BE820918A - 1-Oxo-2-phenyl or thienyl-5-indanyl-oxy or thio-alkanoic acids - and their 5-tetrazolyl analogues having diuretic and saluretic activity - Google Patents

1-Oxo-2-phenyl or thienyl-5-indanyl-oxy or thio-alkanoic acids - and their 5-tetrazolyl analogues having diuretic and saluretic activity

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Abstract

Cpds. of formula (I) and their salts, amides, anhydrides and esters and intermediates (IV) A is O or S, R is alkyl, alkenyl, phenyl-alkyl, phenyl-alkenyl, phenyl, thienyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl, R1 is H, alkyl or aryl or R1 and R together = alkylene, Y is 1-4C alkylene or halo-alkylene, X3 is H, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, halo, amino, cyano, sulphamoyl, methanesulphonyl, chloro-sulphonyl, aminomethyl, acylamino or acylamino-methyl, X7 is H, alkyl or halo, X8 is H or alkyl, H1 is H, halo or methyl, X2 is halo, methyl, or tri-halomethyl, or X1 and X2 together = 3-4C hydrocarbylene; all alkyl and alkoxy gps. are lower-alkyl or lower alkoxy)Cpds. (I) are diuretics and saluretics.

Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
alcanoiques et leurs dérivés et procédé pour leur préparation La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation.

  
L'invention concerne en particulier une nouvelle classe de composés que l'on peut généralement désigner comme étant des

  
 <EMI ID=2.1> 

  
disubstitué)-7-(et 6,7-disubstitué)-5-indanoyl (ou thio)]alcanoiques, les analogues 5-tétrazolyle de ces acides et leurs sels, esters et amides non toxiques pharmacologiquement acceptables. Ces composés seront globalement désignés présentement

  
 <EMI ID=3.1> 

  
dité comme des "indanones 2-aryle ou thiényle substituées". En outre la présente invention concerne un procédé pour la préparation de ces indanones 2-aryle ou thiényle substituées, des compositions pharmaceutiques qui contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces de ces composés et des méthodes de traitement par administration de ces composés et de ces compositions.

  
Des études pharmacologiques montrent que les présents produits sont des agents diurétiques et salurétiques efficaces que l'on peut utiliser dans le traitement de conditions associées à la rétention de liquides et d'électrolytes. Les présents produits sont également utiles dans le traitement de l'hypertension. En outre, ces composés sont capables de maintenir la concentration de l'acide urique dans le corps aux taux antérieurs au traitement ou même d'effectuer une diminution de la concentration en acide urique lorsqu'on les administre en doses thérapeutiques dans des véhicules classiques.

  
Un grand nombre de diurétiques et de salurétiques actuellement disponibles,ont tendance après leur administration à provoquer une hyperuricémie qui peut précipiter dans le corps l'acide urique, l'urate de sodium ou les deux, ce qui peut provoquer des cas bénins à graves de goutte. Les présents composés selon l'invention fournissent maintenant un outil efficace pour traiter les patients qui nécessitent un traitement diurétique et salurétique sans encourir le risque de provoquer la goutte. En fait, lorsqu'on les utilise en doses appropriées, les composés selon la présente invention agissent comme agents uricosuriques. 

  
Ainsi, l'un des objets de la présente invention est de fournir des indanones 2-aryle ou thiényle-substituées selon la description générale précédente et un procédé pour leur préparation.

  
Un autre objet de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant des quantités thérapeutiquement efficaces de ces indanones 2-aryle ou thiénylesubstituées et une méthode de traitement par administration de ces composés et compositions.

  
Les indanones 2-aryle et thiényle-substituées selon la présente invention ont la structure suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R[deg.] représente'

  

 <EMI ID=5.1> 


  
X<3> représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, un groupe alcoyle inférieur comme un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, tert.-butyle, n-pentyle et analogues; un groupe cycloalcoyle comme les groupes cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, un groupe nitro, hydroxy, amino, cyano, aminométhyle, sulfamoyle, méthane-sulfonyle ou chlorosulfonyle, un groupe acylamino comme le groupe acétamido, un groupe acylaminométhyle comme le groupe chloro-acétylamino-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
inférieur comme le groupe méthyle, un atome d'halogène comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, ou un groupe aninométhyle;

  
 <EMI ID=7.1> 

  
rieur comme le groupe méthyle; A représente un atome d'oxygène

  
ou de soufre; R représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle et analogues; un groupe cycloalcoyle, par exemple un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone comme les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et analogues; un groupe cycloalcoyl-alcoyle (inférieur) comme les groupes cyclopropyl-méthyle, cyclopentyl-méthyle et analogues; un groupe alcényle inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone comme les groupes allyle, 1,2- ou 3-butényle, 1,2,3- ou 4-pentényle et analogues; un

  
groupe phényl-alcoyle inférieur, dans lequel le fragment alcoyle inférieur contient 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes benzyle, phénéthyle, phényl-propyle et analogues; un groupe phényl-alcényle inférieur, comme le groupe cinnamyle et analogues; un groupe aryle ou aryle substitué comme les groupes phényle halogéno-aryle, alcoyl(inférieur)-aryle, ou alcoxy(inférieur)-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
gène, un groupe alcoyle inférieur ou aryle comme le groupe phé-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
quels ils sont fixés peuvent former un cycle hydrocarbylène

  
 <EMI ID=10.1> 

  
d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome d'halogène, comme le chlore, le brome, le fluor et analogues; X représente un groupe méthyle, trihalogéno-méthyle ou un atome d'halogène comme le

  
 <EMI ID=11.1> 

  
vent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène contenant3 ou 4 atomes de carbone, par exemple les groupes triméthylène, tétraméthylène, 1,3-butadiénylène et analogues et Y représente un radical alcoylène ou halogéno-alcoylène de 1 à environ

  
4 atomes de carbone entre le groupe oxy (ou thio) et le groupe carboxy, par exemple les groupes méthylène, éthylène, propylidène, isopropylidène, isobutylidène, fluorométhylène et analogues; et leurs sels, amides, anhydrides et esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

  
Les composés préférés selon la présente invention sont les composés de formules I et II ci-dessus, dans lesquelles A représente un atome d'oxygène, Y représente un groupe méthy-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
finis ci-dessus.

  
Des composés particulièrement préférés selon la pré-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
disubstitué-5-indanyloxy-acétiques, et leurs sels non toxiques pharmacologiquement acceptables, présentant la structure suivante :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
nant de 1 à 3 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone tels que par exemple les groupes

  
 <EMI ID=16.1> 

  
radicaux identiques ou différents choisis parmi le groupe méthyle  <EMI ID=17.1> 

  
un groupe méthyle, un atome de chlore ou de fluor et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

  
La classe précédente de composés présente une activité diurétique/salurétique particulièrement bonne. De plus, ces

  
 <EMI ID=18.1> 

  
aux taux antérieurs au traitement ou provoquent même une diminution de la concentration en acide urique.

  
On peut employer divers procédés pour la préparation des indanones 2-aryle ou 2-thiényle-substituées selon la présente invention. L'un des procédés comprend la 2-alcoylation

  
 <EMI ID=19.1> 

  
oxy (ou thio)]-alcanoïque de formule III (infra) avec un agent d'alcoylation de formule RZ dans laquelle Z représente un atome d'halogène. On conduit cette réaction en traitant d'abord l'acide ou l'ester [1-oxo-2-aryl- ou 2-thiényl-5-indanyloxy (ou thio)J-alcanoïque avec une base appropriée, par exemple un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues, ou bien un alcoolate de métal alcalin, par exemple le tertiobutylate de potassium, le méthylate de sodium et analogues, ou des amides de métaux alcalins, comme l'amide de sodium, l'amide de lithium et analogues. On traite ensuite le carbanion résultant avec l'agent d'alcoylation RZ. On peut utiliser tout solvant inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs utilisés.

   Des solvants appropriés comprennent par exemple le 1,2diméthoxy-éthane, le butanol tertiaire, le benzène, le diméthylformamide et analogues. On peut conduire la réaction dans un intervalle de température compris entre environ 0[deg.]C et environ
150[deg.]C. On conduit en général la réaction à température comprise entre environ 0 et 50[deg.]C. L'équation suivante illustre ce procédé: 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
ou un groupe- alcoyle inférieur. 

  
 <EMI ID=22.1>  

  
0

  
 <EMI ID=23.1> 
-1-indanone (IV) appropriée :

  

 <EMI ID=24.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus. 

  
On conduit en général la réaction en présence d'une base comme un carbonate, un hydroxyde ou un alcoolate d'un métal alcalin, tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium et analogues. On peut utiliser tout solvant inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs et dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles. L'acétone, l'éthanol et le diméthylformamide, par exemple, se sont avérés des solvants particulièrement avantageux. On peut conduire la

  
 <EMI ID=25.1> 

  
lyser l'ester obtenu en acide libre par des procédés bien connus de l'homme du métier. Lorsque R<3> représente un groupe butyle tertiaire, on peut obtenir l'acide par pyrolyse catalysée par

  
un acide, comme par chauffage de l'ester tert.-butylique en présence d'un acide fort, par exemple en présence d'acide p-toluènesulfonique, d'acide sulfurique, de gaz chlorhydrique et analogues. On effectue en général la pyrolyse par chauffage à tempé-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
80 et 100[deg.]C. On peut de même conduire la pyrolyse sans solvant ou en présence d'un milieu non aqueux approprié, dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles, par exemple en présence de benzène, de toluène,.de xylène et analogues.

  
Deux procédés supplémentaires pour préparer les composés de formule I sont illustrés par l'organigramme suivant : 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
Le premier procédé présenté implique la réaction d'un composé 5-hydroxy (ou mercapto) (voir IVa infra) avec un halogéno-nitro-éthane pour former un intermédiaire 2-nitro-éthane
(formule IVb) qui fournit par hydrolyse le produit final (I). 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
le brevet britannique n[deg.] 1 325 528.

  
Dans l'autre procédé présenté, le composé 5-hydroxy

  
 <EMI ID=29.1> 

  
nique (dans lequel R" représente un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe éthyle) pour former un ester malonique intermédiaire (IVc) qu'on hydrolyse pour former un autre intermédiaire (formule IVd) que l'on décarboxyle pour former le produit final I.

  
Les indanones 2-aryl- ou 2-thiényl-substituées selon la présente invention aans lesquelles la chaîne alcoylène Y contient 2 atomes de carbone linéaires entre les groupes carboxy et oxy (ou thio), se préparent à partir des composés 5-hydroxy (ou mercapto)' correspondants (IV infra) par réaction de ces derniers avec la propiolactone ou avec une propiolactone substituée de façon appropriée, en présence d'une base comme une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de préférence en chauffant la solution à la température du reflux, puis en acidifiant l'intermédiaire carboxyiate ainsi formé en l'acide désiré. L'équation suivante illustre la réaction : 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus et M représente un cation provenant d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un carbonate de métal alcalin comme le cation sodium ou potassium.

  
Les 2-aryl- ou 2-thiényl-2-substitué-5-hydroxy- (ou mercapto)-1-indanones (IV supra), qui présentent également une activité diurétique, salurétique et uricosurique, et qui sont des composés nouveaux, se préparent par réaction de la 2-aryl-ou 2-thiényl-2-substitué-5-alcoxy(inférieur) ou aralcoxy (ou alcoyl inférieur ou aralcoylthio)-1-indanone, substituée de façon correspondante avec un réactif de séparation de l'éther, comme le chlorure d'aluminium, le chlorhydrate de pyridine, le sodium dans l'ammoniac liquide et analogues. Lorsqu'on utilise le chlorure d'aluminium, le solvant peut être l'heptane, le disulfure de carbone, le chlorure de méthylène et analogues. Lorsqu'on utilise le chlorhydrate de pyridine, il n'est pas nécessaire d'utiliser de solvant. Les indanones 2-aryl-substituées selon

  
 <EMI ID=31.1> 

  
est un groupe hydroxyle se préparent commodément par traitement de l'acide et du tétrazole correspondants (Formules I et II supra), dans lesquels le substituant aryle X&#65533; est un groupe méthoxy avec du bromure d'hydrogène dans l'acide acétique.

  
Un procédé préféré de préparation des composés 5hydroxy ou 5-mercapto de formule IV (supra) dans lesquels le substituant aryle X<3> est un radical alcoxy inférieur comporte

  
 <EMI ID=32.1> 

  
La réaction d'hydrogénolyse s'effectue commodément dans un appareil d'hydrogénation dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique et analogues, en présence d'un catalyseur

  
 <EMI ID=33.1> 

  
sous pression d'environ 1,0 à 40 atmosphères.

  
On effectue la 2-arylation ou la 2-thiénylation pour obtenir les composés 5-alcoxy inférieur ou 5-aralcoxy (ou alcoyl(inférieur)-thio ou aralcoylthio)-V (infra), qui présentent également une activité diurétique, salurétique et uricosurique,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
représente un groupe phényle, phényle substitué) ou thiényle de formule : 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues,' un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium, le tertio-butylate de potassium et analogues; ou un amide de métal alcalin comme l'amide de sodium, l'amide de lithium

  
et analogues. On traite ensuite le carbanion résultant avec un agent d'arylation. On peut utiliser un solvant quelconque qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs; des solvants appropriés comprennent par exemple le 1,2-diméthoxyéthane, le butanol tertiaire, le benzène, le diméthylformamide et analogues. On peut conduire la réaction à température comprise entre environ 25 et 150[deg.]C. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=37.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis ci-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Les réactifs t.-alcoxy inférieur ou 5-aralcoxy (ou alcoyle(inférieur)-thip ou aralcoyl- thio) (voir VI supra) utilisés dans ce procédé particulier peuvent s'obtenir par des procédés d'éthérification bien connus des 5-hydroxy (ou mercapto) indanones correspondantes, qui sont des composés connus et sont décrits par les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 668 241 et 3 704 314. 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
procédé : 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1>   <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
ou bien représente R tel que précédemment défini, et tous les autres tuants sont tels que définis ci-dessus.

  
Les [2-alcoylidène-alcanoyl (ou 2-alcoylidène)-aralca-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
rer par divers procédés. L'un des procédés, limité à la préparation des alcoxy (inférieur) (et alcoyl-inférieur)-thio)-4-

  
 <EMI ID=46.1>  

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  

 <EMI ID=49.1> 
 

  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus.

  
Un troisième procédé de préparation de 4-alcoxy inférieur (et alcoyl inférieur thio) [2-alcoylidène-alcanoyl) (ou 2-alcoylidène-aralcanoyl)J-benzènes (VIIc) comporte le traitement d'un alcanoyl- ou d'un aralcanoyl-benzène substitué en position 4 par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl(inférieur)thio) (IXa) par un réactif introduisant le groupe méthylène comme un bis-diméthyl-aminométhane, en présence d'un anhydride d'acide alcanoïque, comme l'anhydride acétique. Ou. conduit la  réaction à température comprise entre environ 25 et 50[deg.]C. On peut utiliser un solvant quelconque qui est inerte ou pratiquement inerte vis à vis des réactifs utilisés, mais en général l'agent d'introduction dû groupe méthylène, tel que le bis-. diméthyl-aminométhane, sert de milieu solvant. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus.

  
Les (4-alcoxy inférieur (et alcoyl(inférieur)thio)alcanoyl etaralcanoyl-benzènes (IXb), sont soit des composés connus, soit peuvent se préparer par réaction d'un halogénure d'alcanoyle ou d'un halogénure d'aralcanoyle avec un benzène substitué par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl inférieur thio) sur le noyau (XI) en présence d'un catalyseur de FriedelCrafts comme le chlorure d'aluminium et analogues. Le solvant de la réaction et la température à laquelle la réaction est conduite ne sont pas des aspects critiques de cette réaction, dans la mesure où l'on peut utiliser avec de bons résultats un solvant quelconque qui est inerte vis à vis de l'halogénure d'acyle et du benzène substitué sur le noyau par un groupe alcoxy inférieur (ou alcoyl(inférieur)-thio).

   A cet égard, on a trouvé que le chlorure de méthylène et le sulfure de carbone sont des solvants particulièrement appropriés. L'équation suivante illustre ce procédé :

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Les composés selon la présente invention dans les-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
(XIII, infra) se préparent par traitement d'un acide (1-oxo-2indène-5-yl-oxy)-alcanoïque (XII) avec une base de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium et analogues, suivi par un traitement avec un agent de méthylation, par exemple l'iodure

  
 <EMI ID=53.1> 

  
indène-5-yloxy)-alcanoiques utilisés sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 668 241. L'équation suivante illustre ce procédé : 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus.

  
Les précurseurs nucléaires alcoxy inférieur de ces

  
 <EMI ID=55.1> 

  
reliés pour former un cycle cyclohexyle, se préparent conformément au procédé décrit dans une autre demande de brevet de la Demanderesse qui est citée présentement à titre de référence : 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
dans lesquelles les substituants sont.tels que définis ci-dessus.

  
Les composés de formule I dans laquelle R[deg.] représente un groupe aryle et les substituants X<3> représentent des groupes cyano, chlorosulfonyle, sulfamoyle, nitro, amino, ou aminométhyle, sont généralement préparés à partir des composés de formule I, ou d'un de leurs intermédiaires tel qu'un composé

  
de formule IV dans laquelle R[deg.] représente un groupe aryle ou thiényle non substitué, ou' à partir d'un composé de formule IV ou I dans laquelle R[deg.] représente un groupe aryle substitué dans le-' quel les substituants peuvent être transformés en substituant désiré par dès procédés bien connus de cette technique. Par exemple, lorsque R[deg.] est un groupe aryle non substitué, on peut faire

  
 <EMI ID=57.1>  

  
pour fournir un composé dans lequel X<3> représente un groupe chlorosulfonyle et on fait réagir ce dernier composé avec l'ammoniac pour fournir un composé de formule I dans laquelle X<3> représente un groupe sulfamoyle. D'autres transformations sont indiquées spécifiquement dans les exemples, particulièrement

  
 <EMI ID=58.1> 

  
La présente invention concerne également les esters

  
et amides des présents produits qui sont préparés par des procédés classiques bien connus de l'homme du métier. Ainsi par exemple, on peut préparer les esters par réaction de l'acide [1-oxo2-aryl- ou 2-thiényl-2-substitué-5-indanoyloxy) (ou thio)]alcanoique selon la présente invention, avec un alcool par exemple un alcanol inférieur. On peut préparer les dérivés amides par transformation de l'acide [1-oxo-2-aryl- ou 2-thiényl-2substitué-5-indanyloxy (ou thio)]-alcanoïque en son chlorure d'acide correspondant par traitement avec le chlorure de thionyle, suivi par un traitement du chlorure d'acide avec l'ammoniac, une aminé alcoyl(inférieur)-amine appropriée ou une dialcoyl(inférieur)-amine ou une hétéro-amine, comme la pipéridine, la morpholine et analogues, pour produire le composé amide correspondant. Ces procédés et d'autres procédés équivalents

  
de préparation de l'ester et de l'amide des présents produits apparaîtront à l'homme du métier et, dans la mesure où ces dérivés sont à la fois non toxiques et pharmacologiquement acceptables, ces dérivés sont les équivalents fonctionnels des acides

  
 <EMI ID=59.1> 
-alcanoïques.

  
En plus des sels, esters et amides, qui sont fonction-. nellement équivalents aux produits carboxyliques, les composés dans lesquels le groupe carboxyle est remplacé par un radical 5-tétrazolyle, sont aussi des équivalents fonctionnels des acides carboxyliques. Ces analogues tétrazoliques se préparent conformément à l'équation suivante : 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
dans laquelle tous les substituants sont tels que définis cidessus. 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
déssus), avec un halogéno-acétonitrile comme le chloro-acétonitrile, le bromo-acétonitrile ou l'iodo-acétonitrile en présence d'une base comme le carbonate de potassium et analogues, dans un solvant approprié comme l'acétone, le diméthylformamide, le diméthoxy-éthane et analogues, à température comprise entre
25 et 100[deg.]C pour fournir le nitrile correspondant (XIV) qui,  par traitement avec l'azide de sodium et le chlorure d'ammonium dans le diméthylformamide à température comprise entre 25 et
100[deg.]C, fournit le 5-[1-oxo-2-aryl- ou 2-thiényl-2-substitué-5indanyloxy) (ou thio)-méthyl]-tétrazole.

  
Un autre procédé encore de préparation des composés  de formule I (produit final) dans laquelle Y représente un groupe méthylène, implique l'hydrolyse du composé nitrile représenté par la formule XIV ci-dessus. Ceci est une hydrolyse caractéristique d'une réaction de nitrile qui est bien connue de l'homme du métier. 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Lorsque cette situation se présente, on peut séparer les antipodes optiques par des procédés décrits ci-après. La présente invention englobe donc, non seulement les acides [1-oxo-2-aryl-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
La séparation des isomères optiques des acides racépiquas peut se faire par formation d'un sel du mélange racémique avec une base optiquement active telle que la (+) ou (-) amphé-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
l'acétonitrile, le nitrométhane, l'acétone et analogues. Il se forme ainsi en solution deux sels diastéréomères dont l'un est habituellement plus soluble dans le solvant que l'autre. La cristallisation répétée du sel cristallin fournit généralement un

  
 <EMI ID=65.1> 

  
indane optiquement pur par acidification du sel avec un acide minéral; extraction dans l'éther, évaporation du solvant et recristallisation de l'antipode optiquement pur.

  
L'autre antipode optiquement pur peut généralement s'obtenir en utilisant une base différente pour former le diastéréomère sous forme de sel. Il est avantageux d'isoler l'acide partiellement résolu des filtrats de purification de l'un des sels diastéréomères et de purifier ultérieurement cette substance en utilisant une autre base optiquement active. 

