Pseudomonas aeruginosa. Dans la plupart des cas, ce composé est 2 à 4 fois aussi actif que la butirosine A et dans quelques cas, il est 8 à
30 fois aussi actif.
Le composé 11 est intéressant à utiliser comme agent antibactérien, supplément nutritionnel pour l'alimentation des animaux, agent thérapeutique pour la volaille et les mammifères,
y compris les êtres humains, et il est particulièrement intéressant à utiliser dans le traitement de maladies infectieuses dues
à des bactéries Gram-positives et Gram-négatives.
L'administration du composé 11 par voie orale convient comme traitement accessoire pour la stérilisation pré-opératoire des voies intestinales. La flore aérobie et la flore anaérobie
qui sont sensibles à ce médicament sont toutes deux réduites
dans le gros intestin. Accompagné d'un nettoyage mécanique correct, ce traitement est intéressant pour la préparation à la chirurgie du colon.
Le nouveau médicament de la présente invention peut
être formulé en compositions pharmaceutiques contenant, en plus
de l'ingrédient actif, un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Ce composé peut être administré par voie orale et par voie parentérale. La préparation pharmaceutique peut être sous une forme solide, par exemple sous la forme de capsules, comprimés ou dragées ou sous une forme liquide, 'par exemple sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions. Dans le traitement d'infections bactériennes chez l'homme, le composé de l'invention peut être administré par voie parentérale en une quantité efficace d'environ 250 à environ 3000 mg par jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour. En général, ce composé est efficace lorsqu'il est administré selon une posologie d'environ 5,0 à 7,5 mg par kg de poids corporel toutes les 12 heures.
Ainsi, il est administré chez l'homme sous la forme d'unités posologiques contenant par exemple 125, 250 ou 500 mg d'ingrédient actif avec des véhicules ou excipients convenables, acceptables du point de vue physiologique.
Exemple 1
<EMI ID=41.1>
On ajoute goutte à goutte 26,2 g (153 mmoles) de chloroformiate de benzyle, en refroidissant, à un mélange sous agitation de 19,5 g (35 mmoles) de butirosine A (.1.) et de 8,20 g
(77,3 mmoles) de carbonate de sodium dans 440 ml de solution aqueuse à 20 % d'acétone. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante pour obtenir un précipité huileux qu'on sépare de la liqueur surnageante par décantation, qu'on lave correctement à l'eau et que l'on triture à l'éther pour obtenir 34,23 g (89 %) de composé 2.
<EMI ID=42.1>
26, 790 (1973).
Exemple 2
<EMI ID=43.1>
butirosine A (4)
On laisse reposer à la température ambiante pendant
2 jours une solution de 14,3 g (13,1 mmoles) de composé 2, 30 ml de 2,2-diméthoxypropane et 60 mg d'acide p-toluènesulfonique dans
250 ml de diméthylformamide, puis on évapore sous vide pour chasser le méthanol formé. On traite le concentré avec encore 10 ml de 2,2-diméthoxypropane, on le maintient à 60[deg.]C pendant 2 heures, on le traite avec environ 1 ml de triéthylamine et on l'évapore à sec sous vide. Par chromatographie du résidu huileux sur une colonne de gei de silice (180 g) et élution avec un mélange de
<EMI ID=44.1>
4 et 8,45 g (57 %) du monoacétonide 2*. Une isopropylidénation répétée du composé 2 donne une quantité supplémentaire du composé
<EMI ID=45.1>
monoacétonide (3) fond à 123-125[deg.]C :
Analyse :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
Analyse:
<EMI ID=48.1>
*Formule du composé 2 (monoacétonide)
<EMI ID=49.1>
Exemple 3
<EMI ID=50.1>
On ajoute 1,5 ml de Ac20 à une solution de 226 mg
(0,193 mmole) du composé 4 dans 10 ml de pyridine anhydre. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 16 heures et on le verse sur un mélange de glace et d'eau. On extrait le mélange au chloroforme. On lave les extraits chloroformiq.ues avec de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore sous
<EMI ID=51.1>
tillon analytique par chromatographie sur gel de silice ; il fond à 108-110[deg.]C.
'Analyse :
<EMI ID=52.1>
Exemple 4
<EMI ID=53.1>
sous vide une solution de 2,0 g (1,54 mmole) du composé 5 dans
15 ml de solution aqueuse à 80 % d'acide acétique et 15 ml d'acétone. On chromatographie le résidu sur une colonne de 62 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme
<EMI ID=54.1>
à 105-106[deg.]C.
