BE820920A - 2-Substd (1-hydroxyindan-5-yl (thi)oxy)alkanoic acids - diuretics and saluretics not inducing hyperuricaemia - Google Patents

2-Substd (1-hydroxyindan-5-yl (thi)oxy)alkanoic acids - diuretics and saluretics not inducing hyperuricaemia

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Abstract

Cpds. of formulae (I) and (II) and their pharmacologically acceptable salts and esters are new: (A = O or S, R = lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, (opt. substd. by alkyl, or halo) or thienyl (opt. substd. by alkyl or halo); R' = H, lower alkyl, phenyl, (lower) alkyl or phenyl or thienyl both opt. substd. as above, R + R' are together cycloalkyl, R2 = H, aryl or lower alkyl, or R' and R2 together complete cycloalkyl; X' = H, methyl or halo, X2 = methyl or halo or X' and X2 together are a 3-4C divalent hydrocarbyl chain; Y = is not >4C alkylene or haloalkylene). (I) and (II) are diuretics and saluretics for treatment of conditions associated with fluid or electrolyte retention and useful for treating hypertonia. Unlike many known diuretics they do not induce hyperuricaemia and may even lower uric acid levels in the blood. They are administered to humans and animals in usual oral or parenteral forms pref. at 1-10 mg/kg. placed in the uterus and the medicament diffuse through the slot into the body fluids. The walls of the cavity are planar and diverge from the slot at 30-140 degrees. This arrangement exposes a greater surface area of the solid medicament to the body fluid as the medicament becomes consumed. This increased surface area compensates for the increased distance from the slot to the surface of the remaining medicament so that a constant discharge rate is maintained until all the medicament is all consumed.

Description

       

   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention concerne des produits chimiques nouveaux et des procédés dont certains produits de départ ou intermédiaires sont décrits dans deux brevets des Etats-Unis d'Amérique au nom de la Demanderesse sous les ? 3 704 314 et 3 668 241.

  
La présente invention concerne une classe nouvelle de composés chimiques qu'on peut décrire généralement comme étant

  
 <EMI ID=2.1> 

  
leurs dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels, esters et amides. L'un des buts de la présente invention est également de décrire des procédés de préparation des acides

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ont montré que les présents produits sont des agents diurétiques et salurétiques efficaces, qu'on peut utiliser dans le traitement de conditions associées à la rétention de liquide et d'électrolytes. Les présents produits sont également utiles dans le traitement de l'hypertension. En outre ces composés sont capables

  
de maintenir la concentration en acide urique dans le corps aux taux antérieurs au traitement ou même d'effectuer une diminution de la concentration en acide urique.

  
Lorsqu'on les administre à dose thérapeutique, avec des supports classiques, les présents produits diminuent efficacement la quantité, des ions sodium et chlorure dans le corps, ramènent le taux des liquides nuisibles à des niveaux acceptables et, en général diminuent les troubles généralement associées à l'oedème. En outre ces composés résolvent le problème majeur associé à de nombreux diurétiques et salurétiques actuellement disponibles. De nombreux diurétiques et salurétiques  actuellement disponibles ont tendance, lors de l'administration à induire l'hyper-uricémie qui peut provoquer la précipitation de l'acide urique ou de l'urate de sodium ou les deux, dans le corps, qui peuvent provoquer des cas bénins à graves de goutte.

   Les composés selon la présente invention fournissent alors un outil efficace pour traiter les patients qui exigent un traitement diurétique et salurétique sans encourir le risque d'induire la goutte. 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
noïques (I) selon la présente invention ont la formule suivante :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, n-pentyle et analogues; un groupe cycloalcoyle par exemple un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone nucléaires comme les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et analogues;

  
un groupe phényle ou phényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène; un groupe thiényle ou thiényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène;

  
 <EMI ID=6.1> 

  
contenant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, n-pentyle et analogues; un groupe phényl-alcoyle inférieur, dans lequel le groupe alcoyle inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes benzyle, phénéthyle, phényl-propyle

  
et analogues; un groupe phényle ou phényle substitué, dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieurs ou un atome d'halogène; un groupe thiényle ou thiényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle ou un atome d'halogène; ou des groupes appropriés entrant dans les définitions précédentes

  
 <EMI ID=7.1> 

  
quels ils sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone nucléaires qui peut être non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, par exemple un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, méthyl-cyclopropyle et analogues;

  
R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle comme le groupe phényle et alcoyle inférieur, contenantde 1 à 5 atomes

  
de carbone, ou bien R et R<2> pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, représentent un groupe cycloalcoyle, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, comme le chlore, le brome, le fluor et analogues, X<2> représente un groupe méthyle ou un atome d'halogène

  
 <EMI ID=8.1> 

  
contenant de 3 à 4 atomes de carbone, par exemple triméthylène, tétraméthylène, 1,3-butadiénylène et analogues, et Y représente un radical alcoylène ou halogéno-alcoylène avec un maximum de

  
4 atomes de carbone, qui contient de 1 à 3 atomes de carbone linéaires entre le groupe oxy (ou thio) et le groupe carboxyle,

  
par exemple le groupe méthylène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, éthylène, triméthylène, fluorométhylène et analogues.

  
Les représentants préférés selon la présente invention sont des acides (1-hydroxy-6,7-disubstitué-5-indanyloxy)-acétiques qui présentent la formule structurelle suivante : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, R<3> représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, ou isopropyle, un groupe cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone nucléaires, comme les groupes cyclopentyle ou cyclohexyle, un groupe phényle ou phényle substitué, dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle ou thiényle substitué dans lequel les substituants sont des groupes alcoyle inférieur

  
 <EMI ID=10.1> 

  
un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle,

  
R5 et R4 sont réunis pour former un groupe cycloalcoyle, comme

  
 <EMI ID=11.1> 

  
l'atome de carbone auquel ils sont attachés pour former un radical cycloalcoyle contenant de 5 à 6 atomes de carbone nucléaires, comme les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et analogues; et X<3>

  
 <EMI ID=12.1> 

  
un groupe méthyle ou un atome de chlore, et les dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sols, esters et amides. D'autres groupes de composés préférés entrant dans la description générique large sont ceux des composés (en référence à la formule I) dans lesquels X et X<2> sont identiques ou différents et représentent un groupe méthyle ou un atome de chlore, Y représente un groupe méthylène, A représente un atome d'oxygène,

  
R<2> représente un atome d'hydrogène et
(a) R représente un groupe cycloalcoyle et R un groupe alcoyle inférieur; <EMI ID=13.1>  atome d'hydrogène;
(c) R représente un groupe phényle et R représente un groupe alcoyle inférieur;
(d) R représente un groupe phényle substitué et R représente un groupe alcoyle inférieur; <EMI ID=14.1>  alcoyle inférieur, ou <EMI ID=15.1>  groupe alcoyle inférieur.

  
Des composés particulièrement préférés parmi les sept groupes énumérés ci-dessus, sont ceux dans lesquels <EMI ID=16.1>  isopropyle; <EMI ID=17.1>  méthyle ou éthyle; (d) R représente un groupe chlorophényle et R représente un groupe méthyle, ou
(e) R représente un groupe thiényle et R représente un groupe méthyle.

  
La classe précédente de composés présente une activité diurétique et salurétique particulièrement bonne et soit conservent la concentration en acide urique dans le corpséu taux antérieur au traitement, soit même provoque une diminution de la concentration en acide urique.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
atomes linéraires de carbone (Y') peuvent se préparer selon deux procédés. L'un des procédés consiste à faire réagir un acide  halogéno-acétique ou son ester de formule

  
0

  
ne 

  
ZY'COR dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comme les groupes méthyle, éthyle et analogues, et Z représente un atome d'halogène comme le brome,

  
le chlore, l'iode et analogues, avec un 5-hydroxy- (ou mercapto)1-indole approprié (II, infra). L'équation suivante illustre cette réaction :

  

 <EMI ID=19.1> 
 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ci-dessus. On conduit en général la réaction en présence d'une base comme un carbonate, un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin, comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'éthylate de sodium et analogues. On peut utiliser un solvant quelconque qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs et dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles. L'acétone, l'éthanol et le diméthylformamide par exemple, se sont avérés

  
 <EMI ID=21.1> 

  
la réaction à température comprise entre environ 25[deg.]C et la température du reflux du solvant particulier utilisé. La réaction avec un acide halogéno-acétique est généralement achevée en 10 à
60 minutes environ. Si on utilise un ester d'acide halogénoacétique, on peut hydrolyser l'ester obtenu en acide libre par des procédés bien connus des spécialistes de cette question.

  
Un second procédé de préparation des composés de for-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
lène ou halogéno-alcoylène avec un maximum de 4 atomes de carbone, qui contient 1 à 3 atomes de carbone linéaires entre le groupe oxy (ou thio) et le groupe carboxyle, par exemple les groupes méthylène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, éthylène, tri-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
tels que défini ci-dessus, consiste à traiter un 1-oxo-composé
(III, supra) avec un agent réducteur comme le borohydrure de sodium ou de potassium. On conduit la réaction en utilisant de l'eau ou un mélange d'eau et de méthanol comme solvant et en appliquant des températures de 5 à 50[deg.]C; la réaction est illustrée comme suit :

  

 <EMI ID=25.1> 
 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
en présence d'une base comme une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de préférence alors qu'on chauffe la solution à la température du reflux; suivi par l'acidification de l'intercédiaire

  
 <EMI ID=27.1> 

  
lustre la réaction :
 <EMI ID=28.1> 
  <EMI ID=29.1> 

  
ci-dessus, et M représente un cation provenant d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un carbonate de métal alcalin comme un cation sodium ou potassium. 

  
Les 5-hydroxy- (ou mercapto)-1-indanols (II, supra) qui présentent également des propriétés diurétiques et.uricosuriques, se préparent par traitement de 5-hydroxy- (ou mercapto)1-indanone substituée correspondante (IV) avec un agent réducteur comme le tétrahydruro-aluminate de lithium, le bis-(2méthoxy-éthoxy)hydruro-aluminate de sodium et analogues, dans un solvant anhydre comme l'éther, le tétrahydrofuranne, le 1,2diméthoxy-éthane et analogues. On conduit avantageusement la réaction à température comprise entre 0 et 50[deg.]C, pendant

  
5 heures à 3 jours. Le produit est engendré par acidification du mélange réactionnel avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique.

  
L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
dessus.

  
Dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogène et R n'est pas identique à R , on obtient un mélange des isomères

  
 <EMI ID=32.1>  
 <EMI ID=33.1> 
 On sépare les isomères résultants par cristallisation à partir de solvants appropriés.

  
Les 5-hydroxy (ou mercapto)-1-indanones (IV, supra) se préparent par traitement de 5-alcoxy (inférieur)- (ou alcoyl inférieur-thio)-1-indanone substituée de façon correspondante
(V) avec un agent de séparation de l'éther comme le chlorure d'aluminium, le chlorhydrate de pyridine, le sodium dans l'ammoniaque liquide et analogues. Lorsqu'on utilise le chlorure d'aluminium, le solvant peut être l'heptane, le sulfure de carbone, .le chlorure de méthylène et analogues, et lorsqu'on utilise le  chlorhydrate de pyridine, il n'est pas nécessaire d'utiliser un solvant. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
dans laquelle A, R, R<1>, R<2>, X<1>, X<2> et R6 sont tels que définis ci-dessus.

  
Les 5-alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio)-1indanones 2,2-disubstitués (V,- supra) qui présentent une activité uricosurique se préparent par traitement d'une 5-alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieur-thio)-1-indanone 2-substituée (Va,

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
cette réaction en traitant d'abord une 5-alcoxy inférieur-1indanone 2-substituée (Va) avec une base appropriée, par exemple un hydrure de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium et analogues, ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le tertiobutylate de potassium et analogues. On peut utiliser d'autres bases, comprenant l'amide de sodium, l'amide de lithium et analogues. Ce composé rendu basique est traité ensuite avec le réac-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs.

  
Des solvants appropriés comprennent par exemple le 1,2-diméthoxyéthane, le butanol tertiaire, le benzène, le diméthylformamide

  
et analogues. On peut conduire la réaction à température comprise entre environ 25 et 150[deg.]C. En général, on conduit la réaction à température comprise entre environ 75 et 90[deg.]C.

  
La réaction suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
dans laquelle A, R, R<1>, R<2>, R6, X<1>, X<2> et Z sont tels que définis ci-dessus.

  
Une variante du procédé peut également être appliquée pour préparer des composés (de formule V) dans laquelle R représente un groupe phényle, phényle substitué, thiényle ou thiényle substitué, pour lesquels le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène. La matière première dans ce

  
 <EMI ID=39.1> 

  
base forte, puis avec un réactif comme un halogénure de diphényliodonium ou un halogénure de dithiényl-iodonium, par exemple le chlorure ou le bromure, selon l'équation suivante :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
ci-dessus. 

  
Les conditions réactionnelles sont telles que décrit pour la préparation de V à partir de Va ci-dessus. 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
indanones 2-substituées(Va, supra) utilisées ci-dessus peuvent

  
se préparer de diverses façons. L'un des procédés consiste à traiter la 5-hydroxy-1-indanone 2-substituée avec un agent d'alcoylation comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. D'autres agents d'alcoylation qu'on peut utiliser comprennent l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle et analogues, en utilisant le diméthylformamide comme solvant préféré et le carbonate de potassium comme base. Les 5-hydroxy- (et 5-mercapto)1-indanones 2-substituées utilisées dans ce procédé particulier sont des composés connus, décrits par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 668 241 et 3 704 314.

  
Un second procédé de préparation de 5-alcoxy inférieur-
(et alcoyl inférieur-thio)-1-indanones 2-substituées (Va) comprend la cyclo-alcoylation d'un (2-alcoylidène-alcanoyl)-benzène, substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoylinférieur-thio) (VI, infra) par traitement avec un acide accepteur d'électron, par exemple un acide de Lewis comme l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, le trifluorure de bore et analogues. On peut conduire la réaction à température

  
 <EMI ID=43.1> 

  
réaction à la température ambiante. L'équation suivante illustre ce procédé:

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
dessus.

  
Les 2-spiro-5-alcoxy inférieur- (et alcoyl inférieurthio)-1-indanones (Vb) peuvent se préparer par traitement d'une'  <EMI ID=46.1> 

  
rieur thio)-1-indanone (Vc) avec une base, par exemple un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues, dans un solvant inerte approprié comme le 1,2-diméthoxy-éthane, à la température du reflux du solvant particulier utilisé. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
et y représente un nombre entier dont la valeur est de 3 à 6.

  
Ceux des composés dans lesquels R et R<2> peuvent être réunis pour former avec les atomes de carbone auxquels ils sont

  
 <EMI ID=49.1> 

  
d'un cyclo-alcoylidènoyl-benzène, substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl-thio inférieur), par traitement avec un acide accepteur d'électrons, par exemple l'acide polyphosphorique', le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentré et analogues. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=50.1> 
 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
dessus.

  
Les (2-alcoylidène-alcanoyl)-benzènes substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl inférieurthio) (VI supra), utilisés ci-dessus, peuvent se préparer selon l'un de trois procédés. L'un des procédés, limité à la préparation des alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio)-4-(2-méthylène-alcanoyl)-benzènes substitués sur le noyau, comprend le traitement d'un alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio)-4alcanoylbenzyle substitué sur le noyau (VII) avec du chlorhydrate de diméthylamine et du paraformaldéhyde, suivi par le traitement de l'intermédiaire de Mannich (VIII) ainsi obtenu, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou du diméthylformamide anhydre, avec ou sans chauffage, pour fournir le composé désiré VIb. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
dessus. 

  
Un second procédé de préparation des alcoxy inférieur-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
alcoxy inférieur-(ou alcoyl inférieur-thio) (IX, infra) avec un agent de deshydro-bromuration, comme le bromure de lithium, le chlorure de lithium et analogue. Des solvants appropriés pour cette réaction comprennent le diméthylformamide et analogues. On

  
 <EMI ID=55.1> 

  
environ 50 et 120[deg.]C pendant une durée d'environ une heure à

  
6 heures environ. L'équation suivante illustre cette réaction

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
Un troisième procédé de préparation des composés de formule VI et qui est limité à la préparation des 4-(2-alcoyli-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
logues 4-(2-éthylidène) et 4-(2-propylidène), comporte le traitement d'un benzène substitué sur le noyau par un groupe alcoxy  inférieur (ou alcoyl inférieur-thio)- (X infra), avec un halogé-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
2-méthyl-butyryle, le chlorure de 2-éthyl-butyryle et analogues en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts pour fournir l'alcanoyl-benzène substitué sur le noyau par un groupe (4-alcoxy inférieur - ou alcoyl inférieur-thio) (VIIa), qui est halogéné puis déshydrohalogéné pour fournir le 4-(2-alcoylidène-alcanoyl)benzène (VId). L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
ci-dessus. 

  
Un quatrième procédé de préparation des composés de formule VI et qui est limité à la préparation de ceux des composés dans lesquels R<2> représente un groupe phényle, comprend le traitement d'un alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieur-thio)-4alcanoyl-benzène (VII) avec le benzaldéhyde, dans un solvant

  
 <EMI ID=62.1> 

  
présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, avec ou sans chauffage, pour fournir le composé désiré VIe. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
dessus.

  
Les alcanoyl-benzènes substitués sur le noyau par un groupe [4-alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur-thio)] (VII) sont soit des composés connus, soit peuvent se préparer par réaction d'un halogénure alcanoyle avec un benzène substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieurthio) (X infra) en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts comme le chlorure d'aluminium et analogues. Le solvant de la réaction et la température à laquelle on conduit cette réaction ne sont pas des paramètres particulièrement critiques de cette réaction, dans la mesure où un solvant quelconque qui est inerte vis à vis de l'halogénure d'acyle et des benzènes substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl-inférieurthio) peuvent s'utiliser avec de bons résultats.

   On a trouvé à cet égard que le chlorure de méthylène est un solvant particulièrement approprié. L'équation suivante illustre cette réaction
 <EMI ID=65.1> 
  <EMI ID=66.1> 

  
dessus.

