<EMI ID=1.1>
et leur procédé de préparation
La présente invention concerne des agents antibactériens. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques utiles comme agents antibactériens, des produits intermédiaires utiles dans la préparation des dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine8-carboxyliques, des procédés de préparation des dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'acides thiazolo-
<EMI ID=2.1>
infections bactériennes.
On sait que différents agents antibactériens ont été mis au point, notamment l'acide nalidixique, ainsi que des acides 6-alkyl inférieur-2,3,6,9-tétrahydro-3-alkyl inférieur-2,9-dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques, mais ces composés présentent certains inconvénients. Par exemple, bien que l'acide
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noléine-8-carboxylique exerce une remarquable activité antibactérienne in vitro, il ne possède pas une activité antibactérienne suffisante in vivo.
En conséquence, un objet de la présente invention est de fournir des composés utiles comme agents antibactériens permettant d'éviter les inconvénients des agents antibactériens de la technique antérieure.
Un autre objet de la présente invention est de fournir des composés utiles comme agents antibactériens et également comme produits intermédiaires dans la préparation de composés utiles comme agents antibactériens.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir des procédés de préparation d'agents antibactériens.
Un autre objet de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un agent antibactérien et un support pharmaceutiquement acceptable.
Ces différents objets de l'invention, ainsi que d'autres ressortiront à la lecture de la description détaillée ciaprès de l'invention.
Suite à des recherches entreprises sur des composés exerçant une puissante activité antibactérienne in vivo et in vitro, on a trouvé que, parmi les différents dérivés d'acides thiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxyliques, les composés répondant
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
alcényle inférieur ou un groupe benzyle, possédaient de façon caractéristique, d'excellentes propriétés pharmacologiques telles qu'une puissante activité antibactérienne in vivo et in vitro, une faible toxicité, une haute concentration dans le sérum et une haute concentration dans les voies urinaires, tandis qu'ils sont utiles pour le traitement des infections bactériennes, en particulier, des infections des voies urinaires.
De même, dans une autre forme de réalisation de l'invention, on a trouvé qu'un composé de formule générale (lll-a) :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
sente un atome d'halogène,. possédait une activité antifongique contre les eumycetes et qu'il était utile non seulement comme agent antifongique contre les eumycetes, mais également comme produit intermédiaire dans la préparation des composés de formule
<EMI ID=9.1>
type représenté dans le schéma réactionnel suivant :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
L'expression !'groupe alkyle inférieur", utilisée dans la présente spécification, désigne un groupe alkyle à chaîne droite contenant 1 à 4 atomes de carbone (c'est-à-dire un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe n-butyle).
L'expression "groupe alcényle inférieur"; utilisée dans
<EMI ID=12.1>
lisée dans la présente spécification, désigne un groupe alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans sa fraction alkyle, par exemple, un groupe méthylsulfonyle, un groupe éthyl-
<EMI ID=13.1>
nouveaux et ne sont pas décrits dans la littérature ou dans des brevets. Le composé de formule (V-a) :
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
Les différentes étapes décrites ci-dessus sont illustrées plus en détail ci-après :
<EMI ID=16.1>
en utilisant un composé de formule générale (VII) comme matière de départ. Les composée de formule générale (VII) sont des composés connus décrits dans "J. Pharm. Soc. Japan", 71, 1442-1444
<EMI ID=17.1>
brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.659.730.
Etape 1 : Préparation des composés de formule générale (VI)
On peut préparer les composés de formule générale (VI) .
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
d'halogène ou un groupe hydroxy, an faisant réagir un composé de formule générale (Vil) :
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
composé de formule générale (VIII) :
<EMI ID=22.1>
dans laquelle R3 a la signification définie ci-dessus, à une tem-
<EMI ID=23.1>
On peut effectuer la réaction en absence d'un solvant ou en présence d'un solvant approprié inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple, le diméthylformamide, l'acide acétique, un hydrocarbure aromatique (par exemple, le toluène, le benzène, etc.) ou un de leurs mélanges.
On peut utiliser le composé de formule générale (VIIl) en une quantité pratiquement équivalente à celle du composé de formule générale (Vil) .
Lorsqu'on effectue cette réaction dans un solvant, la concentration du composé de formule générale (Vil) dans ce dernier peut être comprise entre environ 5 et 100 gramme % par millilitre, de préférence, entre 10 et 50 gramme % par millilitre.
La durée réactionnelle dépend du composé utilisé; toutefois, elle est généralement comprise entre environ 1 et 20 heures, plus souvent entre 2 et 10 heures. On peut contrôler l'achèvement de la réaction par analyse chromatographique en couche mince (gel de silice G : CHC1-).
<EMI ID=24.1>
(Etape 2A-I)
On peut préparer les composés de formule générale (V) :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
ou un groupe hydroxy, en chauffant un composé de formule générale
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
posés de formule générale (VI) dans les conditions réactionnelles adoptées et ayant un point d'ébullition élevé. Comme exemples
<EMI ID=29.1>
thyle ou le diphényle. Des concentrations appropriées du composé de formule générale (v) dans le solvant peuvent être comprises entre environ 2 et 20 gramme % par millilitre, de préférence, entre 4 et 15 gramme ,$ par millilitre.
La réaction nécessite généralement une durée d'environ 5 minutes à 2 heures.
<EMI ID=30.1>
(Etape 2A-II)
On peut préparer les composés de formule (IV) :
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
ou un atome d'halogène, tandis que R3 représente un groupe alkyle inférieur, en faisant réagir un composé de formule (v) :
<EMI ID=33.1>
dans laquelle R3 et R4 ont les significations définies ci-dessus, avec un halogénure de phosphore (par exemple, un trihalogénure
de phosphore ou un pentahalogénure de phosphore) ou un oxyhalogénure de phosphore. Parmi les halogénures de phosphore et les oxyhalogénures de phosphore appropriés que l'on peut utiliser lors de cette étape, il y a, par exemple, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et l'oxychlorure de phosphore, ces composés étant particulièrement préférés.
Un rapport molaire préféré entre l'halogénure de phosphore/oxyhalogénure de phosphore et le composé de formule générale (VI) est d'environ 1:1 à 50:1, un rapport de 2:1 à 15:1 étant particulièrement préféré�- - -
De préférence, on effectue la réaction à une température d'environ 60 à 150[deg.]C en utilisant l'halogénure de phosphore ou l'oxyhalogénure de phosphore en une quantité pratiquement égale ou supérieure (sur une base équivalente) à celle du composé de formule générale (v).
On peut effectuer la réaction en absence d'un solvant ou en présence d'un.solvants approprié inerte dans les conditions réactionnelles. Parmi les solvants appropriés, il y a, par exemple, les hydrocarbures aromatiques (par exemple, le benzène, le toluène, etc.), le chloroforme, le dichloréthane et analogues.