  
Les exemples qui vont suivre illustrent les 2-arylet 2-thiônyl-indanes selon la présente invention et les procédés par lesquels on les prépare. Toutefois, les exemples sont purement illustratifs, et il apparaîtra à l'homme du métier, que tous les produits englobés par la formule I supra peuvent aussi se préparer de façon analogue en substituant par des matières premières appropriées celles qui sont exposées dans les exemples.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Etape A : 2,3-dichloro-5-phényl-acétylanisole

  
A un mélange agité de 62 g (0,35 mole) de 2,3-di-  chloro-anisole, de 54 g (0,35 mole) de chlorure de phénylacétyle et de 250 ml de sulfure de carbone, on ajoute par portions

  
47 g (0,35 mole).de chlorure d'aluminium en refroidissant à 0-5[deg.]C. On abandonne pendant 17 heures le mélange réactionnel à

  
 <EMI ID=67.1> 

  
avec un mélange d'eau et de glace et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré pour donner 68,8 g de 2,3-dichloro-5-phényl-acétylanisole qui fond à 126-129[deg.]C, par cristallisation dans le mélange 2:1 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=68.1> 

  

 <EMI ID=69.1> 


  
Etape B : 2,3-dichloro-4-(2-phénylacryloyl)-anisole

  
On ajoute goutte à goutte 100 ml d'anhydride acétique

  
à une suspension de 29,5 g (0,01 mole) de 2,3-dichloro-4-phényl-. acétyl-anisole dans 100 ml de bis(diméthylamino)-méthane, sous azote, en refroidissant pour maintenir la température du mélange 'réactionnel inférieure à 60[deg.]C. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25[deg.]C, et on le verse dans 1500 ml d'eau glacée, pour précipiter 7,4 g de 2,3-dichloro-4-(2-phényl-acryloyl)-, anisole qui fond à 87-89[deg.]C.

  
 <EMI ID=70.1> 
 <EMI ID=71.1> 
  <EMI ID=72.1> 

  
concentré froid en agitant-. On agite le mélange réactionnel sur un bain de glace pendant 2 heures, puis on l'ajoute goutte à goutte à un mélange'd'eau et de glace pour précipiter 3,91 g de 2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 193-
195[deg.]C par cristallisation dans le mélange 1:2 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=73.1> 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
On chauffé à 190[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 3,91 g (0,0127 mole) de 2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1indanone et 40 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 600 ml d'eau. Il se sépare 2,48 g de 2-phényl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone qui fond à 250-252[deg.]C après recristallisation dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau. 

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Etape E : Acide (1-oxo-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-oxy)-

  
acétique. -

  
On chauffe au reflux pendant 48 heures 5,86 g (0,023

  
 <EMI ID=78.1> 

  
(0,023 mole) d'acide iodo-acétique, 3,04 g (0,022 mole) de carbonate de potassium et 250 ml d'acétone. On refroidit à 25[deg.]C le mélange réactionnel, on le concentre sous vide pour donner un produit solide qu'on dissout dans l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N pour précipiter 6,8 g d'un mélange

  
 <EMI ID=79.1> 

  
acétique qui fond à 181-185[deg.]C. 

  
Analyse élémentaire pour C17H12C1204 '. 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
oxy)-acétique. - .

  
On refroidit dans un bain de glace une solution agitée

  
 <EMI ID=82.1> 

  
indanyloxy)-acétique dans.7 ml de diméthylformamide, puis on la traite avec 0,084 g (0,002 mole) d'une dispersion à 57 % dans l'huile, d'hydrure de sodium et on agite pendant 2 heures, On ajoute 1 ml d'iodure de méthyle au mélange réactionnel et on

  
 <EMI ID=83.1> 

  
acétique qui fond à 168-169[deg.]C.

  
EXEMPLE 2

  
Lorsque dans l'exemple 1, étape A, on remplace le 2,3dichloro-anisole par une quantité équivalente de 2-chloro-3méthylanisole, de 2,3-diméthyl-anisole, de 3-méthyl-anisole ou de 2-méthyl-3-chloro-anisole et qu'on applique les étapes B à F telles que décrites, on obtient respectivement :

  
 <EMI ID=84.1> 

  
acétique,

  
l'acide (1-oxo-2-phényl-2,6,7-triméthyl-5-indanyloxy)-acétique,

  
 <EMI ID=85.1> 

  
l'acide (1-oxo-2-phényl-2,6-diméthyl-7-chloro-5-indanyloxy)-

  
acétique.

  
EXEMPLE 3

  
Lorsque dans l'exemple 1 on remplace le chlorure de phényl-acétyle par une quantité équivalente de chlorure de pméthyl-phényl-acétyle, de chlorure de m-méthyl-phényl-acétyle, de chlorure d'o-chloro-phényl-acétyle, de chlorure de p-fluorophényl-acétyle, et qu'on applique les étapes B à F telles que décrites, on obtient respectivement : 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
nyloxy]acétique,,

  
l'acide [1-oxo-2-(2-chlorophényl)-2-méthyl-6,7-dichloro-5-inda-

  
nyloxy]acétique,  <EMI ID=87.1> 

  
indanyloxyjacétique.

  
EXEMPLE 4

  
Lorsque dans l'exemple 1, on remplace l'agent de 2alcoylation, à savoir l'iodure de méthyle de l'étape F par une quantité équivalente d'iodure d'éthyle, de bromure d'allyle, de bromure de benzyle et de bromure de cinnamyle, on obtient respectivement :

  
 <EMI ID=88.1> 

  
acétique,

  
l'acide (1-oxo-2-benzyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-

  
acétique, 

  
l'acide (1-oxo-2-cinnamyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-

  
acétique.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=89.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 100 g (0,565 mole) de 2,3-dichloroanisole (I) et 66 g (0,62 mole) de chlorure d'isobutyryle (II) dans 400 ml de chlorure de méthylène, et on

  
le traite avec 83 g (0,62 mole) de chlorure d'aluminium pendant une heure. On laisse le mélange se réchauffer à 25[deg.]C et après

  
24 heures, on le verse dans 400 ml d'eau glacée et 30 ml d'acide chlorhydrique. On lave la phase organique avec une solution à

  
5 % d'hydroxyde de sodium, à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille sous pression réduite pour fournir

  
68 g de 2',3'-dichloro-4'-méthoxy-isobutyrophénone (III) qui dis-

  
 <EMI ID=90.1> 

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  
On traite pendant 1/2 heure une solution agitée de

  
45 g (0,183 mole) de 2',3'-dichloro-4'-méthoxy-isobutyrophénone dans 150 ml d'acide acétique avec 30 g de brome (0,187 mole). On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes, puis on le verse dans 600 ml d'eau glacée contenant 2 g de bisulfite de sodium.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
se sépare (48 g) fond à 72-73[deg.]C après recristallisation dans l'hexane.

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
Etape C : 2-méthylène-2',3'-dichloro-4'-méthoxy-propiophénone

  
On agite à 95[deg.]C une solution de 32 g (0,1 mole) de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
phénone (V) qui se sépare fond à 59[deg.]C après recristallisation dans l'éther de pétrole.

  
Analyse élémentaire pour C11H10C1203 :

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
tion de 40 g (0,163 mole) de 2-méthylène-2',3'-dichloro-4'méthoxy-propiophénone dans 75 ml d'acide sulfurique concentré et on la verse ensuite lentement en agitant vigoureusement dans

  
 <EMI ID=99.1> 

  
none (40 g) qui se sépare fond à 129[deg.]C après recristallisation dans le méthyl-cyclohexane.

  
 <EMI ID=100.1> 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
Etape E : 2-méthyl-2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone.

  
On ajoute 8,42 g (0,075 mole) de tertio-butylate de

  
 <EMI ID=102.1> 

  
au reflux de 12,26 g (0,05 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone, on continue le reflux pendant 2 heures, puis on ajoute une suspension de 19,0 g (0,C6 mole) de chlorure de diphényl-iodonium dans 1 litre de tert.-butanol et on continue le reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réaction-nel à 25[deg.]C; on ajoute 300 ml d'eau, et on concentre le mélange

  
 <EMI ID=103.1> 

  
dichloro-1-indanone, qui fond à 161-163[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:2 de benzène et de cyclohexane.

  
 <EMI ID=104.1> 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
 <EMI ID=106.1> 

  
dichloro-1-indanone et 50 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 500 ml d'eau. Il se sépare 2,05 g de 2-méthyl2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 19.4-195[deg.]C après recristallisation dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau.

  
 <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
Etape G : Acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
oxy)-acétique. 

  
On chauffe à 55-60[deg.]0 pendant 3 heures un mélange agité de 2,05 g (0,0067 mole) de 2-méthyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone, 1,85 g (0,0134 mole) de carbonate de potassium et 2,23 g (0,0134 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 30 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec 0,97 g (0,0147 mole) d'hydroxyde de potassium, dans une quantité minimale d'eau dans le méthanol (30 ml) et on le chauffe sur un bain de vapeur pendant 2 heures 1/2. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on recueille le précipité après trituration avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole et on sèche pour donner 1,31 g d'acide (1-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
fond à 168-169[deg.]C après recristallisation dans le mélange 1:1  d'acide acétique et d'eau...

  
 <EMI ID=110.1> 

  

 <EMI ID=111.1> 
 

  
EXEMPLE 6

  
Lorsque dans l'exemple 5, on remplace le 2,3-dichloroanisole de l'étape A par une quantité équivalente de 2-chloro-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
ro-anisole, on obtient respectivement les composés suivants selon la présente invention :

  
 <EMI ID=113.1> 

  
l'acide (1-oxo-2,6-diméthyl-2-phényl-7-chloro-5-indanyloxy)-acétique.

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=114.1> 

  
Etape A : 2-(4-chlorophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
On ajoute 2,81 g (0,025 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 150 ml de tert.-butanol à une solution au reflux de 4,90 g (0,02 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone dans un mélange de 100 ml de tert.-butanol et de 200 ml de benzène, on continue le reflux pendant 3 heures et

  
 <EMI ID=115.1> 

  
chloro-diphényl-iodonium et on continue le reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 100 ml d'eau et on concentre le mélange à siccité sous vide pour donner

  
 <EMI ID=116.1> 

  
indanone, qui fond à 176-178[deg.]C après cristallisation dans le mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène.

  
Etape B : 2-(4-chlorophényl)-2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone

  
On chauffe à 180[deg.]C pendant une heure un mélange agité

  
 <EMI ID=117.1> 

  
on le verse dans 500 ml d'eau. Les 3,11 g de 2-(4-chlorophényl)2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone qui se séparent fondent à 211-213[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 d'éthanol et d'eau.

  
 <EMI ID=118.1>  
 <EMI ID=119.1> 
 <EMI ID=120.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone, 2,26 g (0,0163 mole) de carbonate de potassium et 2,72 g (0,0163 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans
50 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec un mélange de
50 ml d'eau et de 2,5 ml (0,025 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N, et on le chauffe à 80[deg.]C pendant une heure. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 500 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 1,37 g d'acide [1-oxo-2-(4-chlorophényl)-2-méthyl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
EXEMPLE 8

  
Préparation de l'acide [1-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-6,7-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On chauffe à 180[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 30,0 g (0,123 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1indanone et de 270 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 1500 ml d'eau. Il se sépare 27,6 g de 2-méthyl-5-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
utilise sans autre purification.

  
Etape B : 2-méthyl-5-benzyloxy-6,7-dichloro-1-indanone 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 2 heures un mélange agité de 27,6 g (0,12 mole) de 2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1indanone, 24,9 g (0,18 mole) de carbonate de potassium et 21,4 ml
(0,18 mole) de bromure de benzyle dans 100 ml de diméthylformamide, puis on le verse dans 1 litre d'eau pour précipiter 35,5 g

  
 <EMI ID=125.1> 

  
155[deg.]C après cristallisation dans le mélange 3:2 de benzène et d'hexane. 

  
 <EMI ID=126.1> 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1> 

  
indanone.

  
On effectue l'hydrogénation catalytique de 3,44 g

  
 <EMI ID=129.1> 

  
palladium à 5 % sur charbon dans un appareil de Parr à 25[deg.]C pendant 4 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide pour donner 2,6 g de 2-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-5-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
5-indanyloxy]acétique. 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 2 heures 1/2, un mélange

  
 <EMI ID=131.1>   <EMI ID=132.1> 

  

 <EMI ID=133.1> 


  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=134.1> 

  
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange agité de 1,80 g (0,0046 mole) d'acide [1-oxo-2-(4-méthoxyphényl)-2-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
50 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 50 ml d'acide acétique, puis on verse dans un mélange de 800 ml d'eau et de glace pilée pour précipiter 900 mg d'acide [1-oxo-2-(4-hydroxyphényl)-2-méthyl-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
cristallisation dans le mélange 1:1 d'acide acétique et d'eau et dans le nitrométhane.

  
 <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=139.1> 

  
thyle. 

  
On ajoute à une solution de 1,0 g d'acide (1-oxo-2méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique obtenu à l'exemple 5 dans 10 ml d'éthanol, 1,0 ml d'éthérate de trifluorure de bore. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 1/2 heure, on le traite avec de l'eau et on le refroidit pour fournir le (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétate d'éthyle.- 

  
EXEMPLE 11 

  
N-éthyl-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétamide. 

  
On porte au reflux pendant 1 heure une solution de

  
1,0 g d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique obtenu à l'exemple 5 et 0,5 ml de chlorure de thionyle

  
 <EMI ID=140.1> 

  
thylamine. Après 2 heures à 25[deg.]C, on verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec de l'éther; on lave d'abord l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium, on évapore sous pression réduite pour fournir le E-éthyl-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétamide désiré.

  
EXEMPLE 12

  
Préparation d'acide [1-oxo-2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-6,7-di-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
indanone.

  
On ajoute 3,38 g (0,03 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 150 ml de tert.-butanol à une solution au reflux de 4,90 g (0,02 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro1-indanone dans un mélange de 50 ml de tert.-butanol et de

  
200 ml de benzène, on continue le reflux pendant 3 heures, puis on ajoute 10,58 g (0,03 mole) de chlorure de 4,4'-difluorodiphényl-iodonium et on continue le reflux pendant 2 heures 1/2. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 100 ml d'eau et on concentre le mélange à siccité sous vide pour donner 1,24 g de 2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
indanone.

  
On chauffe à 180[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 1,2 g (0,00354 mole) de 2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
puis on le verse dans 500 ml d'eau. La 2-(4-fluorophényl)-2méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone fond à 193-200[deg.]C et on l'utilise sans autre purification.

  
 <EMI ID=144.1>  de 1,04 g (0,0032 mole) de 2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-5-hydroxy-

  
 <EMI ID=145.1> 

  
potassium et 1,07 g (0,0064 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans
30 ml de diméthylformamide, et on chauffe pendant 3 heures, puis on traite avec un mélange de 30 ml d'eau et 1 ml d'une solution
10 N d'hydroxyde de sodium (0,01 mole) et on chauffe à 80[deg.]C pendant une heure. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 500 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhydrique 12 N

  
 <EMI ID=146.1> 

  
après cristallisation dans le mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane.

  
 <EMI ID=147.1> 

  

 <EMI ID=148.1> 


  
EXEMPLE 13

  
Préparation d'acide (1-oxo-2,2-diphényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
Etape A : 2,2-diphényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On ajoute 7,0 g (0,0624 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 500 ml de tert.-butanol à un mélange de 9,59 g (0,0312 mole) de 2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, 39,6 g (0,125 mole) de chlorure de diphényl-iodonium,
1500 ml de tert.-butanol et 500 ml de benzène, à 70[deg.]C en une heure, puis on agite à 70[deg.]C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide au 1/4 de son volume, on sépare par filtration le sel d'iodonium qui n'a pas réagi, et on concentre le liquide résiduel à siccité pour donner 5,71 g de 2,2diphényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone qui fond à 172-174[deg.]C, après cristallisation dans le cyclohexane.

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
Etape B : 2,2-diphényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On chauffe à 175[deg.]C pendant 1/2 heure un mélange agité de 5,5 g (0,014 mole) de 2,2-diphényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1indanone et de 55 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 500 ml d'eau. Le 2,2-diphényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1- <EMI ID=152.1> 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
Etape C : Acide (1-oxo-2,2-diphényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-

  
acétique

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures 1/2 un mélange agitÉ de 4,9 g (0,0133 mole) de 2,2-diphényl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, de 3,68 g (0,0266 mole) de carbonate do potassium et de 4,45 g (0,0266 mole) de brome-acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=154.1> 

  
d'eau et 7,5 ml (0,075 mole) d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium et on le chauffe à 90[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 1 litre d'eau et de 30 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 3,60 g

  
 <EMI ID=155.1> 

  
qui fond à 251-252[deg.]C, après cristallisation d'abord dans l'acide acétique puis dans le nitrométhane.

  
 <EMI ID=156.1> 

  

 <EMI ID=157.1> 


  
EXEMPLE 14

  
Préparation d'acide (1-oxo-2,3-diphényl-2-méthyl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 177,0 g (1,0 mole) de 2,3-dichloro-anisole et de 101,8 g (1,1 mole) de chlorure de propionyle dans 600 ml de chlorure de méthylène, et on le traite avec 146,7 g (1,1 mole) de chlorure d'aluminium pendant une durée de 1 heure 1/2. On laisse le mélange réactionnel  refroidir à 25[deg.]C et après 16 heures on le verse dans 2 litres d'un mélange d'eau et de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On lave la phase organique avec une solution à 10 %  d'hydroxyde de sodium et une solution saturée de sel, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'hexane pour donner 124,5 g (53 %)

  
 <EMI ID=159.1>  

  
 <EMI ID=160.1> 

  
hyde dissous dans 1 litre de méthanol, on ajoute goutte à goutte
117,0 ml (0,59 mole) d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium. Le produit commence à précipiter après l'addition des trois quarts de la base. On recueille le produit solide en filtrant par aspiration, après 2 heures à 25[deg.]C, pour donner 163,2 g (95 %)

  
de 2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-méthyl)-anisole qui fond à

  
 <EMI ID=161.1> 

  

 <EMI ID=162.1> 


  
 <EMI ID=163.1> 

  
On chauffe à reflux modéré pendant 67 heures 100 g
(0,32 mole) de 2,3-dichloro-4-(2-benzylidène-méthyle)-anisole

  
et 400 ml d'acide trifluoro-acétique. On chasse l'acide trifluoroacétique, on triture le résidu huileux avec de l'éther pour don-

  
 <EMI ID=164.1> 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
 <EMI ID=166.1> 

  
de chauffer à 70[deg.]C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau, on sépare la couche benzénique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on concentre sous vide pour donner 2,48 g de 2,3-diphényl-2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone après trituration avec de l'hexane. Cette matière fond à 197-207[deg.]C, et on l'utilise sans autre purification. 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
On chauffe à 175[deg.]C pendant une heure un mélange agité de 2,48 g (0,0065 mole) de 2,3-diphényl-2-méthyl-5-méthoxy-6,7dichloro-1-indanone et de 25 g de chlorhydrate de pyridine, puis on verse dans 500 ml d'eau. Le 2,3-diphényl-2-méthyl-5-hydroxy-

  
 <EMI ID=168.1> 

  
et on l'utilise sans autre purification.

  
Etape F : Acide (1-oxo-2,3-diphényl-2-méthyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
dichloro-1-indanone, 1,62 g (0,0117 mole) de carbonate de potasium et 1,96 g (0,0117 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans
100 ml de diméthylformamide, puis on traite avec un mélangé de

  
 <EMI ID=170.1> 

  

 <EMI ID=171.1> 


  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=172.1> 

  
Etape A : 2-éthyl-2-phényl-5-m.éthoxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
On ajoute par portions 1,24 g (0,023 mole) de méthylate de sodium à un mélange agité de 4,61 g (0,015 mole) de 2-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
d'iodo-éthane, 60 ml de benzène et 60 ml de diméthylformamide, sous azote en bain d'eau glacée. On laisse le mélange revenir à la température ambiante pendant une heure, puis on le verse sur un litre d'eau, on.sépare la couche benzénique, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour .  donner 3,23 g de 2-éthyl-2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, qui fond à 139-141[deg.]C par cristallisation dans le mélange .1:1 de benzène et d'hexane. 
 <EMI ID=174.1> 
  <EMI ID=175.1> 

  

 <EMI ID=176.1> 


  
 <EMI ID=177.1> 

  
dichloro-1-indanone et de 14 g de chlorhydrate de pyridine, puis on la verse dans 400 ml d'eau. Le 2-cyclopentyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone qui se sépare (1,1 g) fond à 161-
17C[deg.]C par cristallisation dans le mélange de chlorure de butyle/ chloroforme 5:1. 

  
 <EMI ID=178.1> 

  

 <EMI ID=179.1> 


  
Etape C : Acide (1-oxo-2-cyclopentyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-

  
indanyloxy)-acétique

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de 1,10 g (0,003 mole) de 2-cyclopentyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, 0,85 g (0,006 mole) de carbonate de potassium et 1,02 g (0,006 mole) de brome-acétate d'éthyle, dans 20 ml de diméthylf ormamide, puis on traite avec un mélange de 20 ml d'eau et de 1,2 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium
(0,012 mole) et on chauffe pendant une heure à 100[deg.]C. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 300 ml d'eau et de 5 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 680 mg d'acide
(1-oxo-2-cyclopentyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à 184-186[deg.]C après cristallisation dans le nitrométhane.

  
 <EMI ID=180.1> 

  

 <EMI ID=181.1> 
 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
indanone.

  
On ajoute 40 ml de nitrate d'amyle par portions de

  
10 ml à intervalles de 2 heures à 9,36 g. (0,03 mole) de 2-méthyl2-phényl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone dans 150 g d'acide polyphosphorique à 50-60[deg.]C en agitant. La durée totale du chauffage est de 8 heures. On traite le mélange réactionnel avec un mélange d'eau et de glace pilée pour précipiter 4,82 g de 2-

  
 <EMI ID=184.1> 

  

 <EMI ID=185.1> 


  
Etape B : 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone 

  
On chauffe à 175[deg.]C pendant 1/2 heure un mélange agité

  
 <EMI ID=186.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone et 50 g de chlorhydrate de pyridine, puis on verse dans 1 litre de mélange d'eau et de glace pilée. La 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
 <EMI ID=187.1> 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
 <EMI ID=189.1> 

  
5-indanyloxy]-acétique

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de 4,4 g (0,0126 mole) de 2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, de 3,49 g (0,0252 mole) de carbonate de potassium et de 4,21 g (0,0252 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec un mélange de 150 ml d'eau et de 7,5 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde'de sodium (0,075 mole) et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 1 litre d'eau et de 15 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 2,44 g d'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-6,7-

  
 <EMI ID=190.1> 

  

 <EMI ID=191.1> 


  
EXEMPLE 18

  
Préparation d'acide [1-oxo-2-(4-aminophényl)-2-méthyl-6,7-di-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
On effectue l'hydrogénation catalytique de 6,11 g
(0,015 mole) d'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(4-nitrophényl)-6,7dichloro-5-indanyloxyj-acétique dans un mélange de 250 ml d'éthanol absolu et de 2 ml d'acide sulfurique 36 N, sur 500 mg de palladium à 5 % sur charbon, dans un appareil de Parr. Après une heure, on filtre le mélange réactionnel puis on le concentre sous vide à un volume de 50 ml. On ajoute 200 ml d'eau pour précipiter l'ester éthylique qu'on hydrolyse par reflux dans 200 ml d'éthanol, 4,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N
(0,045 mole) et 100 ml d'eau, pendant 1 heure 1/2. On refroidit le mélange réactionnel, on le concentre au 1/3 de son volume, on filtre puis on neutralise avec de l'acide chlorhydrique 6N pour précipiter 1,09 g d'acide [1-oxo-2-(4-aminophényl)-2-méthyl-6,7-

  
 <EMI ID=193.1> 

  

 <EMI ID=194.1> 


  
EXEMPLE 19

  
Préparation de 5-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
acétonitrile.