Analyse :
<EMI ID=55.1>
Exemple 5
<EMI ID=56.1>
idènebutirosine A (7)
On ajoute 24 ml de 2, 2-diméthoxypropane et 8 mg d'acide p-toluènesulfonique à une solution de 1,82 g (1,49 mmole) du composé 6 dans 24 ml de diméthylformamide anhydre. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante puis on le traite avec 0,1 ml de triéthylamine,
et on l'évapore à sec sous vide. On purifie le résidu sur une colonne de 30 g de gel de silice en utilisant un mélange de chloro-
<EMI ID=57.1>
fondant à 105-107[deg.]C.
Analyse:
<EMI ID=58.1>
Exemple 6
<EMI ID=59.1> Cn ajoute 900 mg (4,72 mmoles) de chlorure de tosyle
<EMI ID=60.1>
On agite le mélange réactionnel pendant 2 jours à la température ambiante et, après addition de 10 ml d'eau, on l'évaporé à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'eau, et on le déshydrate sous vide pour obtenir 1,297 g du produit 8 brut que l'on purifie sur une colonne de 210 g de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol ; on obtient ainsi 641 mg (48 %) du composé 8 fondant à 105-106[deg.]C. Spectre infrarouge (KBr) :
<EMI ID=61.1>
Analyse .
<EMI ID=62.1>
Exemple 7
<EMI ID=63.1>
10 ml d'acétone anhydre dans un tube en verre scellé ; pendant
la période de chauffage, des cristaux de tosylate de sodium précipitent. Après filtration du mélange réactionnel, on évapore le filtrat à sec sous vide et il reste un résidu huileux qu'on lave
à l'eau et qu'on déshydrate ; on obtient ainsi le dérivé 4- '-iodé
(9) qui ne présente pas de bande ^"0 dans son spectre infrarouge.
<EMI ID=64.1>
10 ml de dioxanne avec 5 ml de nickel de Raney (suspension épaisse dans le dioxanne) et de l'hydrogène sous pression de 2,9 bars pendant 2 jours dans un appareil d'hydrogénation de Paar. On sépare le catalyseur par filtration et on hydrogène le filtrat de nouveau pendant 16 heures avec 5 ml de nickel de Raney. On filtre le mélange réactionnel et on déshydrate le filtrat sous vide. On dissout le
<EMI ID=65.1> dans le méthanol, on laisse reposer la solution pendant 1,5 heure à la température ambiante puis on la sèche sous vide. Le produit déacétylé est dissous dans 10 ml de solution aqueuse à 50 %
de AcOH, la solution est chauffée à 80[deg.]C pendant 2 heures puis elle est évaporée à sec sous vide en donnant 103 mg de tétra-N-
<EMI ID=66.1>
à 20 % fixé sur du carbone et 0,1 ml de triéthylamine dans un appareil de Paar, sous pression de 2,9 bars. On sépare le catalyseur par filtration. On évapore le filtrat à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne de "Amberlite CG50" <EMI ID=67.1> moniaque 0,2N et 200 ml d'ammoniaque 0,5N comme éluant. On recueille des fractions de 10 ml. Les fractions dont le Rf est égal à 0,35 d'après la chromatographie en couche mince (développement
<EMI ID=68.1>
"Amberlite CG-50" est la marque déposée d'une résine d'échange cationique faiblement acide de qualité chromatographique,. du type carboxylique-polyméthacrylique.
Exemple 8
Variante de préparation de la 3<1>-déoxybutirosine A (BB-K186) (11 )
Etape A. On ajoute 230 mg de thiolacétate de potassium
<EMI ID=69.1>
10 ml d'acétone anhydre et on chauffe le mélange dans un tube scellépendant environ 16 heures à 120[deg.]C. On laisse refroidir le tube scellé à la température ambiante et on l'ouvre. On filtre
le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec sous vide. On triture le résidu huileux avec de l'eau pour obtenir 121 mg
<EMI ID=70.1>
ne de 10 g de gel de silice.
Etape B. On traite avec 3 ml de nickel de Raney (suspen-sion épaisse dans le dioxanne) une solution du dérivé 3<1>-acétylthio dans 5 ml de dioxanne et on fait refluer le mélange pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml d'ammoniaque à 10 % dans du méthanol et on le maintient au repos à la température ambiante pendant environ 16 heures. On évapore le mélange réactionnel à sec sous vide et on chauffe le résidu à
80[deg.]C pendant 1 heure avec 25 ml d'un mélange de solution aqueuse
<EMI ID=71.1>
hydrogénation au nickel de Raney.
