Procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil.
L'invention concerne un procédé et des compositions
à caractère thérapeutique. Elle se rapporte au traitement topique de l'oeil au moyen de solutions de d-phénéthanolamines
comme le-sotérénol, le d-salbutamol, le d-carbutérol,la d-terbuta-
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de sels.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil chez les mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier, d'un stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt de stéréoisomère lévogyre,d'un composé do formule:
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représentent l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxyle, étant entendu que R<2> et R<3> ne représentent pas simultanément
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et aussi que lorsque Z représente un radical 2-pipéridyle, R<3> représente un radical hydroxyle et R<2> représente un radical hydroxyle, hydroxyméthyle ou méthanesulfonamido, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention
a pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier, du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomère lévogyre,d'un composé de formule:
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hydroxyle, étant entendu que R2 et R<3> ne représentent pas simultané- <EMI ID=7.1>
pyle, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier,-du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomèrelévogyre d'un composé de formule:
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où R représente un radical hydroxyle, hydroxyméthyle ou méthanesulfonamido, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.
L'invention a de plus pour objet un procédé préféré pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier,du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomère lévogyre,
de composés qui sont éventuellement présents à l'état de sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables, et qui répondent à.
la formule:
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cal hydroxyle, étant entendu que R2 et R<3> ne représentent pas simul-tanément des radicaux hydroxyle lorsque R représente un radical isopropyle.
L'invention a par ailleurs pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier, du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomère lévogyre d'un composé qui est éventuellement présent à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable et qui répond à la formule:
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namido.
Le glaucome est une affection de l'oeil se manifestant par un. accroissement progressif de la pression interne qui progresse lentement et aboutit en l'absence de soins à la lésion du nerf optique et à la cécité. Le traitement du glaucome vise à faire baisser
la pression interne de l'oeil suffisamment pour empêcher la lésion du nerf optique. L'épinéphrine qui est une amine adrénergique,est
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nombre desquels on compte certains agents parasympathomimétique.:$,tels que la pilocarpine et les inhibiteurs de la cholinestérase,tels que la physostigmine sont aussi souvent utilisés en application topique.En raison des effets secondaires des médicaments en usage,il serait intéres-
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la pression interne de l'oeil. Les effets secondaires courants induits par les myotiques .sont le clignotement des paupières, les douleurs frontales, les céphalées, les douleurs oculaires,
la conjonctivite etc. Une allergie localisée apparaît parfois. L'absorption de l'agent appliqué par voie topique provoque parfois des effets systémiques. Il en est particulièrement ainsi des inhibiteurs de la cholinestérase qui peuvent provoquer de la
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de l'hypotension etc., et de l'épinéphrine qui peut provoquer de
la tachycardie, de l'hypertension, des céphalées, des sueurs, des tremblements etc. Le pouvoir de stimulation a-adrénergique de l'épinéphrine est une cause fréquente de mydriase et parfois de maculopathie de la rétine lors d'un usage prolongé. L'épinéphrine est fréquemment contre-indiquée.
L'isoprotérénol dont l'effet adrénergique est différent de celui de l'épinéphrine�du fait qu'il est à considérer comme étant
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souffrant d'hypertension oculaire. Ils ont obtenu un abaissement satisfaisant de la pression interne de l'oeil en conséquence de l'instillation d'une solution à 5% de chlorhydrate d'isoprotérénol, mais ont observé des effets. secondaires graves prohibant l'administration pratique de l'isoprotéréncl pour le traitement du glaucome.
Au nombre des effets secondaires de l'administration de l'isoprotérénol en vue de l'abaissement de la pression interne de l'oeil,
il convient de noter une tachycardie accentuée dangereuse atteignant 100 à 150 battements par minute,outre des palpitations,de la nervosité et de la faiblesse.