  
On chauffe au reflux pendant 23 heures, 4,61 g (0,015 mole) de 2-méthyl-2-phényl-5-hydroxy-6,7-dichloro-5-indanone,

  
 <EMI ID=196.1> 

  
de carbonate de potassium, 0,25 g d'iodure de potassium (0,0015 mole) et 75 ml d'acétone. On refroidit le mélange réactionnel à  <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
par cristallisation dans le mélange 5:1 de cyclohexane et de benzène.

  
 <EMI ID=199.1> 

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  
méthyl)-tétrazole.

  
On chauffe à 80[deg.]C pendant 2 heures 1/2 4,87 g (0,014

  
 <EMI ID=202.1> 

  
de. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, on filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N pour précipiter 2,60 g de 5-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro5-indanyloxy-méthyl)tétrazole qui fond à 227-229[deg.]C après cristallisation dans l'éthanol.

  
 <EMI ID=203.1> 

  

 <EMI ID=204.1> 


  
 <EMI ID=205.1> 

  
dichloroanisole, de 105 g (0,456 mole) de chlorure de 4-bromophényl-acétyle et de 300 ml de sulfure de carbone, on ajoute

  
par portions 60,9 g (0,456 mole) de chlorure d'aluminium en refroidissant à 0-5[deg.]C. On laisse le mélange réactionnel pendant

  
17 heures à 25[deg.]C, on purge ensuite avec de l'azote et on traite le résidu solide avec de la glace pilée et 80 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour donner 147,7 g de 2,3-dichloro-4-(bromophényl)acétylanisole qui fond à 163-164,5[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane. 

  
Analyse élémentaire pour C15H11BrC1202 :

  

 <EMI ID=206.1> 
 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
phénone.

  
 <EMI ID=208.1> 

  
amino-méthane), on ajoute goutte à goutte sous azote 325 ml d'anhydride acétique en refroidissant pour maintenir le mélange réactionnel à température inférieure à 40[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]C pendant 1 heure, puis on le verse dans un mélange de 4 litres d'eau et de glace pilée, pour précipiter 143 g

  
 <EMI ID=209.1> 

  
qui fond à 110-116[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:5 de benzène et d'hoxane.

  
 <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
 <EMI ID=212.1> 

  
2 litres de dichlorométhane sur un mélange de 1 litre d'acide sulfurique 36 N froid et de 1 litre de dichlorométhane dans un bain de glace pendant 4 heures. Après agitation pendant 1/2 heure supplémentaire, on verse lentement le mélange sur de la glace pilée, on sépare la couche de dichlorométhane, on la lave avec une solution saturée de sel, on concentre nous vide pour donner

  
 <EMI ID=213.1> 

  
qui fond à 202-203[deg.]C après trituration avec de l'eau suivie par la cristallisation dans le mélange 1:1 de benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=214.1> 

  

 <EMI ID=215.1> 


  
Etape D : 2-(4-bromophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
On ajoute 28,4 g (0,522 mole) de méthylate de sodium

  
à un mélange agité de 134,6 g (0,348 mole) de 2-(4-bromophényl)5-méthoxy-6,7-dichloro-1-indanone, de 217 ml (3,48 moles) d'iodométhane, de 1700 ml de benzène anhydre et de 1700 ml de diméthylformamide anhydre sous azote dans un bain de glace. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante en 2 heures, puis on le verse dans 8 litres d'eau pour précipiter 92,2 g

  
 <EMI ID=216.1> 

  
point de fusion 200-203[deg.]C, qui n'est pas soluble dans le benzène présent.

  
 <EMI ID=217.1> 

  

 <EMI ID=218.1> 


  
 <EMI ID=219.1> 

  
indanone.

  
On chauffe à 185[deg.]C pendant une heure un mélange agité

  
 <EMI ID=220.1> 

  
6,7-dichloro-1-indanone et 50 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 500 ml d'eau et de glace pilée. La 2-(4-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
sépare (4,68 g) fond à 221-223[deg.]C après cristallisation dans l'éthanol.

  
 <EMI ID=222.1> 

  

 <EMI ID=223.1> 


  
 <EMI ID=224.1> 

  
indanyloxy]-acétique. 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de-4,48 g (0,0116 mole) de 2-(4-bromophényl)-2-méthyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, 3,88 g (0,0232 mole) de carbonate de potassium et 3,21 g (0,0232 mole) de bromo-acétate d'éthyle, dans 100 ml de diméthylformamide, puis on le traite avec'un mélange de 100 ml d'eau et de 5 ml d'une solution 10N d'hydroxyde de sodium (0,05 mole) et on chauffe pendant 2 heures à 100[deg.]C. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 1500 ml d'eau et de glace pilée et de 50 ml d'acide chlorhydrique 12 N

  
 <EMI ID=225.1> 

  
cristallisation dans le nitrométhane, puis par cristallisation dans un mélange d'acide acétique/eau 3:2.

  
 <EMI ID=226.1> 

  

 <EMI ID=227.1> 
 

  
EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=228.1> 

  
solution benzénique sur sulfate de magnésium anhydre, puis on concentre sous vide pour donner un résidu huileux. La chromato-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
fondant à 161-163[deg.]C après cristallisation dans le mélange 2:1 de benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=230.1> 

  

 <EMI ID=231.1> 


  
 <EMI ID=232.1> 

  
indanone.

  
On chauffe à 185[deg.]C pendant 2 heures un mélange agité de'.2,08 g (0,006 mole) de 2-(4-cyanophényl)-2-méthyl-5-méthoxy6,7-dichloro-1-indanone et de 20 g de chlorhydrate de pyridine, puis on le verse dans 300 ml d'un mélange d'eau et de glace. La 2-(4-cyanophényl)-2-méthyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone qui se sépare (1,89 g) fond à 189-196[deg.]C et on l'utilise sans autre purification.

  
 <EMI ID=233.1> 

  
On chauffe à 55-60[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de 1,8 g (0,0054 mole) de 2-(4-cyanophényl)-2-méthyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1-indanone, de 1,5 g (0,0109 mole) de carbonate de potassium et de 1,8 g (0,0109 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 60 ml de diméthylf ormamide, puis on le traite avec un mélange de 60 ml d'eau et de 3 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,03 mole), et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 
 <EMI ID=234.1> 
 
 <EMI ID=235.1> 
 3,0 g de (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétonitrile (Exemple 19, Etape A), 20 ml d'acide acétique,

  
5 ml d'eau et 5 ml d'acide sulfurique concentré; puis on verse dans 100 ml d'eau glacée fournissant 2,5 g d'acide (1-oxo-2méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui fond à
168-169[deg.]C après recristallisation dans l'acide acétique.

EXEMPLE 26

  
 <EMI ID=236.1> 

  
On refroidit à 5[deg.]C un mélange agité de 88,5 g (0,5 mole) de 2,3-dichloro-anisole et 81 g (0,55 mole) de chlorure de cyclohexane-carbonyle dans 400 ml de chlorure de méthylène et on le traite avec 74 g (0,55 mole) de chlorure d'aluminium pendant 1/2 heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 25[deg.]0 et après 16 heures,on le verse dans un mélange de

  
1 litre d'eau et de glace et de 200 ml d'acide chlorhydrique. On

  
 <EMI ID=237.1> 

  
une solution saturée de sel, et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'hexane pour donner 42,3 g de cyclohexyl-(2,3-dichloro-4méthoxyphényl)-cétone, qui fond à 97-98[deg.]C.

  
 <EMI ID=238.1> 

  

 <EMI ID=239.1> 


  
 <EMI ID=240.1> 

  
cétone.

  
On ajoute goutte à goutte 22,4 g (0,14 mole) de brome dans 50 ml d'acide acétique à une solution agitée de 40 g (0,14 mole) de cyclohexyl-(2,3-dichloro-4-méthoxyphényl)-cétone et

  
0,5 ml d'acide bromhydrique à 30 %, dans 400 ml d'acide acétique en un laps de 1 heure 1/2 à 25[deg.]C. On verse le mélange dans 1,5 litre d'eau et 10 g de bisulfite de sodium. Le produit qui pré'cipite est cristallisé dans l'hexane pour donner 47,3 g de 1bromo-cyclohexyl-(2,3-dichloro-4-dichloro-4-méthoxyphényl)cétone qui fond à 94-95[deg.]C. .  Analyse élémentaire pour C14H15BrCk202 :

  

 <EMI ID=241.1> 
 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
16,5 g de chlorure de lithium (Q,39 mole) et 200 ml de diméthylformamide, puis on verse dans 1 litre d'eau pour donner 36,5 g

  
 <EMI ID=243.1> 

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 

  
On chauffe pendant 17 heures à 90[deg.]C dans un pot en résine un mélange agité de 34 g (0,12 mole) de 1-cyclohexényl-(2,3dichloro-4-méthoxy-phényl)-cétone et de 340 g d'acide polyphosphorique. On ajoute un kg de glace pilée pour précipiter

  
le produit qui par cristallisation dans le mélange de benzène

  
 <EMI ID=246.1> 

  

 <EMI ID=247.1> 


  
 <EMI ID=248.1> 

  
dichlorofluorèn-9-one.

  
On ajoute 1,69 g (0,015 mole) de tert.-butylate de potassium dans 40 ml de tert.-butanol à une solution au reflux

  
 <EMI ID=249.1> 

  
dichloro-fluorèn-9-one dans 50 ml de benzène anhydre, 10 ml de tert.-butanol, sous azote, et on continue le reflux pendant 1/2 heure. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 4,75 g (0,015 mole) de chlorure de diphényl-iodonium et continue le reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel

  
à 25[deg.]C, on ajoute 50 ml d'eau et on concentre le mélange à sicci-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
142[deg.]C et qu'on utilise sans autre purification. 

  
 <EMI ID=251.1> 

  

 <EMI ID=252.1> 


  
 <EMI ID=253.1> 

  
thyle dans 50 ml de diméthylformamide, puis on traite .avec un

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
On ajoute lentement le mélange réactionnel à. 500 ml d'eau, et
10 ml d'acide chlorhydrique 12 N pour précipiter 1,51 g d'acide

  
 <EMI ID=256.1> 

  
yloxy)-acétique qui fond à 194-196[deg.]C après cristallisation dans le mélange 1:1 d'acide acétique et d'eau.

  
 <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
 <EMI ID=259.1>  

  
 <EMI ID=260.1> 

  
150 ml d'eau froide, on filtre le (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétate de tert.-butyle qui se sépare, on le rince à l'eau et on le sèche.

  
Etape B : Acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
tert.-butyle dans 25 ml de benzène avec 2 gouttes d'acide méthanosulfonique et on porte au reflux pendant 1/2 heure. On traite le mélange réactionnel avec 20 ml de cyclohexane et on le refroidit ce qui fournit l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
A 70 ml d'anhydride acétique à -20[deg.]C, on ajoute goutte à goutte en agitent 27 ml d'acide nitrique fumant, puis 25 g

  
(0,1 mole) d'iode et 47 ml (0,61 mole) d'acide trifluoro-acétique. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante tandis que l'iode se dissout en 3 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide, la température du pot ne dépassant jamais 50[deg.]C. On dissout le résidu dans 150 ml d'anhydride acé-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
un mélange de 63 ml (0,08 mole) de thiophène, 350 ml d'anhydride acétique et 50 ml d'acide trifluoro-acétique. Après refroidissement à 5[deg.]C pendant 17 heures, on distille le mélange sous vide, la température de pot ne dépassant jamais 50[deg.]C. On ajoute 500 ml d'eau au résidu, on filtre la solution et on ajoute 21,36 g (0,4 mole) de chlorure d'ammonium dans 100 ml d'eau pour précipiter
26,6 g de chlorure de 2,2'-dithiényl-iodonium, _qui fond à 235-
236[deg.]C après cristallisation dans le méthanol. 

  
 <EMI ID=264.1> 
 <EMI ID=265.1> 
  <EMI ID=266.1> 

  
indanone. 

  
On ajoute 5,06 g (0,045 mole) de tert.-butylate de potassium dissous dans 100 ml de tert.-butanol à une solution au reflux de 7,35 G (0,03 mole) de 2-méthyl-5-méthoxy-6,7-dichloro1-indanone (préparé par le procédé décrit à l'exemple 5, étapes A.à D)- dans 150 ml de tert.-butanol et 150 ml de benzène, on continue le reflux pendant 3 heures sous azote, puis on refroidit légèrement le mélange et on ajoute 16,5 g (0,05 mole) de chlorure de dithiényl-iodonium en une portion. On continue de chauffer au reflux pendant 2* heures. On refroidit le mélange réactionnel à 25[deg.]C, on ajoute 100 ml d'eau et on concentre le mélange à siccité sous vide pour donner 3,85 g de 2-méthyl-2-

  
 <EMI ID=267.1> 

  
146,5[deg.]C après trituration avec de l'éther et cristallisation dans le mélange 1:4 de benzène et d'hexane.

  
 <EMI ID=268.1> 

  

 <EMI ID=269.1> 


  
Etape C : 2-méthyl-2-(2-thiényl)-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
 <EMI ID=270.1> 

  
fond à 224-226[deg.]C après cristallisation dans le mélange 2:1 d'éthanol et d'eau.

  
 <EMI ID=271.1> 

  

 <EMI ID=272.1> 


  
 <EMI ID=273.1> 

  
(3,13 g, 0,01 mole), de 2,77 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et de 3,34 g (0,02 mole) de bromo-acétate d'éthyle dans 40 ml

  
 <EMI ID=274.1>  d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium (0,04 mole) et on chauffe à 100[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute lentement le mélange réactionnel à un mélange de 700 ml d'eau et de glace pilée et de
10 ml d'acide chlorhydrique 12 N, pour précipiter 1,78 g d'acide

  
 <EMI ID=275.1> 

  

 <EMI ID=276.1> 


  
EXEMPLE 29

  
Lorsque dans l'exemple 5, étape A, on remplace le 2,3.dichloro-anisole par une quantité équivalente de 2-chloro-3méthyl-anisole, de 2,3-diméthyl-anisole, de 3-méthyl-anisole, ou de 2-méthyl-3-chloro-anisole, et qu'on applique les étapes B à D de l'exemple 5 et les étapes A à D de l'exemple 28, on obtient respectivement :

  
 <EMI ID=277.1> 

  
Lorsque dans l'exemple 28, étape A, on remplace le thiophène par une quantité équivalente de 2-méthylthiophène,

  
de 2-bromothiophène, de 2-chlorothiophène, ou de 2,5-diméthylthiophène et qu'on applique les étapes B à D telles que décrites, on obtient respectivement : 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
5-indanyloxy] -acétique. 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
On ajoute par portions 3,37 g (0,0274 mole) de Nhydroxyméthyl-2-chloroacétamide convenablement pulvérisé à 10 g
(0,0274 mole) d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID=280.1> 

  
ajoute une quantité supplémentaire de 1,68 g (0,014 mole) de Nhydroxyméthyl-2-chloroacétamiâe en 4 heures jusqu'à ce qu'il ne subsiste plus de matière première. Après agitation à 25[deg.]C pendant
16 heures, on verse le mélange réactionnel sur 2 litres d'un mélange d'eau et de glace pilée pour précipiter 11,9 g d'acide

  
 <EMI ID=281.1> 

  
chloro-5-indanyloxy&#65533;-acétique, qui fond à 138-141[deg.]C et qu'on utilise lors de l'étape suivante sans autre purification.

  
 <EMI ID=282.1>  6,7-dichloro-5-indanyloxy]-acétate d'éthyle précipite et fond à
211-213[deg.]C après cristallisation dans l'éthanol.

  
 <EMI ID=283.1> 

  

 <EMI ID=284.1> 


  
Etape C : Sel de sodium de l'acide [1-oxo-2-(4-aminométhylphényl)-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
1,15 g (0,0136 mole) de bicarbonate de sodium, 50 ml d'éthanol absolu et 50 ml d'eau, laissant une solution qu'on filtre, puis

  
 <EMI ID=286.1>   <EMI ID=287.1> 

  

 <EMI ID=288.1> 


  
EXEMPLE 32

  
Résolution des isomères optiques de l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
Etape A : (+)-isomère :

  
On dissout dans 250 ml d'acétonitrile chaud 26 g
(0,071 mole) d'un mélange racémique d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-

  
 <EMI ID=290.1> 

  
pendant 18 heures.

  
On décante l'acétonitrile du sel résultant (13,2 g)

  
et on recristallise trois fois dans un volume minimal de 2-propanol fournissant 1,9 g de sel de l'énantiomère (+) pur qu'on transforme en acide par traitement du sel avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille l'éther sous pression réduite. Le (+)-isomère fond à 163[deg.]C après cris-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
Etape B ; (-)-isomère :

  
En suivant pratiquement le procédé décrit à l'étape A, en utilisant comme réactifs 15,5 g (0,042 mole) d'acide (1-oxo-

  
 <EMI ID=292.1> 

  
amine dans 150 ml d'acétonitrile et en effectuant une triple recristallisation du sel résultant dans un volume minimal de 2propanol, on obtient 2,2 g-du sel de l'énantiomère (-) pur.

  
Le (-)-isomère fond à 164[deg.]C après cristallisation dans

  
 <EMI ID=293.1> 

  
Les nouveaux composés selon la présente invention, sont des agents diurétiques et salurétiques. En outre, ces com- -  posés sont également capables de maintenir la concentration en acide urique dans le sang-aux taux antérieurs au traitement ou même de provoquer une diminution de la concentration en acide urique.

  
On peut administrer les composas de la présente invention selon une grande variété de doses thérapeutiques, dans des véhicules classiques, comme par exemple, pour l'administration orale, sous forme de comprimés ou par injection intraveineuse. De même la dose quotidienne des produits peut varier

  
dans une large gamme, par exemple sous la forme de comprimés munis d'une rainure de rupture et contenant 0,5; 1; 5; 10; 25;
50; 100; 150; 200; 250 et 500 milligrammes de substance active pour le réglage symptomatique de la dose selon le patient à traiter. Ces doses sont bien inférieures à la dose toxique ou léthale des produits.

  
'Une forme de dose unitaire appropriée des produits selon la présente invention peut être administrée par mélange de
50 mg d'un acide [1-oxo-2-aryl- ou -2-thiényl -2-substitué-5indanyloxy (ou thio)]-alcanoïque (I) selon la présente invention

  
 <EMI ID=294.1> 

  
avec 149 mg de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium et par introduction du mélange dans une capsule de gélatine ? 1. De façon similaire en utilisant une quantité supérieure de substance active et moins de lactose, on peut introduire d'autres formes de dosage dans des capsules de gélatine ? 1. S'il est nécessaire, on peut préparer des comprimés, des pilules ou d'autres formes de doses unitaires, pour contenir les composés selon la présente invention, par des procédés classiques, et si on le désire, on peut les préparer sous la forme d'élixirs ou de solutions injectables par des procédés bien connus des pharmaciens. Une quantité efficace du médicament est généralement fournie pour un taux de dose compris entre environ 0,025 mg et environ 20 mg/kg de poids corporel. De préférence la gamme est comprise entre environ 0,06 et 7 mg par kg de poids corporel.

  
Il entre également dans le cadre de la présente invention de combiner deux ou plusieurs des composés selon la présente invention sous forme de dose unitaire, ou de combiner un ou plusieurs des composés se 1 on la présente invention, avec d'autres agents diurétiques et salurétiques ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs appropriés sous forme de dose unitaire. Par exemple on peut combiner les composés selon la présente invention avec des composés anti-hypertensifs, et particulièrement avec un agent comme la Methyl-Dopa ou la réserpine. De même une combinaison ou un mélange de diverses indanones de formule I entre elles peut être avantageux en particulier lorsqu'un des composés a une activité diurétique plus grande et l'autre une activité uricosurique plus grande.

  
L'exemple suivant est incorporé pour illustrer la préparation d'une forme de dose représentative :

  
EXEMPLE 33

  
Préparation de capsules remplies à sec, contenant 10 mg de substance active par capsule

  

 <EMI ID=295.1> 


  
On broie l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro5-indanyloxy)-acétique en une poudre de dimension granulométrique de 0,25 mm, puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes et on remplit des capsules de gélatine ? 1, à sec.

  
On peut préparer des capsules remplies à sec similaires en remplaçant la substance active de l'exemple précédent par une quantité molaire équivalente ou l'un quelconque des autres nouveaux composés selon la présente invention.

  
EXEMPLE 34

  
Solution parentérale de (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5indanyloxy)-acétate de sodium.

  
On traite 1 g d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique avec 0,25 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau, on agite le mélange puis on le chauffe pour effectuer la solution. On dilue la solution avec de l'eau,

  
à un volume de 50 ml et on stérilise en autoclave à 120[deg.]C pendant une heure. 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
Capsules remplies à sec contenant 10 mg de substance active et 0,125 m&#65533; de réserpine par capsule

  

 <EMI ID=297.1> 


  
On réunit l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID=298.1> 

  
passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de mailles sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes, puis on remplit une capsule de gélatine sèche ? 1.

  
On peut préparer des capsules similaires remplies à sec en remplaçant le composant acide indanyloxy-acétique de l'exemple précédent par l'un quelconque des composés selon la présente invention.