  
Les (1-bromo-cyclohexanoyl)-benzènes substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur-thio)-,

  
 <EMI ID=67.1> 

  
hexanoyl)-benzène correspondant, substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoxy-inférieur-thio) avec applica-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
Les cyclohexanoyl-benzènes, substitués sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur-thio) (VIIb) utilisés ci-dessus, se préparent d'une façon similaire à celle décrite précédemment en utilisant un halogénure de cyclohexanoyle à la place de l'halogénure d'alcanoyle décrit précédemment. L'équation suivante illustre cette réaction :

  

 <EMI ID=71.1> 


  
 <EMI ID=72.1>  

  
Les dérivés esters et amides des produits selon la présente invention entrent également dans son cadre, et on les prépare conformément à des procédés classiques, en eux-mêmes connus du spécialiste de cette question. C'est ainsi qu'on peut

  
 <EMI ID=73.1> 

  
indanyloxy-(ou thio)-alcanoique selon la présente invention, avec un alcool par exemple avec un alcanol inférieur. On peut préparer les dérivés amides par transformation d'un acide 1hydroxy-5-indanyloxy (ou thio)-alcanoïque en son chlorure d'acide correspondant, par traitement avec du chlorure de thionyle, suivi par un traitement de ce chlorure d'acide avec l'ammoniac, une amine mono-alcoylée inférieure appropriée, une dialcoyl-
(inférieur) amine ou une hétéro-amine, comme la pipéridine, la morpholine et analogues, pour produire le composé amide correspondant.

   Ces procédés et d'autres procédés équivalents de préparation des dérivés esters et amides des présents produits, apparaîtront au spécialiste de cette question et, dans la mesure où ces dérivés sont à la fois non toxiques et physiologiquement acceptables par le système corporel, ces dérivés sont des équi-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
indanyloxy)- (ou thio)]-alcanoïques.

  
En plus des sels, esters et amides, fonctionnellement équivalents aux produits carboxyliques, ceux des composés pour lesquels l'acide carboxylique est remplacé par un radical 5tétrazolyle sont aussi des équivalents fonctionnels des acides carboxyliques. Ces analogues tétrazolyle se préparent comme décrit par l'équation suivante : 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
 <EMI ID=76.1> 

  
ci-dessus.

  
On traite la 5-hydroxy-1-indanone (IV) avec un halogéno-acétonitrile, comme le chloro-acétonitrile, le bromoacétonitrile ou l'iodo-acêtonitrile en présence d'une base comme le carbonate de potassium et analogues, dans un solvant approprié comme l'acétone, le diméthylformamide, le diméthoxy-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
pour fournir le nitrile correspondant (XI, supra) qui, par  <EMI ID=78.1> 
100[deg.]C fournit le 5-(1-oxo-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole (XII, supra),.qui par réduction avec un borohydr-are métallique ou le

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Les présents composés (I) actuellement décrits contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques (c'est-àdire en positions 1, 2 et 3 du cycle indanyle). Lorsque cette situation existe, on peut séparer les diastéréomères par des procédés bien connus des spécialistes de cette question, et on peut séparer les antipodes optiques par les procédés décrits cidessous. La présente invention englobe donc non seulement les

  
 <EMI ID=80.1> 

  
miques, mais encore leurs antipodes optiquement actifs.

  
La séparation des isomères optiques des acides racémiques (I) peut se faire en formant un sel du mélange racémique avec une base optiquement active comme la (+) ou (-)-amphétamine,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
méthylbenzylamine, la (+)- ou (-)-<x-(1-naphtyl)-éthylamine, le brucine ou la strychnine et analogues, dans un solvant approprié comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le benzène, l'acétonitrile, le nitrométhane, l'acétone et analogues. Il se forme ainsi en solution deux sels diastéréomères, dont l'un est ordinairement plus soluble dans le solvant que l'autre. La recristallisation répétée du sel cristallin fournit généralement le dia-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
acide minéral, extraction dans l'éther, évaporation du solvant et recristallisation de l'antipode optiquement pur.

  
On peut généralement obtenir l'autre antipode optiquement pur en utilisant une base différente pour former le sel diastéréomère. Il est avantageux d'isoler l'acide partiellement  résolu des filtrats de purification de l'un des sels diastéréomères et de purifier ultérieurement cette substance par utilisation d'une autre base optiquement active.

  
En variante, on peut séparer les 5-indanols intermédiaires (II) en leurs diastéréomères purs, et les résoudre en leurs antipodes purs avant la transformation en présents produits
(I).

  
Les exemples qui vont suivre, illustrent les produits

  
 <EMI ID=83.1> 

  
apparaîtra au spécialiste de cette question que tous les produits englobés dans la formule I supra, peuvent également se préparer de façon analogue, en remplaçant par des matières appropriées celles exposées dans les exemples.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=84.1> 

  
(0,04 mole) d'acide (1-oxo-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique dans 400 ml d'eau, et on traite pendant une durée de

  
1 heure avec une solution de 4,0 g (0,075 mole) de borohydrure

  
de potassium dans 200 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant une heure, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=85.1> 

  
chloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à 121-122[deg.]C après recristallisation dans le benzène : 

  

 <EMI ID=86.1> 


  
EXEMPLE 2 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
On ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 1,2 g de borohydrure de potassium (0,022 mole) dans 30 ml

  
 <EMI ID=88.1> 

  
On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. On refroidit la solution limpide en bain de glace et on acidifie goutte à goutte avec de l'acide chlorhydrique concentré pour donner un solide blanc que l'on recueille, lave à l'eau, sèche à l'air pendant 16 heures, et recristallise deux fois dans

  
 <EMI ID=89.1>   <EMI ID=90.1> 

  
110-112[deg.]C.

  

 <EMI ID=91.1> 


  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=92.1> 

  
pendant 2 heures à +5[deg.]C et pendant 16 heures à 20-25[deg.]0 puis on verse dans 1 litre d'un mélange d'eau et de glace, contenant
150 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On sépare la phase organique  et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On lave les phases organiques combinées avec une solution de chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium à 10 % et à nouveau avec la solution de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient un liquide brun qui

  
 <EMI ID=93.1> 

  
4'-méthoxy-2-cyclopentyl-acétophénone, point de fusion 60-61,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=94.1> 


  
 <EMI ID=95.1> 

  
On dissout 51,6 g (0,18 mole) de 2',3'-dichloro-4'méthoxy-2-cyclopentyl-acétophénone dans 460 ml de dioxanne et
21,6 g (0,72 mole) de paraformaldéhyde et on ajoute 9,65 g d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange à 80-85[deg.]C pendant 20 heures. On évapore le dioxanne sous pression réduite. On ajoute de l'eau à la gomme résiduelle, qu'on extrait ensuite avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore l'éther puis en triturant le résidu avec 5 ml d'hexane, on obtient un solide qu'on cristallise dans la ligroïne pour obtenir 33,3 g de 2',3'- <EMI ID=96.1> 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
pentyl-acrylophénone dans 150 ml d'acide sulfurique à 98[deg.], et on agite à 20[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution en agitant à de l'eau glacée. On décante la ..phase aqueuse du produit gommeux et on ajoute une nouvelle quantité d'eau. Après 20 heures, la gomme se solidifie et cristallise <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
Etape D : 2-cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On chauffe à 175[deg.]C un mélange'agite de 14,96 g (0,05

  
 <EMI ID=101.1> 

  
1-indanone qui se sépare (12,2 g), 86 %), fond à 222-225[deg.]C après recristallisation dans le mélange 3:1 d'éthanol et d'eau.

  

 <EMI ID=102.1> 


  
 <EMI ID=103.1> 

  
On ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 8,55 g (0,03 mole) de 2-cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1indanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous azote, 10 ml de

  
 <EMI ID=104.1> 

  
le benzène), dans le tétrahydrofuranne (30 mi) en 10 minutes à
10-15[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]0 pendant 3 heures; , on refroidit à 10[deg.]C, on traite très lentement avec de l'acide

  
 <EMI ID=105.1>  de l'acide chlorhydrique à 20 % jusqu'à ce qu'à réaction acide. On décante le tétrahydrofuranne du résideux pâteux, on évapore à siccité et on triture le résidu avec du benzène pour donner 7,2 g de 2-cyclopentyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol qui fond à

  
 <EMI ID=106.1> 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 2 heures sous azote un mélange agité de 2,87 g (0,01 mole) de 2-cyclopentyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol, 4,14 g (0,03 mole) de carbonate de potassium, 1,70 g de bromoacétate d'éthyle (0,01 mole) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on traite avec 45 ml d'eau et 5 ml d'hy-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
nutes et on verse dans 200 ml d'eau glacée en agitant vigoureusement; et alors qu'on refroidit toujours à la glace, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à ce que le mélange soit acide, et l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique précipite.

  
EXEMPLE 4 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 89 g (0,50 mole) de 2,3-dichloro-anisole et de 120 g (0,59 mole) de chlorure de 6-bromo-hexanoyle dans 500 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 74 g (0,56 mole) de chlorure d'aluminium par por-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
pendant 18 heures puis on le verse dans 1 litre d'un mélange d'eau et de glace, contenant 100 ml d'acide chlorhydrique. On sépare la phase organique, on lave à l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium à 2 % et de l'acide chlorhydrique dilué. On évapore le  chlorure de méthylène sous.dépression, on dissout l'huile résiduelle dans l'éther, on sèche sur.sulfate de magnésium, on éva-  pore à 200 ml et on traite avec 600 ml d'hexane, ce qui fournit le 2,3-dichloro-4-(6-bromo-hexanoyl)-anisole qui fond à 52-53[deg.]C.,
 <EMI ID=110.1> 
  <EMI ID=111.1> 

  
On chauffe au bain-marie pendant 2 heures un mélange agité de 10 g de 2,3-dichloro-4-(6-bromo-hexanoyl)-anisole,

  
4 g de chlorhydrate de diméthylamine, 2 g de paraf ormaldéhyde

  
et 0,5 ml d'acide acétique, on traite avec 30 ml de DMF et on chauffe pendant 2 heures 1/2 supplémentaires. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on extrait à l'éther, on lave avec de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation de l'éther fournit 9 g de 2,3-dichloro-4-(6-chloro-2-méthylènehexanoyl)-anisole brut que l'on soumet à la cyclo-alcoylation par traitement avec 50 ml d'acide sulfurique concentré. un verse la solution d'acide sulfurique dans 300 ml d'eau, ce qui fournit

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1> 

  
indanone)

  
On porte au reflux en atmosphère inerte une suspension de 370 mg d'hydrure de sodium (0,0155 mole) dans 250 ml de 1,2diméthoxy-éthane. On ajoute en 20 minutes une solution de 4,5 g

  
 <EMI ID=115.1> 

  
indanone dans 50 ml de 1,2-diméthoxy-éthane et on conserve au reflux pendant 3 heures. On distille le solvant pour avoir un volume de 50 ml et on verse dans 300 ml d'eau, ce qui fournit

  
 <EMI ID=116.1> 

  
indanone) qui fond à 170[deg.]C après recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'eau.

  

 <EMI ID=117.1> 


  
 <EMI ID=118.1> 

  
indanone)

  
On chauffe pendant 1 heure à 185[deg.]C un mélange agité

  
 <EMI ID=119.1>   <EMI ID=120.1> 

  
après recristallisation dans le nitrométhane.

  

 <EMI ID=121.1> 


  
 <EMI ID=122.1> 

  
diol

  
On refroidit à 15[deg.]C une solution agitée de 8,1 g

  
(0,03 mole) de 5'-hydroxy-6',7'-dichlorospiro-(cyclopentane-1,2'indanone) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, et on traite en 5 minutes avec une solution de bis-(2-méthoxy-éthoxy)hydruro-alumi-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
agite la solution pendant 1/2 heure à 25[deg.]C, on refroidit à 10[deg.]C et on traite lentement avec une solution aqueuse à 20 % d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide. On évapore la phase organique en une huile, on dissout dans l'éther, on lave à l'eau,

  
on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant ce qui fournit 6,5 g de 6',7'-dichlorospiro-(cyclopentane-1,2'-

  
 <EMI ID=124.1> 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
 <EMI ID=126.1> 

  
de 4,1 g (0,015 mole) de 6',7'-dichlcrospiro-(cyclopentane-1,2'indan)-1',5'-diol, 3,6 g de carbonate de potassium et 3,1 ml de bromo-acétate d'éthyle dans 35 ml de diméthylformamide, en at-  mosphère inerte, on traite avec 45 ml d'eau et 5 ml d'hydroxyde de sodium 10 N, puis on chauffe à 95[deg.]C pendant 20 minutes et on verse dans 200 ml d'un mélange d'eau et de glace contenant 10 ml

  
 <EMI ID=127.1> 

  
à 135[deg.]C, après recristallisation dans le benzène.

  

 <EMI ID=128.1> 
 

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=129.1> 

  
dichloro-1-indanone, Exemple 3, étape C. On ajoute ensuite 1,16 g

  
 <EMI ID=130.1> 

  
et on agite le mélange à 80[deg.]C jusqu'à ce que cesse le dégagement d'hydrogène (2 heures). On refroidit la solution et on ajoute 7,5 ml d'iodure de méthyle, on porte à nouveau le mélange au reflux puis on le refroidit. On évapore la majeure partie de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute de l'eau au résidu qui se solidifie bientôt et qu'on cristallise dans le m&#65533;thyl-cyclohexane

  
 <EMI ID=131.1> 

  
cyclopentyl-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanono , point de fusion 109-111,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=132.1> 


  
 <EMI ID=133.1> 

  
indanone

  
On ajoute 3,4 g (0,0109 mole) de 2-cyclopentyl-2-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
anhydre et on ajoute 4,36 g (0,0327 mole) de chlorure d'aluminium. On porte le mélange au reflux pendant 1-heure et on décante du résidu gommeux qu'on.ajoute ensuite à 200 ml d'un mélange d'eau et de glace contenant 15 ml d'acide chlorhydrique
12 N. Le résidu solide qui se sépare est cristallisé dans le

  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
 <EMI ID=137.1> 

  
indan-1,5-diol

  
On ajoute goutte à.goutte à une solution agitée de 8,4 g (0,028 mole) de 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne, sous azote,

  
 <EMI ID=138.1> 

  
de sodium (à 70 % dans le benzène), dans 30 ml de tétrahydrofuranne, en conservant le mélange réactionnel entre 10 et 15[deg.]C.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
froidit à 10[deg.]C, on traite très lentement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à ce que le moussage cesse, puis avec de l'acide chlorhydrique à 20 % jusqu'à réaction acide. On décante le tétrahydrofuranne du résidu pâteux, on évapore à siccité, on reprend le résidu dans le benzène, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour donner 6,2 g de 2-cyclopentyl-2-méthyl-

  
 <EMI ID=140.1> 

  
tallisations dans le benzène donnent 1,9 g de l'isomère a de 2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol, point de fusion : 187-189[deg.]C.

  

 <EMI ID=141.1> 


  
A partir des liqueurs-mères de recristallisation de

  
 <EMI ID=142.1> 

  
chloro-indan-1,5-diol (1,9 g, 0,0053 mole), 1,3 g (0,0095 mole) de carbonate de potassium et 1,5 g (0,0095 mole) de bromoacétate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide, puis on traite avec 20 ml d'eau et 1,9 ml d'hydroxyde de sodium 10 N, et on chauffe au bain de vapeur pendant 1/2 heure. On verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'eau glacée et tout en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte en agitant de l'acide chlorhydrique 1 N, pour donner l'isomère a d'acide (1-hydroxy-2-cyclo-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
120-131[deg.]0 après cristallisation dans le benzène:hexane 1:1.

  

 <EMI ID=144.1> 
 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
En suivant pratiquement le processus décrit à l'exemple 5, Etape D, mais en remplaçant le 2-cyclopentyl-2-méthyl-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 100 g de 2,3dichloro-anisole (0,565 mole) et 66 g (0,62 mole) de chlorure d'isobutyryle dans 400 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 83 g (0,62 mole) de chlorure d'aluminium, pendant une heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25[deg.]C et après
24 heures on verse dans 400 ml d'eau glacée et 30 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de

  
 <EMI ID=147.1> 

  
distille sous dépression ce qui fournit 68 g de 2',3'-dichloro-

  
 <EMI ID=148.1> 

  

 <EMI ID=149.1> 


  
 <EMI ID=150.1> 

  
isobutyro-phénone (45 g, 0,183 mole) dans 150 ml d'acide acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes, puis on verse dans 600 ml d'eau glacée contenant 2 g de bisulfite

  
 <EMI ID=151.1> 

  
se sépare (48 g) et fond à 72-73[deg.] C après recristallisation dans l'hexane.

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
qui se sépare fond à 59[deg.]C après recristallisation dans l'éther de pétrole.

  

 <EMI ID=154.1> 


  
 <EMI ID=155.1> 

  
cyclohexane.

  

 <EMI ID=156.1> 


  
 <EMI ID=157.1> 

  
On chauffe en atmosphère inerte pendant 1 heure à 80-
85[deg.]C une suspension agitée de 12,2 g (0,05 mole) de 2-méthyl-5méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone et 1,43 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium dans 500 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre, on refroidit à 30[deg.]C et on traite avec de l'iodure de méthyle (8 ml).  On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 15 minutes, puis on distille le solvant sous dépression. On verse le produit brut dans 500 ml d'eau, on extrait dans l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, on cristallise le produit dans le méthylcyclohexane, pour fournir 8,2 g de 2,2-diméthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone qui fond à 142[deg.]C.

  

 <EMI ID=158.1> 
 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
On porte au reflux pendant 1 heure et on refroidit une suspension de 12,2 g (0,04? mole) de 2,2-diméthyl-5-méthoxy-6,7-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
nium dans 500 ml d'heptane. On décante l'heptane du mélange réactionnel et on verse le résidu solide dans 500 g de glace, et 5Q ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit qui se sépare
(7,6 g) fond à 273[deg.]C après cristallisation dans le nitrométhane.

