Chromanols.
<EMI ID=1.1>
!; faible toxicité.
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
h
<EMI ID=4.1>
l
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
est un groupe alcoyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone. On sait maintenant que ces composés possèdent un taux satisfaisant d'ac-
<EMI ID=7.1>
que les composés décrits dans ce brevet antérieur ont un certain degré de toxicité rénale qui, bien qu'il n'atteigne pas une valeur capable de s'opposer à l'utilisation de ces composés de formule (I) comme antihypertenseurs pendant une courte période, est toutefois suffisamment élevé pour suggérer qu'ils pourraient ! ne pas convenir réellement à des fins thérapeutiques pendant une longue période.
Un progrès considérable a été fait avec le développement des composés qui sont décrits de façon spécifique dans le brevet belge n[deg.] 794 630. Les composés préférés décrits dans ce brevet sont ceux de formule (II) :
<EMI ID=8.1>
et leurs sels, formule dans laquelle A- est un groupe alcoyle
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
aralcoyle. On a constaté que ces composés présentaient un degré satisfaisant d'activité antihypertensive, conjugué à une faible
<EMI ID=11.1>
!activité dépressive où sédative sur le système nerveux central i
<EMI ID=12.1>
Les recherches qui ont abouti à l'invention ont montré d'une façon surprenante qu'un degré satisfaisant d'activité anti-? hypertensive, conjugué à un degré particulièrement faible d'ac- ! tivité dépressive ou sédative sur le système nerveux central et
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
aucune explication relative à ces propriétés améliorées ne peut !être donnée, mais des tests répétés les ont confirmées.
L'invention concerne en conséquence des composés de formule'
(III) :-
<EMI ID=15.1>
et leurs sels, hydrates, éthers -et dérivés acylés, formule dans
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
;2-hexyle, 2-heptyle ou 2-méthyl-2-hexyle.
Des sels convenables des composés de formule (III) compren-' 'nent les sels d'addition avec des acides, obtenus avec des acides' .organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, les sels quaternaires et les sels de l'hydroxyle phénolique tels que 'les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, etc.. :Les acides pharmaceutiquement acceptables convenables, utilisa- Ibles pour la formation des sels, comprennent les mono-acides tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, pro- <EMI ID=20.1>
que, phosphorique, lactique, citrique, malique, succinique,
<EMI ID=21.1>
çon classique en pratique pharmaceutique. D'une façon générale, les sels d'addition avec les acides sont préférés, en particulier ! ceux obtenus avec des polyacides.
Des dérivés acylés convenables du composé de formule (III) comprennent ceux dans lesquels l'atome d'oxygène phénolique est
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
titué, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, bêta-hydroxyéthyle, jbêta-carboxyéthyle, propyle, butyle, p'entyle, benzyle, etc....
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
;prennent ceux dans lesquels l'atome d'oxygène phénolique est
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
dérivés acylés des composés de formule (III) renferme de 1 à 7 atomes de carbone et le plus généralement pas plus de 5 atomes de carbone.
D'une façon générale, les hydrates du-composé de formule
(III) sont des monohydrates.
Au cours des travaux de recherche, de nombreux éthers et dérivés acylés des composés de formule (III) ont eu tendance à révéler une activité similaire à celle du composé père, mais en général, il est préférable d'utiliser des composés de formule
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
�5.
<EMI ID=35.1>
comprennent ceux dans lesquels n est égal à 3 ou 4.
Les composés préférés de formule (IV) comprennent ceux dans lesquels n est égal à 3.
Les composés suivant l'invention qui semblent présenter une toxicité particulièrement faible comprennent celui de formule. � (V) .
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1> concerne le composé.de formule (V), son éther methylique et les
<EMI ID=40.1>
bles et leurs hydrates.
Le composé de formule (V) et ses sels d'addition avec des .acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs hydrates !sont particulièrement préférés.
Les composés de formule (III), (IV) et (V) peuvent exister sous différentes formes optiques. Normalement,on utilise des mélanges racémiques de ces composés, mais des formes optiquement pures peuvent également être employées.
<EMI ID=41.1>
formule (III) sont des agents antihypertenseurs. En conséquence, l'invention concerne une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (III) conjointement à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions suivant l'invention peuvent être adminis-
<EMI ID=42.1>
type comprend les pilules, comprimés, capsules, gélules, sachets, granules, poudres, gommes à mâcher, suspensions, émulsions et : solutions ; des formulations orales particulièrement préférées sont constituées par des comprimés et des capsules ou gélules. ; Lorsque cela est judicieux et quand cala est nécessaire, les formulation.-.; ou formes de présentation peuvent renfermer des ;diluants, des liants, des agents de dispersion, des agents tensio 'actifs, des agents lubrifiants, des matières de revêtement ou .d'enrobage, des agents tampons, des agents aromatisants, des agents colorants, des solvants, des agents épaississants, des <EMI ID=43.1>
tifs pharmaceutiquement acceptables, par exemple de la gélatine, de la marmite, du lactose, de l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, des huiles-hydrogénées, des
<EMI ID=44.1>
; les formes de présentation sont des comprimés et des formes
<EMI ID=45.1>
rées et, dans le cas de granules, poudres, suspensions, etc..., ' les formulations peuvent être présentées sous forme de doses
<EMI ID=46.1>
!unitaire peut être prélevée.