  
 <EMI ID=299.1> 

  
Capsules remplies à sec, contenant 10 mg de substance active et

  
 <EMI ID=300.1> 

  

 <EMI ID=301.1> 


  
 <EMI ID=302.1> 

  
méthyl-alanine et on les broie à dimension granulométrique de 0,25 mm en une poudre puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille, sur la poudre, on mélange les composants  <EMI ID=303.1> 

  
tine sèche ? 0.

  
Il apparaîtra à l'évidence d'après la description précédente que les acides 1-oxo-2,2-disubstitué-5-indanyloxyalcanoïques (I) selon la présente invention, constituent une classe précieuse de composés qui n'ont pas été prépares jusqu'à présent. L'homme de métier appréciera également que les procédés décrits dans les exemples précédents sont purement illustratifs et sont susceptibles de modifications et de variantes importantes sans pour autant s'écarter de l'esprit de la présente invention.

  
 <EMI ID=304.1> 

  
Capsules remplies à sec contenant 50 mg de substance active par capsule

  

 <EMI ID=305.1> 


  
 <EMI ID=306.1> 

  
lométrique de 0,25 mm et on fait ensuite passer le lactose et le stéarate do magnésium à travers un tissu '. filtration de 0,25 mm d'ouverture de mailles, sur la poudre, on mélange les composants

  
 <EMI ID=307.1> 

  
tine sèche ? 1.

  
On peut préparer des capsules remplies à sec similaires en remplaçant la substance active de l'exemple précédent par une quantité molaire équivalente de l'un quelconque des autres nouveaux composés selon la présente invention.

  
EXEMPLE 38

  
Solution parentérale de [1-oxo-2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7-di-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
On traite 1 g d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-thiényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique avec 0,25 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau, on agite le mélange et on le chauffe pour effectuer la solution. On dilue la solution à un volume de'
50 ml avec de l'eau et on la stérilise dans un autoclave à 120[deg.]C pendant 1 heure.

  
 <EMI ID=309.1> 

  

 <EMI ID=310.1> 


  
On réunit l'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7dichloro-5-indanyloxyj-acétique et la réserpine et on les broie,,  en une poudre de dimension granulométrique de 0,25 mm, puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes, puis on remplit une capsule sèche en gélatine ? 1.

  
On peut préparer des capsules remplies à sec similaires en remplaçant le composant d'acide indanyloxy-acétique de l'exemple précédent par l'un quelconque des composés selon la présente invention.

  
 <EMI ID=311.1> 

  

 <EMI ID=312.1> 


  
On réunit l'acide [1-oxo-2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7dichloro-5-indanyloxy]èacétique et la Lévo-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-méthyl-alanine et on les broie en une poudre de dimension granulométrique de 0,25 mm puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers un tissu de filtration de 0,25 mm d'ouverture de maille sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes et on remplit une capsule.

  
Il apparaîtra de la description précédente que les

  
 <EMI ID=313.1> 

  
selon la présente invention constituent une classe précieuse de composés qui n'ont pas été préparés jusqu'à présent. L'homme du métier appréciera aussi que les procédés décrits dans les exemples précédents sont purement illustratifs et sont susceptibles de modifications et de variantes importantes, sans pour autant s'écarter de l'esprit de la présente invention.



   <EMI ID = 1.1>

  
The present invention relates to novel chemical compounds useful as medicaments and to a process for their preparation.

  
The invention relates in particular to a new class of compounds which may be generally referred to as being

  
 <EMI ID = 2.1>

  
disubstituted) -7- (and 6,7-disubstituted) -5-indanoyl (or thio)] alkanoids, 5-tetrazolyl analogs of these acids and their pharmacologically acceptable non-toxic salts, esters and amides. These compounds will be generally referred to at present

  
 <EMI ID = 3.1>

  
Referred to as "substituted 2-aryl or thienyl indanones". Further, the present invention relates to a process for the preparation of such substituted 2-aryl or thienyl indanones, pharmaceutical compositions which contain therapeutically effective amounts of such compounds and methods of treatment by administration of these compounds and compositions.

  
Pharmacological studies show that the present products are effective diuretic and saluretic agents which can be used in the treatment of conditions associated with retention of fluids and electrolytes. The present products are also useful in the treatment of hypertension. Furthermore, these compounds are able to maintain the concentration of uric acid in the body at pre-treatment levels or even effect a decrease in the concentration of uric acid when administered in therapeutic doses in conventional vehicles.

  
Many diuretics and saluretics currently available tend after administration to cause hyperuricaemia which may precipitate uric acid, sodium urate or both in the body, which can cause mild to severe cases of drop. The present compounds according to the invention now provide an effective tool for treating patients who require diuretic and saluretic treatment without incurring the risk of causing gout. In fact, when used in appropriate doses, the compounds according to the present invention act as uricosuric agents.

  
Thus, one of the objects of the present invention is to provide 2-aryl or thienyl-substituted indanones according to the preceding general description and a process for their preparation.

  
Another object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising therapeutically effective amounts of these 2-aryl or thienyl substituted indanones and a method of treatment by administering these compounds and compositions.

  
The 2-aryl and thienyl-substituted indanones according to the present invention have the following structure:

  

 <EMI ID = 4.1>


  
in which R [deg.] represents'

  

 <EMI ID = 5.1>


  
X <3> represents a hydrogen atom, a halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine or iodine, a lower alkyl group such as a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, tert . -butyl, n-pentyl and the like; a cycloalkyl group such as cyclopentyl or cyclohexyl groups; lower alkoxy group such as methoxy group, nitro, hydroxy, amino, cyano, aminomethyl, sulfamoyl, methanesulfonyl or chlorosulfonyl group, acylamino group such as acetamido group, acylaminomethyl group such as chloro-acetylamino- group

  
 <EMI ID = 6.1>

  
lower such as methyl group, halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine or iodine, or aninomethyl group;

  
 <EMI ID = 7.1>

  
laughing such as methyl; A represents an oxygen atom

  
or sulfur; R represents a lower alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and the like; a cycloalkyl group, for example a cycloalkyl group containing from 3 to 6 carbon atoms such as cyclopentyl, cyclohexyl and the like; cycloalkyl (lower) alkyl group such as cyclopropyl-methyl, cyclopentyl-methyl and the like; a lower alkenyl group containing 3 to 5 carbon atoms such as allyl, 1,2- or 3-butenyl, 1,2,3- or 4-pentenyl and the like; a

  
phenyl-lower alkyl group, wherein the lower alkyl moiety contains 1 to 3 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, phenyl-propyl and the like; lower phenyl-alkenyl group, such as cinnamyl group and the like; a substituted aryl or aryl group such as phenyl halo-aryl, (lower) alkyl-aryl, or (lower) alkoxy -

  
 <EMI ID = 8.1>

  
gene, a lower alkyl or aryl group such as the phen group.

  
 <EMI ID = 9.1>

  
which they are attached can form a hydrocarbylene ring

  
 <EMI ID = 10.1>

  
hydrogen, a methyl group or a halogen atom, such as chlorine, bromine, fluorine and the like; X represents a methyl group, trihalomethyl or a halogen atom such as

  
 <EMI ID = 11.1>

  
may be joined to form a hydrocarbylene chain containing 3 or 4 carbon atoms, for example trimethylene, tetramethylene, 1,3-butadienylene groups and the like and Y represents an alkylene or halo-alkylene radical of from 1 to about

  
4 carbon atoms between the oxy (or thio) group and the carboxy group, for example methylene, ethylene, propylidene, isopropylidene, isobutylidene, fluoromethylene and the like; and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts, amides, anhydrides and esters.

  
The preferred compounds according to the present invention are the compounds of formulas I and II above, in which A represents an oxygen atom, Y represents a methyl group.

  
 <EMI ID = 12.1>

  
finished above.

  
Particularly preferred compounds according to the pre-

  
 <EMI ID = 13.1>

  
disubstituted-5-indanyloxy-acetics, and their pharmacologically acceptable non-toxic salts, having the following structure:

  

 <EMI ID = 14.1>


  
 <EMI ID = 15.1>

  
n containing from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups or a cycloalkyl group containing from 3 to 6 carbon atoms such as for example the groups

  
 <EMI ID = 16.1>

  
identical or different radicals chosen from the methyl group <EMI ID = 17.1>

  
a methyl group, a chlorine or fluorine atom and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts.

  
The preceding class of compounds exhibits particularly good diuretic / saluretic activity. In addition, these

  
 <EMI ID = 18.1>

  
at pre-treatment levels or even cause a decrease in uric acid concentration.

  
Various methods can be employed for the preparation of the 2-aryl or 2-thienyl-substituted indanones according to the present invention. One of the processes includes 2-alkylation

  
 <EMI ID = 19.1>

  
oxy (or thio)] - alkanoic of formula III (infra) with an alkylating agent of formula RZ in which Z represents a halogen atom. This reaction is carried out by first treating the [1-oxo-2-aryl- or 2-thienyl-5-indanyloxy (or thio) J-alkanoic acid or ester with a suitable base, for example a hydride of alkali metal such as sodium hydride and the like, or an alkali metal alcoholate, for example potassium tert-butoxide, sodium methoxide and the like, or alkali metal amides, such as sodium amide, amide lithium and the like. The resulting carbanion is then treated with the RZ alkylating agent. Any solvent which is inert or practically inert with respect to the reagents used can be used.

   Suitable solvents include, for example, 1,2-dimethoxyethane, tertiary butanol, benzene, dimethylformamide and the like. The reaction can be carried out over a temperature range of from about 0 [deg.] C to about
150 [deg.] C. The reaction is generally carried out at a temperature of between about 0 and 50 [deg.] C. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 20.1>


  
 <EMI ID = 21.1>

  
or a lower alkyl group.

  
 <EMI ID = 22.1>

  
0

  
 <EMI ID = 23.1>
Appropriate -1-indanone (IV):

  

 <EMI ID = 24.1>


  
wherein all of the substituents are as defined above.

  
The reaction is generally carried out in the presence of a base such as a carbonate, a hydroxide or an alcoholate of an alkali metal, such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide. , sodium methoxide and the like. Any solvent which is inert or substantially inert to the reactants and in which the reactants are reasonably soluble can be used. Acetone, ethanol and dimethylformamide, for example, have been found to be particularly advantageous solvents. We can drive the

  
 <EMI ID = 25.1>

  
lysing the ester obtained to free acid by methods well known to those skilled in the art. When R <3> represents a tertiary butyl group, the acid can be obtained by pyrolysis catalyzed by

  
an acid, such as by heating the tert.-butyl ester in the presence of a strong acid, for example in the presence of p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid gas and the like. The pyrolysis is generally carried out by heating to temperature.

  
 <EMI ID = 26.1>

  
80 and 100 [deg.] C. Likewise, the pyrolysis can be carried out without solvent or in the presence of a suitable non-aqueous medium, in which the reactants are reasonably soluble, for example in the presence of benzene, toluene, xylene and the like.

  
Two additional processes for preparing the compounds of formula I are illustrated by the following flowchart:

  

 <EMI ID = 27.1>


  
The first process presented involves the reaction of a 5-hydroxy (or mercapto) compound (see IVa infra) with a halo-nitro-ethane to form a 2-nitro-ethane intermediate
(formula IVb) which provides the final product (I) by hydrolysis.

  
 <EMI ID = 28.1>

  
British patent no. [deg.] 1,325,528.

  
In the other method presented, the 5-hydroxy compound

  
 <EMI ID = 29.1>

  
nic (wherein R "represents a lower alkyl group, preferably an ethyl group) to form an intermediate malonic ester (IVc) which is hydrolyzed to form another intermediate (formula IVd) which is decarboxylated to form the final product I.

  
The 2-aryl- or 2-thienyl-substituted indanones according to the present invention in which the alkylene chain Y contains 2 linear carbon atoms between the carboxy and oxy (or thio) groups, are prepared from the 5-hydroxy (or mercapto) 'corresponding (IV infra) by reacting the latter with propiolactone or with an appropriately substituted propiolactone, in the presence of a base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, preferably by heating the solution to temperature reflux, then acidifying the carboxyate intermediate thus formed into the desired acid. The following equation illustrates the reaction:

  

 <EMI ID = 30.1>


  
wherein all of the substituents are as defined above and M represents a cation derived from an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate such as sodium or potassium cation.

  
2-aryl- or 2-thienyl-2-substituted-5-hydroxy- (or mercapto) -1-indanones (IV supra), which also exhibit diuretic, saluretic and uricosuric activity, and which are new compounds, are prepare by reacting 2-aryl-or 2-thienyl-2-substituted-5-alkoxy (lower) or aralkoxy (or lower alkyl or aralkylthio) -1-indanone, correspondingly substituted with a correspondingly substituted separation reagent ether, such as aluminum chloride, pyridine hydrochloride, sodium in liquid ammonia and the like. When using aluminum chloride, the solvent can be heptane, carbon disulfide, methylene chloride and the like. When using pyridine hydrochloride, it is not necessary to use a solvent. 2-aryl-substituted indanones according to

  
 <EMI ID = 31.1>

  
is a hydroxyl group are conveniently prepared by treatment of the corresponding acid and tetrazole (Formulas I and II supra), in which the aryl substituent X &#65533; is a methoxy group with hydrogen bromide in acetic acid.

  
A preferred process for the preparation of the 5hydroxy or 5-mercapto compounds of formula IV (supra) in which the aryl substituent X <3> is a lower alkoxy radical comprises

  
 <EMI ID = 32.1>

  
The hydrogenolysis reaction is conveniently carried out in a hydrogenation apparatus in a solvent such as methanol, ethanol, acetic acid and the like, in the presence of a catalyst.

  
 <EMI ID = 33.1>

  
under pressure of about 1.0 to 40 atmospheres.

  
The 2-arylation or the 2-thienylation is carried out to obtain the compounds 5-lower alkoxy or 5-aralkoxy (or alkyl (lower) -thio or aralkylthio) -V (infra), which also exhibit diuretic, saluretic and uricosuric activity. ,

  
 <EMI ID = 34.1>

  
 <EMI ID = 35.1>

  
represents a phenyl, substituted phenyl) or thienyl group of formula:

  
 <EMI ID = 36.1>

  
alkali metal hydride such as sodium hydride and the like, an alkali metal alcoholate, for example sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like; or an alkali metal amide such as sodium amide, lithium amide

  
and the like. The resulting carbanion is then treated with an arylating agent. Any solvent which is inert or substantially inert to the reactants can be used; suitable solvents include, for example, 1,2-dimethoxyethane, tertiary butanol, benzene, dimethylformamide and the like. The reaction can be carried out at a temperature of between about 25 and 150 [deg.] C. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 37.1>


  
in which all the substituents are as defined above

  
 <EMI ID = 38.1>

  
The t-lower alkoxy or 5-aralkoxy (or (lower) alkyl-thip or aralkyl-thio) reagents (see VI supra) used in this particular process can be obtained by well known 5-hydroxy etherification processes. (or mercapto) indanones, which are known compounds and are described by US Patents Nos. [deg.] 3,668,241 and 3,704,314.

  
 <EMI ID = 39.1>

  
process :

  

 <EMI ID = 40.1>


  
 <EMI ID = 41.1> <EMI ID = 42.1>

  

 <EMI ID = 43.1>


  
 <EMI ID = 44.1>

  
or else represents R as defined above, and all the other killers are as defined above.

  
[2-Alkylidene-alkanoyl (or 2-alkoylidene) -aralka-

  
 <EMI ID = 45.1>

  
rer by various methods. One of the processes, limited to the preparation of (lower) alkoxy (and lower alkyl) -thio) -4-

  
 <EMI ID = 46.1>

  

 <EMI ID = 47.1>


  
 <EMI ID = 48.1>

  

 <EMI ID = 49.1>
 

  
wherein all of the substituents are as defined above.

  
A third process for preparing 4-lower alkoxy (and lower alkyl thio) [2-alkylidene-alkanoyl) (or 2-alkylidene-aralkanoyl) J-benzenes (VIIc) comprises the treatment of an alkanoyl- or an aralkanoyl -benzene substituted in position 4 by a lower alkoxy group (or (lower) alkyl thio) (IXa) by a reagent introducing the methylene group such as a bis-dimethyl-aminomethane, in the presence of an alkanoic acid anhydride, such as l acetic anhydride. Or. conduct the reaction at a temperature between about 25 and 50 [deg.] C. Any solvent which is inert or substantially inert to the reagents used can be used, but in general the methylene group introducer, such as bis-. dimethyl-aminomethane, serves as a solvent medium. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 50.1>


  
wherein all of the substituents are as defined above.

  
(4-Lower alkoxy (and (lower) alkyl thio) alkanoyl etaralkanoyl-benzenes (IXb), are either known compounds or can be prepared by reacting an alkanoyl halide or an aralkanoyl halide with a benzene substituted with a lower alkoxy (or lower alkyl thio) group on the ring (XI) in the presence of a FriedelCrafts catalyst such as aluminum chloride and the like. The solvent for the reaction and the temperature at which the reaction is conduct are not critical aspects of this reaction, as any solvent which is inert to the acyl halide and ring-substituted benzene can be used with good results. lower alkoxy (or (lower) alkyl -thio).

   In this regard, it has been found that methylene chloride and carbon disulfide are particularly suitable solvents. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 51.1>


  
The compounds according to the present invention in the

  
 <EMI ID = 52.1>

  
(XIII, infra) are prepared by treating a (1-oxo-2indene-5-yl-oxy) -alkanoic acid (XII) with an alkali metal base, such as sodium hydride and the like, followed by a treatment with a methylating agent, for example iodide

  
 <EMI ID = 53.1>

  
Indene-5-yloxy) -alkanoids used are described in United States Patent No. [deg.] 3,668,241. The following equation illustrates this process:

  

 <EMI ID = 54.1>


  
wherein all of the substituents are as defined above.

  
The lower alkoxy nuclear precursors of these

  
 <EMI ID = 55.1>

  
linked to form a cyclohexyl ring, are prepared in accordance with the process described in another patent application of the Applicant which is hereby cited by way of reference:

  

 <EMI ID = 56.1>


  
wherein the substituents are as defined above.

  
The compounds of formula I in which R [deg.] Represents an aryl group and the substituents X <3> represent cyano, chlorosulfonyl, sulfamoyl, nitro, amino, or aminomethyl groups, are generally prepared from the compounds of formula I, or one of their intermediates such as a compound

  
of formula IV in which R [deg.] represents an unsubstituted aryl or thienyl group, or 'from a compound of formula IV or I in which R [deg.] represents a substituted aryl group in which the substituents can be converted to the desired substituent by methods well known in the art. For example, when R [deg.] Is an unsubstituted aryl group, one can do

  
 <EMI ID = 57.1>

  
to provide a compound in which X <3> represents a chlorosulfonyl group and the latter compound is reacted with ammonia to provide a compound of formula I in which X <3> represents a sulfamoyl group. Other transformations are specifically indicated in the examples, particularly

  
 <EMI ID = 58.1>

  
The present invention also relates to the esters

  
and amides of the present products which are prepared by conventional methods well known to those skilled in the art. Thus, for example, the esters can be prepared by reacting [1-oxo2-aryl- or 2-thienyl-2-substituted-5-indanoyloxy) (or thio)] alkanoic acid according to the present invention, with an alcohol by example a lower alkanol. The amide derivatives can be prepared by converting [1-oxo-2-aryl- or 2-thienyl-2substituted-5-indanyloxy (or thio)] -alkanoic acid into its corresponding acid chloride by treatment with the chloride thionyl, followed by treatment of the acid chloride with ammonia, a suitable (lower) alkyl-amine or a (lower) dialkyl-amine or hetero-amine, such as piperidine, morpholine and the like, to produce the corresponding amide compound. These and other equivalent processes

  
preparation of the ester and amide of the present products will be apparent to those skilled in the art and, since these derivatives are both non-toxic and pharmacologically acceptable, these derivatives are the functional equivalents of the acids

  
 <EMI ID = 59.1>
-alkanoic.

  
In addition to salts, esters and amides, which are functional. nally equivalent to carboxylic products, compounds in which the carboxyl group is replaced by a 5-tetrazolyl radical, are also functional equivalents of carboxylic acids. These tetrazole analogs are prepared according to the following equation:

  

 <EMI ID = 60.1>


  
wherein all of the substituents are as defined above.

  
 <EMI ID = 61.1>

  
dessus), with a halo-acetonitrile such as chloro-acetonitrile, bromo-acetonitrile or iodo-acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate and the like, in a suitable solvent such as acetone, dimethylformamide, dimethoxyethane and the like, at a temperature between
25 and 100 [deg.] C to provide the corresponding nitrile (XIV) which, by treatment with sodium azide and ammonium chloride in dimethylformamide at a temperature between 25 and
100 [deg.] C, provides 5- [1-oxo-2-aryl- or 2-thienyl-2-substituted-5indanyloxy) (or thio) -methyl] -tetrazole.

  
Yet another process for the preparation of compounds of formula I (final product) wherein Y represents a methylene group, involves the hydrolysis of the nitrile compound represented by formula XIV above. This is a hydrolysis characteristic of a nitrile reaction which is well known to those skilled in the art.

  
 <EMI ID = 62.1>

  
When this situation arises, the optical antipodes can be separated by methods described below. The present invention therefore encompasses not only the acids [1-oxo-2-aryl-

  
 <EMI ID = 63.1>

  
The separation of the optical isomers of racepic acids can be accomplished by forming a salt of the racemic mixture with an optically active base such as (+) or (-) amph-

  
 <EMI ID = 64.1>

  
acetonitrile, nitromethane, acetone and the like. Two diastereomeric salts are thus formed in solution, one of which is usually more soluble in the solvent than the other. Repeated crystallization of the crystalline salt generally provides a

  
 <EMI ID = 65.1>

  
optically pure indane by acidification of the salt with a mineral acid; extraction in ether, evaporation of the solvent and recrystallization of the optically pure antipode.

  
The other optically pure antipode can usually be obtained by using a different base to form the diastereomer as a salt. It is advantageous to isolate the partially resolved acid from the purification filtrates of one of the diastereomeric salts and to further purify this substance using another optically active base.

  
The examples which follow illustrate the 2-aryl and 2-thiônyl-indanes according to the present invention and the processes by which they are prepared. However, the examples are purely illustrative, and it will be apparent to those skilled in the art that all the products encompassed by formula I above can also be prepared in an analogous manner by substituting suitable starting materials for those which are set out in the examples.

