Procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil.
L'invention concerne un procédé et des compositions
à caractère thérapeutique. Elle se rapporte au traitement topique de l'oeil au moyen de solutions de d-phénéthanolamines
comme le-sotérénol, le d-salbutamol, le d-carbutérol,la d-terbuta-
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de sels.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil chez les mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier, d'un stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt de stéréoisomère lévogyre,d'un composé do formule:
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<EMI ID=3.1>
représentent l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxyle, étant entendu que R<2> et R<3> ne représentent pas simultanément
<EMI ID=4.1>
et aussi que lorsque Z représente un radical 2-pipéridyle, R<3> représente un radical hydroxyle et R<2> représente un radical hydroxyle, hydroxyméthyle ou méthanesulfonamido, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention
a pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier, du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomère lévogyre,d'un composé de formule:
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
hydroxyle, étant entendu que R2 et R<3> ne représentent pas simultané- <EMI ID=7.1>
pyle, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier,-du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomèrelévogyre d'un composé de formule:
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où R représente un radical hydroxyle, hydroxyméthyle ou méthanesulfonamido, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.
L'invention a de plus pour objet un procédé préféré pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier,du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomère lévogyre,
de composés qui sont éventuellement présents à l'état de sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables, et qui répondent à.
la formule:
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cal hydroxyle, étant entendu que R2 et R<3> ne représentent pas simul-tanément des radicaux hydroxyle lorsque R représente un radical isopropyle.
L'invention a par ailleurs pour objet un procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil des mammifères,suivant lequel on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser la pression interne de ce dernier, du stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt du stéréoisomère lévogyre d'un composé qui est éventuellement présent à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable et qui répond à la formule:
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namido.
Le glaucome est une affection de l'oeil se manifestant par un. accroissement progressif de la pression interne qui progresse lentement et aboutit en l'absence de soins à la lésion du nerf optique et à la cécité. Le traitement du glaucome vise à faire baisser
la pression interne de l'oeil suffisamment pour empêcher la lésion du nerf optique. L'épinéphrine qui est une amine adrénergique,est
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nombre desquels on compte certains agents parasympathomimétique.:$,tels que la pilocarpine et les inhibiteurs de la cholinestérase,tels que la physostigmine sont aussi souvent utilisés en application topique.En raison des effets secondaires des médicaments en usage,il serait intéres-
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la pression interne de l'oeil. Les effets secondaires courants induits par les myotiques .sont le clignotement des paupières, les douleurs frontales, les céphalées, les douleurs oculaires,
la conjonctivite etc. Une allergie localisée apparaît parfois. L'absorption de l'agent appliqué par voie topique provoque parfois des effets systémiques. Il en est particulièrement ainsi des inhibiteurs de la cholinestérase qui peuvent provoquer de la
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de l'hypotension etc., et de l'épinéphrine qui peut provoquer de
la tachycardie, de l'hypertension, des céphalées, des sueurs, des tremblements etc. Le pouvoir de stimulation a-adrénergique de l'épinéphrine est une cause fréquente de mydriase et parfois de maculopathie de la rétine lors d'un usage prolongé. L'épinéphrine est fréquemment contre-indiquée.
L'isoprotérénol dont l'effet adrénergique est différent de celui de l'épinéphrine�du fait qu'il est à considérer comme étant
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souffrant d'hypertension oculaire. Ils ont obtenu un abaissement satisfaisant de la pression interne de l'oeil en conséquence de l'instillation d'une solution à 5% de chlorhydrate d'isoprotérénol, mais ont observé des effets. secondaires graves prohibant l'administration pratique de l'isoprotéréncl pour le traitement du glaucome.
Au nombre des effets secondaires de l'administration de l'isoprotérénol en vue de l'abaissement de la pression interne de l'oeil,
il convient de noter une tachycardie accentuée dangereuse atteignant 100 à 150 battements par minute,outre des palpitations,de la nervosité et de la faiblesse.
Le salbutamol qui est un autre stimulateur �-adrénergique relativement sélectif a aussi été essayé pour l'abaissement de la pression interne de l'oeil. Suivant G.D. Patterson et G. Patterson, Postgraduate Médical Journal, 122-124 (1971), une instillation oculaire de salbutamol à 4% p:rovoque une diminution de la pression interne de l'oeil chez les patients atteints de glaucome. Toutefois, cette thérapeutique n'est pas satisfaisante parce que les patients traités au salbutamol souffrent en proportion considérable d'effets secondaires, comme l'hyperémie de la conjonctive avec ir- ritation de la paupière et une évolution tachyphylactique de l'ef-
<EMI ID=17.1>
sion interne de l'oeil semblable à celle, obtenue au moyen d'adrénaline lévogyre à 1% et ont mentionné que le rapport d'efficacité entre l'adrénaline lévogyre et le salbutamol lévogyre devrait être
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stéréoisomère lévogyre est à considérer comme étant l'agent actif dans le dl-salbutamol. Patterson et Patterson (cfr.supra) fondent cette conclusion à propos de l'activité du d-salbutamol et du 1-salbutamol rapportée à celle du racémique sur.le fait que tout comme les stéréoisomères de l'isoprotérénol, le stéréoisomère dextrogyre du salbutamol est essentiellement inopérant puisque son activité n'est que d'environ les deux centièmes de celle du stéréoisomère lévogyre comme stimulateur �-adrénergique.