La forme injectable peut généralement être une solution <EMI ID=47.1>
de pharmaceutiquement acceptable (par exemple dans de l'eau 'stérile non pyrogénée ou dans des huiles acceptables pour injec'tions parentérales) ou bien dans des mélanges de liquides qui .peuvent renfermer des agents bactériostatiques, des antioxydants !ou d'autres agents protecteurs, des tampons (de préférence dans ; la gamme de pH physiologiques allant de 6,5 à 7,0), des solutés ;pour rendre la solution isotonique du sang, des agents épaissis- <EMI ID=48.1>
pharmaceutiquement acceptables. De telles formes vont se prés en-
<EMI ID=49.1>
priée peut être prélevée, ou bien sous une forme solide ou con- centrée qui peut être utilisée pour la préparation rapide d'une formulation injectable. Toutes les formulations destinées à une injection sont rendues stériles.
Normalement, les compositions pouvant être administrées oralement vont être préférées à cause de leur plus grande faci- Ilité d'administration.
De même, des formes posologiques renfermant des quantités fixes et prédéterminées sont normalement préférées à cause de la nécessité de respecter une posologie précise.
Une forme particulièrement judicieuse de la composition pharmaceutique suivant l'invention est constituée par une présen-'
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
,(!Il) ou d'un sel, ester ou éther pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le plus judicieusement, une telle forme posologique est constituée par un comprimé, une capsule, ou une forme unitaire classique analogue.
Les formes posologiques unitaires qui peuvent être parti-
<EMI ID=52.1>
êtres humains adultes comprennent les présentations posologiques selon des formes solides définies renfermant de 0,5 à 200 mg et par exemple de 1,5 à 150 mg d'un composé de formule (V) ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable ou d'un hydrate de celui-ci.
Si désiré, les compositions suivant l'invention peuvent
<EMI ID=53.1>
tiques.
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
un anion, puis si désiré à effectuer ensuite l'acylation d'un
<EMI ID=61.1>
classique.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
sodium.
La réaction peut se produire à n'importe quelle température non extrême. Comme cela est normal dans de telles réactions, plus' la température utilisée est basse, plus le temps requis pour les réactions est long. Le plus judicieusement, la réaction est efjfectuée à une température comprise entre O[deg.]C et 100[deg.]C, par exem-
<EMI ID=65.1>
réaction à la température ambiante.
La réduction va normalement se produire dans un solvant !organique, de façon classique. Si l'on utilise du borohydrure de sodium, les solvants convenables comprennent les alcanols inférieurs ou des mélanges d'alcanols inférieurs et d'eau. Le métha- .
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
Certains des produits de la réaction ou des matières de départ peuvent être soumis à une oxydation par l'air en solution.. ;En 1 conséquence il est souvent avantageux de préparer et d'iso- '
<EMI ID=68.1>
par exemple dans une atmosphère d'azote.
Des intermédiaires utiles de formule (VI) sont également 'nouveaux et constituent un aspect de l'invention.
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (VII) :-
<EMI ID=71.1>
:ou 1 d'un sel ou éther de celui-ci, formule dans laquelle R.. a la
<EMI ID=72.1>
;thylnaphtylène, du 2-chlorométhylnaphtylène ou son équivalent �chimique.
<EMI ID=73.1>
peuvent être préparés en faisant dissoudre ou en préparant le composé non hydraté pur de formule (I) dans du méthanol aqueux et en cristallisant le produit à partir de celui-ci.
Une fois formés, les monohydrates suivant l'invention
ont peu tendance à revenir à la forme anhydre ; par exemple les :
<EMI ID=74.1>
'pour donner un liquide clair qui refroidit en donnant un verre partir duquel des cristaux du monohydrate peuvent être refor-
<EMI ID=75.1>
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains
<EMI ID=76.1>
pharmacologiques.
<EMI ID=77.1>
ichroman-5-ol (6,78 g) et du 2-bromométhylnaphtalène (4,86 g) dans
<EMI ID=78.1>
pendant 23 heures. La concentration à un faible volume, suivie de l'addition d'éther, précipite le bromure de 1-(2-naphtyl-
<EMI ID=79.1>
pyridinium (9,85 g). Une recristallisation dans l'éthanol/éther diéthylique donne le produit pur (7,37 g, 66 %) ; 138-141[deg.]C.
