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Nouveaux dérivés de tétracycline.
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La présente invention concerne de nouveaux dérivés thérapeutiquement actifs, solubles dans l'eau et injec- tables de tétracycline ainsi .que leur préparation. '
Les nouveaux dérivés de tétracycline suçant la présente invention ont non seulement une activité à 1. n- contre des bactéries mais aussi à l'encontre des virus..
Les nouveaux dérivés de tétracycline conformes à la présente invention sont des composés de formule généralo :
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dans laquelle 2R représente deux molécules d'un acide minéral ou organique Monobasique ou l'équivalent d'un acide minéral ou organique bibasique ou polybasique.
Comme exemples d'acide donnant lieu au radical R, on peut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide gluconique, l'acide phénoxyméthyl pénicillinique, l'acide benzyl - pénicillinique et l'acide chloramphénicol et liémisuccinique.
Pour préparer les nouveaux dérivés de tétracycli- ne conformesà la présente invention, on utilise des biguanides de formule générale :
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dans laquelle R a la signification donnée plus haut.
Ces biguanides et à partir de c eux-ci les nou- veaux dérivée de tétracycline conformes à la présente invention, peuvent être préparée de la façon suivante : a) on met en réaction du dicyanodiamide en une quantité stoechiomé- trique de pipérasine pour produire les biguanides correspondants; b) lea biguanides sont mis en réaction avec du formaldéhyde et de la tétracycline pour produire les nouveaux dérivés de tétra- cyclins.
Ainsi. quand on fait réagir du dicyanodiamide avec une quantité etcechiométrique de pipérazine en milieu acidi- fié à l'aide d'acide chlorhydrique, on obtient du dichlerhydrate de N1,N1-diéthylène-amine-biguanide et la réaction qui a lieu peut être représentée par l'équation suivante :
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et la réaction subséquente de ce dichlorhydrate avec la tétra- cycline et le fcrmaldéhyde peut être représentée par l'équation
EMI3.2
suivante : CH3 0% *'\/ \ CH3 OH +H.CHO 1 1 1 1 CONH2 ## H H OH H N. X C-IIH- CH2 CHZ 2hul C-NH-C-N CHZ CHz NH. 2HC1 Han NH CH-CH 1--l
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le produit étant le dichlorhvdrate de tétracycline-méthyl-N,N- diéthylène-aminobiguanide.
EMI4.2
Un autre procédé v;;ilisable pour produire par exemple le phénoxyméthyl-pénicillinate et le chloramphénicol hémi-succinate, procédé qu'on peut considérer comme étant dérivé du premier procédé, consiste à faire réagir le dichlorhydrate de
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tétracycline-méthyl-diéthylèt1e.-amino-biguanide avec un &cide approprié en présence d'une solution alcoolique d'un hydroxyde de métal al calin.
Les exemple 2 à 9 qui suivent sont donnés en vue d'illustrer la présente invention, les rendements obtenus étant d'environ 70 du rendement théorique.
EXEMPLE 1
EMI4.4
Pour produire du dithlorhydrate de Hl' M -dié1ihyl- ên'2-asnino-b1.g11anide on met en r &;;t1cn des quanti té8 stoéchio- métriques de dicyanodiamide et da p1pérasine tout en agi tant en milieu aqueux acidifia avec d6 l '.i-.le chlorhydrique,, pendant 30 à 40 heureo à température 61evée ( 50 à 90'C . Le produit cris- tallin blanc qui se sépara lors du refroidi,atm.n1i du mélange de réaction subit ensuite une purification en éoont r.cr1.tl118' de f aron répétée dans de 1 "thenol aqueux. Le dichlerhpPo1@
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C;;J..tI1L da cette façon se dissout très facilement, dans de l'eau ei ,1 un point .le fusion de 220 à 222 C. L'analyse du produit e--t eri accord alec la formule CbHlbNbC12; pcids moléculaire 243,156.
EXEMPLE 2
On met en réaction des quantités équimoléculaires de tétracycline, de formaldéhyde et de dichlorhydrate de N1,N1-
EMI5.2
(,.J.éthylène8Inino-biguanide ( préparé cornue à l'exemple 1) dans une solution méthanolique au sein d'une atmosphère d'azote et à une température dans la gamme de 25 à 35 C pour empêcher une inactivation de l'antibiotique. Une réaction de Mannich a lieu dans un rapport stoéchiométrique de 1:1 entre la tétracycline et le dérivé de biguanide. Le produit obtenu de cette façon
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c'est-à-dire le di chlorhydra te de tétracycline-méthyl-N,N-diéthylè- ne-amino-biguanide est isol par précipitation à l'aide d'éther diéthylique.
Ce produit après ;voir subi un séchage approfondi sous vide en présence de pentoxyde de phosphore, est obtenu sous
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la forme d'une poudre micrn-cristalline jaune. Analyse : Poids moléculaire 699 n cale. trouvé
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tétracyclins (base anhydre) 63,55 60paO > azote 16,03 15#7Y % chlore l0,lw y6 9,83 b EXEMPLE 3
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde dans une solutj.on aqueuse à 35 % et 0,01 mole
EMI5.6
d Óifthlerhydrate de diéthylène-amine-biguanide sont dissous dans 10 an3 Je méthanol sous agitation à 3000. Après 2 minutes, on ajouta au #'lae 0,01 mole d'acide phénoxym'ohyl-pénicillani- que et 0,02 mole d'hydrexyde de potassium sous la forme d'une
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solution méthanolique 3N.
Le mélange est agité pendant 12 minutes après lesquelles il subit une décoloration sous l'effet de 12 mg de charbon activé puis une filtration sous vide. On ajoute ensuite an fi ltrat 150 ml de n-butanol tcut en agitant vigoureusement et on provoque la précipitation du produit.