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sulfonamido". on entend respectivement les radicaux
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Par "sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables des phénéthanolamines", on entend aux fins de l'invention les sels non toxiques et non irritants en application topique sur
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par ailleurs aux règles de la bonne pratique pharmaceutique peur les produits ophtalmiques. Il convient de citer comme exemples les sels d'acidesorganiques et inorganiques non irritants pour l'oeil tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique,- sulfurique, phosphorique,
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on désigne suivant la nomenclature courante le stéréoisomère dextrogyre, le stéréoisomère lévogyre et le racémique, respectivement.
Les essais antérieurs d'application de l'isoprotérÉnol pour l'abaissement de la pression interne de l'oeil en application topique ont été effectués au moyen du racémique (Ross et Drance, supra) ou du stéréoisomère lévogyre (McDonald et collaborateurs, Archives of Ophthalmology, 82, 381-384 (1969",du fait que la capacité de ce composé à faire baisser la pression interne de l'oeil était attribuée à son pouvoir adrénergique. Dans l'état actuel des connaissances, le pouvoir adrénergique est considéré comme étant une propriété presque exclusive de l'isomère lévogyre des phénéthanolamines adrénergiques telles que l'adrénaline, l'isoprotérénol,
le sotérénol, le salbutamol, le carbutérol, la terbutaline et le métaprotérénol.
La Demanderesse a découvert à présent que le stéréoiso-
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en administration topique sur l'oeil des mammifères induit une efficace diminution de la pression interne de l'oeil en proportion de la dose appliquée sans exercer d'effet secondaire sensible de caractère adrénergique sur le diamètre pupillaire, le rythme cardiaque et la pression artérielle en conséquence d'une absorption du médicament.
L'invention est basée sur la découverte hautement imprévisible que l'instillation oculaire d'un stéréoisomère dextrogyre
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un effet de stimulation �-adrénergique fait efficacement baisser la pression interne de l'oeil chez les mammifères. Cette découverte est fort importante parce que jusqu'à présent les stéréoisomères
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le salbutamol, le carbutérol, la terbutaline, le métaprotérénol etc. se sont révélés avoir une activité pharmacologique inférieure de plusieurs ordres de grandeur (au point de leur ôter toute utilité pratique) à celle du stéréoisomère lévogyre ou du racémique,comme l'ont montré Lands et collaborateurs, J, Pharm.
<EMI ID=26.1>
aptitude à faire baisser la pression interne de l'oeil sans exercer d'effet secondaire d'origine adrénergique comme la tachycardie sont
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ces composés est donnée ci-après:
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Formules de structure des composés préférés pour faire baisser la
pression interne de l'oeil
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Le d-sotérénol et le d-salbutamol sont des composés
de formule I préférés aux racémiques en raison de leur grand.e aptitude à faire baisser la pression interne de l'oeil et de l'absence de tachycardie induite.
L'invention a également pour objet un procédé thérapeutique ophtalmologique permettant de faire baisser la pression interne de l'oeil par administration topique des d-phénéthanolamines de formule I ou de leurs sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables,outre des compositions permettant l'application
du procédé et des techniques d'administration au moyen de lentilles de contact molles ou de pansements polymères.
Pour l'administration d'un composé de formule I par voie topique dans l'oeil des mammifères, une solution contenant 0,16 à
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cas dans un véhicule isotonique aqueux tel que le chlorure de sodium à 0,9%,est préférable. Une quantité de 1 à 4 gouttes d'une telle solution suffit. Les compositions peuvent comprendre d'autres véhicules et d'autres constituants actifs. Les intervalles de concen-tration ci-dessus sont ceux déterminés d'après des mesures effectuées chez le lapin traité en conformité avec l'invention. La littérature dans ce domaine porte à croire que les mêmes intervalles de concentrations seraient préférables pour l'homme et les autres mammifères., bien que des différences et une sensibilité propre à l'espèce puissent se manifester.
Pour l'application du procédé de l'invention, il est
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sensiblement exempts de stéréoisomères lévogyres,parce qu'il en résulterait une diminution de l'activité et un accroissement des
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que. Les stéréoisomères dextrogyres de formule I sont de préférence pris sous la forme de leurs sels hydrosolubles ophtalmologique-ment acceptables comme le tartrate, le bitartrate, le sulfate ou le chlorhydrate. Les concentrations pondérales des solutions utilisées sent
à exprimer en bases libres de formule I et pour l'application de
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généralement choisi et administré en quantité suffisante pour établir la concentration ci-dessus.