Le salbutamol qui est un autre stimulateur �-adrénergique relativement sélectif a aussi été essayé pour l'abaissement de la pression interne de l'oeil. Suivant G.D. Patterson et G. Patterson, Postgraduate Médical Journal, 122-124 (1971), une instillation oculaire de salbutamol à 4% p:rovoque une diminution de la pression interne de l'oeil chez les patients atteints de glaucome. Toutefois, cette thérapeutique n'est pas satisfaisante parce que les patients traités au salbutamol souffrent en proportion considérable d'effets secondaires, comme l'hyperémie de la conjonctive avec ir- ritation de la paupière et une évolution tachyphylactique de l'ef-
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sion interne de l'oeil semblable à celle, obtenue au moyen d'adrénaline lévogyre à 1% et ont mentionné que le rapport d'efficacité entre l'adrénaline lévogyre et le salbutamol lévogyre devrait être
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stéréoisomère lévogyre est à considérer comme étant l'agent actif dans le dl-salbutamol. Patterson et Patterson (cfr.supra) fondent cette conclusion à propos de l'activité du d-salbutamol et du 1-salbutamol rapportée à celle du racémique sur.le fait que tout comme les stéréoisomères de l'isoprotérénol, le stéréoisomère dextrogyre du salbutamol est essentiellement inopérant puisque son activité n'est que d'environ les deux centièmes de celle du stéréoisomère lévogyre comme stimulateur �-adrénergique.
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sulfonamido". on entend respectivement les radicaux
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Par "sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables des phénéthanolamines", on entend aux fins de l'invention les sels non toxiques et non irritants en application topique sur
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par ailleurs aux règles de la bonne pratique pharmaceutique peur les produits ophtalmiques. Il convient de citer comme exemples les sels d'acidesorganiques et inorganiques non irritants pour l'oeil tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique,- sulfurique, phosphorique,
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on désigne suivant la nomenclature courante le stéréoisomère dextrogyre, le stéréoisomère lévogyre et le racémique, respectivement.
Les essais antérieurs d'application de l'isoprotérÉnol pour l'abaissement de la pression interne de l'oeil en application topique ont été effectués au moyen du racémique (Ross et Drance, supra) ou du stéréoisomère lévogyre (McDonald et collaborateurs, Archives of Ophthalmology, 82, 381-384 (1969",du fait que la capacité de ce composé à faire baisser la pression interne de l'oeil était attribuée à son pouvoir adrénergique. Dans l'état actuel des connaissances, le pouvoir adrénergique est considéré comme étant une propriété presque exclusive de l'isomère lévogyre des phénéthanolamines adrénergiques telles que l'adrénaline, l'isoprotérénol,
le sotérénol, le salbutamol, le carbutérol, la terbutaline et le métaprotérénol.
La Demanderesse a découvert à présent que le stéréoiso-
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en administration topique sur l'oeil des mammifères induit une efficace diminution de la pression interne de l'oeil en proportion de la dose appliquée sans exercer d'effet secondaire sensible de caractère adrénergique sur le diamètre pupillaire, le rythme cardiaque et la pression artérielle en conséquence d'une absorption du médicament.
L'invention est basée sur la découverte hautement imprévisible que l'instillation oculaire d'un stéréoisomère dextrogyre
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un effet de stimulation �-adrénergique fait efficacement baisser la pression interne de l'oeil chez les mammifères. Cette découverte est fort importante parce que jusqu'à présent les stéréoisomères
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le salbutamol, le carbutérol, la terbutaline, le métaprotérénol etc. se sont révélés avoir une activité pharmacologique inférieure de plusieurs ordres de grandeur (au point de leur ôter toute utilité pratique) à celle du stéréoisomère lévogyre ou du racémique,comme l'ont montré Lands et collaborateurs, J, Pharm.
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aptitude à faire baisser la pression interne de l'oeil sans exercer d'effet secondaire d'origine adrénergique comme la tachycardie sont
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ces composés est donnée ci-après:
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Formules de structure des composés préférés pour faire baisser la
pression interne de l'oeil
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Le d-sotérénol et le d-salbutamol sont des composés
de formule I préférés aux racémiques en raison de leur grand.e aptitude à faire baisser la pression interne de l'oeil et de l'absence de tachycardie induite.