  

 <EMI ID=161.1> 


  
 <EMI ID=162.1> 

  
On prépare le 2,2-diméthyl-6,7-dichloro-1,5-indanediol en suivant pratiquement le même processus que celui décrit

  
à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes :
6,1 g (0,025 mole) de 2,2-diméthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 8 ml de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 75 ml de tétrahydrofuranne. Le'procédé précédent donne le 2,2-diméthyl-6,7-dichloro-1,5-indanediol.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
oxy)-acétique

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2,2-diméthyl-6,7-dichloro5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même processus que celui décrit à l'exemple 4, étape F en utilisant les substances suivantes : 3,7 g (0,015 mole) de.2,2-diméthyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol, 3,6 g de carbonate de potassium et 3,1 ml de bromo-acétate d'éthyle, et 35 ml de diméthylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium conformément à l'exemple 4, étape F, ce qui donne l'a-

  
 <EMI ID=164.1>  . valéryle dans 1,2 litre de chlorure de méthylène et on traite avec 220 g (1,64 mole) de chlorure d'aluminium, pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25[deg.]C et après
24 heures on verse dans 3 litres d'eau glacée et 600 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et à l'eau, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le produit dans

  
 <EMI ID=165.1> 

  
isovalérophénone qui fond à 49-54[deg.]C.

  

 <EMI ID=166.1> 


  
 <EMI ID=167.1> 

  
valérophénone 75,0 g (2,5 mole), de paraformaldéhyde, de 327 g
(4,0 moles) de chlorhydrate de diméthylamine et 26 ml d'acide

  
 <EMI ID=168.1> 

  
heures supplémentaires, puis on verse dans 1,7 litre d'eau glacée. On dissout le produit brut-qui se sépare dans 600 ml de benzène et on sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation du benzène fournit 237 g de 2-méthylène-2',3'-dichloro-4'-méthoxy-isovaléro-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
duit de l'étape B (237 g) dans 400 ml d'acide sulfurique concentré, puis on l'ajoute lentement à une copieuse quantité d'eau glacée. Le produit se sépare et on le triture avec de l'eau froide, on neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on filtre et on sèche. La recristallisation dans le mélange de benzène et d'hexane fournit 134 g de 2-isopropyl-5méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 118-119[deg.]C.

  

 <EMI ID=170.1> 


  
 <EMI ID=171.1> 

  
On chauffe à 80-85[deg.]C en atmosphère inerte pendant une heure une suspension agitée de 7,3 g (0,025 mole) de 2-isopropyl- <EMI ID=172.1> 

  
de sodium dans 250 ml de %2-diméthoxy-éthane anhydre, on refroidit à 30[deg.]C, et on traite avec 6 ml d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange réactionnel à 80[deg.]C, puis on distille le solvant sous dépression et on verse le résidu dans de l'eau glacée. La

  
 <EMI ID=173.1> 

  
sépare (7,0 g) fond à 143[deg.]C après recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'eau.

  

 <EMI ID=174.1> 


  
 <EMI ID=175.1> 

  
On porte au reflux pendant une heure puis on refroidit une suspension agitée de 7,0 g (0,0244 mole) de 2-néthyl-2isopropyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, et 9,0 g (0,068 mole) de chlorure d'aluminium dans 400 ml d'heptane. On décante l'heptane du mélange réactionnel et on verse le résidu solide dans

  
300 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit brut dans 300 ml d'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on distille à un volume de 100 ml et

  
on traite avec 100 ml d'hexane. La 2-méthyl-2-isopropyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone qui se sépare (6,5 g) fond à 215[deg.]C.

  

 <EMI ID=176.1> 


  
 <EMI ID=177.1> 

  
On prépare le 2-méthyl-2-isopropyl-6,7-dichloro-1,5indane-diol en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes : 8,2 g (0,03 mole) de 2-méthyl-2-isopropyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, 10 ml de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-hydruroaluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 100 ml de tétrahydrofuranne.

  
Le processus précédent donne le 2-méthyl-2-isopropyl6,7-dichloro-1,5-indane-diol.

  
Etape G : Acide (1-hydroxy-2-isopropyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-isopropyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 8,3 g (0,03 mole) de 2-méthyl-2isopropyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol, 7,2 g de carbonate de potassium, 6,2 ml de bromo-acétate d'éthyle et 70 ml de diméthylformamide et on hydrolyse l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium conformément à l'exemple 4, étape

  
 <EMI ID=179.1> 

  
On ajoute 1,68 g (0,015 mole) de tert.-butylate de potassium dans 40 ml d'alcool tert.-butylique à une solution au reflux de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone dans 50 ml de benzène. Après un reflux de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 1,72 g (0,01 mole) de bromure de benzyle dans 10 ml de benzène. Après 30 minutes de reflux supplémentaire, on refroidit le mélange et on ajoute 10 ml d'eau et on évapore le mélange à siccité. On lave le résidu avec de l'eau et on reprend avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On utilise directement à l'étape suivante le résidu sirupeux de 3 g de 2-benzyl-2-métjyl-5-méthoxy-6,7-dichlo-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
dichloro-1-indanone, avec 60 g de chlorhydrate de pyridine et on chauffe le mélange à 180[deg.]C pendant 3 heures. On verse le liquide foncé dans 1 litre d'eau et on recueille le produit pulvérulent foncé et on le cristallise dans l'acide acétique pour obtenir

  
2 g de 2-benzyl-2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, point de fusion 219-221[deg.]C. Le produit est identifié par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

  
 <EMI ID=181.1>   <EMI ID=182.1> 

  
On prépare le 2-benzyl-2-méthyl-6,7-dichloro-1,5indane-diol en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes : 4,8 g (0,015 mole) de 2-benzyl-2-méthyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, 5 ml de bis-(2-méthoxy-éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 50 ml de tétrahydrofuranne.

  
Le procédé ci-dessus donne le 2-benzyl-2-méthyl-6,7dichloro-1,5-indane-diol.

  
 <EMI ID=183.1> 

  
indanyloxy)-acétique

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-benzyl-2-méthyl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 4,8 g (0,015 mole) de 2-benzyl-2méthyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol, 3,6 g de carbonate de potassium, 3,1 ml de bromo-acétate d'éthyle et 35 ml de diméthylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, conformément à l'exemplr 4, étape F, ce qui donne l'acide (1-hydroxy-2-benzyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=184.1> 

  
Etape A : (1-oxo-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétonitrile

  
On porte au reflux pendant 18 heures un mélange de
24,5 g (0,1 mole) de 2-éthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-indanone,
13,8 g (0,10 mole) de carbonate de potassium anhydre, 7,55 g
(0,10 mole) de chloro-acétonitrile et 1,66 g d'iodure de potassium dans 0,5 litre d'acétone. Le produit qui précipite par addition d'eau au mélange réactionnel (20 g, 71 %) fond à 
139-141[deg.]C après recristallisation dans le chlorure de butyle.

  

 <EMI ID=185.1> 


  
 <EMI ID=186.1> 

  
tétrazole 

  
On chauffe au bain-marié pendant une heure un mélange de 7,5 g (0,0265 mole) de (1-oxo-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétonitrile, 2,02 g (0,031 mole) d'azide 'de sodium et 1,68 g (0,0031 mole) de chlorure d'ammonium dans 40 ml de diméthylformamide et on verse dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, fournissant 7,3 g (85 %) de 5-(1-oxo-2éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole qui fond à
205-206[deg.]C après cristallisation dans le nitrométhane.

  

 <EMI ID=187.1> 


  
 <EMI ID=188.1> 

  
indanyloxy-méthyl)-tétrazole, en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 1, en utilisant les subs-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
dichloro-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole, 2,0 g de borohydrure de potassium et 200 ml 6,'eau.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
6,7-dichloro-5-indanyloxyméthyl)-tétrazole.

EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=191.1> 

  
phénone 

  
En appliquant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 3, étape A, en utilisant les substances suivantes : 36,5 g
(0,234 mole) de 2-méthyl-3-chloro-anisole, 37,7 g (0,257 mole) de chlorure de cyclopentyl-acétyle, 34,3 g (0,257 mole) de  chlorure d'aluminium et 250 ml de chlorure de méthylène, on ob-

  
 <EMI ID=192.1> 

  

 <EMI ID=193.1> 


  
 <EMI ID=194.1> 

  
En suivant pratiquement le procédé décrit l'exemple 3, étape B, en utilisant les substances suivantes : 45 g (0,169

  
 <EMI ID=195.1> 

  
phénone, 12,6 g (0,42 mole) de paraf ormaldéhyde, 61 g (0,75 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et 4,2 ml d'acide acétique, on

  
 <EMI ID=196.1> 

  
pentyl-acrylophénone, qui fond après recristallisation dans l'éther de pétrole à 45-46,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=197.1> 


  
 <EMI ID=198.1> 

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 3, étape C, en utilisant les substances suivantes, 36,3 g de 2'-

  
 <EMI ID=199.1> 

  
méthoxy-6-méthyl-7-chloro-1-indanone qui, après recristallisation dans l'hexane, fond à 73-74[deg.]C.

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  
none

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 5, étape A, en utilisant les substances suivantes : 2,79 g (0,01

  
 <EMI ID=202.1> 

  
2,8 g (96 %) de 2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-5-méthoxy-7-chloro-1indanone, qui fond à 48-52[deg.]C après purification par chromatographie.

  

 <EMI ID=203.1> 


  
 <EMI ID=204.1> 

  
none

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'exemple 3, étape B, en utilisant les substances suivantes : 5,4 g (0,0184

  
 <EMI ID=205.1>   <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  

 <EMI ID=208.1> 


  
 <EMI ID=209.1> 

  
indan-1,5-diol en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances suivantes : 8,37 g (0,03 mole) de 2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-5-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
de tétrahydrofuranne.

  
Le procédé ci-dessus donne le 2-cyclopentyl-2,6-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
5-indanyloxy)-acétique 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-7-chloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 4,2 g (0,015 mole) de 2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-7-chloroindan-1,5-diol, 3,6 g de carbonate de potassium, 3,1 ml de bromoacétate d'éthyle et 35 ml de dimé-' thylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant avec de l'hydroxyde de sodium aqueux conformément à l'exemple 4, étape F, on obtient l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2,6-diméthyl-7chloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=212.1> 

  
On ajoute 12,6 g (0,25 mole) d'hydroxyde de sodium solide à une solution au reflux de 15,6 g (0,05 mole) de 2cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-1,5-indane-diol (Exemple 5, étape C), dans 500 ml d'acétone en atmosphère inerte. On ajoute en 10 minutes, 7,6 g (0,69 mole) de chloroforme dans 50 ml d'acétone, goutte à goutte.On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, puis on évapore à siccité sous dépression. On dissout le résidu dans l'eau, on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique, ce qui fournit l'acide a,a-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
 <EMI ID=213.1> 

  
En suivant le procédé décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant comme réactifs 31 g (0,1 mole) de 2-cyclopentyl2-méthyl-6,7-dichloroindan-1,5-diol (Exemple 5, étape C), 15,2 g

  
 <EMI ID=214.1> 

  
(0,11 mole) de 4-bromo-butyrate d'éthyle, 200 ml d'eau et 40 ml d'hydroxyde de sodium 10 N on obtient l'acide 4-(1-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
EXEMPLE 13 

  
Acide 3-(1-hydroxy-2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)propionique

  
On dissout 15,6 g (0,05 mole) de 2-cyclopentyl-2-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
10 % d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution au reflux et on ajoute 36,0 g (0,5 mole) de P-propiolactone à un taux tel qu'on conserve le mélange réactionnel au reflux. On rend basique le mélange réactionnel par addition d'hydroxyde de sodium à 10 %. On refroidit le mélange réactionnel et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit avec de l'é-, ther et on extrait de la solution éthérée avec une solution à

  
5 % de bicarbonate de sodium. L'acidification fournit le produit désiré. 

EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=217.1> 

  
pentyl-acétophénone en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 3 étape A, en utilisant les substances suivantes : 63,1 g (0,327 mole) de 2,3-dichlorothio-anisole,
300 ml de chlorure de méthylène, 52,7 g (0,367 mole) de chlorure  <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
suivantes ; 54,5 g (0,18 mole) de 2' ,3'-dichloro-4'-méthylthio2-cyclopentyl-acétophénone, 21,6 g (0,72 mole) de paraformaldéhyde, 9,65 g d'acide sulfurique concentré et 450 ml de dioxanne. Etape C : 2-cyclopentyl-5-méthylthio-6,7-dichloro-1-indanone

  
 <EMI ID=220.1> 

  
1-indanone en suivant.pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 3, étape 0, en utilisant les substances sui-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
indanone 

  
On prépare le 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-méthylthio-6,7dichloro-1-indanone en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 5, étape A, en utilisant les substances suivantes : 7,9 g (0,025 mole) de 2-cyclopentyl-5-méthylthio-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
On ajoute par petites portions 460 mg de sodium (0,02 atome-gramme) à une suspension agitée de 3,59 g (0,01 mole) de 2-cyclopentyl-5-méthylthio-6,7-dichloro-1-indanone dans 100 ml d'ammoniac liquide, refroidi en bain de neige carbonique et d'acétone, jusqu'à ce que persiste une coloration bleue permanente. On ajoute 1,0 g de'chlorure d'ammonium,, on évapore l'excès d'ammoniac et on dissout le mélange réactionnel dans l'eau, on acidifie et on extrait avec de l'éther, qu'on lave à l'eau, sèche sur sulfate 'de magnésium et on évapore sous dépression

  
ce qui fournit le 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-mercapto-6,7-dichlord1-indanone. 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
indanol 

  
En suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape E, en utilisant les substances sui-

  
 <EMI ID=224.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone, 10 ml de bis-(2-méthoxyéthoxy)-hydruroaluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) et 100 ml de tétrahydrofuranne, on obtient le 2-cyclopentyl-2-méthyl-5-mercapto6,7-dichloro-1-indanol.

  
 <EMI ID=225.1> 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2-méthyl6,7-dichloro-5-indanylthio)-acétique en suivant pratiquement le

  
 <EMI ID=226.1> 

  
potassium, 3,1 ml de bromoacétate d'éthyle, et 35 ml de diméthylformamide, et l'hydrolyse de l'ester résultant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium conformément à l'exemple 4, étape F, on obtient l'acide (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2-méthyl-6,7dichloro-5-indanylthio)-acétique.

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=227.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 88,5 g (0,5 mole) de 2,3-dichloro-anisole, 81 g (0,55 mole) de chlorure de cyclohexane-carbonyle dans 400 ml de chlorure de méthylène, et on traite avec 74 g (0,55 mole) de chlorure d'aluminium en un laps de 1/2 heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à

  
 <EMI ID=228.1> 

  
200 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % et une solution saturée de sel, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après l'évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'hexane pour donner
42,3 g de cyclohexyl-2,3-dichloro-4-méthoxyphényl-cétone qui

  
 <EMI ID=229.1>  

  

 <EMI ID=230.1> 


  
 <EMI ID=231.1> 

  
On ajoute goutta goutte 22,4 g (0,14 mole) de brome dans 50 ml d'acide acétique, à une solution agitée de 40 g (0,14 mole) de cyclohexyl-2,5-dichloro-4-méthoxyphényl-cétone et 0,5 ml d'acide bromhydrique à 30 % dans 400 ml d'acide acétique en un laps de 1/2 heure à 25[deg.]C. On verse le mélange dans 1,5 litre d'eau et 10 g de bisulfite de sodium. On cristallise le produit qui précipite dans le cyclohexane, pour donner 47,3 g de 1-bromocyclo-

  
 <EMI ID=232.1> 

  

 <EMI ID=233.1> 


  
 <EMI ID=234.1> 

  
de 1-cyclohexényl-2,3-dichloro-4-méthoxy-phényl-cétone qui fond . à 126-129[deg.]C après séchage à 60[deg.]C sous vide pendant 16 heures.

  

 <EMI ID=235.1> 


  
 <EMI ID=236.1> 

  
9-one 

  
On chauffe à 90[deg.]C pendant 17 heures en pot à résine un . mélange agité de 34 g (0,12 mole) de 1-cyclohexényl-2,3-dichloro4-méthoxy-phényl-cétone, et 340 g d'acide polyphosphorique. On ajoute 1 kg de glace pilée pour précipiter le produit qui par cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et de cyclohexane

  
 <EMI ID=237.1> 

  
fluorèn-9-one, qui fond à 169-171[deg.]C.

  

 <EMI ID=238.1> 
 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
9-one

  
On chauffe à 170[deg.]C pendant 2 heures un mélange agité

  
 <EMI ID=240.1> 

  
à 212-219[deg.]C après recristallisation dans l'éthanol.

  

 <EMI ID=241.1> 


  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
carbonate de potassium et 4,37 g (0,0262 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 30 ml de diméthylformamide, puis on traite avec

  
 <EMI ID=244.1> 

  
bain de vapeur pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=245.1> 

  
d'eau.

  

 <EMI ID=246.1> 


  
 <EMI ID=247.1> 

  
acétique dans 100 ml d'eau, et on traite pendant 1 heure avec une solution de 0,02 mole de borohydrure de potassium dans 100 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On acidifie le mélange réactionnel par addition goutte à goutte d'a-

  
 <EMI ID=248.1> 

  
recristallise dans le benzène, EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=249.1> 

  
On chauffe au reflux une solution de 2',3'-dichloro-4'-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
nol. On ajoute alternativement 40 g d'une solution d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, et du sulfate de diméthyle, par petites portions on 1/2 heure, de sorte que le mélange réactionnel reste toujours alcalin. Par refroidissement la 2',3'-di-

  
butyrophénone dans 350 ml d'éthanol avec 35,9 ml d'hydroxyde de sodium à 20 %. On agite le mélange réactionnel pendant 22 heures, délai pendant lequel le 2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-butyryl)anisole se sépare. Point de fusion 127-1300C.

  
 <EMI ID=251.1> 

  
après recristallisation dans l'hexane.

  

 <EMI ID=252.1> 


  
 <EMI ID=253.1> 

  

 <EMI ID=254.1> 


  
 <EMI ID=255.1> 

  
On chauffe à 95-100[deg.]C pendant 6 heures puis à 80-85[deg.]C pendant 16 heures un mélange agité de 55,6 g (0,166 mole) de  2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-butyryl)-anisol et 550 g d'acide polyphosphorique puis on verse dans 2 litres d'eau, ce qui four-

  
 <EMI ID=256.1> 

  
fond à 114-116[deg.]C après recristallisation-dans le mélange d'acide acétique et d'eau. 

