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Nouveaux dérivés de tétracycline.
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La présente invention concerne de nouveaux dérivés thérapeutiquement actifs, solubles dans l'eau et injec- tables de tétracycline ainsi .que leur préparation. '
Les nouveaux dérivés de tétracycline suçant la présente invention ont non seulement une activité à 1. n- contre des bactéries mais aussi à l'encontre des virus..
Les nouveaux dérivés de tétracycline conformes à la présente invention sont des composés de formule généralo :
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dans laquelle 2R représente deux molécules d'un acide minéral ou organique Monobasique ou l'équivalent d'un acide minéral ou organique bibasique ou polybasique.
Comme exemples d'acide donnant lieu au radical R, on peut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide gluconique, l'acide phénoxyméthyl pénicillinique, l'acide benzyl - pénicillinique et l'acide chloramphénicol et liémisuccinique.
Pour préparer les nouveaux dérivés de tétracycli- ne conformesà la présente invention, on utilise des biguanides de formule générale :
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dans laquelle R a la signification donnée plus haut.
Ces biguanides et à partir de c eux-ci les nou- veaux dérivée de tétracycline conformes à la présente invention, peuvent être préparée de la façon suivante : a) on met en réaction du dicyanodiamide en une quantité stoechiomé- trique de pipérasine pour produire les biguanides correspondants; b) lea biguanides sont mis en réaction avec du formaldéhyde et de la tétracycline pour produire les nouveaux dérivés de tétra- cyclins.
Ainsi. quand on fait réagir du dicyanodiamide avec une quantité etcechiométrique de pipérazine en milieu acidi- fié à l'aide d'acide chlorhydrique, on obtient du dichlerhydrate de N1,N1-diéthylène-amine-biguanide et la réaction qui a lieu peut être représentée par l'équation suivante :
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et la réaction subséquente de ce dichlorhydrate avec la tétra- cycline et le fcrmaldéhyde peut être représentée par l'équation
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suivante : CH3 0% *'\/ \ CH3 OH +H.CHO 1 1 1 1 CONH2 ## H H OH H N. X C-IIH- CH2 CHZ 2hul C-NH-C-N CHZ CHz NH. 2HC1 Han NH CH-CH 1--l
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le produit étant le dichlorhvdrate de tétracycline-méthyl-N,N- diéthylène-aminobiguanide.
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Un autre procédé v;;ilisable pour produire par exemple le phénoxyméthyl-pénicillinate et le chloramphénicol hémi-succinate, procédé qu'on peut considérer comme étant dérivé du premier procédé, consiste à faire réagir le dichlorhydrate de
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tétracycline-méthyl-diéthylèt1e.-amino-biguanide avec un &cide approprié en présence d'une solution alcoolique d'un hydroxyde de métal al calin.
Les exemple 2 à 9 qui suivent sont donnés en vue d'illustrer la présente invention, les rendements obtenus étant d'environ 70 du rendement théorique.
EXEMPLE 1
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Pour produire du dithlorhydrate de Hl' M -dié1ihyl- ên'2-asnino-b1.g11anide on met en r &;;t1cn des quanti té8 stoéchio- métriques de dicyanodiamide et da p1pérasine tout en agi tant en milieu aqueux acidifia avec d6 l '.i-.le chlorhydrique,, pendant 30 à 40 heureo à température 61evée ( 50 à 90'C . Le produit cris- tallin blanc qui se sépara lors du refroidi,atm.n1i du mélange de réaction subit ensuite une purification en éoont r.cr1.tl118' de f aron répétée dans de 1 "thenol aqueux. Le dichlerhpPo1@
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C;;J..tI1L da cette façon se dissout très facilement, dans de l'eau ei ,1 un point .le fusion de 220 à 222 C. L'analyse du produit e--t eri accord alec la formule CbHlbNbC12; pcids moléculaire 243,156.