L'invention a également pour objet un procédé thérapeutique ophtalmologique permettant de faire baisser la pression interne de l'oeil par administration topique des d-phénéthanolamines de formule I ou de leurs sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables,outre des compositions permettant l'application
du procédé et des techniques d'administration au moyen de lentilles de contact molles ou de pansements polymères.
Pour l'administration d'un composé de formule I par voie topique dans l'oeil des mammifères, une solution contenant 0,16 à
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cas dans un véhicule isotonique aqueux tel que le chlorure de sodium à 0,9%,est préférable. Une quantité de 1 à 4 gouttes d'une telle solution suffit. Les compositions peuvent comprendre d'autres véhicules et d'autres constituants actifs. Les intervalles de concen-tration ci-dessus sont ceux déterminés d'après des mesures effectuées chez le lapin traité en conformité avec l'invention. La littérature dans ce domaine porte à croire que les mêmes intervalles de concentrations seraient préférables pour l'homme et les autres mammifères., bien que des différences et une sensibilité propre à l'espèce puissent se manifester.
Pour l'application du procédé de l'invention, il est
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sensiblement exempts de stéréoisomères lévogyres,parce qu'il en résulterait une diminution de l'activité et un accroissement des
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que. Les stéréoisomères dextrogyres de formule I sont de préférence pris sous la forme de leurs sels hydrosolubles ophtalmologique-ment acceptables comme le tartrate, le bitartrate, le sulfate ou le chlorhydrate. Les concentrations pondérales des solutions utilisées sent
à exprimer en bases libres de formule I et pour l'application de
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généralement choisi et administré en quantité suffisante pour établir la concentration ci-dessus.
Les racémiques des composés de formule I sont des agents de stimulation �-adrénergique classiques préparés à partir des arylméthylcétones convenables suivant les procédés mis au point par
R.T. Brittain et collaborateurs, Advances in Drug Research, volume 5, page 209 (1970). Le dédoublement des racémiques suivant les techniques habituelles,comme la formation d'un sel avec un acide optiquement actif,puis la cristallisation fractionnée permet d'isoler les stéréoisomères dextrogyres des phénéthanolamines de formule I.
I. Technique thérapeutique
Or. effectue une épreuve dite de provocation à l'eau pour favoriser chez l'homme le diagnostic du glaucome primaire à angle ouvert. Pour cette diagnose, on fait boire par le patient une quantité déterminée d'eau et on mesure la pression interne de l'oeil ensuite par intervalles. Ce mode opératoire a été adapté à l'évaluation des composés exerçant un certain effet contre le glaucome chez le lapin par McDonald et collaborateurs, loc. cit., et vérifié pour divers médicaments qui sont efficaces pour faire baisser la
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d'épinéphrine, le bitartrate de lévoisoprotérénol, le chlorhydrate de pilocarpine, le salicylate de physostigmine, etc. L'efficacité des composés de l'invention est vérifiée au cours de cette épreuve modifiée comme décrit ci-après.
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l'épreuve. Pendant toute la durée de l'expérience, on conserve chaque animal non anesthésié dans une cage. Avant l'expérience,
on prive les animaux de nourriture pendant environ 18 heures. Cn mesure la pression interne de l'oeil à l'aide d'un tonomètre électro-
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On détermine la pression interne de l'oeil initialement pour établir la valeur normale,puis on donne aux animaux de l'eau de distribution à raison d'environ 60 ml/kg de poids du corps en
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terne de l'oeil à nouveau après 10, puis 20 et 30 minutes pour déterminer le pic d'accroissement de la pression interne de l'oeil sous l'effet de l'eau absorbée . On répète ces opérations avec les mêmes animaux 2 heures, puis 4 heures et 6 heures après administration topique de solutions témoins ou de solutions des agents à essayer. Dans chaque cas, après l'absorption de l'eau, on constate une élévation sensible de la pression interne de l'oeil,sauf si elle est compensée par le médicament, cette pression atteignant
son maximum dans les 30 minutes et retombant à une valeur existant avant le traitement avant l'administration suivante d'eau.