Etape C. On hydrogène une solution du composé 10 dans
10 ml de solution aqueuse d'éthanol à 60 % en présence de 100 mg de palladium à 20 % fixé sur du 'carbone pour obtenir 5 mg de composé BB-K186 (11) qui est identique à l'échantillon authentique obtenu dans l'exemple 7.
REVENDICATIONS
t . Le composé de formule .
<EMI ID=72.1>
ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique
de ce composé.
2. Composition pharmaceutique, caractérisée par le
<EMI ID=73.1>
New derivative of butirosin A, its preparation process and
medication containing it.
The present invention relates to a semi-synthetic derivative
<EMI ID = 1.1>
and answering the formula:
<EMI ID = 2.1>
or a pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt thereof.
For purposes of this specification, the term "pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt
<EMI ID = 3.1>
one molecule of compound 11 with 1 to 4 molecules of an acid
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
as, sulfuric, maleic, phosphoric, nitric, hydrobromic, ascorbic, malic and citric, as well as other common acids
used to form salts of amino pharmaceutical substances.
Likewise, for the purposes of the present invention, the expressions “lower alkyl”, “lower alkoxy” and “lower alkanol” denote a radical containing 1 to 6 carbon atoms.
The invention achieves the goal it proposes to achieve.
dre by a process for preparing the compound of formula:
<EMI ID = 6.1>
from butirosin A, a process characterized by the fact that it consists in treating the compound of formula:
<EMI ID = 7.1>
(in which Z is a radical of formula:
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
or an iodine atom) with hydrogen in the presence of Raney nickel to produce the compound of formula:
<EMI ID = 10.1>
(wherein Z has the definition given above) and then removing, by known methods, the protecting groups to form the desired product.
According to one variant, the process for preparing the compound
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
from butirosin A, consists:
A) treating the compound of formula:
<EMI ID = 13.1>
(in which Z is a radical of formula:
<EMI ID = 14.1>
where R and R <2>, which are the same or different, represent hydrogen, lower alkyl or alkoxy groups from C1 to
<EMI ID = 15.1>
or iodine), with hydrogen in the presence of Raney nickel to produce the compound of formula:
<EMI ID = 16.1>
(where Z has the definition given above); B) treating compound 9a with ammonia dissolved in a lower alkanol, then removing the solvent to produce compound 9b of formula:
<EMI ID = 17.1>
(where Z has the definition given above); C) treating compound 9b with an aqueous solution of acetic acid, then removing the solvent to produce compound 10 of formula:
<EMI ID = 18.1>
(where Z has the definition given above); and <EMI ID = 19.1> sence of a metal catalyst in a solvent to produce compound 11.
A very advantageous embodiment lies in the process for preparing compound 11, which process consists of:
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
of 1 * hydrogen in the presence of Raney nickel in a solvent ion selected from dioxane, tetrahydrofuran, lower alkanols or their mixtures with water, to produce the compound of formula:
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1> B) treating compound 9a with a solution of at least 5% ammonia in lower alkanol for at least 30 minutes at room temperature, then removing the solvent in vacuo to produce compound 9b of formula:
<EMI ID = 27.1>
(where Z has the definition given above); C) treating compound 9b with acetic acid <EMI ID = 28.1>
1 hour, and then removing the solvent in vacuo to produce compound 10 of formula:
<EMI ID = 29.1>
(where Z has the definition given above); and D) hydrogenating compound 10 with hydrogen to <EMI ID = 30.1>
ladium, palladium fixed on carbon, nickel and ruthenium in a solvent chosen from water, tetrahydrofuran,
<EMI ID = 31.1>
propylamine, dimethylaniline and N-methylpiperidine to produce compound 11.
The invention also relates to the novel compounds
<EMI ID = 32.1>
such as compounds of formula:
<EMI ID = 33.1>
(in which Z is a radical of formula:
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
Compound 9 in which Z is a group:
<EMI ID = 37.1>
and X is an iodo radical, represents a very advantageous compound.