On fait dissoudre le sel quaternaire (7,37 g) dans un mélange d'éthanol (150 ml) et d'eau (50 ml) et on agite la solu- tion à la température ambiante, tout en ajoutant par fractions successives un excès de borohydrure de sodium (1,1 g) en 30 mi- nutes. On agite la suspension résultante pendant encore 30 minu- tes à la température ambiante et on ajoute de l'eau (150 ml), puis de l'éther (300 ml). On sépare la couche organique, on lave ! avec de l'eau (50 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium et j on fait évaporer sous pression réduite, ce qui isole le produit brut (5,91 g). On fait dissoudre ce produit brut dans un mélange; d'éther diéthylique et d'éther de pétrole 60-80[deg.]C et on purifie par chromatographie en colonne sur gel de silice.
<EMI ID=80.1>
forme d'un solide amorphe ; Fp 49-52[deg.]C.
EXEMPLE 2
<EMI ID=81.1>
chroman-5-ol (24,2 g) et du 2-bromométhylnaphtalène (16,8 g) dans l'acétone anhydre (380 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 12,5 heures sous une atmosphère d'azote. Cn laisse la solution brun clair reposer pendant: 72 heures à la température ambiante (approximativement 17[deg.]C) sous une atmosphère d'azote. Au bout de ce laps de temps, des cristaux incolores de bromure
<EMI ID=82.1>
chroman-4-yl 7pyridinium (26,9 g) se sont déposés à partir de la solution (Fp. 198-2CO[deg.]C). -
On fait dissoudre le sel quaternaire (26,9 g) dans un <EMI ID=83.1>
à la solution sous agitation, en 30 minutes. A la fin de l'addition, on agite la suspension pendant encore 30 minutes, puis on
<EMI ID=84.1>
la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre ; et on fait évaporer sous vide, ce qui donne le produit crut sous j forme d'une mousse jaune (22,3 g). On purifie cette matière brute par chromatographie en colonne (en utilisant du Kieselgel
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
51,5[deg.]C. /-Recristallisé dans l'éther de pétrole 60-80[deg.] pour
<EMI ID=87.1>
(b) On fait dissoudre ensemble de la tétrahydropyridine (4,70 g) et de l'acide D-(+)-tartrique (1,50 g) dans l'éthanol et on fait; évaporer la solution à siccité sous pression réduite, ce qui donne un solide blanc non cristallin, Fp. 95-115[deg.]C, décomposition.
<EMI ID=88.1>
sel formé par le tartrate acide D-(+), sous forme de micro- cristaux incolores, Fp. 105-125[deg.]C. (Décomposition).
(c) D'une manière analogue, on fait dissoudre ensemble de la tétrahydropyridine (1,41 g) et de l'acide citrique (0,63 g) dans l'acétone et on fait évaporer la solution pour obtenir le sel formé par le citrate diacide, sous forme de micro-cristaux incolores Fp. 75-100[deg.]C, déc. (dans l'acétone/éther diéthylique).
(d) D'une façon analogue on fait dissoudre de la tétrahydropyridine (1,22 g) dans l'éthanol (50 ml) et on ajoute de l'acide sulfurique 5N (0,50 ml).
On fait ensuite évaporer la solution à siccité et on cristallise deux fois la mousse amorphe résultante dans l'éthanol, ce qui donne le sel formé par le sulfate
(0,85 g) sous forme de microcristaux incolores, Fp 141-151[deg.]C
(décomposition).
(e) D'une façon analogue, on fait dissoudre ensemble de la tétrahydropyridine (1,22 g) et de l'acide succinique (0,15 g) dans le chloroforme et on fait évaporer la solution à siccité. On triture la mousse-résiduelle sous de l'éther, pour donner le sel formé par le succinate (1,20 g) sous forme de microcristaux incolores, .
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
On recristallise un échantillon de la base anhydre libre
<EMI ID=91.1> .aqueux, pour obtenir la composé du titre, Fp. 80-100[deg.]C (approxi- imatif). EXEMPLE 4 : Biologie
(i) Lors d'un test par administration orale à des rats hypertensifs traités par la désoxycorticostérone-NaCl, les com- ! posés des exemples 2 et 3 ont donné les résultats approximatifs ci-après, qui peuvent être pris comme guide en ce qui concerne l'ordre d'activité des composés :-
<EMI ID=92.1>
Tous les rats recevant la dose de 1000 mg/kg du composé de l'exemple 3 présentaient une diarrhée intense et deux des
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1> .souris selon une dose de 900 mg/kg per os. Aucune preuve réelle . d'effet sédatif ou de ptôse n'a été observée à l'une quelconque; ;des doses précitées pour les deux exemples. Dans le cas de rats hypertensifs traités par désoxycorti- ;
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
ne.