  
EXAMPLE 1

  
 <EMI ID = 66.1>

  
Step A: 2,3-dichloro-5-phenyl-acetylanisole

  
To a stirred mixture of 62 g (0.35 mol) of 2,3-dichloro-anisole, 54 g (0.35 mol) of phenylacetyl chloride and 250 ml of carbon disulphide is added in portions

  
47 g (0.35 mol) of aluminum chloride while cooling to 0-5 [deg.] C. The reaction mixture is left for 17 hours at

  
 <EMI ID = 67.1>

  
with a mixture of water and ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid to give 68.8 g of 2,3-dichloro-5-phenyl-acetylanisole which melts at 126-129 [deg.] C, by crystallization from a 2: 1 mixture of benzene and cyclohexane.

  
 <EMI ID = 68.1>

  

 <EMI ID = 69.1>


  
Step B: 2,3-dichloro-4- (2-phenylacryloyl) -anisole

  
100 ml of acetic anhydride are added dropwise

  
to a suspension of 29.5 g (0.01 mol) of 2,3-dichloro-4-phenyl-. acetyl-anisole in 100 ml of bis (dimethylamino) -methane, under nitrogen, while cooling to keep the temperature of the reaction mixture below 60 [deg.] C. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 25 [deg.] C, and poured into 1500 ml of ice-water, to precipitate 7.4 g of 2,3-dichloro-4- (2-phenyl-acryloyl). -, anisole which melts at 87-89 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 70.1>
 <EMI ID = 71.1>
  <EMI ID = 72.1>

  
cold concentrate stirring-. The reaction mixture is stirred on an ice bath for 2 hours, then added dropwise to a mixture of water and ice to precipitate 3.91 g of 2-phenyl-5-methoxy-6.7. -dichloro-1-indanone, which melts at 193-
195 [deg.] C by crystallization from a 1: 2 mixture of benzene and cyclohexane.

  
 <EMI ID = 73.1>

  

 <EMI ID = 74.1>


  
 <EMI ID = 75.1>

  
A stirred mixture of 3.91 g (0.0127 mol) of 2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1indanone and 40 g of pyridine hydrochloride is heated at 190 [deg.] C for one hour, then poured into 600 ml of water. 2.48 g of 2-phenyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone separated, which melted at 250-252 [deg.] C after recrystallization from a 2: 1 mixture of ethanol and water.

  
 <EMI ID = 76.1>

  

 <EMI ID = 77.1>


  
Step E: Acid (1-oxo-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyl-oxy) -

  
acetic. -

  
Was heated under reflux for 48 hours 5.86 g (0.023

  
 <EMI ID = 78.1>

  
(0.023 mole) of iodo-acetic acid, 3.04 g (0.022 mole) of potassium carbonate and 250 ml of acetone. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., concentrated in vacuo to give a solid product which was dissolved in water and acidified with 6 N hydrochloric acid to precipitate 6.8 g of. a mix

  
 <EMI ID = 79.1>

  
acetic which melts at 181-185 [deg.] C.

  
Elemental analysis for C17H12C1204 '.

  

 <EMI ID = 80.1>


  
 <EMI ID = 81.1>

  
oxy) -acetic. -.

  
A stirred solution is cooled in an ice bath.

  
 <EMI ID = 82.1>

  
indanyloxy) -acetic in 7 ml of dimethylformamide, then treated with 0.084 g (0.002 mole) of a 57% dispersion in oil, sodium hydride and stirred for 2 hours, 1 ml is added of methyl iodide to the reaction mixture and

  
 <EMI ID = 83.1>

  
acetic which melts at 168-169 [deg.] C.

  
EXAMPLE 2

  
When in Example 1, step A, the 2,3dichloro-anisole is replaced by an equivalent amount of 2-chloro-3methylanisole, 2,3-dimethyl-anisole, 3-methyl-anisole or 2-methyl- 3-chloro-anisole and applying steps B to F as described, we obtain respectively:

  
 <EMI ID = 84.1>

  
acetic,

  
(1-oxo-2-phenyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy) -acetic acid,

  
 <EMI ID = 85.1>

  
(1-oxo-2-phenyl-2,6-dimethyl-7-chloro-5-indanyloxy) acid -

  
acetic.

  
EXAMPLE 3

  
When in Example 1 the phenyl-acetyl chloride is replaced by an equivalent amount of pmethyl-phenyl-acetyl chloride, m-methyl-phenyl-acetyl chloride, o-chloro-phenyl-acetyl chloride, of p-fluorophenyl-acetyl chloride, and that steps B to F as described are applied, one obtains respectively:

  
 <EMI ID = 86.1>

  
nyloxy] acetic ,,

  
[1-oxo-2- (2-chlorophenyl) -2-methyl-6,7-dichloro-5-inda- acid

  
nyloxy] acetic, <EMI ID = 87.1>

  
indanyloxyjacetic.

  
EXAMPLE 4

  
When in Example 1, the 2alkylating agent, namely the methyl iodide of step F, is replaced by an equivalent amount of ethyl iodide, allyl bromide, benzyl bromide and cinnamyl bromide, we obtain respectively:

  
 <EMI ID = 88.1>

  
acetic,

  
(1-oxo-2-benzyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) acid -

  
acetic,

  
(1-oxo-2-cinnamyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) acid -

  
acetic.

  
EXAMPLE 5

  
 <EMI ID = 89.1>

  
Cooled to 5 [deg.] C a stirred mixture of 100 g (0.565 mole) of 2,3-dichloroanisole (I) and 66 g (0.62 mole) of isobutyryl (II) chloride in 400 ml of chloride methylene, and we

  
Treats it with 83 g (0.62 mol) of aluminum chloride for one hour. The mixture is allowed to warm to 25 [deg.] C and then

  
24 hours, it is poured into 400 ml of ice water and 30 ml of hydrochloric acid. The organic phase is washed with a solution of

  
5% sodium hydroxide, with water, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to provide

  
68 g of 2 ', 3'-dichloro-4'-methoxy-isobutyrophenone (III) which dis-

  
 <EMI ID = 90.1>

  

 <EMI ID = 91.1>


  
 <EMI ID = 92.1>

  
A stirred solution of

  
45 g (0.183 mol) of 2 ', 3'-dichloro-4'-methoxy-isobutyrophenone in 150 ml of acetic acid with 30 g of bromine (0.187 mol). The reaction mixture is stirred for 10 minutes, then poured into 600 ml of ice water containing 2 g of sodium bisulfite.

  
 <EMI ID = 93.1>

  
separates (48 g) melts at 72-73 [deg.] C after recrystallization from hexane.

  
 <EMI ID = 94.1>

  

 <EMI ID = 95.1>


  
Step C: 2-methylene-2 ', 3'-dichloro-4'-methoxy-propiophenone

  
Stirred at 95 [deg.] C a solution of 32 g (0.1 mol) of

  
 <EMI ID = 96.1>

  
phenone (V) which separates melts at 59 [deg.] C after recrystallization from petroleum ether.

  
Elemental analysis for C11H10C1203:

  

 <EMI ID = 97.1>


  
 <EMI ID = 98.1>

  
tion of 40 g (0.163 mol) of 2-methylene-2 ', 3'-dichloro-4'methoxy-propiophenone in 75 ml of concentrated sulfuric acid and then poured slowly with vigorous stirring into

  
 <EMI ID = 99.1>

  
none (40 g) which separates melts at 129 [deg.] C after recrystallization from methyl-cyclohexane.

  
 <EMI ID = 100.1>

  

 <EMI ID = 101.1>


  
Step E: 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone.

  
8.42 g (0.075 mole) of tert-butoxide of

  
 <EMI ID = 102.1>

  
at reflux of 12.26 g (0.05 mol) of 2-methyl-5-methoxy-6,7dichloro-1-indanone, reflux is continued for 2 hours, then a suspension of 19.0 g (0 , C6 mol) of diphenyl-iodonium chloride in 1 liter of tert.-butanol and reflux is continued for 2 hours. The reaction mixture is cooled to 25 [deg.] C; add 300 ml of water, and concentrate the mixture

  
 <EMI ID = 103.1>

  
dichloro-1-indanone, which melts at 161-163 [deg.] C after crystallization from a 1: 2 mixture of benzene and cyclohexane.

  
 <EMI ID = 104.1>

  

 <EMI ID = 105.1>


  
 <EMI ID = 106.1>

  
dichloro-1-indanone and 50 g of pyridine hydrochloride, then poured into 500 ml of water. 2.05 g of 2-methyl2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone separates, which melts at 19.4-195 [deg.] C after recrystallization from a 2: 1 mixture of ethanol and water.

  
 <EMI ID = 107.1>

  

 <EMI ID = 108.1>


  
Step G: Acid (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
oxy) -acetic.

  
A stirred mixture of 2.05 g (0.0067 mol) of 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone is heated at 55-60 [deg.] 0 for 3 hours. , 1.85 g (0.0134 mole) of potassium carbonate and 2.23 g (0.0134 mole) of ethyl bromoacetate in 30 ml of dimethylformamide, then treated with 0.97 g (0 , 0147 mol) of potassium hydroxide, in a minimum amount of water in methanol (30 ml) and heated on a steam bath for 2 1/2 hours. The reaction mixture is poured into 500 ml of water, acidified with 6N hydrochloric acid and the precipitate is collected after trituration with a mixture of ether and petroleum ether and dried to give 1, 31 g of acid (1-

  
 <EMI ID = 109.1>

  
melts at 168-169 [deg.] C after recrystallization from a 1: 1 mixture of acetic acid and water ...

  
 <EMI ID = 110.1>

  

 <EMI ID = 111.1>
 

  
EXAMPLE 6

  
When in Example 5, the 2,3-dichloroanisole of step A is replaced by an equivalent amount of 2-chloro-

  
 <EMI ID = 112.1>

  
ro-anisole, the following compounds are respectively obtained according to the present invention:

  
 <EMI ID = 113.1>

  
(1-Oxo-2,6-dimethyl-2-phenyl-7-chloro-5-indanyloxy) -acetic acid.

  
EXAMPLE 7

  
 <EMI ID = 114.1>

  
Step A: 2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
2.81 g (0.025 mole) of potassium tert.-butoxide dissolved in 150 ml of tert.-butanol are added to a reflux solution of 4.90 g (0.02 mole) of 2-methyl-5-methoxy. -6,7-dichloro-1-indanone in a mixture of 100 ml of tert.-butanol and 200 ml of benzene, reflux is continued for 3 hours and

  
 <EMI ID = 115.1>

  
chloro-diphenyl-iodonium and reflux is continued for 2 hours. The reaction mixture is cooled to 25 [deg.] C, 100 ml of water are added and the mixture is concentrated to dryness in vacuo to give

  
 <EMI ID = 116.1>

  
indanone, which melts at 176-178 [deg.] C after crystallization from a 5: 1 mixture of cyclohexane and benzene.

  
Step B: 2- (4-chlorophenyl) -2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone

  
A stirred mixture is heated at 180 [deg.] C for one hour.

  
 <EMI ID = 117.1>

  
it is poured into 500 ml of water. The 3.11 g of 2- (4-chlorophenyl) 2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone which separates melt at 211-213 [deg.] C after crystallization in mixture 1: 1 of ethanol and water.

  
 <EMI ID = 118.1>
 <EMI ID = 119.1>
 <EMI ID = 120.1>

  
6,7-dichloro-1-indanone, 2.26 g (0.0163 mole) of potassium carbonate and 2.72 g (0.0163 mole) of ethyl bromoacetate in
50 ml of dimethylformamide, then treated with a mixture of
50 ml of water and 2.5 ml (0.025 mole) of 10 N sodium hydroxide solution, and heated at 80 [deg.] C for one hour. The reaction mixture is slowly added to a mixture of 500 ml of water and 10 ml of 12 N hydrochloric acid to precipitate 1.37 g of [1-oxo-2- (4-chlorophenyl) -2-methyl acid. -6,7-dichloro-

  
 <EMI ID = 121.1>

  

 <EMI ID = 122.1>


  
EXAMPLE 8

  
Preparation of [1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6,7- acid

  
 <EMI ID = 123.1>

  
A stirred mixture of 30.0 g (0.123 mol) of 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1indanone and 270 g of pyridine hydrochloride is heated at 180 [deg.] C for one hour, then it is poured into 1500 ml of water. 27.6 g of 2-methyl-5- separated

  
 <EMI ID = 124.1>

  
uses without further purification.

  
Step B: 2-methyl-5-benzyloxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
A stirred mixture of 27.6 g (0.12 mol) of 2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1indanone, 24.9 g ( 0.18 mol) of potassium carbonate and 21.4 ml
(0.18 mol) of benzyl bromide in 100 ml of dimethylformamide, then poured into 1 liter of water to precipitate 35.5 g

  
 <EMI ID = 125.1>

  
155 [deg.] C after crystallization from a 3: 2 mixture of benzene and hexane.

  
 <EMI ID = 126.1>

  

 <EMI ID = 127.1>


  
 <EMI ID = 128.1>

  
indanone.

  
Catalytic hydrogenation of 3.44 g is carried out

  
 <EMI ID = 129.1>

  
5% palladium on carbon in a Parr apparatus at 25 [deg.] C for 4 hours. The reaction mixture is filtered and concentrated in vacuo to give 2.6 g of 2- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5-

  
 <EMI ID = 130.1>

  
5-indanyloxy] acetic.

  
Heated to 55-60 [deg.] C for 2 1/2 hours, a mixture

  
 <EMI ID = 131.1> <EMI ID = 132.1>

  

 <EMI ID = 133.1>


  
EXAMPLE 9

  
 <EMI ID = 134.1>

  
A stirred mixture of 1.80 g (0.0046 mol) of [1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -2- acid is refluxed for one hour.

  
 <EMI ID = 135.1>

  
50 ml of 48% hydrobromic acid and 50 ml of acetic acid, then poured into a mixture of 800 ml of water and crushed ice to precipitate 900 mg of [1-oxo-2- (4- hydroxyphenyl) -2-methyl-

  
 <EMI ID = 136.1>

  
crystallization from a 1: 1 mixture of acetic acid and water and from nitromethane.

  
 <EMI ID = 137.1>

  

 <EMI ID = 138.1>


  
EXAMPLE 10

  
 <EMI ID = 139.1>

  
thyle.

  
Is added to a solution of 1.0 g of (1-oxo-2methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) acetic acid obtained in Example 5 in 10 ml of ethanol, 1, 0 ml of boron trifluoride etherate. The reaction mixture is refluxed for 1/2 hour, treated with water and cooled to provide (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy )ethyl acetate.-

  
EXAMPLE 11

  
N-ethyl- (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetamide.

  
A solution of

  
1.0 g of (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid obtained in Example 5 and 0.5 ml of thionyl chloride

  
 <EMI ID = 140.1>

  
thylamine. After 2 hours at 25 [deg.] C, the reaction mixture is poured into water and extracted with ether; the ethereal extract is first washed with dilute hydrochloric acid and then with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The ethereal solution is dried over magnesium sulfate, evaporated under reduced pressure to give the desired E-ethyl- (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7dichloro-5-indanyloxy) -acetamide.

  
EXAMPLE 12

  
Preparation of [1-oxo-2- (4-fluorophenyl) -2-methyl-6,7-di- acid

  
 <EMI ID = 141.1>

  
indanone.

  
3.38 g (0.03 mole) of potassium tert-butoxide dissolved in 150 ml of tert-butanol are added to a refluxing solution of 4.90 g (0.02 mole) of 2-methyl-5 -methoxy-6,7-dichloro1-indanone in a mixture of 50 ml of tert.-butanol and

  
200 ml of benzene, reflux is continued for 3 hours, then 10.58 g (0.03 mol) of 4,4'-difluorodiphenyl-iodonium chloride are added and reflux is continued for 2 1/2 hours. The reaction mixture was cooled to 25 [deg.] C, 100 ml of water was added and the mixture was concentrated to dryness in vacuo to give 1.24 g of 2- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5-. methoxy-6,7-dichloro-1-

  
 <EMI ID = 142.1>

  
indanone.

  
A stirred mixture of 1.2 g (0.00354 mol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5-methoxy- is heated at 180 [deg.] C for one hour.

  
 <EMI ID = 143.1>

  
then poured into 500 ml of water. 2- (4-fluorophenyl) -2methyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone melts at 193-200 [deg.] C and is used without further purification.

  
 <EMI ID = 144.1> 1.04 g (0.0032 mol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5-hydroxy-

  
 <EMI ID = 145.1>

  
potassium and 1.07 g (0.0064 mole) of ethyl bromoacetate in
30 ml of dimethylformamide, and heated for 3 hours, then treated with a mixture of 30 ml of water and 1 ml of a solution
10 N sodium hydroxide (0.01 mol) and heated to 80 [deg.] C for one hour. The reaction mixture is slowly added to a mixture of 500 ml of water and 10 ml of 12 N hydrochloric acid.

  
 <EMI ID = 146.1>

  
after crystallization from a 1: 3 mixture of ethyl acetate and hexane.

  
 <EMI ID = 147.1>

  

 <EMI ID = 148.1>


  
EXAMPLE 13

  
Preparation of acid (1-oxo-2,2-diphenyl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID = 149.1>

  
Step A: 2,2-diphenyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
7.0 g (0.0624 mol) of potassium tert.-butoxide dissolved in 500 ml of tert.-butanol is added to a mixture of 9.59 g (0.0312 mol) of 2-phenyl-5-methoxy -6,7-dichloro-1-indanone, 39.6 g (0.125 mole) of diphenyl-iodonium chloride,
1500 ml of tert.-butanol and 500 ml of benzene, at 70 [deg.] C in one hour, then stirred at 70 [deg.] C for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo to 1/4 its volume, the unreacted iodonium salt is filtered off, and the residual liquid is concentrated to dryness to give 5.71 g of 2,2-diphenyl. 5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone which melts at 172-174 [deg.] C, after crystallization from cyclohexane.

  
 <EMI ID = 150.1>

  

 <EMI ID = 151.1>


  
Step B: 2,2-diphenyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
A stirred mixture of 5.5 g (0.014 mol) of 2,2-diphenyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1indanone and 55 g of hydrochloride is heated at 175 [deg.] C for 1/2 hour. of pyridine, then poured into 500 ml of water. 2,2-Diphenyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1- <EMI ID = 152.1>

  

 <EMI ID = 153.1>


  
Step C: Acid (1-oxo-2,2-diphenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -

  
acetic

  
A stirred mixture of 4.9 g (0.0133 mol) of 2,2-diphenyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone is heated at 55-60 [deg.] C for 3 1/2 hours, 3.68 g (0.0266 mole) of potassium carbonate and 4.45 g (0.0266 mole) of bromine-ethyl acetate

  
 <EMI ID = 154.1>

  
of water and 7.5 ml (0.075 mole) of a 10 N solution of sodium hydroxide and heated to 90 [deg.] C for 1 1/2 hours. The reaction mixture is slowly added to a mixture of 1 liter of water and 30 ml of 12N hydrochloric acid to precipitate 3.60 g.

  
 <EMI ID = 155.1>

  
which melts at 251-252 [deg.] C, after crystallization first from acetic acid and then from nitromethane.

  
 <EMI ID = 156.1>

  

 <EMI ID = 157.1>


  
EXAMPLE 14

  
Preparation of acid (1-oxo-2,3-diphenyl-2-methyl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID = 158.1>

  
A stirred mixture of 177.0 g (1.0 mole) of 2,3-dichloro-anisole and 101.8 g (1.1 mole) of propionyl chloride in 600 ml is cooled to 5 ° C. of methylene chloride, and treated with 146.7 g (1.1 moles) of aluminum chloride for a period of 1 1/2 hours. The reaction mixture is allowed to cool to 25 ° C. and after 16 hours it is poured into 2 liters of a mixture of water and ice and 200 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic phase is washed with 10% sodium hydroxide solution and saturated salt solution, and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the product is crystallized from hexane to give 124.5 g (53%)

  
 <EMI ID = 159.1>

  
 <EMI ID = 160.1>

  
hyde dissolved in 1 liter of methanol, added dropwise
117.0 ml (0.59 mole) of a 20% solution of sodium hydroxide. The product begins to precipitate after the addition of three quarters of the base. The solid product is collected by suction filtering, after 2 hours at 25 [deg.] C, to give 163.2 g (95%).

  
2,3-dichloro-4- (2-benzylidene-methyl) -anisole which melts at

  
 <EMI ID = 161.1>

  

 <EMI ID = 162.1>


  
 <EMI ID = 163.1>

  
100 g is heated at moderate reflux for 67 hours.
(0.32 mol) 2,3-dichloro-4- (2-benzylidene-methyl) -anisole

  
and 400 ml of trifluoroacetic acid. The trifluoroacetic acid is removed, the oily residue is triturated with ether to give

  
 <EMI ID = 164.1>

  

 <EMI ID = 165.1>


  
 <EMI ID = 166.1>

  
heat to 70 [deg.] C for 2 hours. The reaction mixture is poured into 1.5 liters of water, the benzene layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated in vacuo to give 2.48 g of 2,3-diphenyl-2-methyl-5. -methoxy-6,7dichloro-1-indanone after trituration with hexane. This material melts at 197-207 [deg.] C, and is used without further purification.

  
 <EMI ID = 167.1>

  
A stirred mixture of 2.48 g (0.0065 mol) of 2,3-diphenyl-2-methyl-5-methoxy-6,7dichloro-1-indanone and of 25 g of pyridine hydrochloride, then poured into 500 ml of water. 2,3-diphenyl-2-methyl-5-hydroxy-

  
 <EMI ID = 168.1>

  
and used without further purification.

  
Step F: Acid (1-oxo-2,3-diphenyl-2-methyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID = 169.1>

  
dichloro-1-indanone, 1.62 g (0.0117 mole) of potassium carbonate and 1.96 g (0.0117 mole) of ethyl bromoacetate in
100 ml of dimethylformamide, then treated with a mixture of

  
 <EMI ID = 170.1>

  

 <EMI ID = 171.1>


  
EXAMPLE 15

  
 <EMI ID = 172.1>

  
Step A: 2-ethyl-2-phenyl-5-m.ethoxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
1.24 g (0.023 mole) of sodium methoxide is added in portions to a stirred mixture of 4.61 g (0.015 mole) of 2-

  
 <EMI ID = 173.1>

  
of iodo-ethane, 60 ml of benzene and 60 ml of dimethylformamide, under nitrogen in an ice-water bath. The mixture is allowed to return to room temperature for one hour, then it is poured onto a liter of water, the benzene layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to. give 3.23 g of 2-ethyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone, which melts at 139-141 [deg.] C by crystallization from a 1: 1 mixture of benzene and hexane.
 <EMI ID = 174.1>
  <EMI ID = 175.1>

  

 <EMI ID = 176.1>


  
 <EMI ID = 177.1>

  
dichloro-1-indanone and 14 g of pyridine hydrochloride, then poured into 400 ml of water. The 2-cyclopentyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone which separates (1.1 g) melts at 161-
17C [deg.] C by crystallization from a 5: 1 mixture of butyl chloride / chloroform.