La concentration du composé de formule générale (v) dans le solvant peut se situer entre environ 10 et 50 gramme % par millilitre. La durée réactionnelle est généralement d'environ
30 minutes à 20 heures; toutefois, une durée réactionnelle préférée est comprise entre 1 et 10 heures.
On peut contrôler l'achèvement de la réaction par analyse chromatographique en couche mince (gel de silice G : CHC13). Etape 2 : Préparation des composés de formule générale (IV)
(Etape 2B)
On peut préparer les composés de formule (IV) en faisant
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur et R4 repré-sente un groupe alkyl inférieur-sulfonyle, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, avec un halogénure de phosphore ou un oxyhalogénure de phosphore.
Parmi les halogénures de phosphore et les oxyhalogénures de phosphore expropries que l'on peut utiliser, il y a, par exemple, les trihalogénures de phosphore tels que le trichlorure de phosphore, les pentahalogénures de phosphore tels que le pentachlorure de phosphore et les oxyhalogénures de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore. Un rapport molaire préféré entre l'halogénure de phosphore/oxyhalogénure de phosphore et le compo-
<EMI ID=36.1>
l'halogénure de phosphore ou l'oxyhalogénure de phosphore. Une température réactionnelle appropriée se situe entre environ 30
et 200[deg.]C, de préférence, entre 60 et 150[deg.]C.
En règle générale, on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple, dans un hydrocarbure aromatique (par exemple, le benzène,
le toluène, etc.), le chloroforme et le dichloréthane. Toutefois, il n'est pas essentiel d'utiliser un solvant suivant la présente
<EMI ID=37.1>
est d'environ 10 à 50 gramme % par millilitre. La durée réactionnelle peut être comprise entre environ 1 ot 50 heures, de préfé-
<EMI ID=38.1>
Etape 3 : Préparation des composés de formule générale (lll)
On peut préparer les composés de formule générale (lll) :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
ou un atome d'halogène, R3 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule générale (IV) :
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
dessus, avec un peroxyde.
Parmi les peroxydes appropriés que l'on peut utiliser lors de la réaction, il y a les acides percarboxyliques aliphatiques tels que l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide pertrifluoracétique, l'acide monopermaléique, l'acide monopersuocinique, etc., les acides percarboxyliques aromatiques tels que
<EMI ID=43.1>
réphtalique, l'acide métachloroperbenzoique, etc., de même que les peroxydes inorganiques tels que le peroxyde d'hydrogène, etc.. Parmi ces peroxydes, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide monopermaléique, l'acide perbenzoïque, le peroxyde d'hydrogène et un de leurs mélanges sont préférés, l'acide monopermaléique étant particulièrement préféré.
On effectue habituellement la réaction à une température comprise entre environ -50 et 150[deg.]C, de préférence, entre -5 et
25[deg.]C.
On peut effectuer la réaction en absence ou en présence d'un solvant inerte approprié mais, de préférence, on effectue
la réaction en présence d'un solvant inerte tel que l'éther diéthylique, le benzène, le dichloréthane, le chloroforme ou l'eau, ou encore dans un acide apparenté ou dans un anhydride du peracide utilisé, par exemple, dans l'acide acétique ou dans l'anhydride acétique lorsqu'on utilise l'acide peracétique comme peroxyde.
On utilise habituellement le peroxyde en une quantité
<EMI ID=44.1>
celle du composé de formule générale (IV). Toutefois, l'emploi d'une importante quantité du peroxyde n'entraîne aucune difficulté sérieuse lors de la réaction.
Un rapport molaire préféré entre le peroxyde et le com-
<EMI ID=45.1>
préférence, de 1 : 1 à 10 : 1.
Lorsqu'on utilise un solvant, une concentration préférée du composé de formule générale (IV) est d'environ 1 à 20 gramme % par millilitre, de préférence, de 2 à 10 gramme % par millilitre.
La durée réactionnelle est habituellement d'environ 10 à. 100 heures, de préférence, de 15 à 50 heures.
<EMI ID=46.1>
un composé de formule générale (III) :
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1> et X représente un atome d'halogène. On effectue cette hydrolyse, de préférence, en utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un de leurs mélanges, etc. ou encore en utilisant une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, un. alcoxyde de sodium, etc., dans un solvant approprié tel que l'eau, le méthanol, l'acide acétique ou un de leurs mélanges. On effectue l'hydrolyse à une température comprise à peu près entre la température ambiante et environ 200[deg.]C; toutefois, une température de loin préférée se situe entre 50 et 150[deg.]C.
Les rapports molaires entre la base ou l'acido utilisé et le composé de formule générale (III) sont habituellement d'en-
<EMI ID=49.1>
par millilitre, de préférence, antre 2 et 10 gramme � par millilitre.
La durée réactionnelle est généralement d'environ 1 à
50 heures, de préférence, de 1 à 10 heures.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1> présente un groupe alkyle inférieur, au lieu du composé de formule R1X, on peut également employer un sulfate de dialkyle inférieur
<EMI ID=53.1>
inférieur.
<EMI ID=54.1>
quantité d'environ 3 à 20 fois, de préférence, de 3 à. 10 fois
(sur une base d'équivalence molaire) celle du composé de formule
<EMI ID=55.1>
d'un solvant approprié mais, de préférence, allé est effectuée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple, le méthanol, l'éthanol, etc.), l'acétone, le toluène, le diméthylformamide, le dioxanne ou un de leurs mélanges.
La réaction se déroule régulièrement en présence d'un accepteur d'acide. Un accepteur d'acide est une substance basique qui, de préférence, forme des sous-produits pouvant être séparés aisément du produit réactionnel désiré. Parmi les accepteurs d'acides appropriés, il y a, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin (par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.), un carbonate de métal alcalin (par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium , etc.), un bicarbonate
<EMI ID=56.1>
de de sodium, etc.), l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium et analogues.
Lorsqu'on utilise un solvant, la concentration du compo-
<EMI ID=57.1>
par millilitre.
On peut effectuer la réaction à une température inférieure à environ 200[deg.]C, mais il est préférable de l'effectuer à une température comprise entre 50 et 120[deg.]C, encore qu'elle se déroule môme à des températures inférieures.
Le rapport molaire entre l'accepteur d'acide et le com-
<EMI ID=58.1>
à 20 : 1, de préférence, de 4:1 à 10 : 1.
La durée réactionnelle est habituellement d'environ 5 à 50 heures, de préférence, de 10 à 30 heures.
<EMI ID=59.1>
(111-a) sont généralement administrées par voie orale, par exemple, sous forme de comprimés, de capsules, d'une poudre, d'une solution, d'une suspension et analogues; toutefois, on peut éventuellement adopter d'autres modes d'administration tels que l'administration par voie intrapéritonéale, par voie sous-cutanée, par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire.
On peut préparer des compositions ou des préparations
<EMI ID=60.1>
ou (lll-a) avec un ou plusieurs diluants ou supports pharmaceutiquement acceptables (par exemple, l'amidon de mais, la gratine,
la gomme adragante, le stéarate de magnésium, le sucrose, le lactose, etc.) et en transformant les compositions ou les préparations d'une manière appropriée en capsules, en comprimée en poudres, en sirops et analogues en adoptant les procédés classiques bien connus dans la technique.