  

 <EMI ID=257.1> 


  
 <EMI ID=258.1> 

  
On porte au reflux pendant 5 heures un mélange agité  de 13,9 g (0,04-15 mole) de 2-éthyl-3-phényl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone et 13,6 g (0,104 mole) de chlorure d'aluminium dans 120 ml d'heptane, puis on refroidit. On décante l'heptane, et on traite le résidu dans 100 ml d'eau glacée, contenant de l'acide chlorhydrique. On extrait la gomme qui se sépare dans l'éther, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore l'éther sous dépression, ce qui fournit 11,3 g de 2éthyl-3-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à
220-222[deg.]C, après recristallisation dans le méthanol.

  

 <EMI ID=259.1> 


  
 <EMI ID=260.1> 

  
ro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 4, étape F, en utilisant les substances suivantes : 16,6 g (0,0518 mole) de 2-éthyl-3-phényl5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 14,4 g (0,104 mole) de carbonate de potassium 17,3 g (0,104 mole) de bromoacétate d'éthyle et 80 ml de diméthylformamide, et on hydrolyse l'ester résultant

  
 <EMI ID=261.1> 

  
d'acide (1-oxo-2-éthyl-3-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui après recristallisation dans l'acide acétique, fond à
203-206[deg.]C.

  

 <EMI ID=262.1> 


  
Etape F : Acide (1-hydroxy-2-éthyl-3-phényl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
On prépare l'acide (1-hydroxy-2-éthyl-3-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit à l'exemple 1, en utilisant les substances suivantes : 7,58 g (0,02 mole) d'acide (1-oxo-2-éthyl-3phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique, 2,0 g de borohydrure de potassium et 200 ml d'eau. En suivant ce procédé on

  
 <EMI ID=264.1>  

  
 <EMI ID=265.1> 

  
On ajoute 8,42 g (0,075 mole) de tert.-butylate de potassium dans 300 ml d'alcool tert.-butylique anhydre à une solution au reflux de 12,26 g (0,05 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone préparé comme il est décrit à l'exemple 6, étapes A à D, dans 50 ml de benzène, Après un reflux de 2 heures,

  
 <EMI ID=266.1> 

  
de chlorure de diphényl-iodonium dans 1 litre d'alcool tert.butylique. Après un reflux pendant 2 heures supplémentaires, on refroidit le mélange, on ajoute 300 ml d'eau et on évapore le mélange à siccité sous vide pour donner 4,97 g de 2-phényl-2-

  
 <EMI ID=267.1> 

  
après cristallisation dans le mélange 1:2 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=268.1> 

  
On mélange 4,94 g (0,015 mole) de 2-phényl-2-méthyl-5méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone avec 50 g de chlorhydrate de pyridine et on chauffe le mélange à 175[deg.]C pendant 1 heure, puis on verse dans 500 ml d'eau et on recueille le produit qu'on cristallise dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau, pour obtenir la

  
 <EMI ID=269.1> 

  
indan-1,5-diol

  
On ajoute sous azote, goutte à goutte en un laps de 

  
10 minutes à une solution agitée de 14,3 g (0,047 mole) de 2méthyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone dans 150 ml

  
de tétrahydrofuranne, 17 ml de bis-(2-méthoxyéthoxy)-hydruroaluminate de sodium (à 70 % dans le benzène) dans 50 ml de tétrahydrofuranne tout en conservant la température réactionnelle à
10-15[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]C pendant 26 heures, on refroidit à 10[deg.]C, on traite lentement avec de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à ce que le moussage cesse, puis avec de l'acide chlorhydrique à 20 % jusqu'à réaction acide. On décante le tétrahydrofuranne du résidu pâteux, on évapore à sicci-té et on reprend le résidu dans 300 ml de benzène. Le produit insoluble homogène qui se sépare à cette étape est principale-

  
 <EMI ID=270.1> 

  
autre purification. On sèche la solution benzénique sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité pour fournir'8,57 g d'un mélange d'isomères. Trois cristallisations dans le benzène donnent 3,0 g de l'isomère p de 2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloroindan-1,5-diol, point de fusion 163-165[deg.]C et on l'utilise à l'exemple 18 ci-après sans autre purification.

  
 <EMI ID=271.1> 

  
de potassium et 866 mg (0,0052 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 15 ml de diméthylf ormamide, puis on traite avec 15 ml d'eau et 1 millilitre d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,01 mole) et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure. On verse le mélange

  
 <EMI ID=272.1> 

  
d'acide chlorhydrique pour précipiter 520 mg d'isomère a d'acide
(1-hydroxy-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à 178-179[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane.

  

 <EMI ID=273.1> 


  
 <EMI ID=274.1> 

  
On chauffe pendant 2 heures 1/2 à 55-60[deg.]C un mélange agité de 3,00 g (0,0097 mole) d'isomère (3 de 2-méthyl-2-phényl6,7-dichloro-indan-1,5-diol, 2,68 g (0,0194 mole)-de carbonate de potassium et 3,24.g (0,0194 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 60 ml de diméthylf ormamide, puis on traite avec 60 ml d'eau et 4 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,04 mole), et on chauffe à 100[deg.]C pendant une heure. On verse le mélange

  
 <EMI ID=275.1>   <EMI ID=276.1> 

  
qui fond à 160-162[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane. 

  

 <EMI ID=277.1> 


  
Les composés, nouveaux selon la présente invention

  
sont des agents diurétiques et salure tiques, et en outre sont capables de maintenir la concentration en acide urique dans le sang au taux antérieur au traitement ou même de provoquer la diminution de la concentration en acide urique . On peut administrer les composés selon la présente invention sous une grande variété de doses thérapeutiques dans des véhicules classiques, par exemple sous forme de comprimés pour l'administration par voie orale ou par injection intra-veineuse. De même la dose quo-  tidienne des produits peut être modifiée dans une large gamme

  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
inférieures à la dose toxique ou léthale des produits. 

  
On peut préparer par exemple une dose unitaire des 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
l'un de ses dérivés appropriés sels, esters, ou amides, avec 

  
149 mg de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium et en plaçant 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
similaire, en utilisant une quantité plus grande de composant  actif et moins de lactose, on peut placer d'autres formes de dosages en capsules de gélatine ? 1 et s'il est nécessaire de mélanger plus de 200 mg de composants, on peut utiliser des capsules plus grandes. On peut préparer les comprimés, les pilules ou autres formes de doses unitaires des composés selon la présente invention par des procédés classiques et, si- on le désire, on peut préparer des élixirs ou des solutions injectables, par  des procédés bien connus des pharmaciens. Une quantité efficace  du médicament correspond en général à une dose comprise entre 

  
 <EMI ID=284.1>  gamme est comprise entre environ 1 mg et 10 mg/kg de poid.s corporel. 

  
Il entre également dans le cadre de la présente invention de combiner deux ou plusieurs des composés selon la présente invention sous forme de dose unitaire avec d'autres diurétiques et salurétiques connus ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs sous forme de dose unitaire.

  
L'exemple suivant est compris pour illustrer la préparation d'une forme représentative de dose unitaire :

  
EXEMPLE 19

  
 <EMI ID=285.1> 

  
capsule

  

 <EMI ID=286.1> 


  
 <EMI ID=287.1> 

  
stéarate de magnésium à travers une toile à tamiser de 0,25 mm d''ouverture de mailles sur la poudre et on mélange les composants combinés pendant 10 minutes puis on remplit une capsule sèche

  
en gélatine ? 1.

  
On peut préparer des capsules similaires remplies à sec, en remplaçant le composant actif de l'exemple ci-dessus

  
par l'un quelconque des composés nouveaux selon 3a présente invention.

  
Il apparaîtra d'après la description précédente, que les produits (I) selon la présente invention d'acides [1-hydroxy5-indanyloxy (ou thio)]-alcanoïques constituent une classe précieuse de composés qui n'ont pas été préparés jusqu'à présent.

  
Le spécialiste de cette question appréciera aussi que les procédés décrits dans les exemples précédents sont purement illustratifs et sont susceptibles de grandes variations et modifications sans pour autant s'écarter de l'esprit de la présente invention.



   <EMI ID = 1.1>

  
The present invention relates to novel chemicals and processes, certain starting materials or intermediates of which are described in two US patents in the name of the Applicant under the? 3,704,314 and 3,668,241.

  
The present invention relates to a novel class of chemical compounds which can be generally described as being

  
 <EMI ID = 2.1>

  
their non-toxic, pharmacologically acceptable derivatives, salts, esters and amides. One of the aims of the present invention is also to describe methods for preparing the acids

  
 <EMI ID = 3.1>

  
have shown that the present products are effective diuretic and saluretic agents, which can be used in the treatment of conditions associated with fluid and electrolyte retention. The present products are also useful in the treatment of hypertension. In addition these compounds are capable

  
to maintain the concentration of uric acid in the body at pre-treatment levels or even to effect a decrease in the concentration of uric acid.

  
When administered in therapeutic doses, with conventional carriers, the present products effectively decrease the amount of sodium and chloride ions in the body, reduce the level of harmful fluids to acceptable levels, and in general decrease the disorders generally associated. to edema. Moreover, these compounds solve the major problem associated with many diuretics and saluretics currently available. Many diuretics and saluretics currently available have a tendency, when administered, to induce hyperuricemia which can cause precipitation of uric acid or sodium urate, or both, in the body which can cause mild to severe cases of gout.

   The compounds according to the present invention then provide an effective tool for treating patients who require diuretic and saluretic treatment without incurring the risk of inducing gout.

  
 <EMI ID = 4.1>

  
noïques (I) according to the present invention have the following formula:

  

 <EMI ID = 5.1>


  
in which A represents an oxygen or sulfur atom, R represents a lower alkyl group containing from 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl groups , n-pentyl and the like; a cycloalkyl group, for example a cycloalkyl group containing from 3 to 6 nuclear carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like;

  
a phenyl or substituted phenyl group in which the substituents are lower alkyl groups or a halogen atom; a thienyl or substituted thienyl group in which the substituents are lower alkyl groups or a halogen atom;

  
 <EMI ID = 6.1>

  
containing from 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and the like; a phenyl-lower alkyl group, in which the lower alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, phenyl-propyl groups

  
and the like; a phenyl or substituted phenyl group, in which the substituents are lower alkyl groups or a halogen atom; a thienyl or substituted thienyl group in which the substituents are alkyl groups or a halogen atom; or appropriate groups falling within the preceding definitions

  
 <EMI ID = 7.1>

  
which they are attached to form a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 nuclear carbon atoms which may be unsubstituted or substituted with a lower alkyl group, for example a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, methyl-cyclopropyl group and the like ;

  
R <2> represents a hydrogen atom, an aryl group such as phenyl and lower alkyl, containing from 1 to 5 atoms

  
of carbon, or else R and R <2> taken together with the carbon atoms to which they are attached, represent a cycloalkyl group, X represents a hydrogen atom, a methyl group or a halogen atom, such as chlorine, bromine, fluorine and the like, X <2> represents a methyl group or a halogen atom

  
 <EMI ID = 8.1>

  
containing 3 to 4 carbon atoms, for example trimethylene, tetramethylene, 1,3-butadienylene and the like, and Y represents an alkylene or halo-alkylene radical with a maximum of

  
4 carbon atoms, which contains 1 to 3 linear carbon atoms between the oxy (or thio) group and the carboxyl group,

  
for example, methylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene and the like.

  
Preferred representatives according to the present invention are (1-hydroxy-6,7-disubstituted-5-indanyloxy) -acetic acids which have the following structural formula:

  

 <EMI ID = 9.1>


  
in which R5 represents a hydrogen atom or a phenyl group, R <3> represents a lower alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl, a cycloalkyl group containing 5 or 6 nuclear carbon atoms, such as cyclopentyl or cyclohexyl, a phenyl or substituted phenyl group, wherein the substituents are lower alkyl groups or a halogen atom, a thienyl or substituted thienyl group in which the substituents are lower alkyl groups

  
 <EMI ID = 10.1>

  
a lower alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups,

  
R5 and R4 come together to form a cycloalkyl group, such as

  
 <EMI ID = 11.1>

  
the carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl radical containing 5 to 6 nuclear carbon atoms, such as cyclopentyl, cyclohexyl and the like; and X <3>

  
 <EMI ID = 12.1>

  
a methyl group or a chlorine atom, and the non-toxic, pharmacologically acceptable derivatives, sols, esters and amides. Other groups of preferred compounds falling within the broad generic description are those of compounds (with reference to formula I) in which X and X <2> are the same or different and represent a methyl group or a chlorine atom, Y represents a methylene group, A represents an oxygen atom,

  
R <2> represents a hydrogen atom and
(a) R represents a cycloalkyl group and R a lower alkyl group; <EMI ID = 13.1> hydrogen atom;
(c) R represents a phenyl group and R represents a lower alkyl group;
(d) R represents a substituted phenyl group and R represents a lower alkyl group; <EMI ID = 14.1> lower alkyl, or <EMI ID = 15.1> lower alkyl group.

  
Particularly preferred compounds among the seven groups listed above are those in which <EMI ID = 16.1> isopropyl; <EMI ID = 17.1> methyl or ethyl; (d) R represents a chlorophenyl group and R represents a methyl group, or
(e) R represents a thienyl group and R represents a methyl group.

  
The foregoing class of compounds exhibits particularly good diuretic and saluretic activity and either maintain the uric acid concentration in the body at the pre-treatment level or even cause a decrease in the uric acid concentration.

  
 <EMI ID = 18.1>

  
Carbon linear atoms (Y ') can be prepared by two methods. One of the methods consists of reacting a haloacetic acid or its ester of formula

  
0

  
born

  
ZY'COR in which R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl, ethyl and the like, and Z represents a halogen atom such as bromine,

  
chlorine, iodine and the like, with an appropriate 5-hydroxy- (or mercapto) 1-indole (II, infra). The following equation illustrates this reaction:

  

 <EMI ID = 19.1>
 

  
 <EMI ID = 20.1>

  
above. The reaction is generally carried out in the presence of a base such as an alkali metal carbonate, hydroxide or alcoholate, such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium ethoxide and the like. Any solvent may be used which is inert or substantially inert to the reactants and in which the reactants are reasonably soluble. Acetone, ethanol and dimethylformamide, for example, have been shown to

  
 <EMI ID = 21.1>

  
the reaction at a temperature between about 25 [deg.] C and the reflux temperature of the particular solvent used. The reaction with haloacetic acid is usually completed in 10 to
About 60 minutes. If a haloacetic acid ester is used, the resulting ester can be hydrolyzed to the free acid by methods well known to those skilled in the art.

  
A second process for the preparation of the compounds of

  
 <EMI ID = 22.1>

  
 <EMI ID = 23.1>

  
lene or haloalkylene with a maximum of 4 carbon atoms, which contains 1 to 3 carbon atoms linear between the oxy (or thio) group and the carboxyl group, for example methylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, ethylene, sorting-

  
 <EMI ID = 24.1>

  
as defined above, consists in treating a 1-oxo-compound
(III, supra) with a reducing agent such as sodium or potassium borohydride. The reaction is carried out using water or a mixture of water and methanol as a solvent and applying temperatures from 5 to 50 [deg.] C; the reaction is illustrated as follows:

  

 <EMI ID = 25.1>
 

  
 <EMI ID = 26.1>

  
in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, preferably while the solution is heated to reflux temperature; followed by acidification of the intermediate

  
 <EMI ID = 27.1>

  
luster reaction:
 <EMI ID = 28.1>
  <EMI ID = 29.1>

  
above, and M represents a cation from an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate such as a sodium or potassium cation.

  
The 5-hydroxy- (or mercapto) -1-indanols (II, supra) which also exhibit diuretic and uricosuric properties, are prepared by treatment of the corresponding substituted 5-hydroxy- (or mercapto) 1-indanone (IV) with a reducing agent such as lithium tetrahydruroaluminate, sodium bis (2methoxyethoxy) hydruroaluminate and the like, in an anhydrous solvent such as ether, tetrahydrofuran, 1,2dimethoxyethane and the like. The reaction is advantageously carried out at a temperature between 0 and 50 [deg.] C, for

  
5 hours to 3 days. The product is generated by acidifying the reaction mixture with a mineral acid such as hydrochloric acid.

  
The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 30.1>


  
 <EMI ID = 31.1>

  
above.

  
In the case where R2 represents a hydrogen atom and R is not identical to R, a mixture of isomers is obtained

  
 <EMI ID = 32.1>
 <EMI ID = 33.1>
 The resulting isomers are separated by crystallization from suitable solvents.

  
5-Hydroxy (or mercapto) -1-indanones (IV, supra) are prepared by treatment of correspondingly substituted 5-alkoxy (lower) - (or lower alkyl-thio) -1-indanone
(V) with an ether separating agent such as aluminum chloride, pyridine hydrochloride, sodium in liquid ammonia and the like. When aluminum chloride is used, the solvent can be heptane, carbon disulfide, methylene chloride and the like, and when pyridine hydrochloride is used, it is not necessary to use a solvent. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 34.1>


  
wherein A, R, R <1>, R <2>, X <1>, X <2> and R6 are as defined above.

  
The 5-lower alkoxy- (or lower alkyl-thio) -1 indanones 2,2-disubstituted (V, - supra) which exhibit uricosuric activity are prepared by treatment of a 5-lower alkoxy (or lower alkyl-thio) - 2-substituted 1-indanone (Va,

  
 <EMI ID = 35.1>

  
 <EMI ID = 36.1>

  
this reaction by first treating a 2-substituted 5-lower alkoxy-1indanone (Va) with a suitable base, for example an alkali metal hydride, such as sodium hydride and the like, or an alkali metal alcoholate, for example potassium tert-butoxide and the like. Other bases can be used, including sodium amide, lithium amide and the like. This compound made basic is then treated with the reac-

  
 <EMI ID = 37.1>

  
which is inert or practically inert with respect to the reactants.

  
Suitable solvents include, for example 1,2-dimethoxyethane, tertiary butanol, benzene, dimethylformamide

  
and the like. The reaction can be carried out at a temperature of between about 25 and 150 [deg.] C. In general, the reaction is carried out at a temperature of between about 75 and 90 [deg.] C.

  
The following reaction illustrates this process:

  

 <EMI ID = 38.1>


  
wherein A, R, R <1>, R <2>, R6, X <1>, X <2> and Z are as defined above.