Compound 11, namely 3'-deoxybutirosin A (BBK186), is endowed with good antibacterial activity which in many respects is superior to that of butirosin A itself, and in some respects of view, greater than that
4'-deoxybutirosin A, also referred to in the art
<EMI ID = 38.1>
and compound 11 (BB-K186) vis-à-vis various Gram-positive and Gram-negative bacteria, these concentrations having been determined by the method of dilution on Steers agar, in Mueller-Hinton medium.
TABLE I
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
The results given above show that the compound
11 (BB-K186) is equal or superior in almost all respects to butirosin A and 4'-deoxybutirosin A in activity against various pathogenic organisms. We notice
in particular the superiority of its activity against Pseudomonas aeruginosa. In most cases this compound is 2 to 4 times as active as butirosin A and in a few cases it is 8 to
30 times as active.
Compound 11 is useful for use as an antibacterial agent, nutritional supplement for animal feed, therapeutic agent for poultry and mammals,
including humans, and it is of particular value for use in the treatment of infectious diseases caused
to Gram-positive and Gram-negative bacteria.
Oral administration of compound 11 is suitable as an ancillary treatment for preoperative sterilization of the intestinal tract. Aerobic flora and anaerobic flora
who are sensitive to this drug are both reduced
in the large intestine. Accompanied by correct mechanical cleaning, this treatment is useful for preparation for colon surgery.
The novel medicament of the present invention can
be formulated in pharmaceutical compositions containing, in addition
of the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. This compound can be administered orally and parenterally. The pharmaceutical preparation may be in solid form, for example in the form of capsules, tablets or dragees or in liquid form, for example in the form of solutions, suspensions or emulsions. In the treatment of bacterial infections in humans, the compound of the invention can be administered parenterally in an effective amount of from about 250 to about 3000 mg per day in divided doses three or four times per day. In general, this compound is effective when administered at a dosage of about 5.0-7.5 mg per kg of body weight every 12 hours.
Thus, it is administered to humans in the form of dosage units containing, for example, 125, 250 or 500 mg of active ingredient together with suitable physiologically acceptable vehicles or excipients.
Example 1
<EMI ID = 41.1>
26.2 g (153 mmol) of benzyl chloroformate are added dropwise, with cooling, to a stirred mixture of 19.5 g (35 mmol) of butirosin A (.1.) And 8.20 g.
(77.3 mmol) of sodium carbonate in 440 ml of 20% aqueous acetone solution. The reaction mixture is stirred for about 16 hours at room temperature to obtain an oily precipitate which is separated from the supernatant liquor by decantation, washed well with water and triturated with ether to obtain 34.23 g (89%) of compound 2.
<EMI ID = 42.1>
26, 790 (1973).
Example 2
<EMI ID = 43.1>
butirosin A (4)
It is left to stand at room temperature for
2 days a solution of 14.3 g (13.1 mmol) of compound 2, 30 ml of 2,2-dimethoxypropane and 60 mg of p-toluenesulfonic acid in
250 ml of dimethylformamide, then evaporated under vacuum to remove the methanol formed. The concentrate is treated with a further 10 ml of 2,2-dimethoxypropane, kept at 60 [deg.] C for 2 hours, treated with about 1 ml of triethylamine and evaporated to dryness in vacuo. By chromatography of the oily residue on a column of silica gei (180 g) and elution with a mixture of
<EMI ID = 44.1>
4 and 8.45 g (57%) of monoacetonide 2 *. Repeated isopropylidenation of compound 2 gives an additional amount of compound
<EMI ID = 45.1>
monoacetonide (3) melts at 123-125 [deg.] C:
Analysis:
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
Analysis:
<EMI ID = 48.1>
* Formula of compound 2 (monoacetonide)
<EMI ID = 49.1>
Example 3
<EMI ID = 50.1>
1.5 ml of Ac20 is added to a solution of 226 mg
(0.193 mmol) of compound 4 in 10 ml of anhydrous pyridine. The reaction mixture is allowed to stand for about 16 hours and is poured onto a mixture of ice and water. The mixture is extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under
<EMI ID = 51.1>
analytical sample by chromatography on silica gel; it melts at 108-110 [deg.] C.
'Analysis:
<EMI ID = 52.1>
Example 4
<EMI ID = 53.1>
under vacuum a solution of 2.0 g (1.54 mmol) of compound 5 in
15 ml of 80% aqueous acetic acid solution and 15 ml of acetone. The residue is chromatographed on a column of 62 g of silica gel using a mixture of chloroform as eluent.
<EMI ID = 54.1>
at 105-106 [deg.] C.