Les dosages appropriés- pour l'administration orale des '
<EMI ID=61.1> Sauf indication contraire, dans les évaluations et les
, exemples ci-après, toutes les parties, tous les pourcentages, tous les rapports et analogues sont en poids. Activité biologique
On compare les activités antibactériennes in vitro avec l'acide 6-éthyl-2,3,6,9-tétrahydro-3-méthyl-2,9-dioxothiazo- lo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylique (appelé ci-après "composé
(D)") et l'acide nalidixique (appelé ci-après "composé (E)") en utilisant le procédé de dilution en tube.
Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 1 ci-
<EMI ID=62.1>
"composé (c)") exercent des activités antibactériennes sur les bactéries gram-négatives; en particulier, le composé (A) est aussi actif que le composé (D) et il est plus actif que le composé (E)
in vitro.
Le spectre antibactérien de l'acide 3-benzyl-6-benzyloxy-; 2,3,6,9-tétrahydro-2,9-dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxy- lique (appelé ci-après "composé (B)") est différent de celui des autres composés. Le composé (B) exerce une activité inhibitrice sur les bactéries gram-positives telles que Staphylococcus, Streptococcus, Diplococcus et les autres souches testées.
Le tableau 2 donne les résultats d'études effectuées
<EMI ID=63.1>
de la mucine gastrique à 5 % . On met les composés de test en
<EMI ID=64.1>
administre par voie orale 1 heure et 6 heures après l'infection.
Le composé (A) est plus efficace que le composé (D) pour protéger les souris contre E. Coli n[deg.] 34 et P. Mirabilis
GN 2425, mais le composé (D) n'exerce pas d'activités sur l'organisme testé.
On détermine les concentrations à sec du composé (A)
et du composé (D) dans le sérum chez les souris après l'administration d'une seule dose orale de 50 mg/kg. Les concentrations du composé (A) dans le sérum atteignent une valeur maximale au bout de 1 heure. La valeur maximale pour le composé (A) est environ
12 fois supérieure à celle du composé (D).
On examine également les excrétions urinaires chez des rats à jeun après l'administration d'une seule dose orale de
50 mg/kg. Le composé (A) est supérieur au composé (D) à la fois en ce qui concerne le taux de récupération et la concentration urinaire.
Le composé (A) est excrété dans l'urine environ 7 fois plus rapidement que le composé (D). Les taux de récupération du
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Tableau 1
Activités antibactériennes in vitro sur des souches classiques
de laboratoire
<EMI ID=67.1>
Tableau 2
Activité in vivo du composé (A) et du composé (D)
<EMI ID=68.1>
Activité antifongique
On teste les activités du 6-oxyde du 2,9-dichloro-
<EMI ID=69.1>
sur les champignons testés. Les concentrations inhibitrices mini- <EMI ID=70.1>
fois plus actif que la griséofulvine in vitro. Toxicité-
Données toxicologiques préliminaires du composé A
�i chez les rats A des rats de sexe femelle de la race Sprague-Dawley-SLC,
<EMI ID=71.1>
1000 à 2000 mg/kg/jour du composé A. A toutes-les doses, le gain du poids du corps diminue légèrement, mais le poids du corps ne diminue pas.. On n'observe aucun symptôme significatif. Lors d'une analyse d'urine on ce qui concerne le pH, la teneur en protéines,
la teneur en glucose, la teneur en cétone et la teneur en sang occulte, on n'observe aucune anomalie. En outre, aux examens macroscopiques, on n'observe aucune découverte anormale.
Les exemples suivants sont donnés afin d'illustrer plus spécifiquement l'invention qui, bien entendu, n'y est nullement limitée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=72.1>
-Pendant 2 heures, on chauffe, à 100 - 110[deg.]C, un mélange de 2,28 g de 6-amino-2-méthylsulfonylbenzothiazole, de 2,16 g <EMI ID=73.1>
formamide.
Par élimination du solvant et recristallisation dans du
<EMI ID=74.1>
jaune pâle d'un point de fusion de 183 - 184[deg.]C.
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=77.1>
aminojbenzothiazole - Etape 1
Pendant 1. heure,.on chauffe, à 120[deg.]C, un mélange de
<EMI ID=78.1>
thylène-malonate de diéthyle et de 30 ml de diméthylformamide.
Par élimination du solvant et recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol, on obtient 2,69 g
<EMI ID=79.1>
thiazole sous forme de prismes jaunes d'un point de fusion de
<EMI ID=80.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=81.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=82.1>
léine-8-carboxylate d'éthyle - Etape 2A-I
A 60 ml de "Dowtherm A" , chauffé à 250 - 257[deg.]C, on a-
<EMI ID=83.1>
tes. tout en maintenant la température réactionnelle à 250 -
257[deg.]C. Ensuite, on laisse refroidir le mélange réactionnel.
Par filtration, on recueille les cristaux jaune-brun précipités, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche pour
<EMI ID=84.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=85.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=86.1>
late d'éthyle - Etape 2A-I
A 100 ml de "Dowtherm A" chauffé à 250 - 255[deg.]C, on ajoute 5 g de 2-chloro-6-[bis(2',2'-éthoxycarbonyl)éthénylamino]benzothiazole, puis on agite le mélange pendant 15 minutes tout en maintenant la température à 250 - 255[deg.]C.
Après refroidissement, par filtration, on recueille les cristaux précipités, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 4 g de 2-chloro-9-hydroxythiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle sous forme de cristaux
<EMI ID=87.1>
d'éthyle - Etape 2A-II
Pendant 3 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=88.1>
thyle et de 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On concentre le mélange réactionnel à un faible volume sous pression réduite et on verse le résidu dans de l'eau glacée, on le neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la concentre à sec sous pression réduite.
<EMI ID=89.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=90.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=91.1>
8-carboxylate d'éthyle - Etape 2A-II
Pendant 6 heures, on chauffe à reflux un mélange de 3,52 g de 9-hydroxy-2-méthylsulfonylthiazolo[5,4-f]quinoléine-8carboxylate d'éthyle et de 30 ml d'oxychlorure de phosphore.
Après élimination de l'oxychlorure de phosphore en excès sous pression réduite, on ajoute le résidu à de l'eau glacée, on le neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la concentre sous pression réduite pour ob-
<EMI ID=92.1>
178[deg.]C.
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient des prismes jaune pâle d'un point de fu-
<EMI ID=93.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=94.1>
EXEMPLE
<EMI ID=95.1> quinoléine-8-carboxylate d'éthyle.
EXEMPLE 8
Préparation de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle - Etape 2A-II
<EMI ID=96.1>
trichlorure de phosphore.
On traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 5 pour obtenir le 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine8-carboxylate d'éthyle.