Les racémiques des composés de formule I sont des agents de stimulation �-adrénergique classiques préparés à partir des arylméthylcétones convenables suivant les procédés mis au point par
R.T. Brittain et collaborateurs, Advances in Drug Research, volume 5, page 209 (1970). Le dédoublement des racémiques suivant les techniques habituelles,comme la formation d'un sel avec un acide optiquement actif,puis la cristallisation fractionnée permet d'isoler les stéréoisomères dextrogyres des phénéthanolamines de formule I.
I. Technique thérapeutique
Or. effectue une épreuve dite de provocation à l'eau pour favoriser chez l'homme le diagnostic du glaucome primaire à angle ouvert. Pour cette diagnose, on fait boire par le patient une quantité déterminée d'eau et on mesure la pression interne de l'oeil ensuite par intervalles. Ce mode opératoire a été adapté à l'évaluation des composés exerçant un certain effet contre le glaucome chez le lapin par McDonald et collaborateurs, loc. cit., et vérifié pour divers médicaments qui sont efficaces pour faire baisser la
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d'épinéphrine, le bitartrate de lévoisoprotérénol, le chlorhydrate de pilocarpine, le salicylate de physostigmine, etc. L'efficacité des composés de l'invention est vérifiée au cours de cette épreuve modifiée comme décrit ci-après.
<EMI ID=35.1>
l'épreuve. Pendant toute la durée de l'expérience, on conserve chaque animal non anesthésié dans une cage. Avant l'expérience,
on prive les animaux de nourriture pendant environ 18 heures. Cn mesure la pression interne de l'oeil à l'aide d'un tonomètre électro-
<EMI ID=36.1>
On détermine la pression interne de l'oeil initialement pour établir la valeur normale,puis on donne aux animaux de l'eau de distribution à raison d'environ 60 ml/kg de poids du corps en
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terne de l'oeil à nouveau après 10, puis 20 et 30 minutes pour déterminer le pic d'accroissement de la pression interne de l'oeil sous l'effet de l'eau absorbée . On répète ces opérations avec les mêmes animaux 2 heures, puis 4 heures et 6 heures après administration topique de solutions témoins ou de solutions des agents à essayer. Dans chaque cas, après l'absorption de l'eau, on constate une élévation sensible de la pression interne de l'oeil,sauf si elle est compensée par le médicament, cette pression atteignant
son maximum dans les 30 minutes et retombant à une valeur existant avant le traitement avant l'administration suivante d'eau.
On prépare les solutions des médicaments en les dissolvant dans de la solution physiologique aqueuse à 0,9%. Pour l'expérience, on laisse tomber 100 microlitres (environ 2 gouttes) de la solution à examiner dans un oeil et une même quantité de so-
<EMI ID=38.1>
pour la conduite de l'épreuve. On détermine la pression interne
de l'oeil avant le traitement (H = 0) pour en connaître la valeur normale,de même qu'après administration d'eau afin d'établir qu'il n'existe aucune différence sensible de la pression interne de l'oeil entre l'oeil examiné et l'oeil témoin avant l'administration de
la solution d'agent actif. On répartit les solutions d'agent actif statistiquement entre les yeux gauches et les yeux droits. En comparant les abaissements de la pression interne de l'oeil sous essai par rapport à la pression interne de l'oeil témoin, on peut établir quelle est l'efficacité d'un agent actif déterminé pour faire baisser la pression interne de l'oeil. On mesure aussi le diamètre
de la pupille sous illumination constante à 0,5 mm près au moyen d'une règle graduée transparente. On mesure la pression artérielle et le rythme cardiaque chez les animaux non anesthésiés à l'aide d'un transducteur de déplacement dynamique par canulation de l'artère centrale de l'oreille infiltrée de xylocaïne. On choisit des groupes d'animaux distincts pour l'essai cardiovasculaire et l'essai de pression interne de l'oeil. On administre l'eau aux heu-
<EMI ID=39.1>
L'efficacité des phénéthanolamines de formule I utilisées conformément à l'invention appréciée comme décrit ci-dessus ressort de la comparaison des résultats rassemblés au tableau II.
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
1. Les concentrations en médicament sont équimolaires en base libre.
2. L'administration d'eau fait monter la pression interne de l'oeil
chez le lapin.
3. Deux heures après administration topique du médicament dans l'ceil.
4. La pression interne de l'oeil est plus basse dans l'oeil traité
au moyen du médicament que dans l'oeil témoin traité au moyen de solution physiologique.
<EMI ID=43.1>
nistration topique du médicament dans l'oeil.
6. Rythme cardiaque après le traitement comparé au rythme cardiaque
avant le traitement.