  
A variant of the process can also be applied to prepare compounds (of formula V) in which R represents a phenyl, substituted phenyl, thienyl or substituted thienyl group, for which the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom. The raw material in this

  
 <EMI ID = 39.1>

  
strong base, then with a reagent such as a diphenyliodonium halide or a dithienyl-iodonium halide, for example chloride or bromide, according to the following equation:

  

 <EMI ID = 40.1>


  
 <EMI ID = 41.1>

  
above.

  
The reaction conditions are as described for the preparation of V from Va above.

  
 <EMI ID = 42.1>

  
2-substituted indanones (Va, supra) used above can

  
prepare in various ways. One of the methods is to treat 2-substituted 5-hydroxy-1-indanone with an alkylating agent such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate in the presence of a base such as sodium hydroxide or sodium hydroxide. potassium hydroxide. Other alkylating agents which can be used include methyl iodide, ethyl iodide and the like, using dimethylformamide as the preferred solvent and potassium carbonate as the base. The 2-substituted 5-hydroxy- (and 5-mercapto) 1-indanones used in this particular process are known compounds, described for example in US Patents Nos. [Deg.] 3,668,241 and 3 704 314.

  
A second process for the preparation of 5-lower alkoxy-
(and lower alkyl-thio) -1-indanones 2-substituted (Va) comprises the cyclo-alkylation of a (2-alkylidene-alkanoyl) -benzene, substituted on the ring by a lower alkoxy (or lower alkyl-thio) group (VI, infra) by treatment with an electron acceptor acid, for example a Lewis acid such as concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride and the like. The reaction can be carried out at temperature

  
 <EMI ID = 43.1>

  
reaction at room temperature. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 44.1>


  
 <EMI ID = 45.1>

  
above.

  
2-Spiro-5-lower alkoxy- (and lower alkylthio) -1-indanones (Vb) can be prepared by processing a '<EMI ID = 46.1>

  
laughing thio) -1-indanone (Vc) with a base, for example an alkali metal hydride such as sodium hydride and the like, in a suitable inert solvent such as 1,2-dimethoxy-ethane, at reflux temperature of the particular solvent used. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 47.1>


  
 <EMI ID = 48.1>

  
and y represents an integer whose value is 3 to 6.

  
Those of the compounds in which R and R <2> can be united to form with the carbon atoms to which they are

  
 <EMI ID = 49.1>

  
of a cyclo-alkylidenoyl-benzene, substituted on the ring by a lower alkoxy (or lower alkyl-thio) group, by treatment with an electron acceptor acid, for example polyphosphoric acid, boron trifluoride, l concentrated sulfuric acid and the like. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 50.1>
 

  
 <EMI ID = 51.1>

  
above.

  
The (2-alkylidene-alkanoyl) -benzenes substituted on the ring by a lower alkoxy (and lower alkylthio) group (VI supra), used above, can be prepared according to one of three methods. One of the processes, limited to the preparation of lower alkoxy- (or lower alkyl-thio) -4- (2-methylene-alkanoyl) -benzenes substituted on the ring, comprises the treatment of lower alkoxy- (or alkyl lower-thio) -4alkanoylbenzyl substituted on the ring (VII) with dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde, followed by treatment of the Mannich intermediate (VIII) thus obtained, with an aqueous solution of sodium bicarbonate or anhydrous dimethylformamide , with or without heating, to provide the desired compound VIb. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 52.1>


  
 <EMI ID = 53.1>

  
above.

  
A second process for the preparation of lower alkoxy

  
 <EMI ID = 54.1>

  
lower alkoxy- (or lower alkyl-thio) (IX, infra) with a dehydro-bromination agent, such as lithium bromide, lithium chloride and the like. Suitable solvents for this reaction include dimethylformamide and the like. We

  
 <EMI ID = 55.1>

  
approximately 50 and 120 [deg.] C for a period of approximately one hour at

  
6 hours approximately. The following equation illustrates this reaction

  

 <EMI ID = 56.1>


  
 <EMI ID = 57.1>

  
A third process for the preparation of compounds of formula VI and which is limited to the preparation of 4- (2-alkyl-

  
 <EMI ID = 58.1>

  
logues 4- (2-ethylidene) and 4- (2-propylidene), comprises the treatment of a benzene substituted on the ring by a lower alkoxy group (or lower alkyl-thio) - (X infra), with a halogen-

  
 <EMI ID = 59.1>

  
2-methyl-butyryl, 2-ethyl-butyryl chloride and the like in the presence of a Friedel-Crafts catalyst to provide the alkanoyl-benzene substituted on the ring by a group (4-lower alkoxy - or lower alkyl- thio) (VIIa), which is halogenated and then dehydrohalogenated to provide 4- (2-alkylidene-alkanoyl) benzene (VId). The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 60.1>


  
 <EMI ID = 61.1>

  
above.

  
A fourth process for the preparation of compounds of formula VI and which is limited to the preparation of those compounds in which R <2> represents a phenyl group, comprises the treatment of a lower alkoxy (or lower alkyl-thio) -4alkanoyl- benzene (VII) with benzaldehyde, in a solvent

  
 <EMI ID = 62.1>

  
presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, with or without heating, to provide the desired compound VIe. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 63.1>


  
 <EMI ID = 64.1>

  
above.

  
Ring-substituted alkanoyl benzenes with a [4-lower alkoxy (and lower alkyl-thio)] group (VII) are either known compounds or can be prepared by reacting an alkanoyl halide with a benzene substituted on the ring. nucleus by a lower alkoxy (or lower alkylthio) group (X infra) in the presence of a Friedel-Crafts catalyst such as aluminum chloride and the like. The reaction solvent and the temperature at which this reaction is carried out are not particularly critical parameters of this reaction, since any solvent which is inert with respect to the acyl halide and to the substituted benzenes the ring with a lower alkoxy group (and lower alkylthio) can be used with good results.

   In this connection, it has been found that methylene chloride is a particularly suitable solvent. The following equation illustrates this reaction
 <EMI ID = 65.1>
  <EMI ID = 66.1>

  
above.

  
(1-Bromo-cyclohexanoyl) -benzenes substituted on the ring by a lower alkoxy group (and lower alkyl-thio) -,

  
 <EMI ID = 67.1>

  
corresponding hexanoyl) -benzene, substituted on the ring by a lower alkoxy (or lower-alkoxy-thio) group with applica-

  
 <EMI ID = 68.1>

  
The following illustrates this process:

  

 <EMI ID = 69.1>


  
 <EMI ID = 70.1>

  
The cyclohexanoyl-benzenes, substituted on the ring by a lower alkoxy (and lower alkyl-thio) group (VIIb) used above, are prepared in a manner similar to that described above using a cyclohexanoyl halide in place of the alkanoyl halide described above. The following equation illustrates this reaction:

  

 <EMI ID = 71.1>


  
 <EMI ID = 72.1>

  
The ester and amide derivatives of the products according to the present invention also fall within its scope, and they are prepared in accordance with conventional methods, themselves known to those skilled in this matter. This is how we can

  
 <EMI ID = 73.1>

  
indanyloxy- (or thio) -alkanoic according to the present invention, with an alcohol for example with a lower alkanol. The amide derivatives can be prepared by converting a 1-hydroxy-5-indanyloxy (or thio) -alkanoic acid into its corresponding acid chloride, by treatment with thionyl chloride, followed by treatment of this acid chloride with ammonia, a suitable mono-lower alkylated amine, a dialkyl-
(lower) amine or a hetero-amine, such as piperidine, morpholine and the like, to produce the corresponding amide compound.

   These and other equivalent methods of preparing the ester and amide derivatives of the present products will be apparent to those skilled in the art and, since these derivatives are both non-toxic and physiologically acceptable to the body system, these derivatives are teams

  
 <EMI ID = 74.1>

  
indanyloxy) - (or thio)] - alkanoic.

  
In addition to the salts, esters and amides, functionally equivalent to the carboxylic products, those of the compounds for which the carboxylic acid is replaced by a 5tetrazolyl radical are also functional equivalents of the carboxylic acids. These tetrazolyl analogs are prepared as described by the following equation:

  

 <EMI ID = 75.1>


  
 <EMI ID = 76.1>

  
above.

  
5-hydroxy-1-indanone (IV) is treated with a halo-acetonitrile, such as chloro-acetonitrile, bromoacetonitrile or iodo-acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate and the like, in a solvent. suitable as acetone, dimethylformamide, dimethoxy-

  
 <EMI ID = 77.1>

  
to provide the corresponding nitrile (XI, supra) which, by <EMI ID = 78.1>
100 [deg.] C provides 5- (1-oxo-5-indanyloxymethyl) -tetrazole (XII, supra), which by reduction with a metallic borohydr-are or

  
 <EMI ID = 79.1>

  
The present compounds (I) currently described contain one or more asymmetric carbon atoms (i.e. in positions 1, 2 and 3 of the indanyl ring). When this situation exists, the diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in this art, and the optical antipodes can be separated by the methods described below. The present invention therefore encompasses not only

  
 <EMI ID = 80.1>

  
mics, but also their optically active antipodes.

  
The separation of the optical isomers of racemic acids (I) can be done by forming a salt of the racemic mixture with an optically active base such as (+) or (-) - amphetamine,

  
 <EMI ID = 81.1>

  
methylbenzylamine, (+) - or (-) - <x- (1-naphthyl) -ethylamine, brucine or strychnine and the like, in a suitable solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, benzene , acetonitrile, nitromethane, acetone and the like. Two diastereomeric salts are thus formed in solution, one of which is usually more soluble in the solvent than the other. Repeated recrystallization of the crystalline salt generally provides the di-

  
 <EMI ID = 82.1>

  
mineral acid, extraction in ether, evaporation of the solvent and recrystallization of the optically pure antipode.

  
The other optically pure antipode can generally be obtained by using a different base to form the diastereomeric salt. It is advantageous to isolate the partially resolved acid from the purification filtrates of one of the diastereomeric salts and to purify this substance subsequently using another optically active base.

  
Alternatively, the intermediate 5-indanols (II) can be separated into their pure diastereomers, and resolved to their pure antipodes before transformation into the present products.
(I).

  
The following examples illustrate the products

  
 <EMI ID = 83.1>

  
It will be apparent to those skilled in the art that all of the products included in formula I above can also be prepared in an analogous manner, replacing by suitable materials those set out in the examples.

  
EXAMPLE 1

  
 <EMI ID = 84.1>

  
(0.04 mole) of (1-oxo-2-ethyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) acetic acid in 400 ml of water, and treated for a period of

  
1 hour with a solution of 4.0 g (0.075 mol) of borohydride

  
of potassium in 200 ml of water. The reaction mixture is stirred for one hour, then acidified with hydrochloric acid.

  
 <EMI ID = 85.1>

  
chloro-5-indanyloxy) -acetic which melts at 121-122 [deg.] C after recrystallization from benzene:

  

 <EMI ID = 86.1>


  
EXAMPLE 2

  
 <EMI ID = 87.1>

  
A solution of 1.2 g of potassium borohydride (0.022 mol) in 30 ml is added dropwise over one hour.

  
 <EMI ID = 88.1>

  
The reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The clear solution is cooled in an ice bath and acidified dropwise with concentrated hydrochloric acid to give a white solid which is collected, washed with water, dried in air for 16 hours, and recrystallized. twice in

  
 <EMI ID = 89.1> <EMI ID = 90.1>

  
110-112 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 91.1>


  
EXAMPLE 3

  
 <EMI ID = 92.1>

  
for 2 hours at +5 [deg.] C and for 16 hours at 20-25 [deg.] 0 then poured into 1 liter of a mixture of water and ice, containing
150 ml of 12N hydrochloric acid. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with sodium chloride solution, 10% sodium hydroxide and again with sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. By evaporation of the solvent, a brown liquid is obtained which

  
 <EMI ID = 93.1>

  
4'-methoxy-2-cyclopentyl-acetophenone, melting point 60-61.5 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 94.1>


  
 <EMI ID = 95.1>

  
51.6 g (0.18 mol) of 2 ', 3'-dichloro-4'methoxy-2-cyclopentyl-acetophenone are dissolved in 460 ml of dioxane and
21.6 g (0.72 mol) of paraformaldehyde and 9.65 g of concentrated sulfuric acid are added. The mixture is heated at 80-85 [deg.] C for 20 hours. The dioxane is evaporated off under reduced pressure. Water is added to the residual gum, which is then extracted with ether. The ethereal extract is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether is evaporated off and then by triturating the residue with 5 ml of hexane, a solid is obtained which is crystallized from ligroin to obtain 33.3 g of 2 ', 3' - <EMI ID = 96.1>

  

 <EMI ID = 97.1>


  
 <EMI ID = 98.1>

  
pentyl-acrylophenone in 150 ml of sulfuric acid at 98 [deg.], and stirred at 20 [deg.] C for 1 1/2 hours. The solution is then added dropwise with stirring to ice water. The aqueous phase of the gummy product is decanted and a further quantity of water is added. After 20 hours, the gum solidifies and crystallizes <EMI ID = 99.1>

  

 <EMI ID = 100.1>


  
Step D: 2-cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
A stirred mixture of 14.96 g (0.05

  
 <EMI ID = 101.1>

  
1-Indanone which separates (12.2 g), 86%), melts at 222-225 [deg.] C after recrystallization from a 3: 1 mixture of ethanol and water.

  

 <EMI ID = 102.1>


  
 <EMI ID = 103.1>

  
To a stirred solution of 8.55 g (0.03 mol) of 2-cyclopentyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1indanone in 100 ml of tetrahydrofuran under nitrogen is added dropwise, 10 ml of

  
 <EMI ID = 104.1>

  
benzene), in tetrahydrofuran (30 mi) in 10 minutes at
10-15 [deg.] C. The reaction mixture was stirred at [deg.] 0 for 3 hours; , cooled to 10 [deg.] C, treated very slowly with acid

  
 <EMI ID = 105.1> 20% hydrochloric acid until acid reaction. The tetrahydrofuran is decanted from the pasty residue, evaporated to dryness and the residue is triturated with benzene to give 7.2 g of 2-cyclopentyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol which melts at

  
 <EMI ID = 106.1>

  
A stirred mixture of 2.87 g (0.01 mol) of 2-cyclopentyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol is heated at 55-60 [deg.] C for 2 hours under nitrogen, 4 , 14 g (0.03 mole) of potassium carbonate, 1.70 g of ethyl bromoacetate (0.01 mole) in 30 ml of anhydrous dimethylformamide, treated with 45 ml of water and 5 ml of hy -

  
 <EMI ID = 107.1>

  
nutes and poured into 200 ml of ice water, stirring vigorously; and while still cooling on ice, add 1N hydrochloric acid dropwise until the mixture is acidic, and the acid (1-hydroxy-2-cyclopentyl6,7-dichloro- 5-indanyloxy) -acetic precipitates.

  
EXAMPLE 4

  
 <EMI ID = 108.1>

  
A stirred mixture of 89 g (0.50 mole) of 2,3-dichloro-anisole and 120 g (0.59 mole) of 6-bromo-hexanoyl chloride in 500 ml is cooled to 5 [deg.] C. of methylene chloride and treated with 74 g (0.56 mol) of aluminum chloride per portion

  
 <EMI ID = 109.1>

  
for 18 hours and then poured into 1 liter of a mixture of water and ice, containing 100 ml of hydrochloric acid. The organic phase is separated, washed with water, with 2% sodium hydroxide and dilute hydrochloric acid. The methylene chloride is evaporated off under reduced pressure, the residual oil is dissolved in ether, dried over magnesium sulphate, evaporated to 200 ml and treated with 600 ml of hexane to give the mixture. 2,3-dichloro-4- (6-bromo-hexanoyl) -anisole which melts at 52-53 [deg.] C.,
 <EMI ID = 110.1>
  <EMI ID = 111.1>

  
A stirred mixture of 10 g of 2,3-dichloro-4- (6-bromo-hexanoyl) -anisole is heated in a water bath for 2 hours,

  
4 g of dimethylamine hydrochloride, 2 g of paraf ormaldehyde

  
and 0.5 ml of acetic acid, treated with 30 ml of DMF and heated for an additional 2 1/2 hours. The reaction mixture is poured into water, extracted with ether, washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the ether gives 9 g of crude 2,3-dichloro-4- (6-chloro-2-methylenehexanoyl) -anisole which is subjected to cyclo-alkylation by treatment with 50 ml of sulfuric acid. concentrated. pour the sulfuric acid solution into 300 ml of water, which provides

  
 <EMI ID = 112.1>

  

 <EMI ID = 113.1>


  
 <EMI ID = 114.1>

  
indanone)

  
A suspension of 370 mg of sodium hydride (0.0155 mol) in 250 ml of 1,2dimethoxyethane is brought to reflux in an inert atmosphere. A solution of 4.5 g is added over 20 minutes

  
 <EMI ID = 115.1>

  
indanone in 50 ml of 1,2-dimethoxy-ethane and kept at reflux for 3 hours. The solvent is distilled to have a volume of 50 ml and poured into 300 ml of water, which provides

  
 <EMI ID = 116.1>

  
indanone) which melts at 170 [deg.] C after recrystallization from a mixture of ethanol and water.

  

 <EMI ID = 117.1>


  
 <EMI ID = 118.1>

  
indanone)

  
A stirred mixture is heated for 1 hour at 185 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 119.1> <EMI ID = 120.1>

  
after recrystallization from nitromethane.

  

 <EMI ID = 121.1>


  
 <EMI ID = 122.1>

  
diol

  
A stirred solution of 8.1 g is cooled to 15 [deg.] C.