<EMI ID=100.1>
! orale à une dose de 100 mg/kg à deux chats hypertensifs rénaux. ;
<EMI ID=101.1>
lique du sang et de 25 mm de Hg (29%) de la pression diastolique ;du sang a été obtenue chez un chat, et une baisse de 45 mm de Hg
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
:chat. Ces baisses maximales de la pression du sang sont apparues
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
heures. Le rythme cardiaque est demeuré virtuellement inchangé i .pendant toute la durée du test. Le composé n'a pas eu d'effet !sur la taille de la pupille ou sur la motilité gastro-intestinale ! et n'a pas provoqué de sédation à cette dose.
(iii) Le traitement de chiens et de chats présentant une
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
secondaire, tel qu'un effet sédatif ou une diarrhée chez l'ani-
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
!la contraction de la membrane nictitante lors de la stimulation du nerf cervical supérieur. Par contre, deux doses quotidiennes de réserpine de 3 mg/kg per os produisent un effet sédatif et lune diarrhée chez l'animal conscient et affectent les réponses à ;la noradrénaline, à la tyramine et à la stimulation du nerf
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
réduisait les réponses cardiaques mais non cervicales aux monofamines, et ainsi avait une action similaire à la syrosingopine :et à la méthoserpidine (deux analogues de la réserpine utilisés ; par les praticiens comme composés abaissant la pression du sang ' mais provoquant une moindre action sédative que la réserpine). Toutefois, le composé de l'exemple 2a est, comme on l'a constaté! un agent anti-hypertenseur plus puissant que la méthoserpidine
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
qu'il ne présente pas d'effets secondaires observables (effets sédatifs, ptôse, diarrhée) lors d'une administration répétée à des doses anti-hypertensives (100 mg/kg per os/jour). ;
Chez les souris, le composé de l'exemple 2a est nettement ! moins toxique que la syrosingopine, et en particulier il ne pré- sente pas d'activité sédative. Cette absence d'effet sédatif pour le composé de l'exemple 2a représente un progrès technique
<EMI ID=115.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
dans l'exemple 3, du chloroformiate d'éthyle (0,80 ml) et de la triéthylamine (1,40 ml) dans du benzène anhydre au reflux (50 ml) pendant 3 heures. On laisse ensuite la solution refroidir, on la transfère à un entonnoir séparateur et on lave avec de l'eau.
<EMI ID=118.1>
à siccité. On fait dissoudre l'huile résiduelle dans de l'éther
<EMI ID=119.1>
matière insoluble et on fait évaporer à siccité sous vide pour obtenir l'éthyl-carbonate, sous forme d'une huile visqueuse
(2,39 g).
A une dose orale de 100 mg/kg, le composé de cet exemple fournit une réduction d'environ 20 % de la pression du sang de rats hypertensifs 6 heures après l'administration.
EXEMPLE 6
<EMI ID=120.1>
On place le produit monohydraté (2,44 g) décrit dans **<***<*<*
<EMI ID=121.1>
goutte à goutte au mélange, tout en agitant lentement, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. (Le
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
!sodium (0,65 g) et d'acide trifluoracétique (1,15 ml) et on agi- ,te lentement le mélange à la température ambiante pendant encore
<EMI ID=124.1>
;nique, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium'
<EMI ID=125.1>
;sous vide, ce qui donne une mousse incolore (2,11 g) et on cristallise trois fois dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole
60-80[deg.], pour donner le carbamate (0,20 g) sous forme de micro- cristaux incolores Fp. 123-129[deg.].
Pour une dose orale de 100 mg/kg, le composé de cet exemple fournit une réduction d'environ 25% de la pression du sang de rats hypertensifs 6 heures après l'administration.
EXEKPLE 7
<EMI ID=126.1>
2,2-diméthylchroman-5-ol, monohydrate (2,43 g), de l'acétate de sodium anhydre (0,43 g) et de l'anhydride acétique (15,20 ml).
<EMI ID=127.1>
tout en agitant et on rend la solution alcaline en opérant avec précaution, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium.
On extrait ensuite le mélange avec de l'éther et on sèche les extraits éthérés sur du carbonate de potassium anhydre, puis on
<EMI ID=128.1>
La purification par chromatographie en colonne sur gel de ; silice, en utilisant des mélanges acétate d'éthyle-éther de pétro-
<EMI ID=129.1>
sous forme d'une gomme incolore (1,63 g), qui se décolore au repos.