EXEMPLE 2
On met en réaction des quantités équimoléculaires de tétracycline, de formaldéhyde et de dichlorhydrate de N1,N1-
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(,.J.éthylène8Inino-biguanide ( préparé cornue à l'exemple 1) dans une solution méthanolique au sein d'une atmosphère d'azote et à une température dans la gamme de 25 à 35 C pour empêcher une inactivation de l'antibiotique. Une réaction de Mannich a lieu dans un rapport stoéchiométrique de 1:1 entre la tétracycline et le dérivé de biguanide. Le produit obtenu de cette façon
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c'est-à-dire le di chlorhydra te de tétracycline-méthyl-N,N-diéthylè- ne-amino-biguanide est isol par précipitation à l'aide d'éther diéthylique.
Ce produit après ;voir subi un séchage approfondi sous vide en présence de pentoxyde de phosphore, est obtenu sous
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la forme d'une poudre micrn-cristalline jaune. Analyse : Poids moléculaire 699 n cale. trouvé
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tétracyclins (base anhydre) 63,55 60paO > azote 16,03 15#7Y % chlore l0,lw y6 9,83 b EXEMPLE 3
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde dans une solutj.on aqueuse à 35 % et 0,01 mole
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d Óifthlerhydrate de diéthylène-amine-biguanide sont dissous dans 10 an3 Je méthanol sous agitation à 3000. Après 2 minutes, on ajouta au #'lae 0,01 mole d'acide phénoxym'ohyl-pénicillani- que et 0,02 mole d'hydrexyde de potassium sous la forme d'une
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solution méthanolique 3N.
Le mélange est agité pendant 12 minutes après lesquelles il subit une décoloration sous l'effet de 12 mg de charbon activé puis une filtration sous vide. On ajoute ensuite an fi ltrat 150 ml de n-butanol tcut en agitant vigoureusement et on provoque la précipitation du produit.
On continue d'agiter pendant 1 heure de plus tout en refroidis- sant à enviror. 0 C après quoi on sépare par filtration à l'aide d'un Buchner le précipité et on lave la matière solide d'abord avec du butanol puis avec de l'éther diéthylique. Le produit relativement hygroscopique qu'on obtient ainsi est séché scus vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rendement est de 70 % du rendement théorique en di-(phéncxyméthyl-pénicil-
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linate) de tétr8cycline-méayl.N,N-diéthylpne-aminobiguaniùe.
Analyse : Poids moléculaire : 970,06 calc, trouvé
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tétracycline (1'se anhydre) '5, 50 44,20 % acide phénoxytlhHhyl-pen1r-illan1que >5,85 % 34,10 % azote iy,3y z 13,81 %
EXEMPLE 4 0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole
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de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 5b et 0,ol mole de di- chlorhydrate de i'thylên8gmino-bigunide sont dissous dans 6,3 ml de mdtijonol 801\8 agitation è J50C. Arrês quelques minutés, on ajoute ait mélange 0,0a mole d'hydroxyde de potassium nous la .forme d'une solution 3N dans du métheriol et 001 mole dthdmi- 8uc"lnate de ch:.oramph'n1oJ . On e9ntin"t d'agiter pendent 10 autres minutes après lesquelles le mélange subit une décoloration sous l'effet de 100 mg de charbon active et est filtré sous vide.
On ajoute 150 ml de n-butanol tout en agitant
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vigoureusement, au filtrat en provoquant ainsi la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à environ 0 C après quoi on sépare à l'aide d'un Buchner le produit par filtration et on lave la matière solide une première fois à l'aide de butanol et puis à l'aide d'éther diéthylique. Le produit très hygroscopique est séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rendement est de 70 % du rendement théorique en di-(chloramphé- nicol-hémisuccinate) de tétracyline-méthyl-N,N-diéthylène- amino-biguanide.
Analyse : Poids moléculaire 1049,91 calc. trouvé tétracycline (base anhydre) 42,35% 40,70 chloramphénicol, 30,80% 29,90 % azote 13,35 13,03 >
EXEMPLE
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde en solution adueuse à 35 % et 0,01 mole de di- chlerhydrate de N,N-diéthylène-amino-biguanide sont dissous dans 8,5 ml de méthanol sous agitation 4 35 C. Après quelques minutes, on ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de potassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol.