  
(0.03 mol) of 5'-hydroxy-6 ', 7'-dichlorospiro- (cyclopentane-1,2'indanone) in 100 ml of tetrahydrofuran, and treated in 5 minutes with a solution of bis- (2- methoxy-ethoxy) hydruro-alumi-

  
 <EMI ID = 123.1>

  
The solution is stirred for 1/2 hour at 25 [deg.] C, cooled to 10 [deg.] C and slowly treated with a 20% aqueous solution of hydrochloric acid until acidic reaction. The organic phase is evaporated to an oil, dissolved in ether, washed with water,

  
it is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off to give 6.5 g of 6 ', 7'-dichlorospiro- (cyclopentane-1,2'-

  
 <EMI ID = 124.1>

  

 <EMI ID = 125.1>


  
 <EMI ID = 126.1>

  
of 4.1 g (0.015 mole) of 6 ', 7'-dichlcrospiro- (cyclopentane-1,2'indan) -1', 5'-diol, 3.6 g of potassium carbonate and 3.1 ml of Ethyl bromoacetate in 35 ml of dimethylformamide, in an inert atmosphere, treated with 45 ml of water and 5 ml of 10 N sodium hydroxide, then heated to 95 [deg.] C for 20 minutes. and poured into 200 ml of a mixture of water and ice containing 10 ml

  
 <EMI ID = 127.1>

  
at 135 [deg.] C, after recrystallization from benzene.

  

 <EMI ID = 128.1>
 

  
EXAMPLE 5

  
 <EMI ID = 129.1>

  
dichloro-1-indanone, Example 3, step C. 1.16 g are then added

  
 <EMI ID = 130.1>

  
and the mixture was stirred at 80 [deg.] C until evolution of hydrogen ceased (2 hours). The solution is cooled and 7.5 ml of methyl iodide are added, the mixture is again brought to reflux and then cooled. Most of the 1,2-dimethoxyethane is evaporated and water is added to the residue which soon solidifies and crystallizes from m-thyl-cyclohexane.

  
 <EMI ID = 131.1>

  
cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanono, mp 109-111.5 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 132.1>


  
 <EMI ID = 133.1>

  
indanone

  
3.4 g (0.0109 mol) of 2-cyclopentyl-2-

  
 <EMI ID = 134.1>

  
anhydrous and 4.36 g (0.0327 mol) of aluminum chloride are added. The mixture is refluxed for 1 hour and the gummy residue is decanted, which is then added to 200 ml of a mixture of water and ice containing 15 ml of hydrochloric acid.
12 N. The solid residue which separates is crystallized in

  
 <EMI ID = 135.1>

  

 <EMI ID = 136.1>


  
 <EMI ID = 137.1>

  
indan-1,5-diol

  
Was added dropwise to a stirred solution of 8.4 g (0.028 mol) of 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone in 100 ml of tetrahydrofuran, under nitrogen,

  
 <EMI ID = 138.1>

  
sodium (70% in benzene), in 30 ml of tetrahydrofuran, keeping the reaction mixture between 10 and 15 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 139.1>

  
cooled to 10 [deg.] C, treated very slowly with 10% hydrochloric acid until the foaming ceased, then with 20% hydrochloric acid until acid reaction. The tetrahydrofuran is decanted from the pasty residue, evaporated to dryness, the residue is taken up in benzene, dried over magnesium sulphate and evaporated to give 6.2 g of 2-cyclopentyl-2-methyl-

  
 <EMI ID = 140.1>

  
Tallizations in benzene give 1.9 g of the α-isomer of 2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichloro-indan-1,5-diol, melting point: 187-189 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 141.1>


  
From the mother liquors of recrystallization of

  
 <EMI ID = 142.1>

  
chloro-indan-1,5-diol (1.9 g, 0.0053 mole), 1.3 g (0.0095 mole) of potassium carbonate and 1.5 g (0.0095 mole) of bromoacetate ethyl in 20 ml of dimethylformamide, then treated with 20 ml of water and 1.9 ml of 10N sodium hydroxide, and heated on a steam bath for 1/2 hour. The reaction mixture is poured onto 300 ml of ice-water and while cooling in ice, 1N hydrochloric acid is added dropwise with stirring, to give the α-isomer of (1-hydroxy-2 -cyclo-

  
 <EMI ID = 143.1>

  
120-131 [deg.] 0 after crystallization from benzene: hexane 1: 1.

  

 <EMI ID = 144.1>
 

  
 <EMI ID = 145.1>

  
Substantially following the procedure described in Example 5, Step D, but replacing 2-cyclopentyl-2-methyl-

  
 <EMI ID = 146.1>

  
A stirred mixture of 100 g of 2,3dichloroanisole (0.565 mole) and 66 g (0.62 mole) of isobutyryl chloride in 400 ml of methylene chloride is cooled to 5 ° C. and treated with 83 g (0.62 mol) of aluminum chloride, for one hour. The reaction mixture is allowed to warm to 25 [deg.] C and after
24 hours are poured into 400 ml of ice water and 30 ml of hydrochloric acid. The organic phase is washed with sodium hydroxide.

  
 <EMI ID = 147.1>

  
distills under vacuum which gives 68 g of 2 ', 3'-dichloro-

  
 <EMI ID = 148.1>

  

 <EMI ID = 149.1>


  
 <EMI ID = 150.1>

  
isobutyro-phenone (45 g, 0.183 mol) in 150 ml of acetic acid. The reaction mixture is stirred for 10 minutes, then poured into 600 ml of ice water containing 2 g of bisulfite

  
 <EMI ID = 151.1>

  
separates (48 g) and melts at 72-73 [deg.] C after recrystallization from hexane.

  

 <EMI ID = 152.1>
 

  
 <EMI ID = 153.1>

  
which separates melts at 59 [deg.] C after recrystallization from petroleum ether.

  

 <EMI ID = 154.1>


  
 <EMI ID = 155.1>

  
cyclohexane.

  

 <EMI ID = 156.1>


  
 <EMI ID = 157.1>

  
Heated in an inert atmosphere for 1 hour at 80-
85 [deg.] C a stirred suspension of 12.2 g (0.05 mole) of 2-methyl-5methoxy-6,7-dichloro-1-indanone and 1.43 g (0.06 mole) of hydride of sodium in 500 ml of anhydrous 1,2-dimethoxy-ethane, cooled to 30 [deg.] C and treated with methyl iodide (8 ml). The reaction mixture is refluxed for 15 minutes, then the solvent is distilled off under reduced pressure. The crude product is poured into 500 ml of water, extracted into ether, washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporating off the ether, the product is crystallized from methylcyclohexane, to provide 8.2 g of 2,2-dimethyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone which melts at 142 [deg.] C .

  

 <EMI ID = 158.1>
 

  
 <EMI ID = 159.1>

  
The mixture is refluxed for 1 hour and a suspension of 12.2 g (0.04 mol) of 2,2-dimethyl-5-methoxy-6,7- is cooled.

  
 <EMI ID = 160.1>

  
nium in 500 ml of heptane. The heptane is decanted from the reaction mixture and the solid residue is poured into 500 g of ice, and 50 ml of concentrated hydrochloric acid. The product that separates
(7.6 g) melts at 273 [deg.] C after crystallization from nitromethane.

  

 <EMI ID = 161.1>


  
 <EMI ID = 162.1>

  
2,2-Dimethyl-6,7-dichloro-1,5-indanediol is prepared by following substantially the same procedure as described.

  
in Example 4, step E, using the following substances:
6.1 g (0.025 mol) of 2,2-dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 8 ml of sodium bis- (2-methoxy-ethoxy) -hydruro-aluminate (at 70 % in benzene) and 75 ml of tetrahydrofuran. The preceding process gives 2,2-dimethyl-6,7-dichloro-1,5-indanediol.

  
 <EMI ID = 163.1>

  
oxy) -acetic

  
(1-Hydroxy-2,2-dimethyl-6,7-dichloro5-indanyloxy) -acetic acid is prepared by following substantially the same procedure as that described in Example 4, step F using the following substances: 3 , 7 g (0.015 mol) of 2,2-dimethyl-6,7-dichloro-1,5-indan-diol, 3.6 g of potassium carbonate and 3.1 ml of ethyl bromo-acetate, and 35 ml of dimethylformamide, and the resulting ester is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide according to Example 4, step F, to give a-

  
 <EMI ID = 164.1>. valeryl in 1.2 liters of methylene chloride and treated with 220 g (1.64 mol) of aluminum chloride for 2 hours. The reaction mixture is allowed to warm to 25 [deg.] C and after
24 hours are poured into 3 liters of ice water and 600 ml of hydrochloric acid. The organic phase is washed with 10% sodium hydroxide and water, and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the product is crystallized in

  
 <EMI ID = 165.1>

  
isovalerophenone which melts at 49-54 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 166.1>


  
 <EMI ID = 167.1>

  
valerophenone 75.0 g (2.5 mole), paraformaldehyde, 327 g
(4.0 moles) of dimethylamine hydrochloride and 26 ml of acid

  
 <EMI ID = 168.1>

  
overtime, then poured into 1.7 liters of ice water. The crude product which separates is dissolved in 600 ml of benzene and dried over sodium sulfate. Evaporation of the benzene gives 237 g of 2-methylene-2 ', 3'-dichloro-4'-methoxy-isovalero-

  
 <EMI ID = 169.1>

  
of step B (237 g) in 400 ml of concentrated sulfuric acid, then added slowly to a copious amount of ice water. The product separates and is triturated with cold water, neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution, filtered and dried. Recrystallization from a mixture of benzene and hexane affords 134 g of 2-isopropyl-5methoxy-6,7-dichloro-1-indanone, which melts at 118-119 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 170.1>


  
 <EMI ID = 171.1>

  
A stirred suspension of 7.3 g (0.025 mol) of 2-isopropyl- <EMI ID = 172.1> is heated to 80-85 [deg.] C in an inert atmosphere for one hour>

  
of sodium in 250 ml of anhydrous% 2-dimethoxy-ethane, cooled to 30 [deg.] C, and treated with 6 ml of methyl iodide. The reaction mixture is heated to 80 ° C., then the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is poured into ice-water. The

  
 <EMI ID = 173.1>

  
separates (7.0 g) melts at 143 [deg.] C after recrystallization from a mixture of ethanol and water.

  

 <EMI ID = 174.1>


  
 <EMI ID = 175.1>

  
The mixture is refluxed for one hour and then a stirred suspension of 7.0 g (0.0244 mol) of 2-methyl-2isopropyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone, and 9.0 g is cooled. (0.068 mol) of aluminum chloride in 400 ml of heptane. The heptane is decanted from the reaction mixture and the solid residue is poured into

  
300 ml of water and 20 ml of concentrated hydrochloric acid. The crude product is extracted into 300 ml of ether, washed with water, dried over magnesium sulfate, distilled to a volume of 100 ml and

  
treated with 100 ml of hexane. The 2-methyl-2-isopropyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone which separates (6.5 g) melts at 215 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 176.1>


  
 <EMI ID = 177.1>

  
The 2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichloro-1,5indanediol is prepared by following substantially the same process as that described in Example 4, step E, using the following substances: 8.2 g (0.03 mol) of 2-methyl-2-isopropyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, 10 ml of sodium bis- (2-methoxy-ethoxy) -hydruroaluminate (70% in benzene ) and 100 ml of tetrahydrofuran.

  
The above procedure gives 2-methyl-2-isopropyl6,7-dichloro-1,5-indan-diol.

  
Step G: Acid (1-hydroxy-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID = 178.1>

  
(1-Hydroxy-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid is prepared by following substantially the same process as that described in Example 4, step F, using the following substances: 8.3 g (0.03 mol) of 2-methyl-2isopropyl-6,7-dichloro-1,5-indan-diol, 7.2 g of potassium carbonate, 6.2 ml of bromo -ethyl acetate and 70 ml of dimethylformamide and the resulting ester is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide in accordance with Example 4, step

  
 <EMI ID = 179.1>

  
1.68 g (0.015 mol) of potassium tert-butoxide in 40 ml of tert-butyl alcohol is added to a refluxing solution of 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone in 50 ml of benzene. After refluxing for 30 minutes, 1.72 g (0.01 mol) of benzyl bromide in 10 ml of benzene are added dropwise. After 30 minutes of additional reflux, the mixture is cooled and 10 ml of water are added and the mixture is evaporated to dryness. The residue is washed with water and taken up in ether. The ethereal solution is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The syrupy residue of 3 g of 2-benzyl-2-metjyl-5-methoxy-6,7-dichlo- is used directly in the next step.

  
 <EMI ID = 180.1>

  
dichloro-1-indanone, with 60 g of pyridine hydrochloride and the mixture is heated at 180 [deg.] C for 3 hours. The dark liquid is poured into 1 liter of water and the dark powdery product is collected and crystallized from acetic acid to obtain

  
2 g of 2-benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, mp 219-221 [deg.] C. The product is identified by its nuclear magnetic resonance spectrum.

  
 <EMI ID = 181.1> <EMI ID = 182.1>

  
2-Benzyl-2-methyl-6,7-dichloro-1,5indanediol is prepared by following substantially the same process as that described in Example 4, step E, using the following substances: 4.8 g (0.015 mole) of 2-benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, 5 ml of sodium bis- (2-methoxy-ethoxy) -hydruro-aluminate (70% in benzene ) and 50 ml of tetrahydrofuran.

  
The above process gives 2-benzyl-2-methyl-6,7dichloro-1,5-indan-diol.

  
 <EMI ID = 183.1>

  
indanyloxy) -acetic

  
(1-Hydroxy-2-benzyl-2-methyl-6,7dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid is prepared by following substantially the same process as that described in Example 4, step F, using the substances following: 4.8 g (0.015 mol) of 2-benzyl-2methyl-6,7-dichloro-1,5-indan-diol, 3.6 g of potassium carbonate, 3.1 ml of bromo-acetate ethyl and 35 ml of dimethylformamide, and the resulting ester is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide according to Example 4, step F to give the acid (1-hydroxy-2-benzyl-2 -methyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic.

  
EXAMPLE 9

  
 <EMI ID = 184.1>

  
Step A: (1-oxo-2-ethyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetonitrile

  
A mixture of
24.5 g (0.1 mol) of 2-ethyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-indanone,
13.8 g (0.10 mole) anhydrous potassium carbonate, 7.55 g
(0.10 mol) of chloroacetonitrile and 1.66 g of potassium iodide in 0.5 liter of acetone. The product which precipitates on adding water to the reaction mixture (20 g, 71%) melts at
139-141 [deg.] C after recrystallization from butyl chloride.

  

 <EMI ID = 185.1>


  
 <EMI ID = 186.1>

  
tetrazole

  
A mixture of 7.5 g (0.0265 mol) of (1-oxo-2-ethyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetonitrile, 2.02 g ( 0.031 mole) of sodium azide and 1.68 g (0.0031 mole) of ammonium chloride in 40 ml of dimethylformamide and poured into a dilute aqueous solution of hydrochloric acid, providing 7.3 g (85 %) of 5- (1-oxo-2ethyl-6,7-dichloro-5-indanyloxymethyl) -tetrazole which melts at
205-206 [deg.] C after crystallization from nitromethane.

  

 <EMI ID = 187.1>


  
 <EMI ID = 188.1>

  
indanyloxy-methyl) -tetrazole, following substantially the same process as that described in Example 1, using the subs-

  
 <EMI ID = 189.1>

  
dichloro-5-indanyloxymethyl) -tetrazole, 2.0 g of potassium borohydride and 200 ml of water.

  
 <EMI ID = 190.1>

  
6,7-dichloro-5-indanyloxymethyl) -tetrazole.

EXAMPLE 10

  
 <EMI ID = 191.1>

  
phenone

  
By practically applying the process described in Example 3, step A, using the following substances: 36.5 g
(0.234 mole) of 2-methyl-3-chloro-anisole, 37.7 g (0.257 mole) of cyclopentyl-acetyl chloride, 34.3 g (0.257 mole) of aluminum chloride and 250 ml of methylene chloride , we ob-

  
 <EMI ID = 192.1>

  

 <EMI ID = 193.1>


  
 <EMI ID = 194.1>

  
Practically following the process described in Example 3, step B, using the following substances: 45 g (0.169

  
 <EMI ID = 195.1>

  
phenone, 12.6 g (0.42 mole) of paraf ormaldehyde, 61 g (0.75 mole) of dimethylamine hydrochloride and 4.2 ml of acetic acid, we

  
 <EMI ID = 196.1>

  
pentyl-acrylophenone, which melts after recrystallization from petroleum ether at 45-46.5 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 197.1>


  
 <EMI ID = 198.1>

  
By practically following the process described in Example 3, step C, using the following substances, 36.3 g of 2'-

  
 <EMI ID = 199.1>

  
methoxy-6-methyl-7-chloro-1-indanone which, after recrystallization from hexane, melts at 73-74 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 200.1>


  
 <EMI ID = 201.1>

  
none

  
By practically following the process described in Example 5, step A, using the following substances: 2.79 g (0.01

  
 <EMI ID = 202.1>

  
2.8 g (96%) of 2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-chloro-1indanone, which melts at 48-52 [deg.] C after purification by chromatography.

  

 <EMI ID = 203.1>


  
 <EMI ID = 204.1>

  
none

  
By practically following the process described in Example 3, step B, using the following substances: 5.4 g (0.0184

  
 <EMI ID = 205.1> <EMI ID = 206.1>

  
 <EMI ID = 207.1>

  

 <EMI ID = 208.1>


  
 <EMI ID = 209.1>

  
indan-1,5-diol by following substantially the same process as that described in Example 4, step E, using the following substances: 8.37 g (0.03 mol) of 2-cyclopentyl-2,6- dimethyl-5-

  
 <EMI ID = 210.1>

  
of tetrahydrofuran.

  
The above process gives 2-cyclopentyl-2,6-

  
 <EMI ID = 211.1>

  
5-indanyloxy) -acetic

  
(1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chloro-5-indanyloxy) -acetic acid is prepared by following substantially the same process as that described in Example 4, step F, using the following substances: 4.2 g (0.015 mol) of 2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chloroindan-1,5-diol, 3.6 g of potassium carbonate, 3.1 ml of bromoacetate ethyl and 35 ml of dimethylformamide, and the resulting ester is hydrolyzed with aqueous sodium hydroxide according to Example 4, step F to give the acid (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2 , 6-dimethyl-7chloro-5-indanyloxy) -acetic.

  
EXAMPLE 11

  
 <EMI ID = 212.1>

  
12.6 g (0.25 mole) of solid sodium hydroxide is added to a refluxing solution of 15.6 g (0.05 mole) of 2cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichloro-1,5 -indanediol (Example 5, step C), in 500 ml of acetone in an inert atmosphere. 7.6 g (0.69 mol) of chloroform in 50 ml of acetone are added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in water, filtered and acidified with hydrochloric acid to provide a, a- (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichloro-5 acid -indanyloxy) -acetic.