EXEMPLE 8
<EMI ID=130.1>
S
<EMI ID=131.1> .en présence de charbon de bois au palladium à 5% (0,50 g). On ;filtre la solution et on fait évaporer à siccité sous pression 'réduite, ce qui donne le 2,2-diméthyl-5-méthoxy-7-n-pentyl-4- <EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
tement de 2,2-diméthyl-7-n-pentyl-4-(4-pyridyl)chroman-5-ol avec
1) de l'hydrure de sodium et 2) de l'iodométhane dans le benzène);
On chauffe ce 4-(4-pyridil)chromane (4,50 g), du 2-bromo- méthylnaphtalène (2,98 g) et de l'acétone (50 ml) au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther
<EMI ID=134.1>
Une recristallisation dans l'éthanol/éther diéthylique donne le j bromure de 4-(2,2-diméthyl-5-méthoxy-7-n-pentylchroman-4-yl)-l-
(2-naphtylméthyl)pyridinium sous forme de microcristaux jaune pâle (5,89 g), Fp 177-179[deg.]C.
On fait dissoudre ce bromure de pyridinium (5,86 g) dans un mélange d'éthanol (70 ml) et d'eau (23 ml), et on ajoute par fractions successives du borohydrure de sodium (0,74 g) à la solution, sous agitation, à la température ambiante. A la fin de l'addition, on agite la solution pendant encore 30 minutes et
EXEMPLES 9-10
on dilue ensuite avec de l'éther diéthylique (300 ml) et de l'eau!
(300 ml). On sépare la couche organique, on sèche sur du carbona� te de potassium anhydre et on fait évaporer sous pression rédui- te. On purifie la gomme de couleur ambrée résiduelle (4,96 g)
par chromatographie en colonne sur gel de silice, en utilisant des mélanges éther de pétrole 60-80[deg.] / acétate d'éthyle comme agent d'élution.
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
En procédant comme décrit dans les exemples 1 et 2a, on
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
et leurs sels, hydrates, éthers et dérivés acylés, formule dans
<EMI ID=141.1>
,;carbone, qui est à chaîne linéaire, alpha-substitué ou alpha,
<EMI ID=142.1>
Chromanols.
<EMI ID = 1.1>
!; low toxicity.
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
h
<EMI ID = 4.1>
l
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. It is now known that these compounds have a satisfactory level of ac-
<EMI ID = 7.1>
that the compounds described in this prior patent have a certain degree of renal toxicity which, although it does not reach a value capable of opposing the use of these compounds of formula (I) as antihypertensives for a short period , however, is high enough to suggest that they might! not really suitable for therapeutic purposes for a long time.
Considerable progress has been made with the development of compounds which are specifically described in Belgian patent n [deg.] 794 630. The preferred compounds described in this patent are those of formula (II):
<EMI ID = 8.1>
and their salts, formula in which A- is an alkyl group
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
aralkyl. These compounds have been found to exhibit a satisfactory degree of antihypertensive activity, combined with a low
<EMI ID = 11.1>
! depressive or sedative activity on the central nervous system i
<EMI ID = 12.1>
The research which led to the invention has surprisingly shown that a satisfactory level of anti-? hypertensive, conjugated to a particularly low degree of ac-! depressive or sedative activity on the central nervous system and
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
no explanation for these improved properties can be given, but repeated tests have confirmed them.
The invention therefore relates to compounds of the formula '
(III): -
<EMI ID = 15.1>
and their salts, hydrates, ethers and acylated derivatives, formula in
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
; 2-hexyl, 2-heptyl or 2-methyl-2-hexyl.
Suitable salts of compounds of formula (III) include acid addition salts obtained with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids, quaternary salts and phenolic hydroxyl salts such as salts of sodium, potassium, magnesium, calcium, etc.: Suitable pharmaceutically acceptable acids which can be used for the formation of the salts include mono-acids such as hydrochloric, hydrobromic, acetic and pro acids. <EMI ID = 20.1>
as, phosphoric, lactic, citric, malic, succinic,
<EMI ID = 21.1>
classic lesson in pharmaceutical practice. Generally, addition salts with acids are preferred, in particular! those obtained with polyacids.
Suitable acylated derivatives of the compound of formula (III) include those in which the phenolic oxygen atom is
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
titled, such as methyl, ethyl, beta-hydroxyethyl, beta-carboxyethyl, propyl, butyl, p'entyl, benzyl, etc.
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
; take those in which the phenolic oxygen atom is
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
acylated derivatives of the compounds of formula (III) contains from 1 to 7 carbon atoms and most generally not more than 5 carbon atoms.
In general, the hydrates of the compound of formula
(III) are monohydrates.
In the course of research, many ethers and acyl derivatives of compounds of formula (III) have tended to show similar activity to that of the parent compound, but in general it is preferable to use compounds of formula
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
� 5.
<EMI ID = 35.1>
include those in which n is 3 or 4.
Preferred compounds of formula (IV) include those in which n is 3.
The compounds according to the invention which appear to exhibit particularly low toxicity include that of formula. � (V).
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1> relates to the compound of formula (V), its methyl ether and the
<EMI ID = 40.1>
wheat and their hydrates.