Les valeurs rassemblées au tableau ci-dessus pour la pression interne de l'oeil avant le traitement tant pour l'oeil traité que pour l'oeil témoin établissent qu'il n'existe pas de différence initiale sensible avant l'administration du médicament et dès lors que la réduction de la pression interne est une mesure significative de l'efficacité. du composa examiné.
L'accroissement du rythme cardiaque consécutif à l'administration des stéréoisomères dextrogyres n'est pas significatif du fait que la solution physiologique constituant le véhicule pour les divers agents actifs produit elle-même un accroissement du rythme
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Comme les résultats le montrent avec évidence, la pression interne de l'oeil mesurée avant et après l'administration topique de d-sotérénol et de d-salbutamol prouve de manière décisive
que les stéréoisomères dextrogyres sont sensiblement plus efficaces que les r acémiques pour faire baisser la pression interne de l'oeil. Les rapports d'activité ou rapports d/dl pour le sotérénol et le salbutamol sont de 1,6 et 4,6 respectivement. Cet accroissement d'efficacité est obtenu sans effet défavorable tel que la tachycardie ou la mydriase. L'abaissement de la pression interne de l'oeil par les phénéthanolamines dextrogyres de formule I est d'autant plus <EMI ID=45.1>
rées, bien que les pommades à base de vaseline conviennent aussi. Les solutions ophtalmiques sont stériles et contiennent de préférence un agent de conservation bactériologique assurant leur stéri-
<EMI ID=46.1>
chlorure de benzalkonium conviennent. Un antioxydant est également ajouté lorsque les phénéthanolanines de formule I sont très sensibles à la décomposition par oxydation. Les antioxydants utiles sont en- tre autres le bisulfite de sodium, les sels de la N-acétylcystéine, l'ascorbate de sodium et divers autres antioxydants hydrosolubles
<EMI ID=47.1>
La pression osmotique de la solution du composé de formule I est ajustée de la manière classique au moyen de constituants inertes, comme le chlorure de sodium ou l'acide borique afin que l'application dans l'oeil reste confortable.
Les pommades sont préparées au moyen de vaseline liquide et de vaseline épaisse en proportions de nature à donner une pommade de la fluidité voulue.
Solution ophtalmique
<EMI ID=48.1>
Si la chose est désirée, le chlorure de sodium aqueux
<EMI ID=49.1>
est stérilisée par filtration et conditionnée aseptiquement. Le bitartrate peut être remplacé par une quantité équimolaire de tartrate, de sulfate ou de chlorhydrate.
Pommade ophtalmique
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On prépare le produit et on le conditionne en milieu aseptique pour obtenir une pommade stérile.
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équimolaire de composé de formule II dans les compositions ci-dessus, on obtient d'autres solutions et pommades ophtalmiques.
Les phénéthanolamines de formule I, comme le d-sotérénol et les pipéridylcarbinols de formule II, ci-dessus, de même que leurs sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables peu- vent être appliqués aussi sur l'oeil par l'intermédiaire d'une len-
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cette dernière fin les hydrogels hydrophiles polymères préparés à partir de polymères d'esters acryliques et méthacryliques, de col- lagène modifié, de gelsde polyétheis réticulés d'alcool polyvinyli-
que réticulé ou de poly(acétate de vinyle) partiellement hydrolyse réticulé que décrivent les brevets des Etats-Unis d'Amérique
<EMI ID=53.1>
faits de ces polymères et de divers autres qui sont insolubles dans le liquide lacrymal, mais qui peuvent l'absorber pour former un hy-drogel gonflé, comme le décrivent les brevets des Etats-Unis d'Amérique
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moyens pour appliquer les composés de formule I ou II ou leurs sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables dans l'oeil entrent dans le cadre de l'invention au titre de compositions propres
à cette fin.
Afin d'appliquer le procédé de l'invention permettant
de faire baisser la-pression interne de l'oeil par adninitration topique des composés de formule I ou II, il est préférable de prendre un pansement polymère ophtalmologiquement acceptable maintenu .au contact de l'oeil et à partir duquel le composé diffuse à une allure suffisante pour dégager dans un délai
de 6 heures une dose de 0,08 à 10,4 mg propre à faire baisser efficacement la pression interne de l'oeil.
Les pansements oculaires particulièrement préférés aux fins de l'invention sont obtenus de la manière habituelle, par exemple, par immersion du pansement polymère ou de la lentille molle
dans une solution à 0,16-5,2% du composé de formule I ou II ou d'un
de ses sels d'addition d'acides ophtalmologiquement acceptables jusqu'à établissement d'un équilibre qui est généralement atteint dans un délai de 1 à 5 minutes. Le produit ainsi préparé dégage par diffusion une dose de 0,08 à 10,4 mg d'agent actif dans un délai de 6 heures sur
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Des composés spécifiques de formule II ci-dessus préférés en raison de leur grande aptitude à faire baisser la pression interne de l'oeil et de l'absence d'effet secondaire adrénergique sont énumérés ci-après:
<EMI ID=56.1>
CH20H d-4-Hydroxy-3-hydroxyméthylphényl-2-pipéridylcarbinol OH d-3,4-Dihydroxyphényl-2-pipéridylcarbinol
Les stéréoisomères dextrogyres des formes dia-stéréoisomères érythro et thréo des composés de formule II sont
<EMI ID=57.1>
midophényl-2-pipéridylcarbinol et précise que l'isomère érythro et l'isomère thréo peuvent être dédoubles en leurs isomères optiques
<EMI ID=58.1>
Les formes dextrogyres des composés de formule II s'obtiennent par dédoublement des stéréoisomères érythro et thréo racémiques de la manière habituelle illustrée à propos des stéréoisomères dextrogyres de formule I.