  
 <EMI ID = 213.1>

  
Following the process described in Example 4, step F, using 31 g (0.1 mol) of 2-cyclopentyl2-methyl-6,7-dichloroindan-1,5-diol as reagents (Example 5, step C ), 15.2 g

  
 <EMI ID = 214.1>

  
(0.11 mole) of ethyl 4-bromo-butyrate, 200 ml of water and 40 ml of 10 N sodium hydroxide gives the acid 4- (1-hydroxy-2-

  
 <EMI ID = 215.1>

  
EXAMPLE 13

  
3- (1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) propionic acid

  
15.6 g (0.05 mol) of 2-cyclopentyl-2- are dissolved

  
 <EMI ID = 216.1>

  
10% sodium hydroxide. The solution was heated to reflux and 36.0 g (0.5 mole) of P-propiolactone was added at a rate such that the reaction mixture was kept under reflux. The reaction mixture is made basic by the addition of 10% sodium hydroxide. The reaction mixture is cooled and acidified with dilute hydrochloric acid. The product is extracted with ether and extracted from the ethereal solution with a sodium hydroxide solution.

  
5% sodium bicarbonate. Acidification provides the desired product.

EXAMPLE 14

  
 <EMI ID = 217.1>

  
pentyl-acetophenone by following practically the same process as that described in Example 3 step A, using the following substances: 63.1 g (0.327 mol) of 2,3-dichlorothio-anisole,
300 ml of methylene chloride, 52.7 g (0.367 mol) of chloride <EMI ID = 218.1>

  
 <EMI ID = 219.1>

  
following; 54.5 g (0.18 mol) of 2 ', 3'-dichloro-4'-methylthio2-cyclopentyl-acetophenone, 21.6 g (0.72 mole) of paraformaldehyde, 9.65 g of concentrated sulfuric acid and 450 ml of dioxane. Step C: 2-cyclopentyl-5-methylthio-6,7-dichloro-1-indanone

  
 <EMI ID = 220.1>

  
1-indanone by following substantially the same process as that described in Example 3, step 0, using the following substances

  
 <EMI ID = 221.1>

  
indanone

  
2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methylthio-6,7dichloro-1-indanone is prepared by following substantially the same process as that described in Example 5, step A, using the following substances: 7.9 g (0.025 mol) of 2-cyclopentyl-5-methylthio-

  
 <EMI ID = 222.1>

  
460 mg of sodium (0.02 gram atom) is added in small portions to a stirred suspension of 3.59 g (0.01 mole) of 2-cyclopentyl-5-methylthio-6,7-dichloro-1-indanone in 100 ml of liquid ammonia, cooled in a carbon dioxide snow and acetone bath, until a permanent blue color persists. Add 1.0 g of ammonium chloride, evaporate the excess ammonia and dissolve the reaction mixture in water, acidify and extract with ether, which is washed with l. 'water, dried over magnesium sulphate' and evaporated under vacuum

  
which provides 2-cyclopentyl-2-methyl-5-mercapto-6,7-dichlord1-indanone.

  
 <EMI ID = 223.1>

  
indanol

  
Following substantially the same process as that described in Example 4, step E, using the following substances

  
 <EMI ID = 224.1>

  
6,7-dichloro-1-indanone, 10 ml of sodium bis- (2-methoxyethoxy) -hydruroaluminate (70% in benzene) and 100 ml of tetrahydrofuran, we obtain 2-cyclopentyl-2-methyl-5 -mercapto6,7-dichloro-1-indanol.

  
 <EMI ID = 225.1>

  
(1-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-methyl6,7-dichloro-5-indanylthio) -acetic acid is prepared by substantially following the procedure

  
 <EMI ID = 226.1>

  
potassium, 3.1 ml of ethyl bromoacetate, and 35 ml of dimethylformamide, and hydrolysis of the resulting ester with an aqueous solution of sodium hydroxide according to Example 4, step F, is obtained. (1-hydroxy-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7dichloro-5-indanylthio) -acetic acid.

  
EXAMPLE 15

  
 <EMI ID = 227.1>

  
Cooled to 5 [deg.] C a stirred mixture of 88.5 g (0.5 mole) of 2,3-dichloro-anisole, 81 g (0.55 mole) of cyclohexane-carbonyl chloride in 400 ml of methylene chloride, and treated with 74 g (0.55 mol) of aluminum chloride over a period of 1/2 hour. The reaction mixture is allowed to warm to

  
 <EMI ID = 228.1>

  
200 ml of hydrochloric acid. The organic phase is washed with 10% sodium hydroxide solution and saturated salt solution, and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the product is crystallized from hexane to give
42.3 g of cyclohexyl-2,3-dichloro-4-methoxyphenyl-ketone which

  
 <EMI ID = 229.1>

  

 <EMI ID = 230.1>


  
 <EMI ID = 231.1>

  
22.4 g (0.14 mol) of bromine in 50 ml of acetic acid are dropwise added to a stirred solution of 40 g (0.14 mol) of cyclohexyl-2,5-dichloro-4-methoxyphenyl- ketone and 0.5 ml of 30% hydrobromic acid in 400 ml of acetic acid over a period of 1/2 hour at 25 [deg.] C. The mixture is poured into 1.5 liters of water and 10 g of sodium bisulfite. The product which precipitates from cyclohexane is crystallized to give 47.3 g of 1-bromocyclo-

  
 <EMI ID = 232.1>

  

 <EMI ID = 233.1>


  
 <EMI ID = 234.1>

  
of 1-cyclohexenyl-2,3-dichloro-4-methoxy-phenyl-ketone which melts. at 126-129 [deg.] C after drying at 60 [deg.] C under vacuum for 16 hours.

  

 <EMI ID = 235.1>


  
 <EMI ID = 236.1>

  
9-one

  
Heated to 90 [deg.] C for 17 hours in a resin pot one. stirred mixture of 34 g (0.12 mol) of 1-cyclohexenyl-2,3-dichloro4-methoxy-phenyl-ketone, and 340 g of polyphosphoric acid. 1 kg of crushed ice is added to precipitate the product which by crystallization in a 1: 1 mixture of benzene and cyclohexane

  
 <EMI ID = 237.1>

  
fluoren-9-one, which melts at 169-171 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 238.1>
 

  
 <EMI ID = 239.1>

  
9-one

  
A stirred mixture is heated at 170 [deg.] C for 2 hours.

  
 <EMI ID = 240.1>

  
at 212-219 [deg.] C after recrystallization from ethanol.

  

 <EMI ID = 241.1>


  
 <EMI ID = 242.1>

  
 <EMI ID = 243.1>

  
potassium carbonate and 4.37 g (0.0262 mole) of ethyl bromo-acetate in 30 ml of dimethylformamide, then treated with

  
 <EMI ID = 244.1>

  
steam bath for 3 hours. Pour the reaction mixture into 500 ml of water and acidify with hydrochloric acid.

  
 <EMI ID = 245.1>

  
of water.

  

 <EMI ID = 246.1>


  
 <EMI ID = 247.1>

  
acetic in 100 ml of water, and treated for 1 hour with a solution of 0.02 mole of potassium borohydride in 100 ml of water. The reaction mixture is stirred for 4 hours. The reaction mixture is acidified by the dropwise addition of a-

  
 <EMI ID = 248.1>

  
recrystallized from benzene, EXAMPLE 16

  
 <EMI ID = 249.1>

  
A solution of 2 ', 3'-dichloro-4'- is refluxed.

  
 <EMI ID = 250.1>

  
nol. 40 g of a solution of sodium hydroxide in 100 ml of water and dimethyl sulfate are added alternately in small portions over 1/2 hour, so that the reaction mixture always remains alkaline. By cooling the 2 ', 3'-di-

  
butyrophenone in 350 ml of ethanol with 35.9 ml of 20% sodium hydroxide. The reaction mixture is stirred for 22 hours, during which time the 2,3-dichloro-4- (2-benzylidene-butyryl) anisole separates. Melting point 127-1300C.

  
 <EMI ID = 251.1>

  
after recrystallization from hexane.

  

 <EMI ID = 252.1>


  
 <EMI ID = 253.1>

  

 <EMI ID = 254.1>


  
 <EMI ID = 255.1>

  
Heated at 95-100 [deg.] C for 6 hours and then at 80-85 [deg.] C for 16 hours a stirred mixture of 55.6 g (0.166 mol) of 2,3-dichloro-4- (2 -benzylidene-butyryl) -anisol and 550 g of polyphosphoric acid then poured into 2 liters of water, which provides

  
 <EMI ID = 256.1>

  
melts at 114-116 [deg.] C after recrystallization from a mixture of acetic acid and water.

  

 <EMI ID = 257.1>


  
 <EMI ID = 258.1>

  
A stirred mixture of 13.9 g (0.04-15 mol) of 2-ethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7dichloro-1-indanone and 13.6 g (0.104) is refluxed for 5 hours. mole) of aluminum chloride in 120 ml of heptane, then cooled. The heptane is decanted, and the residue is treated in 100 ml of ice-water, containing hydrochloric acid. The gum which separates is extracted into ether, washed with water, dried over magnesium sulphate and the ether is evaporated off under vacuum, which gives 11.3 g of 2ethyl-3-phenyl-5-. hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, which melts at
220-222 [deg.] C, after recrystallization from methanol.

  

 <EMI ID = 259.1>


  
 <EMI ID = 260.1>

  
ro-5-indanyloxy) -acetic by following substantially the same procedure as that described in Example 4, step F, using the following substances: 16.6 g (0.0518 mol) of 2-ethyl-3-phenyl5 -hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 14.4 g (0.104 mole) of potassium carbonate 17.3 g (0.104 mole) of ethyl bromoacetate and 80 ml of dimethylformamide, and the ester is hydrolyzed resulting

  
 <EMI ID = 261.1>

  
(1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid which, after recrystallization from acetic acid, melts at
203-206 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 262.1>


  
Step F: Acid (1-hydroxy-2-ethyl-3-phenyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID = 263.1>

  
(1-Hydroxy-2-ethyl-3-phenyl-6,7dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid is prepared by following substantially the same process as that described in Example 1, using the following substances: 7 , 58 g (0.02 mole) of (1-oxo-2-ethyl-3phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid, 2.0 g of potassium borohydride and 200 ml of water . By following this process we

  
 <EMI ID = 264.1>

  
 <EMI ID = 265.1>

  
8.42 g (0.075 mole) of potassium tert-butoxide in 300 ml of anhydrous tert-butyl alcohol is added to a reflux solution of 12.26 g (0.05 mole) of 2-methyl-5 -methoxy-6,7dichloro-1-indanone prepared as described in Example 6, steps A to D, in 50 ml of benzene, After refluxing for 2 hours,

  
 <EMI ID = 266.1>

  
of diphenyl-iodonium chloride in 1 liter of tert.butyl alcohol. After refluxing for a further 2 hours, the mixture was cooled, 300 ml of water was added and the mixture was evaporated to dryness in vacuo to give 4.97 g of 2-phenyl-2-

  
 <EMI ID = 267.1>

  
after crystallization from a 1: 2 mixture of benzene and cyclohexane.

  
 <EMI ID = 268.1>

  
4.94 g (0.015 mol) of 2-phenyl-2-methyl-5methoxy-6,7-dichloro-1-indanone are mixed with 50 g of pyridine hydrochloride and the mixture is heated at 175 [deg.] C for 1 hour, then poured into 500 ml of water and the product is collected which is crystallized in a 2: 1 mixture of ethanol and water, to obtain the

  
 <EMI ID = 269.1>

  
indan-1,5-diol

  
Add under nitrogen, drop by drop over a period of

  
10 minutes to a stirred solution of 14.3 g (0.047 mol) of 2methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone in 150 ml

  
of tetrahydrofuran, 17 ml of sodium bis- (2-methoxyethoxy) -hydruroaluminate (70% in benzene) in 50 ml of tetrahydrofuran while maintaining the reaction temperature at
10-15 [deg.] C. The reaction mixture was stirred at 25 [deg.] C for 26 hours, cooled to 10 [deg.] C, slowly treated with 10% hydrochloric acid until foaming ceased, then with water. 20% hydrochloric acid until acidic reaction. The tetrahydrofuran is decanted from the pasty residue, evaporated to sicci-té and the residue is taken up in 300 ml of benzene. The homogeneous insoluble product which separates at this stage is mainly

  
 <EMI ID = 270.1>

  
further purification. The benzene solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to provide 8.57 g of a mixture of isomers. Three crystallizations from benzene give 3.0 g of the p-isomer of 2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloroindan-1,5-diol, melting point 163-165 [deg.] C and it is left on. 'used in Example 18 below without further purification.

  
 <EMI ID = 271.1>

  
potassium and 866 mg (0.0052 mole) of ethyl bromoacetate in 15 ml of dimethylformamide, then treated with 15 ml of water and 1 ml of a 10 N solution of sodium hydroxide (0 , 01 mol) and heated at 100 [deg.] C for 1 hour. We pour the mixture

  
 <EMI ID = 272.1>

  
hydrochloric acid to precipitate 520 mg of a-isomer of acid
(1-hydroxy-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic which melts at 178-179 [deg.] C after crystallization in a 1: 1 mixture of benzene and hexane .

  

 <EMI ID = 273.1>


  
 <EMI ID = 274.1>

  
A stirred mixture of 3.00 g (0.0097 mol) of (3-isomer of 2-methyl-2-phenyl6,7-dichloro-indan) is heated for 2 1/2 hours at 55-60 [deg.] C. -1,5-diol, 2.68 g (0.0194 mole) -de potassium carbonate and 3.24 g (0.0194 mole) of ethyl bromo-acetate in 60 ml of dimethylformamide, then one treated with 60 ml of water and 4 ml of a 10 N solution of sodium hydroxide (0.04 mol), and the mixture was heated at 100 [deg.] C for one hour.

  
 <EMI ID = 275.1> <EMI ID = 276.1>

  
which melts at 160-162 [deg.] C after crystallization from a 1: 1 mixture of benzene and hexane.

  

 <EMI ID = 277.1>


  
The compounds, new according to the present invention

  
are diuretic and saline ticks, and furthermore are capable of maintaining the concentration of uric acid in the blood at the pre-treatment level or even causing the decrease in the concentration of uric acid. The compounds according to the present invention can be administered in a wide variety of therapeutic doses in conventional vehicles, for example as tablets for oral administration or by intravenous injection. Likewise, the daily dose of the products can be modified in a wide range.

  
 <EMI ID = 278.1>

  
 <EMI ID = 279.1>

  
 <EMI ID = 280.1>

  
lower than the toxic or lethal dose of the products.

  
One can prepare for example a unit dose of

  
 <EMI ID = 281.1>

  
 <EMI ID = 282.1>

  
one of its appropriate derivatives salts, esters, or amides, with

  
149 mg of lactose and 1 mg of magnesium stearate and placing

  
 <EMI ID = 283.1>

  
similar, by using more active ingredient and less lactose, other dosage forms can be placed in gelatin capsules? 1 and if it is necessary to mix more than 200 mg of components, larger capsules can be used. Tablets, pills or other unit dosage forms of the compounds according to the present invention can be prepared by conventional methods and, if desired, elixirs or injectable solutions can be prepared by methods well known to pharmacists. An effective amount of the drug generally corresponds to a dose between

  
 <EMI ID = 284.1> range is between approximately 1 mg and 10 mg / kg of body weight.

  
It is also within the scope of the present invention to combine two or more of the compounds according to the present invention in unit dose form with other known diuretics and saluretics or with other therapeutic and / or nutritional agents in unit dose form. .

  
The following example is included to illustrate the preparation of a representative unit dose form:

  
EXAMPLE 19

  
 <EMI ID = 285.1>

  
capsule

  

 <EMI ID = 286.1>


  
 <EMI ID = 287.1>

  
magnesium stearate through a sieve cloth with 0.25 mm mesh opening on the powder and the combined components are mixed for 10 minutes then a dry capsule is filled

  
in gelatin? 1.

  
Similar dry-filled capsules can be prepared, replacing the active component from the example above.

  
by any one of the new compounds according to the present invention.

  
It will appear from the foregoing description that the products (I) according to the present invention of [1-hydroxy5-indanyloxy (or thio)] - alkanoic acids constitute a valuable class of compounds which have not been prepared until now. now.

  
Those skilled in this matter will also appreciate that the methods described in the preceding examples are purely illustrative and are subject to wide variations and modifications without departing from the spirit of the present invention.