On continue d'agiter pendant 2 à 3 autres minutes après lesquelles on décolore le mélange avec 10 mg de charbon activé et on filtre sous vide, on ajoute au filtrat 0,01 mole d'acide sulfurique et après 5 minuter on ajoute également tout en agitant vigoureusement 150ml de n-butanol provoquant ainsi la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout enrefroidissant A environ 0 C puis on sépare le produit par filtration et on le lave une première fois à l'aide de butanol puis à l'aide d'éther
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diéthylique. Le produit très hygroscopique est séché nous vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rende- ment est d'environ 70 % du rendement théorique en sulfate de
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t6tracycline-éthyl-N,N-d16thylène-.mino- biguanide.
Analyse :
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Poids moléculaire (X:1/?.1 675.72 enle. trouvé tétracycline ( base anhydre) 65,80 63,70 % azote 16,58 % 16, 20 % ion sulfate 7,11 % 6,94 %
EXEMPLE 6 0,01 mole de b a se de t étracycl ine, 0,01 mole de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy-
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drate de N,N-diéthylène-amino.-biguanid e sont dissous dans 8,5 cm 3 de méthanol sous agitation à 35 C. Après quelques minutes, on ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de potassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol. On continue d'agiter pendant 2 à 3 autres minutes après lesquelles on décolore le mélange à l'aide de 10 mg de charbon activé et on filtre sous vide.
On ajoute au filtrat 0,01 mole d'acide citrique et on ajou- te également après 5 minutes tout en agitant vigoureusement 150 ml de n-butanol en provoquant ainsi la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à environ OOC puis on sépare le précipité par filtration et on le lave une première fois à l'aide de butanol et ensuite à l'aide d'éther diéthylique. Le produit très hygroscopique est séché sous vide en. présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le ren- dement est d'environ 70 % du rendement théorique en citrate de
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tétracycline méthyl- N, N-diéthylène-amino-biguanid e.
Analyse Poids moléculaire (1:1) 818,80 cale. trouvé tétracyclir ( base anhydre) 54,30 % 52,20 % azote 13,68 % 13,06 %
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EXEMPLE 7
On diasout dama 8,5 ml de méthanol tout en agi- tant à 35 C, 0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy-
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drate de N#N-diéthylène-îminoblg nide. Après quelo.:9s minutes, on ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de pocassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol. On agite le mélange pendant 2 à 3 autres minutes, on le décolore à l'aide de 100 mg de charbon activé et on le filtre sous vide.
On ajoute au filtrat 0,01 mole d'acide gluconique et Près 5 minutes on ajoute éga- lement tout en agitant vigoureusement 150 ml de n-butanol en pro- voquant de cette façon la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à envi- ron 0 C puis on sépare le produit par filtration et on le lave une première fois à l'aide de butanol et puis à l'aide d'éther diétbyli- que. Le produit très hygroscopique est séché sous vide en présen- ce de pentoxycte de phosphore à 45 C. Le rendement est d'environ 70% du rendement théorique en digluconate de tétracycline-méthyl-
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N,N-diéthylène-a#ino-b1guanide.
Analyse : Poids moléculaire : 822.84 cale. trouvé tétracycline base anhydre) 54,00 % 92,10 % azote 13,62 % 13,21 % EXEMPLE 8
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole da formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy- drate de N,N-diéthylène-amino-biguanide sont dissous dans 8,5 ml de méthanol sous agitation à 35 C. Après quelques minutes, on
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ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de potassiiam sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol. On continue d'agiter
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à 3 outrée minutée après lesquelles on décolore le mé- lange à l'aide de 100 mg de charbon activa et on filtre sous vide.