  
 <EMI ID = 178.1>

  

 <EMI ID = 179.1>


  
Step C: Acid (1-oxo-2-cyclopentyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-

  
indanyloxy) -acetic

  
A stirred mixture of 1.10 g (0.003 mol) of 2-cyclopentyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7dichloro-1-indanone, 0.85 is heated at 55-60 [deg.] C for 3 hours. g (0.006 mole) of potassium carbonate and 1.02 g (0.006 mole) of bromine-ethyl acetate, in 20 ml of dimethylformamide, then treated with a mixture of 20 ml of water and 1.2 ml of 10 N sodium hydroxide solution
(0.012 mol) and heated for one hour at 100 [deg.] C. The reaction mixture is slowly added to a mixture of 300 ml of water and 5 ml of 12 N hydrochloric acid to precipitate 680 mg of acid.
(1-oxo-2-cyclopentyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic which melts at 184-186 [deg.] C after crystallization from nitromethane.

  
 <EMI ID = 180.1>

  

 <EMI ID = 181.1>
 

  
 <EMI ID = 182.1>

  
 <EMI ID = 183.1>

  
indanone.

  
40 ml of amyl nitrate are added in portions of

  
10 ml at 2 hour intervals at 9.36 g. (0.03 mol) of 2-methyl2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone in 150 g of polyphosphoric acid at 50-60 [deg.] C with stirring. The total heating time is 8 hours. The reaction mixture is treated with a mixture of water and crushed ice to precipitate 4.82 g of 2-

  
 <EMI ID = 184.1>

  

 <EMI ID = 185.1>


  
Step B: 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) -5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone

  
A stirred mixture is heated at 175 [deg.] C for 1/2 hour.

  
 <EMI ID = 186.1>

  
6,7-dichloro-1-indanone and 50 g of pyridine hydrochloride, then poured into 1 liter of a mixture of water and crushed ice. 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) -5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone

  
 <EMI ID = 187.1>

  

 <EMI ID = 188.1>


  
 <EMI ID = 189.1>

  
5-indanyloxy] -acetic

  
A stirred mixture of 4.4 g (0.0126 mol) of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) -5-hydroxy6,7-dichloro-1 is heated at 55-60 [deg.] C for 3 hours. -indanone, 3.49 g (0.0252 mole) of potassium carbonate and 4.21 g (0.0252 mole) of ethyl bromo-acetate in 150 ml of dimethylformamide, then it is treated with a mixture of 150 ml of water and 7.5 ml of a 10 N solution of sodium hydroxide (0.075 mol) and heated to 100 [deg.] C for 1 1/2 hours. The reaction mixture is slowly added to a mixture of 1 liter of water and 15 ml of 12N hydrochloric acid to precipitate 2.44 g of [1-oxo-2-methyl-2- (4-nitrophenyl) acid. -6.7-

  
 <EMI ID = 190.1>

  

 <EMI ID = 191.1>


  
EXAMPLE 18

  
Preparation of [1-oxo-2- (4-aminophenyl) -2-methyl-6,7-di- acid

  
 <EMI ID = 192.1>

  
Catalytic hydrogenation of 6.11 g is carried out
(0.015 mol) of [1-oxo-2-methyl-2- (4-nitrophenyl) -6,7dichloro-5-indanyloxyj-acetic acid in a mixture of 250 ml of absolute ethanol and 2 ml of acid sulfuric 36 N, on 500 mg of 5% palladium on carbon, in an apparatus of Parr. After one hour, the reaction mixture is filtered and then concentrated in vacuo to a volume of 50 ml. 200 ml of water are added to precipitate the ethyl ester which is hydrolyzed by reflux in 200 ml of ethanol, 4.5 ml of a 10 N sodium hydroxide solution
(0.045 mole) and 100 ml of water, for 1 1/2 hours. The reaction mixture is cooled, concentrated to 1/3 of its volume, filtered and then neutralized with 6N hydrochloric acid to precipitate 1.09 g of [1-oxo-2- (4-aminophenyl) acid. -2-methyl-6,7-

  
 <EMI ID = 193.1>

  

 <EMI ID = 194.1>


  
EXAMPLE 19

  
Preparation of 5- (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID = 195.1>

  
acetonitrile.

  
4.61 g (0.015 mol) of 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-5-indanone are heated under reflux for 23 hours,

  
 <EMI ID = 196.1>

  
of potassium carbonate, 0.25 g of potassium iodide (0.0015 mole) and 75 ml of acetone. Cool the reaction mixture to <EMI ID = 197.1>

  
 <EMI ID = 198.1>

  
by crystallization from a 5: 1 mixture of cyclohexane and benzene.

  
 <EMI ID = 199.1>

  

 <EMI ID = 200.1>


  
 <EMI ID = 201.1>

  
methyl) -tetrazole.

  
Heated to 80 [deg.] C for 2 1/2 hours 4.87 g (0.014

  
 <EMI ID = 202.1>

  
of. The reaction mixture is poured into 500 ml of water, the solution is filtered and acidified with 6N hydrochloric acid to precipitate 2.60 g of 5- (1-oxo-2-methyl-2-phenyl- 6,7-dichloro5-indanyloxy-methyl) tetrazole which melts at 227-229 [deg.] C after crystallization from ethanol.

  
 <EMI ID = 203.1>

  

 <EMI ID = 204.1>


  
 <EMI ID = 205.1>

  
dichloroanisole, 105 g (0.456 mol) of 4-bromophenyl-acetyl chloride and 300 ml of carbon disulphide are added

  
in portions 60.9 g (0.456 mol) of aluminum chloride while cooling to 0-5 [deg.] C. The reaction mixture is left for

  
17 hours at 25 [deg.] C, then purged with nitrogen and the solid residue treated with crushed ice and 80 ml of 12N hydrochloric acid to give 147.7 g of 2,3-dichloro -4- (bromophenyl) acetylanisole which melts at 163-164.5 [deg.] C after crystallization from a 1: 1 mixture of benzene and hexane.

  
Elemental analysis for C15H11BrC1202:

  

 <EMI ID = 206.1>
 

  
 <EMI ID = 207.1>

  
phenone.

  
 <EMI ID = 208.1>

  
amino-methane), 325 ml of acetic anhydride are added dropwise under nitrogen while cooling to maintain the reaction mixture at a temperature below 40 [deg.] C. The reaction mixture is stirred at 25 [deg.] C for 1 hour, then poured into a mixture of 4 liters of water and crushed ice, to precipitate 143 g.

  
 <EMI ID = 209.1>

  
which melts at 110-116 [deg.] C after crystallization from a 1: 5 mixture of benzene and hoxane.

  
 <EMI ID = 210.1>

  

 <EMI ID = 211.1>


  
 <EMI ID = 212.1>

  
2 liters of dichloromethane on a mixture of 1 liter of cold 36 N sulfuric acid and 1 liter of dichloromethane in an ice bath for 4 hours. After stirring for an additional 1/2 hour, the mixture is slowly poured onto crushed ice, the dichloromethane layer is separated, washed with saturated salt solution, concentrated in the vacuum to give

  
 <EMI ID = 213.1>

  
which melts at 202-203 [deg.] C after trituration with water followed by crystallization from a 1: 1 mixture of benzene and hexane.

  
 <EMI ID = 214.1>

  

 <EMI ID = 215.1>


  
Step D: 2- (4-bromophenyl) -2-methyl-5-methoxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
28.4 g (0.522 mol) of sodium methoxide are added

  
to a stirred mixture of 134.6 g (0.348 moles) of 2- (4-bromophenyl) 5-methoxy-6,7-dichloro-1-indanone, 217 ml (3.48 moles) of iodomethane, of 1700 ml of anhydrous benzene and 1700 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen in an ice bath. The reaction mixture is allowed to come to room temperature over 2 hours, then it is poured into 8 liters of water to precipitate 92.2 g.

  
 <EMI ID = 216.1>

  
melting point 200-203 [deg.] C, which is not soluble in the benzene present.

  
 <EMI ID = 217.1>

  

 <EMI ID = 218.1>


  
 <EMI ID = 219.1>

  
indanone.

  
A stirred mixture is heated to 185 [deg.] C for one hour.

  
 <EMI ID = 220.1>

  
6,7-dichloro-1-indanone and 50 g of pyridine hydrochloride, then poured into 500 ml of water and crushed ice. The 2- (4-

  
 <EMI ID = 221.1>

  
separates (4.68 g) melts at 221-223 [deg.] C after crystallization from ethanol.

  
 <EMI ID = 222.1>

  

 <EMI ID = 223.1>


  
 <EMI ID = 224.1>

  
indanyloxy] -acetic.

  
A stirred mixture of -4.48 g (0.0116 mol) of 2- (4-bromophenyl) -2-methyl-5-hydroxy6,7-dichloro- is heated at 55-60 [deg.] C for 3 hours. 1-indanone, 3.88 g (0.0232 mole) of potassium carbonate and 3.21 g (0.0232 mole) of ethyl bromo-acetate, in 100 ml of dimethylformamide, then treated with a mixture of 100 ml of water and 5 ml of a 10N solution of sodium hydroxide (0.05 mol) and heated for 2 hours at 100 [deg.] C. The reaction mixture is slowly added to a mixture of 1500 ml of water and crushed ice and 50 ml of 12 N hydrochloric acid.

  
 <EMI ID = 225.1>

  
crystallization from nitromethane followed by crystallization from a 3: 2 mixture of acetic acid / water.

  
 <EMI ID = 226.1>

  

 <EMI ID = 227.1>
 

  
EXAMPLE 21

  
 <EMI ID = 228.1>

  
benzene solution over anhydrous magnesium sulfate, then concentrated in vacuo to give an oily residue. Chromato-

  
 <EMI ID = 229.1>

  
melting at 161-163 [deg.] C after crystallization from a 2: 1 mixture of benzene and hexane.

  
 <EMI ID = 230.1>

  

 <EMI ID = 231.1>


  
 <EMI ID = 232.1>

  
indanone.

  
A stirred mixture of 2.08 g (0.006 mol) of 2- (4-cyanophenyl) -2-methyl-5-methoxy6,7-dichloro-1-indanone is heated at 185 [deg.] C for 2 hours. and 20 g of pyridine hydrochloride, then poured into 300 ml of a mixture of water and ice. The 2- (4-cyanophenyl) -2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichloro-1-indanone which separates (1.89 g) melts at 189-196 [deg.] C and is used. without further purification.

  
 <EMI ID = 233.1>

  
A stirred mixture of 1.8 g (0.0054 mol) of 2- (4-cyanophenyl) -2-methyl-5-hydroxy6,7-dichloro-1 is heated at 55-60 [deg.] C for 3 hours. -indanone, 1.5 g (0.0109 mole) of potassium carbonate and 1.8 g (0.0109 mole) of ethyl bromoacetate in 60 ml of dimethylformamide, then treated with a mixture of 60 ml of water and 3 ml of a 10 N solution of sodium hydroxide (0.03 mol), and the mixture is heated at 100 [deg.] C for 1 1/2 hours. The reaction mixture is slowly added to a mixture of
 <EMI ID = 234.1>
 
 <EMI ID = 235.1>
 3.0 g of (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) acetonitrile (Example 19, Step A), 20 ml of acetic acid,

  
5 ml of water and 5 ml of concentrated sulfuric acid; then poured into 100 ml of ice-cold water providing 2.5 g of (1-oxo-2methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid which melts at
168-169 [deg.] C after recrystallization from acetic acid.

EXAMPLE 26

  
 <EMI ID = 236.1>

  
Cooled to 5 [deg.] C a stirred mixture of 88.5 g (0.5 mole) of 2,3-dichloro-anisole and 81 g (0.55 mole) of cyclohexane-carbonyl chloride in 400 ml of methylene chloride and treated with 74 g (0.55 mol) of aluminum chloride for 1/2 hour. The reaction mixture is allowed to warm to 25 [deg.] 0 and after 16 hours it is poured into a mixture of

  
1 liter of water and ice and 200 ml of hydrochloric acid. We

  
 <EMI ID = 237.1>

  
saturated salt solution, and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the product is crystallized from hexane to give 42.3 g of cyclohexyl- (2,3-dichloro-4methoxyphenyl) -ketone, which melts at 97-98 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 238.1>

  

 <EMI ID = 239.1>


  
 <EMI ID = 240.1>

  
ketone.

  
22.4 g (0.14 mole) of bromine in 50 ml of acetic acid are added dropwise to a stirred solution of 40 g (0.14 mole) of cyclohexyl- (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl ) -ketone and

  
0.5 ml of 30% hydrobromic acid in 400 ml of acetic acid over a period of 1 1/2 hours at 25 [deg.] C. The mixture is poured into 1.5 liters of water and 10 g of sodium bisulfite. The product which precipitates is crystallized from hexane to give 47.3 g of 1bromo-cyclohexyl- (2,3-dichloro-4-dichloro-4-methoxyphenyl) ketone which melts at 94-95 [deg.] C . . Elemental analysis for C14H15BrCk202:

  

 <EMI ID = 241.1>
 

  
 <EMI ID = 242.1>

  
16.5 g of lithium chloride (Q, 39 mol) and 200 ml of dimethylformamide, then poured into 1 liter of water to give 36.5 g

  
 <EMI ID = 243.1>

  

 <EMI ID = 244.1>


  
 <EMI ID = 245.1>

  
A stirred mixture of 34 g (0.12 mol) of 1-cyclohexenyl- (2,3dichloro-4-methoxy-phenyl) -ketone and 340 is heated for 17 hours at 90 ° C. in a resin pot. g of polyphosphoric acid. Add a kg of crushed ice to precipitate

  
the product which by crystallization in the mixture of benzene

  
 <EMI ID = 246.1>

  

 <EMI ID = 247.1>


  
 <EMI ID = 248.1>

  
dichlorofluoren-9-one.

  
1.69 g (0.015 mol) of potassium tert.-butoxide in 40 ml of tert.-butanol is added to a solution under reflux.

  
 <EMI ID = 249.1>

  
dichloro-fluoren-9-one in 50 ml of anhydrous benzene, 10 ml of tert.-butanol, under nitrogen, and reflux is continued for 1/2 hour. The reaction mixture is cooled to 25 ° C., 4.75 g (0.015 mol) of diphenyl-iodonium chloride are added and reflux is continued for 2 hours. The reaction mixture is cooled

  
at 25 [deg.] C, 50 ml of water are added and the mixture is concentrated to dryness.

  
 <EMI ID = 250.1>

  
142 [deg.] C and used without further purification.

  
 <EMI ID = 251.1>

  

 <EMI ID = 252.1>


  
 <EMI ID = 253.1>

  
thyl in 50 ml of dimethylformamide, then treated with a

  
 <EMI ID = 254.1>

  
 <EMI ID = 255.1>

  
The reaction mixture is slowly added to. 500 ml of water, and
10 ml of 12 N hydrochloric acid to precipitate 1.51 g of acid

  
 <EMI ID = 256.1>

  
yloxy) -acetic which melts at 194-196 [deg.] C after crystallization from a 1: 1 mixture of acetic acid and water.

  
 <EMI ID = 257.1>

  

 <EMI ID = 258.1>


  
 <EMI ID = 259.1>

  
 <EMI ID = 260.1>

  
150 ml of cold water, the separating tert.-butyl (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7dichloro-5-indanyloxy) -acetate is filtered off, rinsed with water and we dry it.

  
Step B: Acid (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyl-

  
 <EMI ID = 261.1>

  
tert.-Butyl in 25 ml of benzene with 2 drops of methanosulfonic acid and the mixture is refluxed for 1/2 hour. The reaction mixture is treated with 20 ml of cyclohexane and cooled to give the acid (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID = 262.1>

  
To 70 ml of acetic anhydride at -20 [deg.] C, 27 ml of fuming nitric acid are added dropwise while stirring, then 25 g

  
(0.1 mol) of iodine and 47 ml (0.61 mol) of trifluoroacetic acid. The mixture is allowed to warm to room temperature while the iodine dissolves in 3 hours. The solvent is removed by vacuum distillation, the temperature of the pot never exceeding 50 [deg.] C. The residue is dissolved in 150 ml of acetic anhydride.

  
 <EMI ID = 263.1>

  
a mixture of 63 ml (0.08 mole) of thiophene, 350 ml of acetic anhydride and 50 ml of trifluoroacetic acid. After cooling to 5 [deg.] C for 17 hours, the mixture is distilled in vacuo, the pot temperature never exceeding 50 [deg.] C. 500 ml of water are added to the residue, the solution is filtered and 21.36 g (0.4 mol) of ammonium chloride in 100 ml of water is added to precipitate.
26.6 g of 2,2'-dithienyl-iodonium chloride, which melts at 235-
236 [deg.] C after crystallization from methanol.

  
 <EMI ID = 264.1>
 <EMI ID = 265.1>
  <EMI ID = 266.1>

  
indanone.

  
5.06 g (0.045 mole) of potassium tert.-butoxide dissolved in 100 ml of tert.-butanol is added to a refluxing solution of 7.35 G (0.03 mole) of 2-methyl-5-methoxy. -6,7-dichloro1-indanone (prepared by the process described in Example 5, steps A. to D) - in 150 ml of tert.-butanol and 150 ml of benzene, reflux is continued for 3 hours under nitrogen , then the mixture is cooled slightly and 16.5 g (0.05 mole) of dithienyl-iodonium chloride is added in one portion. Heating is continued at reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to 25 [deg.] C, 100 ml of water are added and the mixture is concentrated to dryness in vacuo to give 3.85 g of 2-methyl-2-

  
 <EMI ID = 267.1>

  
146.5 [deg.] C after trituration with ether and crystallization from a 1: 4 mixture of benzene and hexane.

  
 <EMI ID = 268.1>

  

 <EMI ID = 269.1>


  
Step C: 2-methyl-2- (2-thienyl) -5-hydroxy-6,7-dichloro-1-

  
indanone.

  
 <EMI ID = 270.1>

  
Melts at 224-226 [deg.] C after crystallization from a 2: 1 mixture of ethanol and water.

  
 <EMI ID = 271.1>

  

 <EMI ID = 272.1>


  
 <EMI ID = 273.1>

  
(3.13 g, 0.01 mole), 2.77 g (0.02 mole) of potassium carbonate and 3.34 g (0.02 mole) of ethyl bromo-acetate in 40 ml

  
 <EMI ID = 274.1> of a 10 N solution of sodium hydroxide (0.04 mole) and the mixture is heated at 100 [deg.] C for 1 hour. The reaction mixture is slowly added to a mixture of 700 ml of water and crushed ice and
10 ml of 12 N hydrochloric acid, to precipitate 1.78 g of acid

  
 <EMI ID = 275.1>

  

 <EMI ID = 276.1>


  
EXAMPLE 29

  
When in Example 5, step A, the 2,3.dichloro-anisole is replaced by an equivalent amount of 2-chloro-3methyl-anisole, 2,3-dimethyl-anisole, 3-methyl-anisole, or 2-methyl-3-chloro-anisole, and that steps B to D of Example 5 and Steps A to D of Example 28 are applied, respectively:

  
 <EMI ID = 277.1>

  
When in Example 28, step A, the thiophene is replaced by an equivalent amount of 2-methylthiophene,

  
of 2-bromothiophene, of 2-chlorothiophene, or of 2,5-dimethylthiophene and that steps B to D as described are applied, one obtains respectively:

  
 <EMI ID = 278.1>

  
5-indanyloxy] -acetic.

  
 <EMI ID = 279.1>

  
3.37 g (0.0274 mol) of Nhydroxymethyl-2-chloroacetamide, suitably pulverized to 10 g, are added in portions.
(0.0274 mol) acid (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-

  
 <EMI ID = 280.1>

  
add an additional 1.68 g (0.014 mole) of N-hydroxymethyl-2-chloroacetamine over 4 hours until no raw material remains. After stirring at 25 [deg.] C for
16 hours, the reaction mixture is poured into 2 liters of a mixture of water and crushed ice to precipitate 11.9 g of acid

  
 <EMI ID = 281.1>

  
Chloro-5-indanyloxy -acetic, which melts at 138-141 [deg.] C and is used in the next step without further purification.

  
 <EMI ID = 282.1> 6,7-dichloro-5-indanyloxy] -ethylacetate precipitates and melts at
211-213 [deg.] C after crystallization from ethanol.

  
 <EMI ID = 283.1>

  

 <EMI ID = 284.1>


  
Step C: [1-oxo-2- (4-aminomethylphenyl) - sodium salt

  
 <EMI ID = 285.1>

  
1.15 g (0.0136 mole) of sodium bicarbonate, 50 ml of absolute ethanol and 50 ml of water, leaving a solution which is filtered, then

  
 <EMI ID = 286.1> <EMI ID = 287.1>

  

 <EMI ID = 288.1>


  
EXAMPLE 32

  
Resolution of optical isomers of acid (1-oxo-2-methyl-2-

  
 <EMI ID = 289.1>

  
Step A: (+) - isomer:

  
26 g is dissolved in 250 ml of hot acetonitrile
(0.071 mole) of a racemic mixture of (1-oxo-2-methyl-2-

  
 <EMI ID = 290.1>

  
for 18 hours.

  
The acetonitrile is decanted from the resulting salt (13.2 g)

  
and recrystallized three times from a minimum volume of 2-propanol providing 1.9 g of pure (+) enantiomer salt which is converted into acid by treatment of the salt with dilute hydrochloric acid and ether . The ethereal phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and the ether is distilled off under reduced pressure. The (+) - isomer melts at 163 [deg.] C after cris-

  
 <EMI ID = 291.1>

  
Step B; (-) - isomer:

  
Substantially following the method described in step A, using as reactants 15.5 g (0.042 mole) of (1-oxo-

  
 <EMI ID = 292.1>

  
amine in 150 ml of acetonitrile and performing a triple recrystallization of the resulting salt in a minimum volume of 2propanol, 2.2 g of the salt of the pure (-) enantiomer are obtained.