Analysis:
<EMI ID = 55.1>
Example 5
<EMI ID = 56.1>
idenebutirosin A (7)
24 ml of 2, 2-dimethoxypropane and 8 mg of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 1.82 g (1.49 mmol) of compound 6 in 24 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is left to stand for about 16 hours at room temperature then it is treated with 0.1 ml of triethylamine,
and evaporated to dryness under vacuum. The residue is purified on a 30 g column of silica gel using a mixture of chloro.
<EMI ID = 57.1>
melting at 105-107 [deg.] C.
Analysis:
<EMI ID = 58.1>
Example 6
<EMI ID = 59.1> Cn adds 900 mg (4.72 mmol) of tosyl chloride
<EMI ID = 60.1>
The reaction mixture is stirred for 2 days at room temperature and, after addition of 10 ml of water, it is evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with water, and dried in vacuo to obtain 1.297 g of crude product 8 which is purified on a 210 g column of silica gel using a mixture of chloroform and methanol; 641 mg (48%) of compound 8 are thus obtained, melting at 105-106 [deg.] C. Infrared spectrum (KBr):
<EMI ID = 61.1>
Analysis.
<EMI ID = 62.1>
Example 7
<EMI ID = 63.1>
10 ml of anhydrous acetone in a sealed glass tube; while
during the heating period, crystals of sodium tosylate precipitate. After filtration of the reaction mixture, the filtrate is evaporated to dryness under vacuum and an oily residue remains which is washed.
with water and which is dehydrated; we thus obtain the derivative 4- '-iodé
(9) which does not exhibit a ^ "0 band in its infrared spectrum.
<EMI ID = 64.1>
10 ml of dioxane with 5 ml of Raney nickel (thick suspension in dioxane) and hydrogen under pressure of 2.9 bar for 2 days in a Paar hydrogenation apparatus. The catalyst is filtered off and the filtrate is hydrogenated again for 16 hours with 5 ml of Raney nickel. The reaction mixture is filtered and the filtrate is dried in vacuo. We dissolve the
<EMI ID = 65.1> In methanol, the solution is left to stand for 1.5 hours at room temperature and then it is dried under vacuum. The deacetylated product is dissolved in 10 ml of 50% aqueous solution
of AcOH, the solution is heated at 80 [deg.] C for 2 hours then it is evaporated to dryness under vacuum to give 103 mg of tetra-N-
<EMI ID = 66.1>
at 20% fixed on carbon and 0.1 ml of triethylamine in a Paar apparatus, under a pressure of 2.9 bars. The catalyst is separated by filtration. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on a column of “Amberlite CG50” <EMI ID = 67.1> 0.2N ammonia and 200 ml of 0.5N ammonia as eluent. 10 ml fractions are collected. Fractions whose Rf is equal to 0.35 according to thin-layer chromatography (development
<EMI ID = 68.1>
"Amberlite CG-50" is the registered trademark for a chromatographic grade, weakly acidic cation exchange resin. of the carboxylic-polymethacrylic type.
Example 8
Preparation variant of 3 <1> -deoxybutirosin A (BB-K186) (11)
Step A. 230 mg of potassium thiolacetate are added
<EMI ID = 69.1>
10 ml of anhydrous acetone and the mixture is heated in a sealed tube for about 16 hours at 120 [deg.] C. The sealed tube is allowed to cool to room temperature and opened. We filter
the reaction mixture and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is triturated with water to obtain 121 mg
<EMI ID = 70.1>
do 10 g of silica gel.
Step B. A solution of the 3 <1> -acetylthio derivative in 5 ml of dioxane is treated with 3 ml of Raney nickel (thick suspension in dioxane) and the mixture is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 30 ml of 10% ammonia in methanol and allowed to stand at room temperature for about 16 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue heated to
80 [deg.] C for 1 hour with 25 ml of a mixture of aqueous solution
<EMI ID = 71.1>
Raney nickel hydrogenation.
Step C. A solution of compound 10 is hydrogenated in
10 ml of 60% aqueous ethanol solution in the presence of 100 mg of 20% palladium fixed on carbon to obtain 5 mg of compound BB-K186 (11) which is identical to the authentic sample obtained in the example 7.
CLAIMS
t. The compound of formula.
<EMI ID = 72.1>
or a pharmaceutically acceptable non-toxic salt
of this compound.
2. Pharmaceutical composition, characterized by the
<EMI ID = 73.1>