Claims (1)

- REVENDICATIONS - <EMI ID=288.1> - CLAIMS - <EMI ID = 288.1> dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, in which A represents an oxygen or sulfur atom, R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un <EMI ID=289.1> R represents a lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl group where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, a thienyl, substituted thienyl group, where the substituent is a lower alkyl group or an <EMI ID = 289.1 > alcoyle inférieur, phényl -alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou lower alkyl, phenyl-lower alkyl, phenyl, substituted phenyl where the substituent is lower alkyl or un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, a halogen, thienyl or substituted thienyl atom, where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, <EMI ID=290.1> <EMI ID = 290.1> <EMI ID=291.1> <EMI ID = 291.1> sente un atome d'hydrogène., un groupe aryle, où alcoyle inférieur, feels a hydrogen atom., an aryl group, where lower alkyl, ou bien R et R<2> pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés- forment un groupe cycloalcoyle, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halo- or R and R <2> taken together with the carbon atoms to which they are attached - form a cycloalkyl group, X represents a hydrogen atom, a methyl group or a halo atom <EMI ID=292.1> <EMI ID = 292.1> <EMI ID=293.1> <EMI ID = 293.1> hydrocarbylène contenant de 3 à 4 atomes de carbone et Y repré-sente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant un maximum de 4 atomes de carbone, et ses dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels et esters. hydrocarbylene containing 3 to 4 carbon atoms and Y repre-sents an alkylene or halo-alkylene group containing a maximum of 4 carbon atoms, and its non-toxic, pharmacologically acceptable derivatives, salts and esters. 2 - Composé selon la revendication 1 de formule : 2 - A compound according to claim 1 of formula: <EMI ID=294.1> <EMI ID = 294.1> dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, R<3> représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle ou phényle substitué, où les substituants sont des groupes alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un wherein R5 represents a hydrogen atom or a phenyl group, R <3> represents a lower alkyl, cycloalkl, phenyl or substituted phenyl group, where the substituents are lower alkyl groups or a halogen, thienyl or substituted thienyl atom , where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, R4 represents a hydrogen atom or a <EMI ID=295.1> <EMI ID = 295.1> avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant 5 à 6 atomes de carbone nucléaires, with the carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl radical containing 5 to 6 nuclear carbon atoms, <EMI ID=296.1> <EMI ID = 296.1> caux choisis parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore, et leurs dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels et esters. caux chosen from a methyl group or a chlorine atom, and their non-toxic, pharmacologically acceptable derivatives, salts and esters. 3 - Composé selon la:revendication 2, caractérisé en 3 - A compound according to: claim 2, characterized in <EMI ID=297.1> <EMI ID = 297.1> <EMI ID=298.1> <EMI ID = 298.1> représentent un atome de chlore. represent a chlorine atom. 4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en 4 - A compound according to claim 2, characterized in <EMI ID=299.1> <EMI ID = 299.1> <EMI ID=300.1> <EMI ID = 300.1> représentent un atome de chlore. represent a chlorine atom. 5 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en' 5 - A compound according to claim 2, characterized in ' <EMI ID=301.1> 6 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en <EMI ID = 301.1> 6 - Compound according to claim 2, characterized in <EMI ID=302.1> <EMI ID = 302.1> <EMI ID=303.1> <EMI ID = 303.1> 7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en 7 - A compound according to claim 2, characterized in <EMI ID=304.1> <EMI ID = 304.1> <EMI ID=305.1> <EMI ID = 305.1> tent un atome de chlore. tent an atom of chlorine. 8 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en 8 - A compound according to claim 2, characterized in <EMI ID=306.1> <EMI ID = 306.1> atome de chlore. chlorine atom. 9 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en 9 - A compound according to claim 2, characterized in <EMI ID=307.1> <EMI ID = 307.1> atome de chlore. chlorine atom. 10 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en 10 - A compound according to claim 2, characterized in <EMI ID=308.1> <EMI ID = 308.1> méthyle, R5 représente un atome d'hydrogène et X<3> et X représentent un atome de chlore. methyl, R5 represents a hydrogen atom and X <3> and X represent a chlorine atom. 11 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R<3> représente un groupe p-chlorophényle, R4 représente un. 11 - A compound according to claim 2, characterized in that R <3> represents a p-chlorophenyl group, R4 represents a. <EMI ID=309.1> <EMI ID = 309.1> représentent un atome de chlore. represent a chlorine atom. 12 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en 12 - A compound according to claim 2, characterized in <EMI ID=310.1> <EMI ID = 310.1> représentent un atome de chlore. represent a chlorine atom. 13 - Procédé de préparation d'un composé de formule 13 - Process for preparing a compound of formula <EMI ID=311.1> <EMI ID = 311.1> <EMI ID=312.1> R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué, où le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, un groupe thiényle, thiényle substitué, où <EMI ID = 312.1> R represents an alkyl, cycloalkl, phenyl, substituted phenyl group, where the substituent is a halogen atom or a lower alkyl group, a thienyl group, substituted thienyl, where le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle infé- the substituent is a halogen atom or a lower alkyl group <EMI ID=313.1> <EMI ID = 313.1> férieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle ou phényle substitué, où les substituants sont un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où les substituants sont un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou bien lower, phenyl-lower alkyl, phenyl or substituted phenyl, where the substituents are a lower alkyl group or a halogen, thienyl or substituted thienyl atom, where the substituents are a lower alkyl group or a halogen atom, or <EMI ID=314.1> <EMI ID = 314.1> sont fixés pour former un radical cycloalcoyle, R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou alcoyle inférieur, ou bien are attached to form a cycloalkyl radical, R <2> represents a hydrogen atom, an aryl or lower alkyl group, or else <EMI ID=315.1> <EMI ID = 315.1> <EMI ID=316.1> <EMI ID = 316.1> <EMI ID=317.1> <EMI ID = 317.1> caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule characterized in that a compound of formula <EMI ID=318.1> <EMI ID = 318.1> <EMI ID=319.1> <EMI ID = 319.1> 0 0 <EMI ID=320.1> <EMI ID = 320.1> la signification donnée ci-dessus, Z représente un atome d'halo- the meaning given above, Z represents a halo- <EMI ID=321.1> <EMI ID = 321.1> inférieur, en présence d'une base et, lorsque R6 représente un groupe alcoyle inférieur, on hydrolyse l'ester. 14 - Procédé selon la revendication 13 de préparation lower, in the presence of a base and, when R6 represents a lower alkyl group, the ester is hydrolyzed. 14 - Process according to claim 13 for preparation <EMI ID=322.1> <EMI ID = 322.1> <EMI ID=323.1> <EMI ID = 323.1> <EMI ID=324.1> <EMI ID = 324.1> phényle substitué, où les substituants sont un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome substituted phenyl, where the substituents are a lower alkyl group or a halogen, thienyl or substituted thienyl atom, where the substituent is a lower alkyl group or an atom <EMI ID=325.1> <EMI ID = 325.1> <EMI ID=326.1> <EMI ID = 326.1> atomes de carbone auxquels ils sont fixés pour former un groupe cycloalcoyle contenant de 5 à 6 atomes de carbone nucléaires, carbon atoms to which they are attached to form a cycloalkyl group containing 5 to 6 nuclear carbon atoms, <EMI ID=327.1> <EMI ID = 327.1> <EMI ID=328.1> <EMI ID = 328.1> choisis parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore, caractéri- chosen from a methyl group or a chlorine atom, charac- <EMI ID=329.1> <EMI ID = 329.1> Il he <EMI ID=330.1> <EMI ID = 330.1> <EMI ID=331.1> <EMI ID = 331.1> un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec un composé de formule : a hydrogen atom or a lower alkyl group, with a compound of the formula: <EMI ID=332.1> <EMI ID = 332.1> <EMI ID=333.1> <EMI ID = 333.1> dessus, en présence d'une base et, lorsque R6 représente un groupe alcoyle inférieur, on hydrolyse lester. above, in the presence of a base and, when R6 represents a lower alkyl group, the ester is hydrolyzed. 15 - Procédé selon la revendication 14 de préparation 15 - Process according to claim 14 for preparation <EMI ID=334.1> <EMI ID = 334.1> oxy)-acétique caractérisé par le traitement du 2-cyclopentyl-2méthyl-6,7-dichloro-1-indanol avec du bromo-acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse. oxy) -acetic characterized by the treatment of 2-cyclopentyl-2methyl-6,7-dichloro-1-indanol with ethyl bromoacetate in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. 16 - Procédé selon la revendication 14 de préparation 16 - Process according to claim 14 for preparation <EMI ID=335.1> <EMI ID = 335.1> d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi parune hydrolyse. ethyl in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. 17 - Procédé selon la revendication 14, de préparation 17 - The method of claim 14, preparation <EMI ID=336.1> <EMI ID = 336.1> acétique, caractérisé par le traitement du 2,2-méthyl-6,7-dichloro-1-indan-1,5-diol avec du bromo-acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse. acetic, characterized by the treatment of 2,2-methyl-6,7-dichloro-1-indan-1,5-diol with ethyl bromoacetate in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. 18 - Procédé selon la revendication 14, de préparation d'acide (1-hydroxy-2-éthyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique, caractérisé par le traitement du 2-éthyl-6,7-dichloro-1-indan1,5-diol avec du bromo-aeétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par l'hydrolyse. 18 - Process according to claim 14, for the preparation of (1-hydroxy-2-ethyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid, characterized by the treatment of 2-ethyl-6,7-dichloro- 1-indan1,5-diol with ethyl bromo-aeetate in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. <1>9 - Procédé selon la revendication 14, de préparation <1> 9 - The method of claim 14, preparation <EMI ID=337.1> <EMI ID = 337.1> acétique, caractérisé par le traitement du 2-éthyl-3-phényl-6,7dichloro-1-indan-1,5-diol avec l'acide iodo-acétique en présence de carbonate de potassium. acetic, characterized by the treatment of 2-ethyl-3-phenyl-6,7dichloro-1-indan-1,5-diol with iodo-acetic acid in the presence of potassium carbonate. 20 - Procédé selon la revendication 14 de préparation 20 - Process according to claim 14 for preparation <EMI ID=338.1> <EMI ID = 338.1> acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse.. ethyl acetate in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. 21 - Procédé selon la revendication 14 de préparation d'acide (1-hydroxy-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique, caractérisé par le traitement du 2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-indan-1,5-diol avec du bromo-acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse. 22 - Procédé selon la revendication 14 de préparation 21 - Process according to claim 14 for the preparation of (1-hydroxy-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) acetic acid, characterized by the treatment of 2-methyl-2-phenyl- 6,7dichloro-indan-1,5-diol with ethyl bromoacetate in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. 22 - Process according to claim 14 for preparation <EMI ID=339.1> <EMI ID = 339.1> acétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse. Ethyl acetate in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. 23 - Procédé selon la revendication 14 de préparation 23 - Process according to claim 14 for preparation <EMI ID=340.1> <EMI ID = 340.1> d'éthyle en présence de carbonate de potassium suivi par une hydrolyse. ethyl in the presence of potassium carbonate followed by hydrolysis. 24 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 24 - Process for preparing a compound of formula: <EMI ID=341.1> <EMI ID = 341.1> dans, laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, in which A represents an oxygen or sulfur atom, R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle infé- R represents a lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl group, where the substituent is a lower alkyl group. <EMI ID=342.1> <EMI ID = 342.1> le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'ha- the substituent is a lower alkyl group or a ha atom <EMI ID=343.1> <EMI ID = 343.1> inférieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou bien R et lower, phenyl-lower alkyl, phenyl, substituted phenyl, where the substituent is a lower alkyl group or a halogen, thienyl or substituted thienyl atom, where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, or R and <EMI ID=344.1> <EMI ID = 344.1> fixés pour former un radical cycloalcoyle, R<2> représente un atome fixed to form a cycloalkyl radical, R <2> represents an atom <EMI ID=345.1> <EMI ID = 345.1> <EMI ID=346.1> <EMI ID=347.1> <EMI ID = 346.1> <EMI ID = 347.1> <EMI ID=348.1> <EMI ID = 348.1> <EMI ID=349.1> <EMI ID = 349.1> chaîne hydrocarbylène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : hydrocarbylene chain and R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group characterized in that a compound of formula is treated: <EMI ID=350.1> <EMI ID = 350.1> <EMI ID=351.1> <EMI ID = 351.1> avec un composé de formule with a compound of formula <EMI ID=352.1> <EMI ID = 352.1> <EMI ID=353.1> <EMI ID = 353.1> base suivi par une acidification. base followed by acidification. 25 - Procédé de préparation d'un composé de formule 25 - Process for preparing a compound of formula <EMI ID=354.1> <EMI ID = 354.1> dans laquelle A représente- un atome d'oxygène ou de soufre, in which A represents - an oxygen or sulfur atom, R représente un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou R represents a lower alkyl or cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl group where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, a thienyl, substituted thienyl group, where the substituent is a lower alkyl group or <EMI ID=355.1> <EMI ID = 355.1> phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényl, thiényl substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur ou un atome d'halo- substituted phenyl, where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, thienyl, substituted thienyl where the substituent is a lower alkyl radical or a halo atom <EMI ID=356.1> <EMI ID = 356.1> tome de carbone auquel ils sont fixés un radical cycloalcoyle, tome of carbon to which a cycloalkyl radical is attached, <EMI ID=357.1> <EMI ID = 357.1> <EMI ID=358.1> <EMI ID = 358.1> <EMI ID=359.1> <EMI ID = 359.1> <EMI ID=360.1> <EMI ID = 360.1> réunis pour former une chaîne hydrocarbylène et Y représente un groupe alcoylène, ou halogéno-alcoylène et un atome d'halogène est un atome de brome ou de chlore caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : united to form a hydrocarbylene chain and Y represents an alkylene or halo-alkylene group and a halogen atom is a bromine or chlorine atom, characterized in that a compound of formula is treated: <EMI ID=361.1> <EMI ID = 361.1> <EMI ID=362.1> <EMI ID = 362.1> dessus avec un agent réducteur. above with a reducing agent. 26 - Procédé selon la revendication 25 de préparation d'acide (1-hydroxy-2-n-propyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique, par réduction d'acide (1-oxo-2-n-propyl-6,7-dichloro-5-indanyl- 26 - Process according to claim 25 for the preparation of (1-hydroxy-2-n-propyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid, by reduction of (1-oxo-2-n-) acid propyl-6,7-dichloro-5-indanyl- <EMI ID=363.1> 28 - Procédé de préparation d'un composé de formule : <EMI ID = 363.1> 28 - Process for preparing a compound of formula: <EMI ID=364.1> <EMI ID = 364.1> dans laquelle A représente un atome d'oxygène où de soufre, in which A represents an oxygen or sulfur atom, R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle, phényle substitué, où le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atone d'ha- R represents a lower alkyl, cycloalkl, phenyl, substituted phenyl group, where the substituent is a halogen atom or a lower alkyl, thienyl, substituted thienyl group, where the substituent is a lower alkyl group or an atom of ha- <EMI ID=365.1> <EMI ID = 365.1> inférieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou bien R et R peuvent être réunis avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant de 4 à lower, phenyl-lower alkyl, phenyl, substituted phenyl where the substituent is a lower alkyl group or a halogen, thienyl or substituted thienyl atom, where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, or R and R can be united with the carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl radical containing from 4 to <EMI ID=366.1> <EMI ID = 366.1> <EMI ID=367.1> <EMI ID = 367.1> <EMI ID=368.1> <EMI ID = 368.1> présente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, X<2> représente un groupe méthyle ou un atome d'halo- has a hydrogen atom, a methyl group or a halogen atom, X <2> represents a methyl group or a halo- <EMI ID=369.1> <EMI ID = 369.1> hydrocarbylène, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule <EMI ID=370.1> <EMI ID=371.1> hydrocarbylene, characterized in that a compound of formula <EMI ID = 370.1> <EMI ID = 371.1> dessus avec un agent réducteur. above with a reducing agent. 29 - Procédé selon la revendication 28, de préparation 29 - Process according to claim 28, for preparation <EMI ID=372.1> <EMI ID = 372.1> éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium. sodium ethoxy) -hyduroaluminate. 31 - Procédé selon la revendication 28 de préparation 31 - Process according to claim 28 for preparation <EMI ID=373.1> <EMI ID = 373.1> 33 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 33 - Process for preparing a compound of formula: <EMI ID=374.1> <EMI ID = 374.1> dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre; in which A represents an oxygen or sulfur atom; <EMI ID=375.1> <EMI ID=376.1> <EMI ID = 375.1> <EMI ID = 376.1> le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, thiényle ou thiényle substitué, où le substituant est un the substituent is a lower alkyl group or a substituted halogen, thienyl or thienyl atom, wherein the substituent is a <EMI ID=377.1> <EMI ID = 377.1> atome d'hydrogène, un groupe aryle ou alcoyle inférieur, ou bien hydrogen atom, an aryl or lower alkyl group, or <EMI ID=378.1> <EMI ID = 378.1> <EMI ID=379.1> <EMI ID = 379.1> <EMI ID=380.1> <EMI ID = 380.1> d'halogène, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule: halogen, characterized in that a compound of formula is treated: <EMI ID=381.1> <EMI ID = 381.1> <EMI ID=382.1> <EMI ID = 382.1> dessus avec un agent réducteur. above with a reducing agent. 34 - Procédé selon la revendication 33 de préparation 34 - Process according to claim 33 of preparation <EMI ID=383.1> <EMI ID = 383.1> 36 - Procédé selon la revendication 33, de préparation de 2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7-dichloro-indan-6,7-diol par réduction de 2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7-dichloro-1-indanone avec le 36 - Process according to claim 33, for the preparation of 2-methyl-2- (2-thienyl) -6,7-dichloro-indan-6,7-diol by reduction of 2-methyl-2- (2-thienyl) -6,7-dichloro-1-indanone with <EMI ID=384.1> <EMI ID = 384.1> 37 - Composition pharmaceutique utile notamment dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension, qui conserve également l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou en provoque la diminution caractérisé en ce qu'elle comprend 50 mg 37 - Pharmaceutical composition useful in particular in the treatment of edema and hypertension, which also retains uric acid at levels prior to treatment or causes its reduction, characterized in that it comprises 50 mg <EMI ID=385.1> <EMI ID=386.1> <EMI ID = 385.1> <EMI ID = 386.1> dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, in which A represents an oxygen or sulfur atom, R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle et phényle substitué, où le substituant est un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome R represents a lower alkyl, cycloalkyl, phenyl and substituted phenyl group, where the substituent is a halogen atom or a lower alkyl, thienyl, substituted thienyl group, where the substituent is a lower alkyl group or an atom <EMI ID=387.1> <EMI ID = 387.1> inférieur, phénylalcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, un groupe thiényle, thiényle substitué, où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou lower, phenyl lower alkyl, phenyl, substituted phenyl, where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, a thienyl, substituted thienyl, where the substituent is a lower alkyl group or a halogen atom, or <EMI ID=388.1> <EMI ID = 388.1> alcoyle, R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou alcoyle inférieur ou bien R et R<2> pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés représentent un groupe cycloalcoyle, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, et X<2> représente un groupe méthyle ou un alkyl, R <2> represents a hydrogen atom, an aryl or lower alkyl group or alternatively R and R <2> taken together with the carbon atoms to which they are attached represent a cycloalkyl group, X represents a hydrogen atom , a methyl group or a halogen atom, and X <2> represents a methyl group or a <EMI ID=389.1> <EMI ID = 389.1> mer une chaîne hydrocarbylène contenant 3 à 4 atomes de carbone et Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant un maximum de 4 atomes de carbone, et ses dérivés non toxiques, pharmacologiquement acceptables, sels et esters, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 38 - A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 12. mer a hydrocarbylene chain containing 3 to 4 carbon atoms and Y represents an alkylene or halo-alkylene group containing a maximum of 4 carbon atoms, and its non-toxic, pharmacologically acceptable derivatives, salts and esters, and a pharmaceutically acceptable vehicle. 38 - As a new drug, a compound according to one of claims 1 to 12.
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