Il convient de noter que le mode d'administration,
la nature des compositions pharmaceutiques, les concentrations et les doses précisées pour les composés de formule I à propos du procédé de l'invention sont applicables aux composés de formule II et à leurs sels ophtalmologiquement acceptables.
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REVENDICATIONS.
1 - Procédé pour faire baisser la pression interne de l'oeil chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on effectue l'application topique sur l'oeil, en une quantité propre à faire baisser
la pression interne de ce dernier, d'.un stéréoisomère dextrogyre sensiblement exempt de stéréoisomère lévogyre d'un composé de formule:
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<EMI ID=61.1>
un radical isopropyle ou t-butyle, R<2> représente un radical hydroxyle,
<EMI ID=62.1>
lorsque Z représente un radical 2-pipéridyle, R<3> représente un radical hydroxyle et R<2> représente un radical hydroxyle, hydroxyméthyle ou méthanesulfonamido, éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide ophtalmologiquement acceptable.
Process to lower the internal pressure of the eye.
The invention relates to a method and compositions
therapeutic. It relates to the topical treatment of the eye using solutions of d-phenethanolamines
such as soterenol, d-salbutamol, d-carbuterol, d-terbuta-
<EMI ID = 1.1>
of salts.
More particularly, the invention relates to a method for lowering the internal pressure of the eye in mammals, according to which the topical application is carried out on the eye in an amount suitable for lowering the internal pressure of the latter. , of a dextrorotatory stereoisomer substantially free of levorotatory stereoisomer, of a compound of formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
one represents a hydrogen atom and the other a hydroxyl radical, it being understood that R <2> and R <3> do not simultaneously represent
<EMI ID = 4.1>
and also that when Z represents a 2-piperidyl radical, R <3> represents a hydroxyl radical and R <2> represents a hydroxyl, hydroxymethyl or methanesulfonamido radical, optionally in the form of an ophthalmologically acceptable acid addition salt.
According to a preferred embodiment, the invention
relates to a process for lowering the internal pressure of the eye of mammals, according to which the topical application to the eye, in an amount suitable for lowering the internal pressure of the latter, of the dextrorotatory stereoisomer substantially free is carried out of the levorotatory stereoisomer, of a compound of the formula:
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
hydroxyl, it being understood that R2 and R <3> do not represent simultaneous- <EMI ID = 7.1>
pyle, optionally in the form of an ophthalmologically acceptable acid addition salt.
According to another preferred embodiment, the invention relates to a method for lowering the internal pressure of the eye of mammals, according to which the topical application is carried out on the eye, in an amount suitable for reducing the pressure. internal pressure of the latter, -of the dextrorotatory stereoisomer substantially free from the reorotatory stereoisomer of a compound of formula:
<EMI ID = 8.1>
where R represents a hydroxyl, hydroxymethyl or methanesulfonamido radical, optionally in the form of an ophthalmologically acceptable acid addition salt.
The invention further relates to a preferred method for lowering the internal pressure of the eye of mammals, according to which the topical application is carried out on the eye, in an amount suitable for lowering the internal pressure of the latter, the dextrorotatory stereoisomer substantially free from the levorotatory stereoisomer,
of compounds which are optionally present in the form of addition salts of ophthalmologically acceptable acids, and which correspond to.
the formula:
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
cal hydroxyl, it being understood that R2 and R <3> do not simultaneously represent hydroxyl radicals when R represents an isopropyl radical.
The invention also relates to a method for lowering the internal pressure of the eye of mammals, according to which the topical application is carried out on the eye, in an amount suitable for lowering the internal pressure of the latter, the dextrorotatory stereoisomer substantially free from the levorotatory stereoisomer of a compound which is optionally present in the form of an ophthalmologically acceptable acid addition salt and which corresponds to the formula:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
namido.
Glaucoma is a condition of the eye manifested by a. gradual increase in internal pressure which progresses slowly and, if untreated, leads to optic nerve damage and blindness. The treatment of glaucoma aims to lower
the internal pressure of the eye enough to prevent damage to the optic nerve. Epinephrine, which is an adrenergic amine, is
<EMI ID = 13.1>
many of which are certain parasympathomimetic agents.: $, such as pilocarpine and cholinesterase inhibitors, such as physostigmine are also often used topically. Due to the side effects of the drugs in use, it would be of interest.