  
The (-) - isomer melts at 164 [deg.] C after crystallization from

  
 <EMI ID = 293.1>

  
The new compounds according to the present invention are diuretic and saluretic agents. In addition, these compounds are also capable of maintaining the concentration of uric acid in the blood at pre-treatment levels or even of causing a decrease in the concentration of uric acid.

  
The compounds of the present invention can be administered in a wide variety of therapeutic doses, in conventional vehicles, such as, for example, for oral administration, in tablet form or by intravenous injection. Likewise, the daily dose of the products may vary.

  
in a wide range, for example in the form of tablets with a break groove and containing 0.5; 1; 5; 10; 25;
50; 100; 150; 200; 250 and 500 milligrams of active substance for the symptomatic adjustment of the dose according to the patient to be treated. These doses are much lower than the toxic or lethal dose of the products.

  
A suitable unit dose form of the products according to the present invention can be administered by admixture of
50 mg of a [1-oxo-2-aryl- or -2-thienyl -2-substituted-5indanyloxy (or thio)] - alkanoic acid (I) according to the present invention

  
 <EMI ID = 294.1>

  
with 149 mg of lactose and 1 mg of magnesium stearate and by introducing the mixture into a gelatin capsule? 1. Similarly, by using more active substance and less lactose, other dosage forms can be introduced into gelatin capsules? 1. If necessary, tablets, pills or other unit dosage forms, to contain the compounds according to the present invention, can be prepared by conventional methods, and if desired, they can be prepared as follows. the form of elixirs or injectable solutions by methods well known to pharmacists. An effective amount of the drug is generally provided for a dose rate of between about 0.025 mg and about 20 mg / kg of body weight. Preferably the range is between about 0.06 and 7 mg per kg of body weight.

  
It is also within the scope of the present invention to combine two or more of the compounds according to the present invention in unit dose form, or to combine one or more of the compounds according to the present invention, with other diuretic and saluretic agents. or with other suitable therapeutic and / or nutritional agents in unit dose form. For example, the compounds according to the present invention can be combined with anti-hypertensive compounds, and particularly with an agent such as methyl-Dopa or reserpine. Likewise, a combination or a mixture of various indanones of formula I with one another can be advantageous in particular when one of the compounds has a greater diuretic activity and the other a greater uricosuric activity.

  
The following example is incorporated to illustrate the preparation of a representative dosage form:

  
EXAMPLE 33

  
Preparation of dry-filled capsules containing 10 mg of active substance per capsule

  

 <EMI ID = 295.1>


  
The (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro5-indanyloxy) -acetic acid is ground into a powder with a particle size of 0.25 mm, then the lactose and the stearate are passed through. magnesium through a 0.25 mm mesh opening filter cloth on the powder, the combined components are mixed for 10 minutes and filled into gelatin capsules? 1, dry.

  
Similar dry-filled capsules can be prepared by replacing the active substance of the previous example with an equivalent molar amount or any of the other novel compounds according to the present invention.

  
EXAMPLE 34

  
Parenteral solution of sodium (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5indanyloxy) -acetate.

  
1 g of (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid is treated with 0.25 g of sodium bicarbonate in 10 ml of water, the mixture is stirred then it is heated to make the solution. The solution is diluted with water,

  
to a volume of 50 ml and sterilized in an autoclave at 120 [deg.] C for one hour.

  
 <EMI ID = 296.1>

  
Dry filled capsules containing 10 mg of active substance and 0.125 m &#65533; reserpine per capsule

  

 <EMI ID = 297.1>


  
The acid (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-

  
 <EMI ID = 298.1>

  
pass the lactose and magnesium stearate through a 0.25mm mesh filter cloth on the powder, mix the combined components for 10 minutes, then fill a dry gelatin capsule? 1.

  
Similar dry-filled capsules can be prepared by replacing the indanyloxyacetic acid component of the previous example with any of the compounds according to the present invention.

  
 <EMI ID = 299.1>

  
Dry-filled capsules containing 10 mg of active substance and

  
 <EMI ID = 300.1>

  

 <EMI ID = 301.1>


  
 <EMI ID = 302.1>

  
methyl-alanine and crushed to a 0.25 mm particle size into a powder, then the lactose and magnesium stearate are passed through a 0.25 mm mesh size filter cloth over the powder, we mix the components <EMI ID = 303.1>

  
dry tine? 0.

  
It will be evident from the foregoing description that the 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxyalkanoic acids (I) according to the present invention constitute a valuable class of compounds which have not been prepared so far. 'now. Those skilled in the art will also appreciate that the methods described in the preceding examples are purely illustrative and are susceptible of significant modifications and variations without thereby departing from the spirit of the present invention.

  
 <EMI ID = 304.1>

  
Dry-filled capsules containing 50 mg of active substance per capsule

  

 <EMI ID = 305.1>


  
 <EMI ID = 306.1>

  
lometric 0.25 mm and then the lactose and magnesium stearate are passed through a tissue. filtration of 0.25 mm mesh opening, on the powder, the components are mixed

  
 <EMI ID = 307.1>

  
dry tine? 1.

  
Similar dry-filled capsules can be prepared by replacing the active substance of the previous example with an equivalent molar amount of any of the other novel compounds according to the present invention.

  
EXAMPLE 38

  
Parenteral solution of [1-oxo-2-methyl-2- (2-thienyl) -6,7-di-

  
 <EMI ID = 308.1>

  
1 g of (1-oxo-2-methyl-2-thienyl-6,7dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid is treated with 0.25 g of sodium bicarbonate in 10 ml of water, the mixture is stirred and heated to make the solution. The solution is diluted to a volume of '
50 ml with water and sterilized in an autoclave at 120 [deg.] C for 1 hour.

  
 <EMI ID = 309.1>

  

 <EMI ID = 310.1>


  
[1-Oxo-2-methyl-2- (2-thienyl) -6,7dichloro-5-indanyloxyj-acetic acid and reserpine are combined and ground to a powder with a particle size of 0.25. mm, then the lactose and magnesium stearate are passed through a 0.25 mm mesh size filter cloth onto the powder, the combined components are mixed for 10 minutes, then a dry gelatin capsule is filled. ? 1.

  
Similar dry-filled capsules can be prepared by replacing the indanyloxyacetic acid component of the previous example with any of the compounds according to the present invention.

  
 <EMI ID = 311.1>

  

 <EMI ID = 312.1>


  
[1-oxo-2-methyl-2- (2-thienyl) -6,7dichloro-5-indanyloxy] acetic acid and Levo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methyl-alanine are combined. and ground to a 0.25mm particle size powder and then pass the lactose and magnesium stearate through a 0.25mm mesh size filter cloth on the powder, mix the components combined for 10 minutes and fill a capsule.

  
It will appear from the previous description that the

  
 <EMI ID = 313.1>

  
according to the present invention constitute a valuable class of compounds which have not been prepared so far. Those skilled in the art will also appreciate that the methods described in the preceding examples are purely illustrative and are susceptible of significant modifications and variations, without thereby departing from the spirit of the present invention.

Claims (1)