On prépare les solutions des médicaments en les dissolvant dans de la solution physiologique aqueuse à 0,9%. Pour l'expérience, on laisse tomber 100 microlitres (environ 2 gouttes) de la solution à examiner dans un oeil et une même quantité de so-
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pour la conduite de l'épreuve. On détermine la pression interne
de l'oeil avant le traitement (H = 0) pour en connaître la valeur normale,de même qu'après administration d'eau afin d'établir qu'il n'existe aucune différence sensible de la pression interne de l'oeil entre l'oeil examiné et l'oeil témoin avant l'administration de
la solution d'agent actif. On répartit les solutions d'agent actif statistiquement entre les yeux gauches et les yeux droits. En comparant les abaissements de la pression interne de l'oeil sous essai par rapport à la pression interne de l'oeil témoin, on peut établir quelle est l'efficacité d'un agent actif déterminé pour faire baisser la pression interne de l'oeil. On mesure aussi le diamètre
de la pupille sous illumination constante à 0,5 mm près au moyen d'une règle graduée transparente. On mesure la pression artérielle et le rythme cardiaque chez les animaux non anesthésiés à l'aide d'un transducteur de déplacement dynamique par canulation de l'artère centrale de l'oreille infiltrée de xylocaïne. On choisit des groupes d'animaux distincts pour l'essai cardiovasculaire et l'essai de pression interne de l'oeil. On administre l'eau aux heu-
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L'efficacité des phénéthanolamines de formule I utilisées conformément à l'invention appréciée comme décrit ci-dessus ressort de la comparaison des résultats rassemblés au tableau II.
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1. Les concentrations en médicament sont équimolaires en base libre.
2. L'administration d'eau fait monter la pression interne de l'oeil
chez le lapin.
3. Deux heures après administration topique du médicament dans l'ceil.
4. La pression interne de l'oeil est plus basse dans l'oeil traité
au moyen du médicament que dans l'oeil témoin traité au moyen de solution physiologique.
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nistration topique du médicament dans l'oeil.
6. Rythme cardiaque après le traitement comparé au rythme cardiaque
avant le traitement.
Les valeurs rassemblées au tableau ci-dessus pour la pression interne de l'oeil avant le traitement tant pour l'oeil traité que pour l'oeil témoin établissent qu'il n'existe pas de différence initiale sensible avant l'administration du médicament et dès lors que la réduction de la pression interne est une mesure significative de l'efficacité. du composa examiné.
L'accroissement du rythme cardiaque consécutif à l'administration des stéréoisomères dextrogyres n'est pas significatif du fait que la solution physiologique constituant le véhicule pour les divers agents actifs produit elle-même un accroissement du rythme
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Comme les résultats le montrent avec évidence, la pression interne de l'oeil mesurée avant et après l'administration topique de d-sotérénol et de d-salbutamol prouve de manière décisive
que les stéréoisomères dextrogyres sont sensiblement plus efficaces que les r acémiques pour faire baisser la pression interne de l'oeil. Les rapports d'activité ou rapports d/dl pour le sotérénol et le salbutamol sont de 1,6 et 4,6 respectivement. Cet accroissement d'efficacité est obtenu sans effet défavorable tel que la tachycardie ou la mydriase. L'abaissement de la pression interne de l'oeil par les phénéthanolamines dextrogyres de formule I est d'autant plus <EMI ID=45.1>
rées, bien que les pommades à base de vaseline conviennent aussi. Les solutions ophtalmiques sont stériles et contiennent de préférence un agent de conservation bactériologique assurant leur stéri-
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chlorure de benzalkonium conviennent. Un antioxydant est également ajouté lorsque les phénéthanolanines de formule I sont très sensibles à la décomposition par oxydation. Les antioxydants utiles sont en- tre autres le bisulfite de sodium, les sels de la N-acétylcystéine, l'ascorbate de sodium et divers autres antioxydants hydrosolubles
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La pression osmotique de la solution du composé de formule I est ajustée de la manière classique au moyen de constituants inertes, comme le chlorure de sodium ou l'acide borique afin que l'application dans l'oeil reste confortable.
Les pommades sont préparées au moyen de vaseline liquide et de vaseline épaisse en proportions de nature à donner une pommade de la fluidité voulue.