<EMI ID = 14.1>
the internal pressure of the eye. Common side effects of miotics are eyelid blinking, forehead pain, headache, eye pain,
conjunctivitis etc. A localized allergy sometimes appears. Absorption of the topically applied agent sometimes causes systemic effects. This is particularly the case with cholinesterase inhibitors which can cause
<EMI ID = 15.1>
hypotension etc., and epinephrine which can cause
tachycardia, hypertension, headache, sweating, tremors etc. The α-adrenergic stimulating power of epinephrine is a common cause of mydriasis and sometimes maculopathy of the retina during prolonged use. Epinephrine is frequently contraindicated.
Isoproterenol, whose adrenergic effect is different from that of epinephrine because it is to be considered as being
<EMI ID = 16.1>
suffering from ocular hypertension. They obtained a satisfactory lowering of the internal pressure of the eye as a consequence of instillation of a 5% solution of isoproterenol hydrochloride, but observed effects. serious secondary products prohibiting the practical administration of isoproterencl for the treatment of glaucoma.
Among the side effects of administering isoproterenol for lowering the internal pressure of the eye,
it should be noted a dangerous accentuated tachycardia reaching 100 to 150 beats per minute, in addition to palpitations, nervousness and weakness.
Salbutamol, which is another relatively selective adrenergic stimulator, has also been tried for lowering the internal pressure of the eye. Following G.D. Patterson and G. Patterson, Postgraduate Medical Journal, 122-124 (1971), ocular instillation of 4% p: o salbutamol causes a decrease in the internal pressure of the eye in patients with glaucoma. However, this therapy is not satisfactory because patients treated with salbutamol suffer a considerable proportion of side effects, such as hyperemia of the conjunctiva with eyelid irritation and tachyphylactic evolution of ef-
<EMI ID = 17.1>
internal eye pressure similar to that obtained using 1% levorotatory adrenaline and stated that the efficacy ratio between levorotatory adrenaline and levorotatory salbutamol should be
<EMI ID = 18.1>
The levorotatory stereoisomer is to be considered as the active agent in dl-salbutamol. Patterson and Patterson (see supra) base this conclusion about the activity of d-salbutamol and 1-salbutamol relative to that of the racemate on the fact that like the stereoisomers of isoproterenol, the dextrorotatory stereoisomer of salbutamol is essentially inoperative since its activity is only about two hundredths of that of the levorotatory stereoisomer as a β-adrenergic stimulator.
<EMI ID = 19.1>
sulfonamido ". We mean respectively the radicals
<EMI ID = 20.1>
By "addition salts of ophthalmologically acceptable acids of phenethanolamines" is meant for the purposes of the invention the non-toxic and non-irritant salts when applied topically to
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in addition to the rules of good pharmaceutical practice for ophthalmic products. Examples that may be mentioned include salts of organic and inorganic acids which are not irritating to the eye, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, - sulfuric acid, phosphoric acid,
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according to the current nomenclature, the dextrorotatory stereoisomer, the levorotatory stereoisomer and the racemic are designated, respectively.
Previous trials of the application of isoproterenol for lowering the internal pressure of the eye by topical application have been carried out using the racemate (Ross and Drance, supra) or the levorotatory stereoisomer (McDonald et al., Archives of Ophthalmology, 82, 381-384 (1969 ", since the ability of this compound to lower the internal pressure of the eye was attributed to its adrenergic power. In the current state of knowledge, adrenergic power is considered to be being an almost exclusive property of the levorotatory isomer of adrenergic phenethanolamines such as adrenaline, isoproterenol,
soterenol, salbutamol, carbuterol, terbutaline and metaproterenol.
The Applicant has now discovered that the stereoiso-
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in topical administration to the eye of mammals induces an effective reduction in the internal pressure of the eye in proportion to the applied dose without exerting a significant side effect of an adrenergic nature on the pupillary diameter, the heart rate and the arterial pressure in consequence of absorption of the drug.
The invention is based on the highly unpredictable discovery that ocular instillation of a dextrorotatory stereoisomer
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an adrenergic stimulation effect effectively lowers the internal pressure of the eye in mammals. This discovery is very important because until now the stereoisomers
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salbutamol, carbuterol, terbutaline, metaproterenol etc. have been shown to have pharmacological activity lower by several orders of magnitude (to the point of depriving them of any practical utility) than that of the levorotatory or racemic stereoisomer, as shown by Lands et al., J, Pharm.
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ability to lower the internal pressure of the eye without exerting side effects of adrenergic origin such as tachycardia are
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these compounds is given below:
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Structural formulas of preferred compounds for lowering
internal eye pressure
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D-soterenol and d-salbutamol are compounds
of formula I preferred to racemates because of their great ability to lower the internal pressure of the eye and the absence of induced tachycardia.