<EMI ID=314.1> <EMI ID = 314.1> <EMI ID=315.1> <EMI ID = 315.1> ou or <EMI ID=316.1> <EMI ID = 316.1> <EMI ID=317.1> <EMI ID = 317.1> <EMI ID=318.1> <EMI ID = 318.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, <EMI ID=319.1> <EMI ID = 319.1> thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; thienyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=320.1> <EMI ID = 320.1> Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant Y represents an alkylene or halo-alkylene group containing de 1 à environ 4 atomes de carbone; from 1 to about 4 carbon atoms; <EMI ID=321.1> <EMI ID = 321.1> alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthane- lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino group, cyano, sulfamoyl, methane- <EMI ID=322.1> <EMI ID = 322.1> aminométhyle; <EMI ID=323.1> aminomethyl; <EMI ID = 323.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; X8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur; X8 represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group; <EMI ID=324.1> <EMI ID = 324.1> méthyle; methyl; <EMI ID=325.1> <EMI ID = 325.1> halogéno-méthyle; ou bien halo-methyl; or <EMI ID=326.1> <EMI ID = 326.1> hydrocarbylène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; et ses sels, amides, anhydrides et esters non toxiques pharmaeologiquement acceptables. hydrocarbylene containing from 3 to about 4 carbon atoms; and its pharmaceutically acceptable non-toxic salts, amides, anhydrides and esters. 2 - Composé de-formule : 2 - Compound of formula: <EMI ID=327.1> <EMI ID = 327.1> <EMI ID=328.1> <EMI ID = 328.1> <EMI ID=329.1> <EMI ID = 329.1> R représente un groupe alcoyle inférieur; R represents a lower alkyl group; <EMI ID=330.1> <EMI ID = 330.1> alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthane- lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino group, cyano, sulfamoyl, methane- <EMI ID=331.1> <EMI ID = 331.1> un atome d'halogène ou un groupe aminométhyle; a halogen atom or an aminomethyl group; <EMI ID=332.1> <EMI ID = 332.1> rieur; laughing; et ses sels non toxiques pharmacologiquement acceptables. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que and its pharmacologically acceptable non-toxic salts. 3 - A compound according to claim 2, characterized in that R<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un atome R <3> represents a hydrogen atom, a methyl group, an atom de chlore, de fluor, un groupe hydroxy, amino ou aminométhyle; chlorine, fluorine, a hydroxy, amino or aminomethyl group; <EMI ID=333.1> <EMI ID = 333.1> X8 représente un atome d'hydrogène. X8 represents a hydrogen atom. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en 4 - A compound according to claim 3, characterized in ce que what RO représente RO represents <EMI ID=334.1> <EMI ID = 334.1> <EMI ID=335.1> <EMI ID = 335.1> 5 - Composa selon la revendication 3, caractérisé en 5 - A compound according to claim 3, characterized in ce que what R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=336.1> <EMI ID = 336.1> X<3> représente un atome d'hydrogène; X <3> represents a hydrogen atom; <EMI ID=337.1> <EMI ID = 337.1> <EMI ID=338.1> <EMI ID = 338.1> et en ce que le composé est l'énantiomère (-), à savoir l'acide and in that the compound is the (-) enantiomer, namely the acid <EMI ID=339.1> <EMI ID = 339.1> 6 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en 6 - A compound according to claim 3, characterized in ce que what R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=340.1> <EMI ID = 340.1> X<3> représente un atome d'hydrogène;- X <3> represents a hydrogen atom; - <EMI ID=341.1> <EMI ID = 341.1> X2 représente un atome de chlore; X2 represents a chlorine atom; R représente un groupe méthyle R represents a methyl group et en ce que le composé est l'énantiomère (+), à savoir l'acide and in that the compound is the (+) enantiomer, namely the acid <EMI ID=342.1> <EMI ID = 342.1> 7 - Le sel de sodium du composé selon la revendication 4. <EMI ID=343.1> 7 - The sodium salt of the compound according to claim 4. <EMI ID = 343.1> <EMI ID=344.1> <EMI ID = 344.1> R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=345.1> <EMI ID = 345.1> <EMI ID=346.1> <EMI ID = 346.1> R représente un groupe méthyle; R represents a methyl group; X. représente un atome de chlore; X represents a chlorine atom; <EMI ID=347.1> <EMI ID = 347.1> 5-indanyloxy]-acétique. 5-indanyloxy] -acetic. 9 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en 9 - A compound according to claim 3, characterized in ..ce que 0 représente <EMI ID=348.1> <EMI ID=349.1> .. what 0 represents <EMI ID = 348.1> <EMI ID = 349.1> atome de fluor en position para; fluorine atom in the para position; R représente un groupe méthyle; R represents a methyl group; <EMI ID=350.1> <EMI ID = 350.1> 5-indanyloxy]-acétique. 5-indanyloxy] -acetic. 10 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en 10 - A compound according to claim 3, characterized in ce que what R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=351.1> <EMI ID = 351.1> <EMI ID=352.1> <EMI ID = 352.1> <EMI ID=353.1> <EMI ID = 353.1> un atome de chlore; X<2> représente un atome de chlore; a chlorine atom; X <2> represents a chlorine atom; à savoir l'acide [1-oxo-2-(2-thiényl)-2-méthyl-6,7-dichloro-5- namely [1-oxo-2- (2-thienyl) -2-methyl-6,7-dichloro-5- acid <EMI ID=354.1> <EMI ID = 354.1> 11 - Composé selon la-revendication 3, caractérisé en 11 - A compound according to claim 3, characterized in ce que what <EMI ID=355.1> <EMI ID = 355.1> <EMI ID=356.1> <EMI ID = 356.1> <EMI ID=357.1> <EMI ID = 357.1> <EMI ID=358.1> 12 - Composé de formule : <EMI ID = 358.1> 12 - Compound of formula: <EMI ID=359.1> <EMI ID = 359.1> dans laquelle R[deg.] représente in which R [deg.] represents <EMI ID=360.1> <EMI ID = 360.1> dans laquelle in which R représente un groupe alcoyle inférieur; R represents a lower alkyl group; <EMI ID=361.1> <EMI ID = 361.1> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy, represents a hydrogen atom, a nitro or hydroxy group, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chlorosulfonyle ou aminométhyle; lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl, methanesulfonyl, chlorosulfonyl or aminomethyl group; X? représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe X? represents a hydrogen or halogen atom, a group alcoyle inférieur; lower alkyl; X8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; X8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; et ses sels pharmacologiquement acceptables. and its pharmacologically acceptable salts. 13 - Composé selon la revendication 12, caractérisé 13 - A compound according to claim 12, characterized en ce que in that R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=362.1> <EMI ID = 362.1> <EMI ID=363.1> <EMI ID = 363.1> 14'- Composé selon la revendication 13, caractérisé en- 14'- A compound according to claim 13, characterized in- ce que what R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=364.1> <EMI ID = 364.1> <EMI ID=365.1> <EMI ID=366.1> <EMI ID = 365.1> <EMI ID = 366.1> oxyméthyl)-tétrazole. oxymethyl) -tetrazole. 15 - Procédé de préparation d'un composé de formule 15 - Process for the preparation of a compound of formula <EMI ID=367.1> <EMI ID = 367.1> dans laquelle in which R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=368.1> <EMI ID = 368.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufra; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, <EMI ID=369.1> <EMI ID = 369.1> -phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; -phenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle; R represents a hydrogen atom, an alkyl or aryl group; ou bien or R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou halogénoalcoylène contenant R and R can be combined to form a cycloalkylene group; Y represents an alkylene or haloalkylene group containing de 1 à environ 4 atomes de carbone; from 1 to about 4 carbon atoms; <EMI ID=370.1> <EMI ID = 370.1> inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle ou méthane-sulfonyle; lower, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl or methanesulfonyl group; <EMI ID=371.1> <EMI ID = 371.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=372.1> <EMI ID = 372.1> groupe méthyle; methyl group; X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo- X <2> represents a halogen atom, a methyl or trihalo- génométhyle; ou bien <EMI ID=373.1> genomethyl; or <EMI ID = 373.1> caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule characterized in that a compound of formula <EMI ID=374.1> <EMI ID = 374.1> <EMI ID=375.1> <EMI ID = 375.1> définis ci-dessus, avec un réactif de formule defined above, with a reagent of formula <EMI ID=376.1> <EMI ID = 376.1> dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, Z représente un in which Y is as defined above, Z represents a <EMI ID=377.1> <EMI ID = 377.1> représente un groupe alcoyle inférieur, on hydrolyse l'ester résultant. represents a lower alkyl group, the resulting ester is hydrolyzed. 16 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 16 - Process for preparing a compound of formula: <EMI ID=378.1> <EMI ID = 378.1> dans laquelle in which <EMI ID=379.1> <EMI ID = 379.1> <EMI ID=380.1> <EMI ID = 380.1> R représenté un groupe alcoyle inférieur; R represents a lower alkyl group; <EMI ID=381.1> <EMI ID = 381.1> méthyle; <EMI ID=382.1> methyl; <EMI ID = 382.1> alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle; lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino group, cyano, sulfamoyl, methanesulfonyl; <EMI ID=383.1> <EMI ID = 383.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=384.1> <EMI ID = 384.1> rieur, laughing, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : characterized in that a compound of formula is treated: <EMI ID=385.1> <EMI ID = 385.1> <EMI ID=386.1> <EMI ID = 386.1> ci-dessus, avec un réactif de formule above, with a reagent of formula <EMI ID=387.1> <EMI ID = 387.1> <EMI ID=388.1> <EMI ID = 388.1> un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur en présence a hydrogen atom or a lower alkyl group in the presence <EMI ID=389.1> <EMI ID = 389.1> on hydrolyse l'ester résultant. the resulting ester is hydrolyzed. 17 - Procédé de préparation d'un composé de formule 17 - Process for the preparation of a compound of formula <EMI ID=390.1> <EMI ID = 390.1> dans laquelle R[deg.] représente <EMI ID=391.1> <EMI ID=392.1> in which R [deg.] represents <EMI ID = 391.1> <EMI ID = 392.1> <EMI ID=393.1> <EMI ID = 393.1> <EMI ID=394.1> <EMI ID = 394.1> <EMI ID=395.1> <EMI ID = 395.1> <EMI ID=396.1> <EMI ID = 396.1> un groupe tert.-butyle en présence d'une base et on pyrolyse l'ester tert.-butylique pour former le produit désiré. a tert-butyl group in the presence of a base and the tert-butyl ester is pyrolized to provide the desired product. <EMI ID=397.1> <EMI ID = 397.1> <EMI ID=398.1> <EMI ID = 398.1> <EMI ID=399.1> <EMI ID = 399.1> <EMI ID=400.1> 19 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé <EMI ID = 400.1> 19 - Method according to claim 18, characterized en ce que in that <EMI ID=401.1> <EMI ID = 401.1> <EMI ID=402.1> <EMI ID = 402.1> <EMI ID=403.1> <EMI ID = 403.1> <EMI ID=404.1> <EMI ID = 404.1> méthyle; R<3> représente un groupe éthyle; Z représente un atome de brome et la base est le carbonate de potassium pour préparer methyl; R <3> represents an ethyl group; Z represents a bromine atom and the base is potassium carbonate to prepare <EMI ID=405.1> <EMI ID = 405.1> en ce que <EMI ID=406.1> in that <EMI ID = 406.1> <EMI ID=407.1> ; X<3> représente un atome d'hydro- <EMI ID = 407.1> ; X <3> represents a hydro- atom <EMI ID=408.1> <EMI ID = 408.1> <EMI ID=409.1> <EMI ID = 409.1> sente un atome de brome et la base est le carbonate de potassium, pour préparer l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5indanyloxy)-acétique. smells of a bromine atom and the base is potassium carbonate, to prepare (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5indanyloxy) -acetic acid. 21 - Procédé de préparation d'un composé de formule 21 - Process for the preparation of a compound of formula <EMI ID=410.1> <EMI ID = 410.1> dans laquelle R[deg.] représente in which R [deg.] represents <EMI ID=411.1> <EMI ID = 411.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur,' phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyle-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, thienyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=412.1> <EMI ID = 412.1> ou aryle; ou bien R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou cycloalcoylène contenant de or aryl; or R and R can be combined to form a cycloalkylene group; Y represents an alkylene or cycloalkylene group containing 1 à 4 atomes de carbone environ; 1 to 4 carbon atoms approximately; X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle X <3> represents a hydrogen atom, a nitro or alkyl group inférieur, alcoxy inférieur, cyclo-alcoyle, un atome d'halo- lower, lower alkoxy, cyclo-alkyl, halo- <EMI ID=413.1> <EMI ID = 413.1> <EMI ID=414.1> <EMI ID = 414.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; X8 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur; X8 represents a hydrogen atom, or a lower alkyl group; <EMI ID=415.1> <EMI ID = 415.1> groupe méthyle; methyl group; <EMI ID=416.1> <EMI ID = 416.1> halogéno-méthyle; ou bien halo-methyl; or <EMI ID=417.1> <EMI ID = 417.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; R<3> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; R <3> represents a hydrogen atom or an alkyl group, characterized in that a compound of formula is treated: <EMI ID=418.1> <EMI ID = 418.1> <EMI ID=419.1> <EMI ID = 419.1> définis ci-dessus, avec un composé de formule defined above, with a compound of formula <EMI ID=420.1> <EMI ID = 420.1> dans laquelle R<3> est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base, et on acidifie l'ester résultant pour obtenir le composé désiré. 22 - Procède de préparation d'un composé de formule wherein R <3> is as defined above, in the presence of a base, and the resulting ester is acidified to obtain the desired compound. 22 - Process for the preparation of a compound of formula <EMI ID=421.1> <EMI ID = 421.1> dans laquelle R[deg.] représente in which R [deg.] represents <EMI ID=422.1> <EMI ID = 422.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur ou phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, phenyl, thienyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou aryle; ou bien or aryl; or <EMI ID=423.1> <EMI ID = 423.1> X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle X <3> represents a hydrogen atom, a nitro or alkyl group inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle ou méthane-sulfonyle; X' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur lower, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl or methanesulfonyl group; X 'represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=424.1> <EMI ID = 424.1> rieur; laughing; <EMI ID=425.1> <EMI ID = 425.1> thyle; thyle; X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo- X <2> represents a halogen atom, a methyl or trihalo- génométhyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=426.1> <EMI ID = 426.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule <EMI ID=427.1> <EMI ID=428.1> lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; characterized in that a compound of formula <EMI ID = 427.1> <EMI ID = 428.1> définis ci-dessus, avec un halogénonitrile en présence d'une base et qu'on traite ensuite l'intermédiaire nitrile avec l'azide de sodium et le chlorure d'ammonium. defined above, with a halonitrile in the presence of a base and the nitrile intermediate is then treated with sodium azide and ammonium chloride. 23 - Procédé selon la revendication 22, pour préparer le 5-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy-méthyl)tétrazole, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2-méthyl-2phényl-5-hydroxy-G,7-dichloro-1-indanone avec le chloro-acétonitrile en présence de carbonate de potassium et qu'on traite ensuite l'intermédiaire nitrile avec l'azide de sodium et le chlorure d'ammonium. 23 - Process according to claim 22, for preparing 5- (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy-methyl) tetrazole, characterized in that the 2 -methyl-2phenyl-5-hydroxy-G, 7-dichloro-1-indanone with chloro-acetonitrile in the presence of potassium carbonate and then treated the nitrile intermediate with sodium azide and chloride. ammonium. 24 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 24 - Process for preparing a compound of formula: <EMI ID=429.1> <EMI ID = 429.1> caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule characterized in that a compound of formula <EMI ID=430.1> <EMI ID = 430.1> avec un agent d'alcoylation de formule RZ, dans laquelle R[deg.] représente with an alkylating agent of formula RZ, in which R [deg.] represents <EMI ID=431.1> <EMI ID = 431.1> <EMI ID=432.1> <EMI ID = 432.1> <EMI ID=433.1> <EMI ID = 433.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle, ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, thienyl, cycloalkyl, or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=434.1> <EMI ID = 434.1> ou aryle; ou bien or aryl; or <EMI ID=435.1> <EMI ID = 435.1> X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle X <3> represents a hydrogen atom, a nitro or alkyl group inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halo- lower, lower alkoxy, cycloalkyl, halo- <EMI ID=436.1> <EMI ID = 436.1> X' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur X 'represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou un atome d'halogène; or a halogen atom; X8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; X8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; <EMI ID=437.1> <EMI ID = 437.1> thyle; thyle; X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo- X <2> represents a halogen atom, a methyl or trihalo- génométhyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=438.1> <EMI ID = 438.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone. lene containing from 3 to about 4 carbon atoms. 25 - Procédé de préparation d'un composé de formule 25 - Process for preparing a compound of formula <EMI ID=439.1> <EMI ID = 439.1> ou <EMI ID=440.1> dans laquelle or <EMI ID = 440.1> in which A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, thienyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou aryle; ou bien or aryl; or R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant R and R can be combined to form a cycloalkylene group; Y represents an alkylene or halo-alkylene group containing de 1 à environ 4 atomes de carbone; from 1 to about 4 carbon atoms; <EMI ID=441.1> <EMI ID = 441.1> thyle; thyle; <EMI ID=442.1> <EMI ID = 442.1> génométhyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=443.1> <EMI ID = 443.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; characterized in that a compound of formula is treated: <EMI ID=444.1> <EMI ID = 444.1> ou <EMI ID=445.1> <EMI ID=446.1> or <EMI ID = 445.1> <EMI ID = 446.1> avec un agent de séparation d'éther. with an ether separating agent. 26 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 26 - Process for preparing a compound of formula: <EMI ID=447.1> <EMI ID = 447.1> ou or <EMI ID=448.1> <EMI ID = 448.1> dans laquelle in which A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, thienyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=449.1> <EMI ID = 449.1> ou aryle; ou bien <EMI ID=450.1> or aryl; or <EMI ID = 450.1> caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule characterized in that a compound of formula <EMI ID=451.1> <EMI ID = 451.1> ou or <EMI ID=452.1> <EMI ID = 452.1> 27 - Procédé de préparation de composés de formule <EMI ID=453.1> ou 27 - Process for the preparation of compounds of formula <EMI ID = 453.1> or <EMI ID=454.1> <EMI ID = 454.1> dans laquelle in which A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou aryle; ou bien or aryl; or <EMI ID=455.1> <EMI ID = 455.1> <EMI ID=456.1> <EMI ID = 456.1> groupe méthyle; methyl group; <EMI ID=457.1> <EMI ID = 457.1> génométhyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=458.1> <EMI ID = 458.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; characterized in that a compound of formula is reacted: <EMI ID=459.1> <EMI ID = 459.1> ou <EMI ID=460.1> <EMI ID=461.1> or <EMI ID = 460.1> <EMI ID = 461.1> dessus avec l'acide chloro-sulfonique pour former un composé de formule : above with chloro-sulfonic acid to form a compound of the formula: <EMI ID=462.1> <EMI ID = 462.1> ou or <EMI ID=463.1> <EMI ID = 463.1> <EMI ID=464.1> <EMI ID = 464.1> dessus puis on fait réagir ce dernier composé avec l'ammoniac pour former le produit désiré. 28 - Procédé de préparation d'un composé de formule above and then reacting the latter compound with ammonia to form the desired product. 28 - Process for preparing a compound of formula <EMI ID=465.1> <EMI ID = 465.1> dans laquelle in which R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=466.1> <EMI ID = 466.1> R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, thienyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=467.1> <EMI ID = 467.1> ou aryle; ou bien or aryl; or <EMI ID=468.1> <EMI ID = 468.1> X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle in.férieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthane-sulfonyle; X <3> represents a hydrogen atom, a nitro, lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl group, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl, methanesulfonyl group; X7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur X7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=469.1> <EMI ID = 469.1> <EMI ID=470.1> <EMI ID = 470.1> thyle, thyle, <EMI ID=471.1> <EMI ID = 471.1> géno-méthyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=472.1> <EMI ID = 472.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule <EMI ID=473.1> <EMI ID=474.1> lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; characterized in that a compound of formula <EMI ID = 473.1> <EMI ID = 474.1> mule mule <EMI ID=475.1> <EMI ID = 475.1> <EMI ID=476.1> <EMI ID = 476.1> dessus, puis on hydrolyse ce dernier composé pour former le produit désiré. above, then the latter compound is hydrolyzed to form the desired product. 29 - Procédé de préparation d'un composé de formule 29 - Process for preparing a compound of formula <EMI ID=477.1> <EMI ID = 477.1> dans laquelle in which R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=478.1> <EMI ID = 478.1> R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, thienyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou aryle; ou bien or aryl; or <EMI ID=479.1> <EMI ID = 479.1> X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle ou méthanesulfonyle; X <3> represents a hydrogen atom, a nitro, lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl group, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl or methanesulfonyl group; X7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur X7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou un atome d'halogène; <EMI ID=480.1> or a halogen atom; <EMI ID = 480.1> rieur; laughing; <EMI ID=481.1> <EMI ID = 481.1> thyle; thyle; <EMI ID=482.1> <EMI ID = 482.1> <EMI ID=483.1> <EMI ID = 483.1> <EMI ID=484.1> <EMI ID = 484.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; characterized in that a compound of formula <EMI ID=485.1> <EMI ID = 485.1> <EMI ID=486.1> <EMI ID = 486.1> avec un aster malonique de formule with a malonic aster of formula <EMI ID=487.1> <EMI ID = 487.1> dans laquelle R" représente un groupe alcoyle inférieur, pour former un composé de formule wherein R "represents a lower alkyl group, to form a compound of the formula <EMI ID=488.1> <EMI ID = 488.1> dans laquelle X<1>, X<2>, R[deg.], R, R<1> et R" sont tels que définis cidessus, on hydrolyse ce dernier composé pour former un composé de formule <EMI ID=489.1> dans laquelle X , X<2>, R[deg.], R, R sont tels que définis ci-dessus, et on effectue une décarboxylation de ce dernier composé pour in which X <1>, X <2>, R [deg.], R, R <1> and R "are as defined above, the latter compound is hydrolyzed to form a compound of formula <EMI ID = 489.1> in which X, X <2>, R [deg.], R, R are as defined above, and a decarboxylation of the latter compound is carried out for .former le produit désiré. .form the desired product. 30 - Procédé de préparation de composés de formule : 30 - Process for the preparation of compounds of formula: <EMI ID=490.1> <EMI ID = 490.1> dans laquelle in which R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=491.1> <EMI ID = 491.1> A représente un atome d'hydrogène ou de soufre; A represents a hydrogen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phenyl-lower alkyl, thienyl, phenyl-lower alkenyl, <EMI ID=492.1> <EMI ID = 492.1> <EMI ID=493.1> <EMI ID = 493.1> ou aryle; ou bien or aryl; or R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un-atome d'halogène, R and R can be combined to form a cycloalkylene group; X <3> represents a hydrogen atom, a nitro group, lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, <EMI ID=494.1> <EMI ID = 494.1> <EMI ID=495.1> <EMI ID = 495.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=496.1> <EMI ID = 496.1> rieur; <EMI ID=497.1> laughing; <EMI ID = 497.1> thyle; thyle; <EMI ID=498.1> <EMI ID = 498.1> géno-méthyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=499.1> <EMI ID = 499.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; characterized in that a compound of formula <EMI ID=500.1> <EMI ID = 500.1> <EMI ID=501.1> <EMI ID = 501.1> dessus avec un halogéno-acétonitrile en présence d'une base et qu'on hydrolyse ensuite l'intermédiaire nitrile. above with a halo-acetonitrile in the presence of a base and then hydrolyzed the nitrile intermediate. 31 - Composé de formule : 31 - Compound of formula: <EMI ID=502.1> <EMI ID = 502.1> dans laquelle in which <EMI ID=503.1> <EMI ID = 503.1> <EMI ID=504.1> <EMI ID = 504.1> A représente un atome d'oxygène où de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, . R represents lower alkyl, lower alkenyl,. phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur,phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, thienyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=505.1> <EMI ID = 505.1> ou aryle; ou bien <EMI ID=506.1> or aryl; or <EMI ID = 506.1> lène, lene, <EMI ID=507.1> <EMI ID = 507.1> alcoyl inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulf amoyle, méthane- lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino group, cyano, sulf amoyl, methane- <EMI ID=508.1> <EMI ID = 508.1> <EMI ID=509.1> <EMI ID = 509.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=510.1> <EMI ID = 510.1> rieur; laughing; <EMI ID=511.1> <EMI ID = 511.1> thyle; thyle; <EMI ID=512.1> <EMI ID = 512.1> géno-méthyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=513.1> <EMI ID = 513.1> lène contenant 3 à environ 4 atomes de carbone. lene containing 3 to about 4 carbon atoms. 32 - Composé de formule 32 - Compound of formula <EMI ID=514.1> <EMI ID = 514.1> dans laquelle in which <EMI ID=515.1> <EMI ID = 515.1> <EMI ID=516.1> <EMI ID = 516.1> R représente un groupe alcoyle inférieur; R represents a lower alkyl group; <EMI ID=517.1> <EMI ID = 517.1> ou aryle; or aryl; <EMI ID=518.1> <EMI ID = 518.1> thyle; thyle; <EMI ID=519.1> <EMI ID = 519.1> de chlore ou de fluor; <EMI ID=520.1> chlorine or fluorine; <EMI ID = 520.1> <EMI ID=521.1> <EMI ID = 521.1> 33 - Composé selon la revendication 32, caractérisé en ce que 33 - A compound according to claim 32, characterized in that <EMI ID=522.1> <EMI ID = 522.1> <EMI ID=523.1> <EMI ID = 523.1> <EMI ID=524.1> <EMI ID = 524.1> <EMI ID=525.1> <EMI ID = 525.1> R représente un groupe méthyle et R represents a methyl group and <EMI ID=526.1> <EMI ID = 526.1> <EMI ID=527.1> <EMI ID = 527.1> indanone. indanone. 34 - Composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension et qui maintient également l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou provoque la diminution du taux d'acide urique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé 34 - Pharmaceutical composition useful in the treatment of edema and hypertension and which also maintains uric acid at pre-treatment levels or causes decrease in uric acid level, characterized in that it comprises an amount therapeutically effective of a compound de formule : of formula: <EMI ID=528.1> <EMI ID = 528.1> ou <EMI ID=529.1> <EMI ID=530.1> or <EMI ID = 529.1> <EMI ID = 530.1> <EMI ID=531.1> <EMI ID = 531.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, <EMI ID=532.1> R represents lower alkyl, lower alkenyl, <EMI ID = 532.1> R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group ou aryle; ou bien or aryl; or <EMI ID=533.1> <EMI ID = 533.1> <EMI ID=534.1> <EMI ID = 534.1> de 1 à environ 4 atomes de carbone; from 1 to about 4 carbon atoms; X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy, X <3> represents a hydrogen atom, a nitro or hydroxy group, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyl&#65533;:, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chlorosulf onyle, aminométhyle, acylamino ou acylaminométhyle; lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl &#65533;:, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl, methanesulfonyl, chlorosulfonyl, aminomethyl, acylamino or acylaminomethyl group; <EMI ID=535.1> <EMI ID = 535.1> ou un atome'd'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=536.1> <EMI ID = 536.1> rieur; laughing; <EMI ID=537.1> <EMI ID = 537.1> thyle; thyle; <EMI ID=538.1> <EMI ID = 538.1> génométhyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=539.1> <EMI ID = 539.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; et ses sels, amides, anhydrides et esters non toxiques, pharmacologiquement acceptables, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. and its non-toxic, pharmacologically acceptable salts, amides, anhydrides and esters, as well as a pharmaceutically acceptable carrier. 35 - Composition.pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension et qui maintient également l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou provoque la diminution du taux-d'acide urique, caractérisée en ce qu'elle comprend entre environ 1 mg et environ 500 mg d'un composé de formule : <EMI ID=540.1> 35 - Pharmaceutical composition useful in the treatment of edema and hypertension and which also maintains uric acid at pre-treatment levels or causes decrease in uric acid level, characterized in that it comprises between about 1 mg and about 500 mg of a compound of formula: <EMI ID = 540.1> dans laquelle in which <EMI ID=541.1> <EMI ID = 541.1> <EMI ID=542.1> <EMI ID = 542.1> R représente un groupe alcoyle inférieur; R represents a lower alkyl group; <EMI ID=543.1> <EMI ID = 543.1> thyle; thyle; X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy, X <3> represents a hydrogen atom, a nitro or hydroxy group, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chlorosulfonyle, amino-méthyle, acylamino ou acylaminométhyle; lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl, methanesulfonyl, chlorosulfonyl, amino-methyl, acylamino or acylaminomethyl group; <EMI ID=544.1> <EMI ID = 544.1> coyle inférieur; lower coyle; <EMI ID=545.1> <EMI ID = 545.1> rieur; laughing; un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable vehicle. 36 - Composition pharmaceutique selon la revendication 35, caractérisée en ce que X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un atome de chlore ou de fluor; X7 représente 36 - Pharmaceutical composition according to claim 35, characterized in that X <3> represents a hydrogen atom, a methyl group, a chlorine or fluorine atom; X7 represents <EMI ID=546.1> <EMI ID = 546.1> 37 - Composition pharmaceutique selon la revendication 37 - Pharmaceutical composition according to claim <EMI ID=547.1> <EMI ID = 547.1> <EMI ID=548.1> <EMI ID = 548.1> chlore; X<3> représente un atome d'hydrogène; chlorine; X <3> represents a hydrogen atom; à savoir l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique. <EMI ID=549.1> namely (1-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy) -acetic acid. <EMI ID = 549.1> 38 - Composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension et qui maintient aussi l'acide urique aux taux antérieurs au traitement ou provoque une diminution du taux d'acide urique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule 38 - Pharmaceutical composition useful in the treatment of edema and hypertension and which also maintains uric acid at pre-treatment levels or causes a decrease in uric acid level, characterized in that it comprises an amount therapeutically effective of a compound of formula <EMI ID=550.1> <EMI ID = 550.1> ou or <EMI ID=551.1> <EMI ID = 551.1> dans laquelle in which R[deg.] représente R [deg.] Represents <EMI ID=552.1> <EMI ID = 552.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, thienyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, cycloalkyl or cyclo-lower alkyl; <EMI ID=553.1> <EMI ID = 553.1> ou aryle; ou bien or aryl; or <EMI ID=554.1> <EMI ID = 554.1> Y représente un groupe alcoylène ou halogéno-alcoylène contenant Y represents an alkylene or halo-alkylene group containing de 1 à environ 5 atomes de carbone; X<3> représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, hydroxy from 1 to about 5 carbon atoms; X <3> represents a hydrogen atom, a nitro or hydroxy group alcoyle inférieur, alcox-y inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyie, méthanesulfonyle, chlorosulfonyle ou aminométhyle; lower alkyl, lower alkox-y, cycloalkyl, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl, methanesulfonyl, chlorosulfonyl or aminomethyl group; <EMI ID=555.1> <EMI ID = 555.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=556.1> <EMI ID = 556.1> rieur; laughing; <EMI ID=557.1> <EMI ID = 557.1> thyle; thyle; <EMI ID=558.1> <EMI ID = 558.1> halogéno-méthyle; ou bien halo-methyl; or <EMI ID=559.1> <EMI ID = 559.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes.de carbone, ou d'un de ses sels, amides, anhydrides et esters non toxiques, pharmacologiquoment acceptables, ainsi qu'un agent anti-hypertension et un véhicule pharmaceutiquement efficace. anene containing from 3 to about 4 carbon atoms, or a pharmacologically acceptable non-toxic salt, amides, anhydrides and esters thereof, as well as an anti-hypertension agent and a pharmaceutically effective carrier. 39 - Composition pharmaceutique selon la revendication 38, caractérisée en ce que l'agent anti-hypertension est la réserpine. 39 - Pharmaceutical composition according to claim 38, characterized in that the anti-hypertension agent is reserpine. 40 - Composition pharmaceutique selon la revendication 38, caractérisée en ce que l'agent anti-hypertension est la 40 - Pharmaceutical composition according to claim 38, characterized in that the antihypertensive agent is <EMI ID=560.1> <EMI ID = 560.1> 41 - Composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et l'hypertension et qui maintient également 41 - Pharmaceutical composition useful in the treatment of edema and hypertension and which also maintains le taux d'acide urique aux taux antérieurs au traitement' ou provoque une diminution du taux d'acide urique, caractérisée en uric acid levels at pre-treatment levels' or causes a decrease in uric acid levels, characterized by ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace de deux ou plusieurs composés de formule that it comprises a therapeutically effective amount of two or more compounds of formula <EMI ID=561.1> <EMI ID = 561.1> ou <EMI ID=562.1> dans laquelle R[deg.] représente or <EMI ID = 562.1> in which R [deg.] represents <EMI ID=563.1> <EMI ID = 563.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, thiényle, phényl-alcényle inférieur, phényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, thienyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=564.1> <EMI ID = 564.1> rieur ou aryle; ou bien laughing or aryl; or R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; R and R can be combined to form a cycloalkylene group; <EMI ID=565.1> <EMI ID = 565.1> de 1 à environ 4 atomes de carbone; from 1 to about 4 carbon atoms; <EMI ID=566.1> <EMI ID = 566.1> alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalcoyle, un atome d'halogène, un groupe amino, cyano, sulfamoyle, méthanesulfonyle, chloro-sulfonyle ou aminométhyle;. lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, a halogen atom, an amino, cyano, sulfamoyl, methanesulfonyl, chloro-sulfonyl or aminomethyl group ;. <EMI ID=567.1> <EMI ID = 567.1> ou un atome d'halogène; or a halogen atom; <EMI ID=568.1> <EMI ID = 568.1> groupe méthyle; methyl group; <EMI ID=569.1> <EMI ID = 569.1> thyle; thyle; X<2> représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou trihalo- X <2> represents a halogen atom, a methyl or trihalo- génométhyle; ou bien genomethyl; or <EMI ID=570.1> <EMI ID = 570.1> lène contenant de 3 à environ 4 atomes de carbone; lene containing from 3 to about 4 carbon atoms; ou de leurs sels, amides, anhydrides et esters, non toxiques, pharmacologiquement acceptables, ainsi qu'un véhicule pharmaceu-tiquement acceptable, à la condition que les deux composés ne soient pas exactement les mêmes. or their salts, amides, anhydrides and esters, non-toxic, pharmacologically acceptable, as well as a pharmaceu-tically acceptable vehicle, provided that the two compounds are not exactly the same. 42 - A titre de médicament nouveau convenant notamment au traitement de l'oedème, de l'hyper-uricémie et de l'hypertension, un composé de formule 42 - As a new medicament suitable in particular for the treatment of edema, hyper-uricemia and hypertension, a compound of formula <EMI ID=571.1> <EMI ID = 571.1> ou or <EMI ID=572.1> <EMI ID = 572.1> dans laquelle in which <EMI ID=573.1> <EMI ID = 573.1> <EMI ID=574.1> <EMI ID = 574.1> A représente un atome d'oxygène ou de soufre; A represents an oxygen or sulfur atom; R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, R represents lower alkyl, lower alkenyl, phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcényle inférieur, phényle, thiényle, cycloalcoyle ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur; phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl, phenyl, thienyl, cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl; <EMI ID=575.1> <EMI ID = 575.1> ou bien or R et R peuvent être réunis pour former un groupe cycloalcoylène; Y représente un groupe alcoylène ou cycloalcoylène contenant R and R can be combined to form a cycloalkylene group; Y represents an alkylene or cycloalkylene group containing de 1 à environ 4 atomes de carbone; . from 1 to about 4 carbon atoms; . <EMI ID=576.1> <EMI ID = 576.1> alcoyle inférieur, alcoxy.inférieur, cycloalcoyle, un atome <EMI ID=577.1> <EMI ID=578.1> <EMI ID=579.1> <EMI ID=580.1> <EMI ID=581.1> lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, one atom <EMI ID = 577.1> <EMI ID = 578.1> <EMI ID = 579.1> <EMI ID = 580.1> <EMI ID = 581.1> ou un atome d'halogène; <EMI ID=582.1> or a halogen atom; <EMI ID = 582.1> 44 - Médicament selon la revendication 43, caractérisé 44 - Medicament according to claim 43, characterized <EMI ID=583.1> <EMI ID = 583.1> <EMI ID=584.1> <EMI ID = 584.1> <EMI ID=585.1> <EMI ID = 585.1> 45 - Médicament selon la revendication 43, caractérisé 45 - Medicament according to claim 43, characterized <EMI ID=586.1> <EMI ID = 586.1> un atome de chlore, X<3> représente un atome d'hydrogène et a chlorine atom, X <3> represents a hydrogen atom and 3[deg.] représente 3 [deg.] Represents <EMI ID=587.1> <EMI ID = 587.1> à savoir l'acide (1-oxo-2-méthyl- namely the acid (1-oxo-2-methyl- <EMI ID=588.1> <EMI ID = 588.1> 46 - Médicament selon la revendication 45, caractérisé en ce qu'il est le sel de sodium; à savoir le (1-oxo-2-méthyl-2- 46 - Medicament according to claim 45, characterized in that it is the sodium salt; namely (1-oxo-2-methyl-2- <EMI ID=589.1> <EMI ID = 589.1>
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