EXEMPLE 9
<EMI ID=97.1>
d'éthyle - Etape 2A-II
Pendant 1 heure, on chauffe à reflux un mélange de 3,09 g de 2-chloro-9-hydroxythiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle, de 20 ml d'oxychlorure de phosphore et de 0,2 g de pentachlorure de phosphore, puis on traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 5 pour obtenir le 2,9-dichlorothiazo-
<EMI ID=98.1>
d'éthyle Etape 2B
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=99.1>
se avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on..-la, concentra sous pression réduite.
On recristallise le produit brut ainsi obtenu dans de
<EMI ID=100.1>
quinoléine-8-carboxylate d'éthyle sous formo d'une poudre jaune pâle.
EXEMPLE 11
<EMI ID=101.1>
d'éthyle - Etape 2B
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=102.1>
thiazole, de 50 ml d'oxychlorure de phosphore et de 100 ml de to- luène.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=103.1>
EXEMPLE 12 Préparation de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate dtéthyle -Etape 2B
Pendant 10 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=104.1>
thiazole, de 1,38 g de trichlorure de phosphore et de 50 ml d'oxy-
<EMI ID=105.1>
On traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 10, pour obtenir 2,32 g de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]-
<EMI ID=106.1>
d'éthyle -Etape 2B
Pendant 10 heures, on chauffe à reflux un mélange de <EMI ID=107.1> thiazole, de 2,10 g de pentachlorure de phosphore et de 50 ml d'oxychlorure de phosphore.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=108.1>
d'éthyle - Etape 2B
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux un mélange de
<EMI ID=109.1>
benzothiazole et de 100 ml d'oxychlorure de phosphore.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=110.1>
d'éthyle -Etape 2B
Pendant 14 heures, on chauffe à reflux un mélange de 2 g
<EMI ID=111.1>
thiazole et de 40 ml d'oxychlorure de phosphore.
On traite le mélange obtenu de la même manière qu'à
<EMI ID=112.1>
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient des prismes jaune pâle d'un point de fusion de 178 - 179[deg.]C.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=113.1>
EXEMPLE 16
Préparation de 6-oxyde de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine- 8-carboxylate d'éthyle -Etape 3
Pendant 55 heures, on agite, à 0 - 5[deg.]C, un mélange de
<EMI ID=114.1>
lution aqueuse de carbonate de sodium à 5 % On agite le mélan- ge obtenu pendant 30 minutes.
On sépare le chloroforme du mélange, on le lave et on
le concentre à sec sous pression réduite, pour obtenir un solide jaune. On lave le produit ainsi obtenu avec de l'acétate d'éthy-
<EMI ID=115.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=116.1>
EXEMPLE 17
Préparation de 6-oxyde de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8carboxylate d'éthyle - Etape 3
A une température de 0 - 5[deg.]C, pendant 30 minutes, on agite un mélange de 4,5 g d'anhydride maléique, de 1,56 g d'une so- lution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 35 % et de 80 ml de chloroforme, puis on y ajoute 1 g de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle.
<EMI ID=117.1>
48 heures, on sépare la couche de chloroforme du mélange, on la lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 % et de l'eau et on la concentre à sec sous pression réduite pour obtenir un solide jaune. On lave le produit ainsi obtenu avec de l'acé-tate d'éthyle et l'on obtient 0,90 g de 6-oxyde de 2,9-dichloro-
<EMI ID=118.1>
quinoléine-8-carboxylate d'éthyle - Etape 3
Pendant 30 minutes, à une température de 0 - 5[deg.]C, on agite un mélange de 5,4 g d'anhydride maléique, de 5,4 g d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 35 � et de 200 ml de chloroforme. Au mélange obtenu, on ajoute 3,7 g de 9-chloro-2méthylsulfonylthiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylate d'éthyle et l'on agite le mélange à 0 - 5[deg.]C pendant 50 heures.
On traite le mélange réactionnel ainsi obtenu de la même manière qu'à l'exemple 9, pour obtenir 2,78 g de 6-oxyde de 9-chlo-
<EMI ID=119.1>
Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, on obtient des prismes jaunes d'un point de fusion de 222[deg.]C (décomposition).
Analyse élémentaire :
<EMI ID=120.1>
EXEMPLE 19
Préparation d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-2,9-dioxothiazo-
<EMI ID=121.1>
Après avoir traité le mélange avec du charbon, on règle le mélange réactionnel à un pH de 1 - 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré.
<EMI ID=122.1>
pur ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C. (Rendement : 97 %).
Analyse élémentaire :
<EMI ID=123.1>
EXEMPLE 20
Préparation d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-2,9-dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylique - Etape 4
<EMI ID=124.1>
14,8 g de 6-oxyde de 2,9-dichlorothiazolo[5,4-f]quinoléine-8carboxylate d'éthyle et de 350 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde
<EMI ID=125.1>
On traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 19 pour obtenir 12 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-
<EMI ID=126.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=127.1>
Pendant 19 heures, on agite à la température ambiante
(environ 20 - 30[deg.]C) un mélange de 1 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-
<EMI ID=128.1>
de 15 ml d'eau, de 5 ml de méthanol et de 2,3 g d'iodure de méthyle, puis on ajoute 1 g d'iodure de méthyle au mélange. On agite le mélange obtenu à une température d'environ 50 - 60[deg.]C pendant 7 heures.
Au terme de la réaction, on élimine l'iodure de méthyle en excès et le solvant par distillation sous pression réduite. On règle le résidu à un pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe à 90 - 100[deg.]C pendant 1 heure, tout en agitant.
Après avoirxefroidi le mélange réactionnel obtenu, par filtration, on recueille 1,03 g de cristaux blancs qui ont précipité et on les recristallise dans du diméthylformamide pour obtenir l'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-méthoxy-3-méthyl-2,9-dioxo-
<EMI ID=129.1>
les incolores ayant un point de fusion supérieur à 300[deg.]C. Analyse élémentaire :
<EMI ID=130.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=131.1> <EMI ID=132.1>
méthyle. On agite le mélange obtenu à 30 - 35[deg.]C pendant 6 heures et en outre pendant 12 heures à la température ambiante.
Au terme de la réaction, on traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 22, pour obtenir l'acide
<EMI ID=133.1>
quinoléine-8-carboxylique pur.
EXEMPLE 24
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
de 20 ml d'eau et de 7 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte
<EMI ID=136.1>
60[deg.]C pendant 6,5 heures, tout en agitant.
Après avoir éliminé le méthanol par distillation, on règle le résidu à un pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique 6 N et on agite le résidu pendant 1 heure à 90 - 100[deg.]C.
Après refroidissement. par filtration, on recueille
<EMI ID=137.1>
quinoléine-8-carboxylique pur sous forme d'aiguilles blanches d'un point de fusion de 253 - 255[deg.]C (décomposition). (Rendement :
<EMI ID=138.1>
Analyse élémentaire
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 25
<EMI ID=140.1>
dioxothiazolo[5,4-f]quinoléine-8-carboxylique - Etape 5
A un mélange de 1 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6-hydroxy-
<EMI ID=141.1>
et de 7 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 2,77 g de bromure de benzyle et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 44 heures.
