Médicament à base d'un p-alcanoyl-toluène.
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des p-alcanoyl-toluènes.
L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un p-
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ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant
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identiques ou différents, représentent chacun le groupe méthyle ou éthyle.
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être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Cependant, aucune application thérapeutique d'un composé de formule I n'a été mentionnée jusqu'à présent.
La demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Ils exercent notamment une action anti-obésité, comme il ressort de l'essai suivant.
L'action anti-obésité des composés de formule I
a été mise en évidence chez le rat par l'inhibition qu'ils exercent sur l'augmentation du taux de glucose sanguin. On maintient au jeûne pendant 16 heures des groupes de 4 rats mâles Wistar, puis on leur administre par voie. orale le composé à essayer. Une heure plus tard, une première série d'animaux reçoit par voie orale 2 g/kg de maltose et une deuxième série reçoit 200 mg/kg d'amidon. Après 15 minutes dans le cas
de la première série et après 30 minutes dans le cas de la seconde série, on anesthésie les rats avec 120 mg/kg d'hexobarbital sodique,puis on prélève du sang par ponction cardiaque. On place les échantillons de sang dans des godets d'autoanalyseur contenant 0,1 ml d'héparine à 1000 unités/ml, et on utilise ce mélange pour déterminer, au moyen de l'autoanalyseur, la teneur en glucose sanguin. On détermine en même . temps la teneur en glucose sanguin pour un groupe d'animaux témoins auxquels on a administré, à la place de la substance à essayer, de la carboxyméthylcellulose à 0,5%. On calcule .ensuite les taux de glucose sanguin des animaux soumis à l'essai et des animaux témoins et on compare les valeurs obtenues.
Dans cet essai,les composés de formule I inhibent l'augmentation du taux de glucose sanguin provoquée par le maltose ou l'amidon chez le rat, après administration de 200 mg/kg par voie orale ; à la dose de 10,3 mg/kg, le p-pivalovltoluène se signale déjà par une action anti-obésité prononcée.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement
de l'obésité. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 75 et 1500 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en-plusieurs doses unitaires contenant chacune environ 20 à 750 mg, à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I exercent également une action antidiabétique, mise en évidence chez la souris par la diminution qu'ils exercent sur le taux de glucose sanguin.
On utilise pour l'essai des groupes de 5 souris mâles de souche Royal Hart, agées de 6 à 8 semaines et pesant de 30 à 35 g. On maintient les animaux au jeûne pendant 16 heures, puis on leur administre par voie orale le composé
à essayer. Une heure et demie plus tard, les souris reçoivent par voie orale 2 g/kg de glucose ; au bout de 25 minutes,
on les anesthésie avec 85 mg/kg d'hexobarbital sodique, et
5 minutes après, on prélève du sang par ponction cardiaque.
On place les échantillons de sang dans des godets d'autoanalyseur contenant 0,025 ml d'héparine à 1000 unités/ml,
on ferme les godets, on les secoue et on les conserve dans de
la glace. On détermine la teneur en glucose sanguin au moyen de l'autoanalyseur ("Technicon Autoanalyzer",méthode N-2b), on détermine en même temps la teneur en glucose sanguin pour
un groupe d'animaux témoins auxquels on a administré par voie orale de la carboxyméthylcellulose à 0,5%, on calcule les
taux de glucose sanguin des animaux soumis à l'essai et des animaux témoins et on compare les valeurs obtenues. Dans
cet essai, les composés de formule I diminuent le taux de glucose sanguin de la souris après administration de 200 mg/kg par voie orale; le p-pivaloyl-toluène, par exemple, se signale
à cette dose par une activité antidiabétique prononcée.
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peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement
du diabète juvénile. La dose quotidienne à administrer est celle déjà indiquée pour le taitement de l'obésité.
Les composés de formule I exercent par ailleurs
une action hypolipémiante, comme il ressort de l'essai suivant.