The compound of formula (V) and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids as well as their hydrates! Are particularly preferred.
The compounds of formula (III), (IV) and (V) can exist in different optical forms. Normally, racemic mixtures of these compounds are used, but optically pure forms can also be employed.
<EMI ID = 41.1>
formula (III) are antihypertensive agents. Accordingly, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (III) together with a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
The compositions according to the invention can be administered
<EMI ID = 42.1>
type includes pills, tablets, capsules, hard capsules, sachets, granules, powders, chewing gums, suspensions, emulsions and: solutions; particularly preferred oral formulations consist of tablets and capsules or hard capsules. ; When it is judicious and when cala is necessary, the formulations. or presentation forms may contain diluents, binders, dispersants, surfactants, lubricating agents, coating or embedding materials, buffering agents, flavoring agents, coloring agents, etc. solvents, thickeners, <EMI ID = 43.1>
Pharmaceutically acceptable agents, for example gelatin, pot, lactose, starch, talc, magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated oils,
<EMI ID = 44.1>
; presentation forms are tablets and forms
<EMI ID = 45.1>
and, in the case of granules, powders, suspensions, etc., 'the formulations may be presented in the form of doses
<EMI ID = 46.1>
! unit can be taken.
The injectable form can usually be a solution <EMI ID = 47.1>
of pharmaceutically acceptable (for example in sterile non-pyrogenic water or in oils acceptable for parenteral injections) or in mixtures of liquids which may contain bacteriostatic agents, antioxidants! or other protective agents , buffers (preferably in; the physiological pH range 6.5-7.0), solutes; to make the solution isotonic with blood, thickening agents - <EMI ID = 48.1>
pharmaceutically acceptable. Such forms will come close to
<EMI ID = 49.1>
required may be withdrawn, or in a solid or concentrated form which can be used for the rapid preparation of an injectable formulation. All formulations intended for injection are made sterile.
Normally, orally administrable compositions will be preferred because of their greater ease of administration.
Likewise, dosage forms containing fixed and predetermined amounts are normally preferred because of the need to adhere to a precise dosage.
A particularly judicious form of the pharmaceutical composition according to the invention consists of a present
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
, (! II) or a pharmaceutically acceptable salt, ester or ether thereof. Most suitably, such a dosage form is a tablet, capsule, or similar conventional unit form.
The unit dosage forms which may be parti-
<EMI ID = 52.1>
adult humans include dosage presentations in defined solid forms containing from 0.5 to 200 mg and for example from 1.5 to 150 mg of a compound of formula (V) or of an addition salt with an acid pharmaceutically acceptable or a hydrate thereof.
If desired, the compositions according to the invention can
<EMI ID = 53.1>
ticks.
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
an anion, then if desired to then acylate a
<EMI ID = 61.1>
classic.
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
sodium.
The reaction can take place at any non-extreme temperature. As is normal in such reactions, the lower the temperature used, the longer the time required for the reactions. Most suitably, the reaction is carried out at a temperature between 0 [deg.] C and 100 [deg.] C, for example.
<EMI ID = 65.1>
reaction at room temperature.
The reduction will normally occur in an organic solvent, in a conventional manner. If sodium borohydride is used, suitable solvents include lower alkanols or mixtures of lower alkanols and water. The metha-.
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
Some of the reaction products or starting materials may be subjected to oxidation by air in solution. Therefore, it is often advantageous to prepare and isolate.
<EMI ID = 68.1>
for example in a nitrogen atmosphere.
Useful intermediates of formula (VI) are also novel and form an aspect of the invention.
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
The compounds of formula (VI) can be prepared by reaction of a compound of formula (VII): -
<EMI ID = 71.1>
: or 1 of a salt or ether thereof, formula in which R .. has the
<EMI ID = 72.1>
; thylnaphthylene, 2-chloromethylnaphthylene or its chemical equivalent.
<EMI ID = 73.1>
can be prepared by dissolving or preparing the pure unhydrated compound of formula (I) in aqueous methanol and crystallizing the product therefrom.
Once formed, the monohydrates according to the invention
have little tendency to revert to the anhydrous form; for example the:
<EMI ID = 74.1>
'to give a clear liquid which cools to give a glass from which crystals of the monohydrate can be reformed.
<EMI ID = 75.1>
The following examples illustrate the preparation of some
<EMI ID = 76.1>
pharmacological.
<EMI ID = 77.1>
ichroman-5-ol (6.78 g) and 2-bromomethylnaphthalene (4.86 g) in
<EMI ID = 78.1>
for 23 hours. Concentration to a small volume, followed by the addition of ether, precipitates 1- (2-naphthyl- bromide).
<EMI ID = 79.1>
pyridinium (9.85 g). Recrystallization from ethanol / diethyl ether gives the pure product (7.37 g, 66%); 138-141 [deg.] C.