Après élimination du méthanol par distillation, on règle le résidu à un pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique 6 N et on chauffe le mélange à 90 - 100[deg.]C pendant 1 heure, tout en agitant
On refroidit le mélange réactionnel obtenu et, par filtration, on recueille les cristaux précipités. On recristallise les cristaux bruts obtenus dans un mélange de chloroforme et de méthanol pour obtenir 0,42 g d'acide 2,3,6,9-tétrahydro-6benzyloxy-
<EMI ID=142.1>
forme d'aiguilles blanches d'un point de fusion de 245 - 246[deg.]C.
Analyse élémentaire s
<EMI ID=143.1>
Dans la spécification ci-dessus, les sels pharmaceutique� ment acceptables des composés de l'invention sont des sels de métaux alcalins, de préférence, des sels de sodium et de potassium.
Bien que l'invention ait été décrite en détail et en se référant à ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de mé-
<EMI ID=144.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
alcényle inférieur ou un groupe benzyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
<EMI ID = 1.1>
and their preparation process
The present invention relates to antibacterial agents. More particularly, the invention relates to thiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents, intermediates useful in the preparation of thiazolo [5,4-f] acid derivatives. quinoline8-carboxylic acids, processes for the preparation of thiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylic acid derivatives, as well as pharmaceutical compositions containing thiazolo- acid derivatives.
<EMI ID = 2.1>
bacterial infections.
It is known that various antibacterial agents have been developed, in particular nalidixic acid, as well as acids 6-lower alkyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-lower alkyl-2,9-dioxothiazolo [5, 4-f] quinoline-8-carboxylic acids, but these compounds have certain disadvantages. For example, although the acid
<EMI ID = 3.1>
nolein-8-carboxylic exerts remarkable antibacterial activity in vitro, it does not have sufficient antibacterial activity in vivo.
Accordingly, an object of the present invention is to provide compounds useful as antibacterial agents which obviate the drawbacks of the antibacterial agents of the prior art.
Another object of the present invention is to provide compounds useful as antibacterial agents and also as intermediates in the preparation of compounds useful as antibacterial agents.
Yet another object of the present invention is to provide methods of preparing antibacterial agents.
Another object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of an antibacterial agent and a pharmaceutically acceptable carrier.
These various subjects of the invention, as well as others, will emerge on reading the detailed description of the invention below.
Following research carried out on compounds exerting potent antibacterial activity in vivo and in vitro, it was found that, among the various thiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylic acid derivatives, the compounds responding
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
lower alkenyl or a benzyl group, characteristically possessed excellent pharmacological properties such as potent antibacterial activity in vivo and in vitro, low toxicity, high concentration in serum and high concentration in urinary tract, while that they are useful for the treatment of bacterial infections, in particular, urinary tract infections.
Likewise, in another embodiment of the invention, it has been found that a compound of general formula (III-a):
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
feels a halogen atom ,. possessed antifungal activity against eumycetes and was useful not only as an antifungal agent against eumycetes, but also as an intermediate in the preparation of compounds of formula
<EMI ID = 9.1>
type shown in the following reaction scheme:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
The term "lower alkyl group" as used in this specification refers to a straight chain alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms (i.e., methyl group, ethyl group, n- group. propyl, an n-butyl group).
The term "lower alkenyl group"; used in
<EMI ID = 12.1>
referred to in this specification, means an alkylsulfonyl group containing 1 to 4 carbon atoms in its alkyl moiety, for example, a methylsulfonyl group, an ethyl group.
<EMI ID = 13.1>
new and are not described in the literature or in patents. The compound of formula (V-a):
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
The different steps described above are illustrated in more detail below:
<EMI ID = 16.1>
using a compound of general formula (VII) as a starting material. The compounds of general formula (VII) are known compounds described in "J. Pharm. Soc. Japan", 71, 1442-1444
<EMI ID = 17.1>
U.S. Patent No. [deg.] 2,659,730.
Step 1: Preparation of the compounds of general formula (VI)
The compounds of general formula (VI) can be prepared.
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
halogen or a hydroxy group, by reacting a compound of general formula (VII):
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
compound of general formula (VIII):
<EMI ID = 22.1>
in which R3 has the meaning defined above, at a time
<EMI ID = 23.1>
The reaction can be carried out in the absence of a solvent or in the presence of a suitable solvent inert under the reaction conditions, for example, dimethylformamide, acetic acid, an aromatic hydrocarbon (for example, toluene, benzene, etc. .) or a mixture thereof.
The compound of general formula (VIIl) can be used in an amount substantially equivalent to that of the compound of general formula (VII).
When this reaction is carried out in a solvent, the concentration of the compound of general formula (VII) therein may be between about 5 and 100 gram% per milliliter, preferably between 10 and 50 gram% per milliliter.
The reaction time depends on the compound used; however, it is generally between about 1 and 20 hours, more often between 2 and 10 hours. The completion of the reaction can be monitored by thin-layer chromatographic analysis (silica gel G: CHCl-).
<EMI ID = 24.1>
(Step 2A-I)
The compounds of general formula (V) can be prepared:
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
or a hydroxy group, by heating a compound of the general formula
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
of general formula (VI) under the reaction conditions adopted and having a high boiling point. As examples
<EMI ID = 29.1>
thyl or diphenyl. Suitable concentrations of the compound of general formula (v) in the solvent may be between about 2 and 20 gram% per milliliter, preferably between 4 and 15 grams, $ per milliliter.
The reaction generally takes about 5 minutes to 2 hours.
<EMI ID = 30.1>
(Step 2A-II)
The compounds of formula (IV) can be prepared:
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
or a halogen atom, while R3 represents a lower alkyl group, by reacting a compound of formula (v):
<EMI ID = 33.1>
wherein R3 and R4 have the meanings defined above, together with a phosphorus halide (for example, a trihalide
phosphorus or a phosphorus pentahalide) or a phosphorus oxyhalide. Among the suitable phosphorus halides and phosphorus oxyhalides which can be used in this step, there are, for example, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride, these compounds being particularly preferred. .
A preferred molar ratio between phosphorus halide / phosphorus oxyhalide and the compound of general formula (VI) is from about 1: 1 to 50: 1, with a ratio of 2: 1 to 15: 1 being particularly preferred � - - -
Preferably, the reaction is carried out at a temperature of about 60 to 150 [deg.] C using phosphorus halide or phosphorus oxyhalide in an amount substantially equal to or greater (on an equivalent basis) than that of phosphorus. compound of general formula (v).
The reaction can be carried out in the absence of a solvent or in the presence of a suitable solvent inert under the reaction conditions. Among the suitable solvents are, for example, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), chloroform, dichloroethane and the like.
The concentration of the compound of general formula (v) in the solvent can be between about 10 and 50 gram% per milliliter. The reaction time is generally about
30 minutes to 20 hours; however, a preferred reaction time is between 1 and 10 hours.