On a déterminé l'action hypolipéminate des composés de formule I chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à 130 g. On nourrit les animaux pendant plusieurs
jours puis on les répartit, pour l'essai, par groupes de 8 à
10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit quotidiennement, pendant 6 jours, 30 mg/kg de la substance
à essayer mélangée à la nourriture. On anesthésie ensuite les animaux avec de l'hexobarbital sodique et on prélève du sang
à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de l'isopropanol et on détermine la teneur des extraits en cholestérol au "Technicon Autoanalyzer" selon la méthode N-24a. On calcule la valeur moyenne du taux de cholestérol dans le sérum et on la compare à celle des animaux témoins non traités. Pour déterminer la teneur des triglycérides dans le sérum, on recueille des échantillons
de sang comme précédemment et on ajoute 1 ml du sérum ainsi obtenu à 9 ml d'isopropanol redistillé. On ajoute encore le contenu de deux godets de l'autoanalyseur remplis d'un mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [Kessler et coll., Technicon Symposium, Mediad Inc., New-York, 345-347(1965)), et on agite le tout pendant une heure. On centrifuge ensuite le mélange, on évapore siccité 2 ml du liquide clair surnageant et on saponifie le résidu d'évapora-
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dans de l'éthanol à 90%, et de 1 ml de Skelly B (éther de pétrole bouillant à 60-70[deg.]). On acidifie, on élimine les acides gras avec de l'éther de pétrole, on neutralise la phase aqueuse et on dilue à l'eau. On dose ensuite le glvcérol de la solution aqueuse selon la méthode de Lofland [Anal.Biochem.9, 393 (1964)], à l'aide du "Technicon Autoanalyzer". On calcule la valeur moyenne du taux des triglycérides dans le sérum et on la compare à celle des animaux témoins non traités. Dans cet essai, les composés de formule I provoquent une baisse du
taux sanguin de cholestérol et des triglycérides.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents hypolipémiants pour le traitement de la lipémie, en particulier
de l'hyperlipoprotéinémie. Ils seront prescrits à des
doses quotidiennes comprises entre 75 et 2500 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune envircn 20 à 1250 mg de substance active,à raison de 2 à 4 fois par jour.
La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris et le rat. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite oar L.J. Reed
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à 800 mg/kg par voie orale chez la souris et le rat.
En tant que médicaments, les comoosés de formule I
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rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, en particulier des capsules de gélatine molles, des élixirs, des suspensions, des dispersions, des énulsions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires.
Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents
de conservation etc... Pour la préparation des comprimés
on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de
calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc..., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc..., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour
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de la substance active dans le tractus gastro-intestinal
et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions,les émulsions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc..., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate
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tane, et des agents de conservation tels que le p-hvdroxybenzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides ou.liquides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium,
le phosphate de calcium et le kaolin. Les capsules de gélatine molles peuvent contenir par exemple, comme excipients, des huiles végétales telles que l'huile de soja ou l'huile de
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Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut.
Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc....
La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimas ayant la composition suivante : de 1 à 3% d'un liant tel
que la gomme adragante, de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stérarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose.
Les doses unitaires des compositions nharmaceutiques de l'invention, qu'elles soient solides ou liquides, contiennent de préférence de 20 à 1250 mg de substance active.
Le poids total d'une dose unitaire solide, telle qu'un comprimé ou une capsule, est avantageusement compris entre 80 et 6000 mg, de préférence entre 200 et 3000 mg. Les compositions pharmaceutiques liquides, telles que les émulsions stériles injectables et les suspensions liquides pour l'administration
orale, contiennent avantageusement de 0,5 à 90% de substance active, de préférence de 3 à 50%; le poids total d'une dose unitaire liquide sera donc calculé de telle sorte que cette dose contienne de 20 à 1250 mg de substance active aux concentrations indiquées.
Les composés de formule I préférés du point de
vue de leur application en thérapeutique sont ceux où R2
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
Des capsules préparées selon les méthodes habituelles et ayant la composition suivante peuvent être utilisées pour le traitement de l'obésité, du diabète ou de la lipémie à raison de 2 à 4 capsules par jour.
Composition
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Exemple 2
Suspension liquide pour l'administration par voie orale, préparée selon les méthodes habituelles et utilisable pour le traitement de l'obésité, du diabète ou de la lipémie, à administrer 2 à 4 fois par jour.
Composition
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Exemple 3
Des comprimés et des capsules préparées selon les méthodes habituelles et ayant les compositions suivantes peuvent être utilisées pour le traitement de l'obésité, du diabète
ou de la lipémie à raison de 2 à 4 comprimés ou capsules
par jour.
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Exemple 4
On prépare selon les méthodes habituelles une émulsion stérile injectable à administrer une ou deux fois par jour et une émulsion liquide à administrer par voie orale 2 à 4 fois par jour, pour le traitement de l'obésité, du diabète ou de la lipémie.
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Exemple 5
En remplaçant dans les compositions pharmaceutiques
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4-pivaloyl-toluêne ou le 2-méthoxy-4-pivaloyl-toluène, on obtient d'autres compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement de l'obésité, du diabète ou de la lipémie.