Solution ophtalmique
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Si la chose est désirée, le chlorure de sodium aqueux
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est stérilisée par filtration et conditionnée aseptiquement. Le bitartrate peut être remplacé par une quantité équimolaire de tartrate, de sulfate ou de chlorhydrate.
Pommade ophtalmique
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On prépare le produit et on le conditionne en milieu aseptique pour obtenir une pommade stérile.
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équimolaire de composé de formule II dans les compositions ci-dessus, on obtient d'autres solutions et pommades ophtalmiques.
Les phénéthanolamines de formule I, comme le d-sotérénol et les pipéridylcarbinols de formule II, ci-dessus, de même que leurs sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables peu- vent être appliqués aussi sur l'oeil par l'intermédiaire d'une len-
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cette dernière fin les hydrogels hydrophiles polymères préparés à partir de polymères d'esters acryliques et méthacryliques, de col- lagène modifié, de gelsde polyétheis réticulés d'alcool polyvinyli-
que réticulé ou de poly(acétate de vinyle) partiellement hydrolyse réticulé que décrivent les brevets des Etats-Unis d'Amérique
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faits de ces polymères et de divers autres qui sont insolubles dans le liquide lacrymal, mais qui peuvent l'absorber pour former un hy-drogel gonflé, comme le décrivent les brevets des Etats-Unis d'Amérique
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moyens pour appliquer les composés de formule I ou II ou leurs sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables dans l'oeil entrent dans le cadre de l'invention au titre de compositions propres
à cette fin.
Afin d'appliquer le procédé de l'invention permettant
de faire baisser la-pression interne de l'oeil par adninitration topique des composés de formule I ou II, il est préférable de prendre un pansement polymère ophtalmologiquement acceptable maintenu .au contact de l'oeil et à partir duquel le composé diffuse à une allure suffisante pour dégager dans un délai
de 6 heures une dose de 0,08 à 10,4 mg propre à faire baisser efficacement la pression interne de l'oeil.
Les pansements oculaires particulièrement préférés aux fins de l'invention sont obtenus de la manière habituelle, par exemple, par immersion du pansement polymère ou de la lentille molle
dans une solution à 0,16-5,2% du composé de formule I ou II ou d'un
de ses sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables jusqu'à établissement d'un équilibre qui est généralement atteint dans un délai de 1 à 5 minutes. Le produit ainsi préparé dégage par diffusion une dose de 0,08 à 10,4 mg d'agent actif dans un délai de 6 heures sur
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Des composés spécifiques de formule II ci-dessus préférés en raison de leur grande aptitude à faire baisser la pression interne de l'oeil et de l'absence d'effet secondaire adrénergique sont énumérés ci-après:
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CH20H d-4-Hydroxy-3-hydroxyméthylphényl-2-pipéridylcarbinol OH d-3,4-Dihydroxyphényl-2-pipéridylcarbinol
Les stéréoisomères dextrogyres des formes dia-stéréoisomères érythro et thréo des composés de formule II sont
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midophényl-2-pipéridylcarbinol et précise que l'isomère érythro et l'isomère thréo peuvent être dédoubles en leurs isomères optiques
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Les formes dextrogyres des composés de formule II s'obtiennent par dédoublement des stéréoisomères érythro et thréo racémiques de la manière habituelle illustrée à propos des stéréoisomères dextrogyres de formule I.
Il convient de noter que le mode d'administration,
la nature des compositions pharmaceutiques, les concentrations et les doses précisées pour les composés de formule I à propos du procédé de l'invention sont applicables aux composés de formule II et à leurs sels ophtalmologiquement acceptables.
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REVENDICATIONS.
1 - Procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser
la pression interne de ce dernier, d'.un stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt de stéréoisomère lévogyre d'un composé de formule:
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un radical isopropyle ou t-butyle, R<2> représente un radical hydroxyle,
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lorsque Z représente un radical 2-pipéridyle, R<3> représente un radical hydroxyle et R<2> représente un radical hydroxyle, hydroxyméthyle ou méthanesulfonamido, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.