The completion of the reaction can be monitored by thin-layer chromatographic analysis (silica gel G: CHCl3). Step 2: Preparation of the compounds of general formula (IV)
(Step 2B)
The compounds of formula (IV) can be prepared by making
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
wherein R3 represents a lower alkyl group and R4 represents a lower alkyl sulfonyl group, a halogen atom or a hydroxy group, with a phosphorus halide or a phosphorus oxyhalide.
Among the phosphorus halides and exproportionate phosphorus oxyhalides which can be used are, for example, phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride, phosphorus pentahalides such as phosphorus pentachloride and oxyhalides of phosphorus. phosphorus such as phosphorus oxychloride. A preferred molar ratio of phosphorus halide / phosphorus oxyhalide and compound
<EMI ID = 36.1>
phosphorus halide or phosphorus oxyhalide. A suitable reaction temperature is between about 30
and 200 [deg.] C, preferably between 60 and 150 [deg.] C.
Generally, the reaction is carried out in the presence of a solvent inert to the reaction conditions, for example, in an aromatic hydrocarbon (for example, benzene,
toluene, etc.), chloroform and dichloroethane. However, it is not essential to use a solvent according to this
<EMI ID = 37.1>
is about 10 to 50 gram% per milliliter. The reaction time can range from about 1 to 50 hours, preferably.
<EMI ID = 38.1>
Step 3: Preparation of the compounds of general formula (III)
The compounds of general formula (III) can be prepared:
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
or a halogen atom, R3 represents a lower alkyl group and X represents a halogen atom, by reacting a compound of general formula (IV):
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
above, with a peroxide.
Among the suitable peroxides which can be used in the reaction are the aliphatic percarboxylic acids such as performic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, monopermaleic acid, monopersuocinic acid, etc. ., aromatic percarboxylic acids such as
<EMI ID = 43.1>
rephthalic acid, metachloroperbenzoic acid, etc., as well as inorganic peroxides such as hydrogen peroxide, etc. Among these peroxides, performic acid, peracetic acid, monopermaleic acid, perbenzoic acid , hydrogen peroxide and a mixture thereof are preferred, monopermaleic acid being particularly preferred.
The reaction is usually carried out at a temperature between about -50 and 150 [deg.] C, preferably between -5 and
25 [deg.] C.
The reaction can be carried out in the absence or presence of a suitable inert solvent, but preferably
the reaction in the presence of an inert solvent such as diethyl ether, benzene, dichloroethane, chloroform or water, or alternatively in a related acid or in an anhydride of the peracid used, for example, in the acid acetic or in acetic anhydride when peracetic acid is used as the peroxide.
The peroxide is usually used in an amount
<EMI ID = 44.1>
that of the compound of general formula (IV). However, the use of a large amount of the peroxide does not cause any serious difficulty in the reaction.
A preferred molar ratio between the peroxide and the compound
<EMI ID = 45.1>
preferably, from 1: 1 to 10: 1.
When using a solvent, a preferred concentration of the compound of general formula (IV) is about 1 to 20 gram% per milliliter, preferably 2 to 10 gram% per milliliter.
The reaction time is usually about 10%. 100 hours, preferably 15 to 50 hours.
<EMI ID = 46.1>
a compound of general formula (III):
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1> and X represents a halogen atom. This hydrolysis is preferably carried out using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or a mixture thereof, etc. or even using a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, a. sodium alkoxide, etc., in a suitable solvent such as water, methanol, acetic acid or a mixture thereof. The hydrolysis is carried out at a temperature of from about room temperature to about 200 [deg.] C; however, a most preferred temperature is between 50 and 150 [deg.] C.
The molar ratios between the base or the acid used and the compound of general formula (III) are usually of
<EMI ID = 49.1>
per milliliter, preferably, 2 and 10 gram � per milliliter.
The reaction time is generally about 1 to
50 hours, preferably 1 to 10 hours.
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1> has a lower alkyl group, instead of the compound of formula R1X, lower dialkyl sulfate can also be used
<EMI ID = 53.1>
inferior.
<EMI ID = 54.1>
amount of about 3 to 20 times, preferably 3 to. 10 times
(on a molar equivalence basis) that of the compound of formula
<EMI ID = 55.1>
of a suitable solvent but preferably all is carried out in a solvent such as water, alcohol (eg methanol, ethanol, etc.), acetone, toluene, dimethylformamide, dioxane or a mixture thereof.
The reaction takes place regularly in the presence of an acid acceptor. An acid acceptor is a basic substance which preferably forms by-products which can be easily separated from the desired reaction product. Among the suitable acid acceptors are, for example, an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), a bicarbonate
<EMI ID = 56.1>
sodium, etc.), sodium amide, sodium hydride and the like.
When using a solvent, the concentration of the compound
<EMI ID = 57.1>
per milliliter.
The reaction can be carried out at a temperature below about 200 [deg.] C, but it is preferable to carry it out at a temperature between 50 and 120 [deg.] C, although it takes place even at temperatures lower.
The molar ratio between the acid acceptor and the com-
<EMI ID = 58.1>
at 20: 1, preferably 4: 1 to 10: 1.
The reaction time is usually about 5 to 50 hours, preferably 10 to 30 hours.
<EMI ID = 59.1>
(111-a) are generally administered orally, for example, in the form of tablets, capsules, powder, solution, suspension and the like; however, other modes of administration may optionally be adopted, such as intraperitoneal, subcutaneous, intravenous or intramuscular administration.
Compositions or preparations can be prepared
<EMI ID = 60.1>
or (III-a) with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers (for example, corn starch, gratin,
tragacanth, magnesium stearate, sucrose, lactose, etc.) and converting the compositions or preparations in a suitable manner into capsules, tablets, powders, syrups and the like by adopting the well-known conventional methods in the technique.
Appropriate dosages for oral administration of '
<EMI ID = 61.1> Unless otherwise indicated, in assessments and
Examples hereinafter all parts, percentages, ratios and the like are by weight. Biological activity
Antibacterial activities were compared in vitro with 6-ethyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazo- lo [5,4-f] quinoline-8-carboxylic acid (called hereinafter "composed
(D) ") and nalidixic acid (hereinafter referred to as" compound (E) ") using the tube dilution method.
The results obtained are shown in Table 1 below.
<EMI ID = 62.1>
"compound (c)") exert antibacterial activities on gram-negative bacteria; in particular, compound (A) is as active as compound (D) and it is more active than compound (E)
in vitro.
The antibacterial spectrum of 3-benzyl-6-benzyloxy- acid; 2,3,6,9-tetrahydro-2,9-dioxothiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylic (hereinafter referred to as "compound (B)") is different from that of other compounds. Compound (B) exerts an inhibitory activity on gram-positive bacteria such as Staphylococcus, Streptococcus, Diplococcus and the other strains tested.