A subject of the invention is also an ophthalmological therapeutic process making it possible to lower the internal pressure of the eye by topical administration of d-phenethanolamines of formula I or of their addition salts of ophthalmologically acceptable acids, in addition to compositions allowing the 'application
of the method and techniques of administration using soft contact lenses or polymeric dressings.
For the administration of a compound of formula I topically to the eye of mammals, a solution containing 0.16 to
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case in an aqueous isotonic vehicle such as 0.9% sodium chloride, is preferable. An amount of 1-4 drops of such a solution is sufficient. The compositions can include other vehicles and other active ingredients. The above concen-tration intervals are those determined from measurements carried out in the rabbit treated in accordance with the invention. Literature in this area suggests that the same ranges of concentrations would be preferable for humans and other mammals, although species-specific differences and sensitivity may be evident.
For the application of the method of the invention, it is
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substantially free of levorotatory stereoisomers, because this would result in decreased activity and increased
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than. The dextrorotatory stereoisomers of formula I are preferably taken in the form of their ophthalmologically acceptable water-soluble salts, such as tartrate, bitartrate, sulfate or hydrochloride. The weight concentrations of the solutions used are
to be expressed in free bases of formula I and for the application of
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generally selected and administered in an amount sufficient to establish the above concentration.
The racemates of the compounds of formula I are conventional β-adrenergic stimulating agents prepared from suitable arylmethylketones by methods developed by
R.T. Brittain et al, Advances in Drug Research, Vol. 5, page 209 (1970). The resolution of the racemates according to the usual techniques, such as the formation of a salt with an optically active acid, then the fractional crystallization makes it possible to isolate the dextrorotatory stereoisomers of the phenethanolamines of formula I.
I. Therapeutic technique
Or. Performs a so-called water challenge test to aid in the diagnosis of primary open-angle glaucoma in humans. For this diagnosis, the patient is made to drink a determined quantity of water and the internal pressure of the eye is then measured at intervals. This procedure has been adapted to the evaluation of compounds exerting a certain effect against glaucoma in rabbits by McDonald et al., Loc. cit., and verified for various drugs that are effective in lowering blood
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epinephrine, levoisoproterenol bitartrate, pilocarpine hydrochloride, physostigmine salicylate, etc. The effectiveness of the compounds of the invention is verified during this test modified as described below.
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the ordeal. Throughout the experiment, each non-anesthetized animal is kept in a cage. Before the experiment,
animals are deprived of food for about 18 hours. Cn measures the internal pressure of the eye using an electro-
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The internal pressure of the eye is determined initially to establish the normal value, then the animals are given tap water at a rate of approximately 60 ml / kg of body weight.
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dullness of the eye again after 10, then 20 and 30 minutes to determine the peak of increase in the internal pressure of the eye under the effect of the absorbed water. These operations are repeated with the same animals 2 hours, then 4 hours and 6 hours after topical administration of control solutions or solutions of the agents to be tested. In each case, after the absorption of water, there is a noticeable rise in the internal pressure of the eye, unless it is compensated by the drug, this pressure reaching
its maximum within 30 minutes and falling to a value existing before treatment before the next water administration.
Drug solutions are prepared by dissolving them in 0.9% aqueous physiological solution. For the experiment, 100 microliters (about 2 drops) of the solution to be examined are dropped into one eye and the same quantity of so-
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for the conduct of the event. We determine the internal pressure
eye before treatment (H = 0) to know the normal value, as well as after administration of water to establish that there is no significant difference in the internal pressure of the eye between the eye examined and the control eye before administration of
the active agent solution. Statistically active agent solutions are distributed between the left and right eyes. By comparing the reductions in the internal pressure of the eye under test against the internal pressure of the control eye, one can establish the effectiveness of a specific active agent in lowering the internal pressure of the eye. . We also measure the diameter
pupil under constant illumination to within 0.5 mm using a transparent graduated ruler. Blood pressure and heart rate were measured in non-anesthetized animals using a dynamic displacement transducer by cannulation of the central artery of the xylocaine infiltrated ear. Separate groups of animals were chosen for the cardiovascular test and the internal eye pressure test. Water is administered at times
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The effectiveness of the phenethanolamines of formula I used in accordance with the invention, assessed as described above, emerges from the comparison of the results given in Table II.
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1. Drug concentrations are equimolar in free base.
2. Water administration increases the internal pressure of the eye.
in rabbits.
3. Two hours after topical administration of the drug into the eye.
4. The internal pressure of the eye is lower in the treated eye
with the drug only in the control eye treated with physiological solution.
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Topical administration of the drug to the eye.
6. Heart rate after treatment compared to heart rate
before treatment.
The values gathered in the table above for the internal pressure of the eye before the treatment for both the treated eye and the control eye establish that there is no appreciable initial difference before the administration of the drug and therefore reducing internal pressure is a significant measure of efficiency. of the component examined.