On ajoute eu filtrat 0,01 mole d'acide tartrique et on
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ajoute après 5 autres minutes tout en agitant v1&oureUDealemt 150 ml de n-butanol en provoquant de cette façon une précipita- tion du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en agitant vigoureusement après quoi on sépare le précipité par filtration et on le lave d'abord à l'aide du butano:. et en- suite à l'aide d'éther diéthylique. Le produit très hygroscopi- que est séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rendement est d'environ 70 % du rendement théorique
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en t artrate de tétl'acyclil'Et-méthyl-N,N,-diéthylène-am1no biguanide.
Analyse : Poids moléculaire : 776,77 calc. trouvé tétracycline ( base anhydre) 57,20 % 55,30 % azote 14,43 14,03 %
EXEMPLE 9
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy-
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drate de N,N-diéthylène-amino-biguanide sont dissous dans 8,5 ml de méthanol sous agitation à 35 C. Après quelques minutes, on ajoute au mélange 0,01 mole d'hydroxyde de potassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol et 0,01 mole de benzyl-pénicil- linate de potassium. On agite le mélange pendant 2 à 3 autres minutes, on le décolore à l'aide de 100 mg de charbon activé et on le filtre sous vide. On ajoute ensuite 150 ml de n-butanol au filtrat tout en agitant vigoureusement en provoquant de cette façon la précipitation du produit.
On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à 0 C puis on sépare le précipité par filtration et en le lave une première fois à l'aide
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de butanol et afin à l'aide d'éther diéthylique. Le produit
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très byl1'08C{'pique eet séché nous vide. 45 C. Le rende..ut est d'environ 70 % du rendement théorique en d1-(benzyl-p'ni11- liante) de t6tracyeline-méthyl-N,N-diéthylène-amino-biguanide.
Analyse : Poids moléculaire : 960,05 calc. trouvé tétracycline (base anhydre; 46,28 % 44,40 % pénicilline G (acide) 34,72 % 33,50 % azote 14,60 % 14,15 % REVENDICATIONS 1. - Lérivés de tétracycline de formule générale
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dans laquelle 2R roprésente deux molécules d'acide minéral ou organique monobasique ou l'équivalent d'un acide minéral ou or- ganique bibasique eu polybasique.
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2.- 1chlorhyùrate de tétracycline-mthyl-N,N-diathy- lène-amino-biguanide.
3.- Di(phénoxyméthyl-pénicillinate) de tétracycline- méthyl-N,N-diéthylène-amino-biguanide.
4.- Di(hlorRm.'hénicol-hémisuccinBtel de tétracycline- méthyl-N,N-diéthyléne-amino-biguanide.
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5.- Sulfate de tétracycline-'méthyl-N N-diéthylène- amino-biguanidu.
6.- Citrate de tétracycline-méthyl-N,N-di6thylène- amino-biguanid e..
7.- Diglucorate de tétracycline-méthyl-N,N-diéthylène- amino-biguaniùe.
8. - Tartrate de tétracycline-méthyl-N,U-diéthylène-
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amino-biguanide.
9.- Diibenzyl-pénicillinate) de tétracycline-méthyl- N,N-di éthylène-amino-biguanide.
10. - Procédé de préparation de composés de formule générale indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du dicyanodiamide avec de la pipérazine en milieu acide et on fait réagir le sel de N,N-diéthylène-amino-biguanide
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obtenu avec de la t éracycline et du formalddhyde.
11.- Procédé de préparation de composés de formule générale indiquée à la revendicaticn 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé dont le formule générale est indiquée à la revendication 1, avec un acide autre que celui qui procure l'anion du composé utilisé, en présence d'une solution alcoolique d'un hydroxyde de métal alcalin..
12. - Procédé de préparation de composés dont la for-
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mule générale tst indiquéo à la revenaicatioa 1, en substance, tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples.
13.- Composés de formule générale indiquée à la re- vendication 1, quand ils sont préparés par un procédé conforme
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à l'une ou l'autre des revencUcatlon2 10 Jl 12.
14.- Compositions pharmaceutiques routanant comme
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ingrédient actif au moins un des oompoaba suivint l'un. ou l'autre des revendications 1 à 9 et 13.