Table 2 gives the results of studies carried out
<EMI ID = 63.1>
5% gastric mucin. We put the test compounds in
<EMI ID = 64.1>
administered orally 1 hour and 6 hours after infection.
Compound (A) is more effective than compound (D) in protecting mice against E. Coli n [deg.] 34 and P. Mirabilis
GN 2425, but compound (D) does not exert activities on the test organism.
The dry concentrations of compound (A) are determined
and compound (D) in serum in mice after administration of a single oral dose of 50 mg / kg. The concentrations of compound (A) in the serum reach a maximum value after 1 hour. The maximum value for compound (A) is approximately
12 times greater than that of compound (D).
Urinary excretions are also examined in fasting rats following administration of a single oral dose of
50 mg / kg. Compound (A) is superior to compound (D) in both recovery rate and urine concentration.
Compound (A) is excreted in the urine about 7 times faster than compound (D). The recovery rates of
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
Table 1
Antibacterial activities in vitro on classical strains
laboratory
<EMI ID = 67.1>
Table 2
In vivo activity of compound (A) and of compound (D)
<EMI ID = 68.1>
Antifungal activity
The activities of the 6-oxide of 2,9-dichloro-
<EMI ID = 69.1>
on the tested mushrooms. Minimal inhibitory concentrations <EMI ID = 70.1>
times more active than griseofulvin in vitro. Toxicity-
Preliminary toxicological data for compound A
� i in A rats female rats of the Sprague-Dawley-SLC breed,
<EMI ID = 71.1>
1000 to 2000 mg / kg / day of compound A. At all doses, body weight gain decreases slightly, but body weight does not decrease. No significant symptoms are observed. During a urinalysis, the pH, the protein content,
glucose content, ketone content and occult blood content, no abnormalities are observed. In addition, on macroscopic examinations, no abnormal findings are observed.
The following examples are given in order to illustrate more specifically the invention which, of course, is in no way limited thereto.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 72.1>
-For 2 hours, heated to 100-110 [deg.] C, a mixture of 2.28 g of 6-amino-2-methylsulfonylbenzothiazole, 2.16 g <EMI ID = 73.1>
formamide.
By removing the solvent and recrystallizing from
<EMI ID = 74.1>
pale yellow with a melting point of 183 - 184 [deg.] C.
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 77.1>
aminojbenzothiazole - Step 1
For 1. hour, .was heated to 120 [deg.] C, a mixture of
<EMI ID = 78.1>
diethyl thylene malonate and 30 ml of dimethylformamide.
By elimination of the solvent and recrystallization from a mixture of dimethylformamide and methanol, 2.69 g is obtained.
<EMI ID = 79.1>
thiazole in the form of yellow prisms with a melting point of
<EMI ID = 80.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 81.1>
EXAMPLE 3
<EMI ID = 82.1>
Ethyl lein-8-carboxylate - Step 2A-I
At 60 ml of "Dowtherm A", heated to 250 - 257 [deg.] C, we have-
<EMI ID = 83.1>
your. while maintaining the reaction temperature at 250 -
257 [deg.] C. Then, the reaction mixture is allowed to cool.
By filtration, the yellow-brown precipitated crystals are collected, washed with ethanol and dried to
<EMI ID = 84.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 85.1>
EXAMPLE 4
<EMI ID = 86.1>
ethyl late - Step 2A-I
To 100 ml of "Dowtherm A" heated to 250-255 [deg.] C, 5 g of 2-chloro-6- [bis (2 ', 2'-ethoxycarbonyl) ethenylamino] benzothiazole are added, then the mixture is stirred. for 15 minutes while maintaining the temperature at 250 - 255 [deg.] C.
After cooling, by filtration, the precipitated crystals were collected, washed with ethanol and dried under reduced pressure to obtain 4 g of 2-chloro-9-hydroxythiazolo [5,4-f] quinoline-8-. ethyl carboxylate crystal
<EMI ID = 87.1>
ethyl - Step 2A-II
For 3 hours, a mixture of
<EMI ID = 88.1>
thyle and 200 ml of phosphorus oxychloride. The reaction mixture is concentrated to a small volume under reduced pressure and the residue is poured into ice-water, neutralized with aqueous sodium carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and concentrated to dryness under reduced pressure.
<EMI ID = 89.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 90.1>
EXAMPLE 6
<EMI ID = 91.1>
Ethyl 8-carboxylate - Step 2A-II
For 6 hours, a mixture of 3.52 g of ethyl 9-hydroxy-2-methylsulfonylthiazolo [5,4-f] quinoline-8carboxylate and 30 ml of phosphorus oxychloride is refluxed.
After removing the excess phosphorus oxychloride under reduced pressure, the residue is added to ice-water, neutralized with aqueous sodium carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and concentrated under reduced pressure to obtain.
<EMI ID = 92.1>
178 [deg.] C.
By recrystallization from a mixture of chloroform and methanol, pale yellow prisms with a melting point are obtained.
<EMI ID = 93.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 94.1>
EXAMPLE
<EMI ID = 95.1> ethyl quinoline-8-carboxylate.
EXAMPLE 8
Preparation of ethyl 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylate - Step 2A-II
<EMI ID = 96.1>
phosphorus trichloride.
The reaction mixture was worked up in the same manner as in Example 5 to obtain ethyl 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] quinoline8-carboxylate.
EXAMPLE 9
<EMI ID = 97.1>
ethyl - Step 2A-II
For 1 hour, a mixture of 3.09 g of ethyl 2-chloro-9-hydroxythiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylate, 20 ml of phosphorus oxychloride and 0 , 2 g of phosphorus pentachloride, then the reaction mixture is treated in the same manner as in Example 5 to obtain 2,9-dichlorothiazo-
<EMI ID = 98.1>
ethyl Step 2B
For 12 hours, a mixture of
<EMI ID = 99.1>
se with an aqueous solution of sodium carbonate and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
The crude product thus obtained is recrystallized from
<EMI ID = 100.1>
Ethyl quinoline-8-carboxylate in the form of a pale yellow powder.
EXAMPLE 11
<EMI ID = 101.1>
ethyl - Step 2B
For 12 hours, a mixture of
<EMI ID = 102.1>
thiazole, 50 ml of phosphorus oxychloride and 100 ml of toluene.
The mixture obtained is treated in the same way as
<EMI ID = 103.1>
EXAMPLE 12 Preparation of ethyl 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylate -Step 2B
For 10 hours, a mixture of
<EMI ID = 104.1>
thiazole, 1.38 g of phosphorus trichloride and 50 ml of oxy-
<EMI ID = 105.1>
The reaction mixture is worked up in the same manner as in Example 10, to obtain 2.32 g of 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] -
<EMI ID = 106.1>
ethyl -Step 2B
For 10 hours, a mixture of <EMI ID = 107.1> thiazole, 2.10 g of phosphorus pentachloride and 50 ml of phosphorus oxychloride is refluxed.