The increase in heart rate following administration of the dextrorotatory stereoisomers is not significant because the physiological solution constituting the vehicle for the various active agents itself produces an increase in the rate.
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As the results clearly show, the internal pressure of the eye measured before and after topical administration of d-soterenol and d-salbutamol decisively proves
that the dextrorotatory stereoisomers are significantly more effective than the acemic rs at lowering the internal pressure of the eye. The activity ratios or d / dl ratios for soterenol and salbutamol are 1.6 and 4.6 respectively. This increase in efficiency is obtained without adverse effects such as tachycardia or mydriasis. The lowering of the internal pressure of the eye by the dextrorotatory phenethanolamines of formula I is all the more <EMI ID = 45.1>
Although ointments based on petroleum jelly are also suitable. The ophthalmic solutions are sterile and preferably contain a bacteriological preservative ensuring their sterility.
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Benzalkonium chloride are suitable. An antioxidant is also added when the phenethanolanines of formula I are very sensitive to oxidative decomposition. Useful antioxidants include sodium bisulfite, salts of N-acetylcysteine, sodium ascorbate and various other water-soluble antioxidants, among others.
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The osmotic pressure of the solution of the compound of formula I is adjusted in the conventional manner by means of inert constituents, such as sodium chloride or boric acid so that the application in the eye remains comfortable.
The ointments are prepared using liquid petroleum jelly and thick vaseline in proportions such as to give an ointment of the desired fluidity.
Ophthalmic solution
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If desired, aqueous sodium chloride
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is sterilized by filtration and packaged aseptically. The bitartrate can be replaced by an equimolar amount of tartrate, sulfate or hydrochloride.
Ophthalmic ointment
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The product is prepared and packaged in an aseptic medium to obtain a sterile ointment.
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equimolar of compound of formula II in the above compositions, other ophthalmic solutions and ointments are obtained.
Phenethanolamines of formula I, such as d-soterenol and piperidylcarbinols of formula II, above, as well as their ophthalmologically acceptable acid addition salts can also be applied to the eye via 'a len
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the latter end are hydrophilic polymer hydrogels prepared from polymers of acrylic and methacrylic esters, of modified collagen, of crosslinked polyether gels of polyvinyl alcohol.
as crosslinked or partially hydrolyzed crosslinked poly (vinyl acetate) as disclosed in the US Patents
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made of these and various other polymers which are insoluble in tear fluid, but which can absorb it to form a swollen hydrogel, as described in the United States patents
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means for applying the compounds of formula I or II or their addition salts of ophthalmologically acceptable acids in the eye come within the scope of the invention as their own compositions
to this end.
In order to apply the method of the invention allowing
to lower the internal pressure of the eye by topical administration of the compounds of formula I or II, it is preferable to take an ophthalmologically acceptable polymeric dressing maintained in contact with the eye and from which the compound diffuses at a rate sufficient to clear within a time
6 hours a dose of 0.08 to 10.4 mg suitable for effectively lowering the internal pressure of the eye.
Particularly preferred eye dressings for the purposes of the invention are obtained in the usual manner, for example, by dipping the polymeric dressing or the soft lens.
in a 0.16-5.2% solution of the compound of formula I or II or a
of its addition salts of ophthalmologically acceptable acids until an equilibrium is established which is generally reached within 1 to 5 minutes. The product thus prepared releases by diffusion a dose of 0.08 to 10.4 mg of active agent within 6 hours on
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Specific compounds of formula II above preferred because of their great ability to lower the internal pressure of the eye and the absence of adrenergic side effect are listed below:
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CH20H d-4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl-2-piperidylcarbinol OH d-3,4-Dihydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol
The dextrorotatory stereoisomers of the erythro and threo dia-stereoisomeric forms of the compounds of formula II are
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midophenyl-2-piperidylcarbinol and specifies that the erythro isomer and the threo isomer can be resolved into their optical isomers
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The dextrorotatory forms of the compounds of formula II are obtained by resolution of the erythro and threo racemic stereoisomers in the usual manner illustrated in connection with the dextrorotatory stereoisomers of formula I.
It should be noted that the mode of administration,
the nature of the pharmaceutical compositions, the concentrations and the doses specified for the compounds of formula I in connection with the process of the invention are applicable to the compounds of formula II and to their ophthalmologically acceptable salts.
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CLAIMS.
1 - Process for lowering the internal pressure of the eye in mammals, characterized in that topical application is carried out on the eye, in an amount suitable for lowering
the internal pressure of the latter, of a dextrorotatory stereoisomer substantially free of levorotatory stereoisomer of a compound of formula:
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an isopropyl or t-butyl radical, R <2> represents a hydroxyl radical,
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when Z represents a 2-piperidyl radical, R <3> represents a hydroxyl radical and R <2> represents a hydroxyl, hydroxymethyl or methanesulfonamido radical, optionally in the form of an ophthalmologically acceptable acid addition salt.