The quaternary salt (7.37 g) is dissolved in a mixture of ethanol (150 ml) and water (50 ml) and the solution is stirred at room temperature, while adding in successive portions an excess. of sodium borohydride (1.1 g) over 30 minutes. The resulting suspension was stirred for a further 30 minutes at room temperature and water (150 ml) was added followed by ether (300 ml). We separate the organic layer, we wash! with water (50 ml), dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to isolate the crude product (5.91 g). This crude product is dissolved in a mixture; diethyl ether and petroleum ether 60-80 [deg.] C and purified by column chromatography on silica gel.
<EMI ID = 80.1>
form of an amorphous solid; Fp 49-52 [deg.] C.
EXAMPLE 2
<EMI ID = 81.1>
chroman-5-ol (24.2 g) and 2-bromomethylnaphthalene (16.8 g) in anhydrous acetone (380 ml) and the mixture was heated at reflux for 12.5 hours under a nitrogen atmosphere. The light brown solution is allowed to stand for: 72 hours at room temperature (approximately 17 [deg.] C) under a nitrogen atmosphere. At the end of this time, colorless crystals of bromide
<EMI ID = 82.1>
chroman-4-yl 7pyridinium (26.9 g) deposited from the solution (Fp. 198-2CO [deg.] C). -
The quaternary salt (26.9 g) is dissolved in an <EMI ID = 83.1>
to the solution with stirring, over 30 minutes. At the end of the addition, the suspension is stirred for a further 30 minutes, then
<EMI ID = 84.1>
the organic layer on anhydrous sodium sulfate, filtered; and evaporated in vacuo to give the raw product as a yellow foam (22.3 g). This crude material is purified by column chromatography (using Kieselgel
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
51.5 [deg.] C. / -Recrystallized from petroleum ether 60-80 [deg.] For
<EMI ID = 87.1>
(b) Tetrahydropyridine (4.70 g) and D - (+) - tartaric acid (1.50 g) are dissolved together in ethanol and done; Evaporate the solution to dryness under reduced pressure to give a white non-crystalline solid, Fp. 95-115 [deg.] C, decomposition.
<EMI ID = 88.1>
salt formed by D - (+) acid tartrate, in the form of colorless microcrystals, Fp. 105-125 [deg.] C. (Decomposition).
(c) In an analogous manner, tetrahydropyridine (1.41 g) and citric acid (0.63 g) are dissolved together in acetone and the solution is evaporated to obtain the salt formed by citrate diacid, in the form of colorless microcrystals Fp. 75-100 [deg.] C, dec. (in acetone / diethyl ether).
(d) In an analogous fashion, tetrahydropyridine (1.22 g) is dissolved in ethanol (50 ml) and 5N sulfuric acid (0.50 ml) is added.
The solution is then evaporated to dryness and the resulting amorphous foam is crystallized twice from ethanol to give the salt formed by the sulfate.
(0.85 g) as colorless microcrystals, Mp 141-151 [deg.] C
(decomposition).
(e) Analogously, tetrahydropyridine (1.22 g) and succinic acid (0.15 g) are dissolved together in chloroform and the solution evaporated to dryness. The residual foam is triturated under ether, to give the salt formed by the succinate (1.20 g) in the form of colorless microcrystals.
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
A sample of the free anhydrous base is recrystallized
<EMI ID = 91.1> .aqueous, to obtain the title compound, Fp. 80-100 [deg.] C (approximate). EXAMPLE 4: Biology
(i) When tested by oral administration to hypertensive rats treated with deoxycorticosterone-NaCl, the compounds! given in Examples 2 and 3 gave the approximate results below, which can be taken as a guide as regards the order of activity of the compounds: -
<EMI ID = 92.1>
All rats dosed 1000 mg / kg of the compound of Example 3 had severe diarrhea and two of the
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1> <EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1> .mice at a dose of 900 mg / kg per os. No real proof. sedative or ptosis effect has not been observed at any one; of the aforementioned doses for the two examples. In the case of hypertensive rats treated with deoxycorti-;
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
born.
<EMI ID = 100.1>
! oral at a dose of 100 mg / kg to two renal hypertensive cats. ;
<EMI ID = 101.1>
lique of blood and 25 mm Hg (29%) of diastolic pressure; blood was obtained in a cat, and a drop of 45 mm Hg
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
:cat. These maximum drops in blood pressure appeared
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
hours. The heart rate remained virtually unchanged i. Throughout the test. The compound had no effect on pupil size or gastrointestinal motility! and did not induce sedation at this dose.
(iii) Treatment of dogs and cats with
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
secondary, such as a sedative effect or diarrhea in animals
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
contraction of the nictitating membrane during stimulation of the superior cervical nerve. In contrast, two daily doses of reserpine of 3 mg / kg per os produced a sedative effect and diarrhea in conscious animals and affected responses to noradrenaline, tyramine and nerve stimulation.