The mixture obtained is treated in the same way as
<EMI ID = 108.1>
ethyl - Step 2B
For 12 hours, a mixture of
<EMI ID = 109.1>
benzothiazole and 100 ml of phosphorus oxychloride.
The mixture obtained is treated in the same way as
<EMI ID = 110.1>
ethyl -Step 2B
For 14 hours, a mixture of 2 g is refluxed.
<EMI ID = 111.1>
thiazole and 40 ml of phosphorus oxychloride.
The mixture obtained is treated in the same way as
<EMI ID = 112.1>
By recrystallization from a mixture of chloroform and methanol, pale yellow prisms with a melting point of 178-179 [deg.] C are obtained.
Elemental analysis:
<EMI ID = 113.1>
EXAMPLE 16
Preparation of ethyl 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylate 6-oxide -Step 3
For 55 hours, stirred at 0 - 5 [deg.] C, a mixture of
<EMI ID = 114.1>
5% aqueous sodium carbonate solution The resulting mixture is stirred for 30 minutes.
The chloroform is separated from the mixture, washed and
concentrates it to dryness under reduced pressure, to obtain a yellow solid. The product thus obtained is washed with ethyl acetate.
<EMI ID = 115.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 116.1>
EXAMPLE 17
Preparation of ethyl 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] quinoline-8carboxylate 6-oxide - Step 3
At a temperature of 0-5 [deg.] C for 30 minutes, a mixture of 4.5 g of maleic anhydride, 1.56 g of an aqueous solution of hydrogen peroxide at 35 is stirred. % and 80 ml of chloroform, then 1 g of ethyl 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylate is added thereto.
<EMI ID = 117.1>
48 hours, the chloroform layer was separated from the mixture, washed with 5% aqueous sodium carbonate solution and water, and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a yellow solid. The product thus obtained is washed with ethyl acetate and 0.90 g of 2,9-dichloro-6-oxide is obtained.
<EMI ID = 118.1>
ethyl quinoline-8-carboxylate - Step 3
For 30 minutes, at a temperature of 0 - 5 [deg.] C, a mixture of 5.4 g of maleic anhydride, 5.4 g of an aqueous solution of hydrogen peroxide at 35% is stirred. 65533; and 200 ml of chloroform. To the resulting mixture, 3.7 g of ethyl 9-chloro-2methylsulfonylthiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylate are added and the mixture is stirred at 0 - 5 [deg.] C for 50 hours. .
The reaction mixture thus obtained is treated in the same manner as in Example 9, to obtain 2.78 g of 9-chlo- 6-oxide.
<EMI ID = 119.1>
By recrystallization from a mixture of chloroform and ethyl acetate, yellow prisms with a melting point of 222 [deg.] C (decomposition) are obtained.
Elemental analysis:
<EMI ID = 120.1>
EXAMPLE 19
Preparation of 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroxy-2,9-dioxothiazo- acid
<EMI ID = 121.1>
After treating the mixture with charcoal, the reaction mixture is adjusted to a pH of 1 - 2 by adding concentrated hydrochloric acid.
<EMI ID = 122.1>
pure having a melting point greater than 300 [deg.] C. (Yield: 97%).
Elemental analysis:
<EMI ID = 123.1>
EXAMPLE 20
Preparation of 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroxy-2,9-dioxothiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylic acid - Step 4
<EMI ID = 124.1>
14.8 g of ethyl 2,9-dichlorothiazolo [5,4-f] quinoline-8carboxylate 6-oxide and 350 ml of an aqueous hydroxide solution
<EMI ID = 125.1>
The reaction mixture is worked up in the same manner as in Example 19 to obtain 12 g of 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroxy- acid.
<EMI ID = 126.1>
EXAMPLE 22
<EMI ID = 127.1>
For 19 hours, stir at room temperature
(about 20 - 30 [deg.] C) a mixture of 1 g of 2,3,6,9-tetrahydro- acid
<EMI ID = 128.1>
15 ml of water, 5 ml of methanol and 2.3 g of methyl iodide, then 1 g of methyl iodide is added to the mixture. The resulting mixture is stirred at a temperature of about 50-60 [deg.] C for 7 hours.
At the end of the reaction, the excess methyl iodide and the solvent are removed by distillation under reduced pressure. The residue is adjusted to pH 1 by the addition of concentrated hydrochloric acid, then heated to 90-100 [deg.] C for 1 hour, while stirring.
After cooling the reaction mixture obtained, by filtration, 1.03 g of white crystals which have precipitated are collected and they are recrystallized from dimethylformamide to obtain 2,3,6,9-tetrahydro-6-methoxy-3- acid. methyl-2,9-dioxo-
<EMI ID = 129.1>
colorless ones having a melting point greater than 300 [deg.] C. Elemental analysis:
<EMI ID = 130.1>
EXAMPLE 23
<EMI ID = 131.1> <EMI ID = 132.1>
methyl. The resulting mixture was stirred at 30-35 [deg.] C for 6 hours and further for 12 hours at room temperature.
At the end of the reaction, the reaction mixture is treated in the same way as in Example 22, to obtain the acid
<EMI ID = 133.1>
pure quinoline-8-carboxylic acid.
EXAMPLE 24
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
20 ml of water and 7 ml of methanol, are added dropwise
<EMI ID = 136.1>
60 [deg.] C for 6.5 hours, while stirring.
After removing the methanol by distillation, the residue is adjusted to a pH of 1 by addition of 6 N hydrochloric acid and the residue is stirred for 1 hour at 90-100 [deg.] C.
After cooling. by filtration, we collect
<EMI ID = 137.1>
Pure 8-quinoline in the form of white needles with a melting point of 253 - 255 [deg.] C (decomposition). (Yield:
<EMI ID = 138.1>
Elemental analysis
<EMI ID = 139.1>
EXAMPLE 25
<EMI ID = 140.1>
dioxothiazolo [5,4-f] quinoline-8-carboxylic acid - Step 5
Has a mixture of 1 g of 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroxy- acid
<EMI ID = 141.1>
and 7 ml of methanol, 2.77 g of benzyl bromide is added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 44 hours.
After removing the methanol by distillation, the residue is adjusted to a pH of 1 by adding 6N hydrochloric acid and the mixture is heated to 90-100 [deg.] C for 1 hour, while stirring.
The resulting reaction mixture is cooled and, by filtration, the precipitated crystals are collected. The crude crystals obtained are recrystallized from a mixture of chloroform and methanol to obtain 0.42 g of 2,3,6,9-tetrahydro-6benzyloxy- acid.
<EMI ID = 142.1>
shaped like white needles with a melting point of 245 - 246 [deg.] C.
Elementary analysis s
<EMI ID = 143.1>
In the above specification, the pharmaceutical salts � Most acceptable compounds of the invention are alkali metal salts, preferably sodium and potassium salts.
Although the invention has been described in detail and with reference to its specific embodiments, those skilled in the art
<EMI ID = 144.1>
CLAIMS
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
lower alkenyl or a benzyl group, as well as its pharmaceutically acceptable salts.