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
reduced cardiac but non-cervical responses to monofamines, and thus had similar action to syrosingopine: and methoserpidine (two reserpine analogues used by practitioners as blood pressure lowering compounds' but causing less sedative action than reserpine). However, the compound of Example 2a is, as has been found! a stronger antihypertensive agent than methoserpidine
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
that it does not exhibit any observable side effects (sedative effects, ptosis, diarrhea) during repeated administration at antihypertensive doses (100 mg / kg per os / day). ;
In mice, the compound of Example 2a is clearly! less toxic than syrosingopine, and in particular it does not exhibit sedative activity. This lack of sedative effect for the compound of Example 2a represents technical progress.
<EMI ID = 115.1>
EXAMPLE 5
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
in Example 3, ethyl chloroformate (0.80 ml) and triethylamine (1.40 ml) in dry benzene at reflux (50 ml) for 3 hours. The solution is then allowed to cool, transferred to a separatory funnel and washed with water.
<EMI ID = 118.1>
to dryness. The residual oil is dissolved in ether
<EMI ID = 119.1>
insoluble material and evaporated to dryness in vacuo to obtain ethyl carbonate, as a viscous oil
(2.39 g).
At an oral dose of 100 mg / kg, the compound of this example provides an approximately 20% reduction in blood pressure in hypertensive rats 6 hours after administration.
EXAMPLE 6
<EMI ID = 120.1>
The monohydrate product (2.44 g) described in ** <*** <* <* is placed
<EMI ID = 121.1>
dropwise to the mixture, while stirring slowly, and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. (The
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
sodium (0.65 g) and trifluoroacetic acid (1.15 ml) and the mixture is stirred slowly at room temperature for a further
<EMI ID = 124.1>
; nic, washed with saturated sodium bicarbonate solution '
<EMI ID = 125.1>
; under vacuum to give a colorless foam (2.11 g) and crystallize three times from ethyl acetate / petroleum ether
60-80 [deg.], To give the carbamate (0.20 g) in the form of colorless microcrystals Fp. 123-129 [deg.].
For an oral dose of 100 mg / kg, the compound of this example provides an approximately 25% reduction in blood pressure in hypertensive rats 6 hours after administration.
EXEKPLE 7
<EMI ID = 126.1>
2,2-dimethylchroman-5-ol, monohydrate (2.43 g), anhydrous sodium acetate (0.43 g) and acetic anhydride (15.20 ml).
<EMI ID = 127.1>
while stirring and the solution is made alkaline, working carefully, using a solution of sodium bicarbonate.
The mixture is then extracted with ether and the ethereal extracts are dried over anhydrous potassium carbonate, followed by
<EMI ID = 128.1>
Purification by column chromatography on gel of; silica, using ethyl acetate-petro-ether mixtures
<EMI ID = 129.1>
as a colorless gum (1.63 g), which discolors on standing.
EXAMPLE 8
<EMI ID = 130.1>
S
<EMI ID = 131.1>. In the presence of 5% palladium charcoal (0.50 g). The solution is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure to give 2,2-dimethyl-5-methoxy-7-n-pentyl-4- <EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
ment of 2,2-dimethyl-7-n-pentyl-4- (4-pyridyl) chroman-5-ol with
1) sodium hydride and 2) iodomethane in benzene);
This 4- (4-pyridil) chroman (4.50 g), 2-bromomethylnaphthalene (2.98 g) and acetone (50 ml) are heated under reflux for 8 hours. After cooling, ether is added
<EMI ID = 134.1>
Recrystallization from ethanol / diethyl ether gives 4- (2,2-dimethyl-5-methoxy-7-n-pentylchroman-4-yl) -l- bromide.
(2-naphthylmethyl) pyridinium in the form of pale yellow microcrystals (5.89 g), Fp 177-179 [deg.] C.
This pyridinium bromide (5.86 g) is dissolved in a mixture of ethanol (70 ml) and water (23 ml), and sodium borohydride (0.74 g) is added in successive fractions to the mixture. solution, with stirring, at room temperature. At the end of the addition, the solution is stirred for a further 30 minutes and
EXAMPLES 9-10
then diluted with diethyl ether (300 ml) and water!
(300 ml). The organic layer is separated, dried over carbona � of anhydrous potassium and evaporated under reduced pressure. The residual amber colored gum (4.96 g) is purified
by column chromatography on silica gel, using 60-80 [deg.] petroleum ether / ethyl acetate mixtures as eluting agent.
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
By proceeding as described in Examples 1 and 2a, we
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
and their salts, hydrates, ethers and acyl derivatives, formula in
<EMI ID = 141.1>
,; carbon, which is straight chain, alpha-substituted or alpha,
<EMI ID = 142.1>