On continue d'agiter pendant 1 heure de plus tout en refroidis- sant à enviror. 0 C après quoi on sépare par filtration à l'aide d'un Buchner le précipité et on lave la matière solide d'abord avec du butanol puis avec de l'éther diéthylique. Le produit relativement hygroscopique qu'on obtient ainsi est séché scus vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rendement est de 70 % du rendement théorique en di-(phéncxyméthyl-pénicil-
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linate) de tétr8cycline-méayl.N,N-diéthylpne-aminobiguaniùe.
Analyse : Poids moléculaire : 970,06 calc, trouvé
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tétracycline (1'se anhydre) '5, 50 44,20 % acide phénoxytlhHhyl-pen1r-illan1que >5,85 % 34,10 % azote iy,3y z 13,81 %
EXEMPLE 4 0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole
EMI6.3
de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 5b et 0,ol mole de di- chlorhydrate de i'thylên8gmino-bigunide sont dissous dans 6,3 ml de mdtijonol 801\8 agitation è J50C. Arrês quelques minutés, on ajoute ait mélange 0,0a mole d'hydroxyde de potassium nous la .forme d'une solution 3N dans du métheriol et 001 mole dthdmi- 8uc"lnate de ch:.oramph'n1oJ . On e9ntin"t d'agiter pendent 10 autres minutes après lesquelles le mélange subit une décoloration sous l'effet de 100 mg de charbon active et est filtré sous vide.
On ajoute 150 ml de n-butanol tout en agitant
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vigoureusement, au filtrat en provoquant ainsi la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à environ 0 C après quoi on sépare à l'aide d'un Buchner le produit par filtration et on lave la matière solide une première fois à l'aide de butanol et puis à l'aide d'éther diéthylique. Le produit très hygroscopique est séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rendement est de 70 % du rendement théorique en di-(chloramphé- nicol-hémisuccinate) de tétracyline-méthyl-N,N-diéthylène- amino-biguanide.
Analyse : Poids moléculaire 1049,91 calc. trouvé tétracycline (base anhydre) 42,35% 40,70 chloramphénicol, 30,80% 29,90 % azote 13,35 13,03 >
EXEMPLE
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde en solution adueuse à 35 % et 0,01 mole de di- chlerhydrate de N,N-diéthylène-amino-biguanide sont dissous dans 8,5 ml de méthanol sous agitation 4 35 C. Après quelques minutes, on ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de potassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol.
On continue d'agiter pendant 2 à 3 autres minutes après lesquelles on décolore le mélange avec 10 mg de charbon activé et on filtre sous vide, on ajoute au filtrat 0,01 mole d'acide sulfurique et après 5 minuter on ajoute également tout en agitant vigoureusement 150ml de n-butanol provoquant ainsi la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout enrefroidissant A environ 0 C puis on sépare le produit par filtration et on le lave une première fois à l'aide de butanol puis à l'aide d'éther
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diéthylique. Le produit très hygroscopique est séché nous vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rende- ment est d'environ 70 % du rendement théorique en sulfate de
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t6tracycline-éthyl-N,N-d16thylène-.mino- biguanide.
Analyse :
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Poids moléculaire (X:1/?.1 675.72 enle. trouvé tétracycline ( base anhydre) 65,80 63,70 % azote 16,58 % 16, 20 % ion sulfate 7,11 % 6,94 %
EXEMPLE 6 0,01 mole de b a se de t étracycl ine, 0,01 mole de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy-
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drate de N,N-diéthylène-amino.-biguanid e sont dissous dans 8,5 cm 3 de méthanol sous agitation à 35 C. Après quelques minutes, on ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de potassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol. On continue d'agiter pendant 2 à 3 autres minutes après lesquelles on décolore le mélange à l'aide de 10 mg de charbon activé et on filtre sous vide.
On ajoute au filtrat 0,01 mole d'acide citrique et on ajou- te également après 5 minutes tout en agitant vigoureusement 150 ml de n-butanol en provoquant ainsi la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à environ OOC puis on sépare le précipité par filtration et on le lave une première fois à l'aide de butanol et ensuite à l'aide d'éther diéthylique. Le produit très hygroscopique est séché sous vide en. présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le ren- dement est d'environ 70 % du rendement théorique en citrate de
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tétracycline méthyl- N, N-diéthylène-amino-biguanid e.
Analyse Poids moléculaire (1:1) 818,80 cale. trouvé tétracyclir ( base anhydre) 54,30 % 52,20 % azote 13,68 % 13,06 %
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EXEMPLE 7
On diasout dama 8,5 ml de méthanol tout en agi- tant à 35 C, 0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy-
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drate de N#N-diéthylène-îminoblg nide. Après quelo.:9s minutes, on ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de pocassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol. On agite le mélange pendant 2 à 3 autres minutes, on le décolore à l'aide de 100 mg de charbon activé et on le filtre sous vide.
On ajoute au filtrat 0,01 mole d'acide gluconique et Près 5 minutes on ajoute éga- lement tout en agitant vigoureusement 150 ml de n-butanol en pro- voquant de cette façon la précipitation du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à envi- ron 0 C puis on sépare le produit par filtration et on le lave une première fois à l'aide de butanol et puis à l'aide d'éther diétbyli- que. Le produit très hygroscopique est séché sous vide en présen- ce de pentoxycte de phosphore à 45 C. Le rendement est d'environ 70% du rendement théorique en digluconate de tétracycline-méthyl-
EMI9.2
N,N-diéthylène-a#ino-b1guanide.
Analyse : Poids moléculaire : 822.84 cale. trouvé tétracycline base anhydre) 54,00 % 92,10 % azote 13,62 % 13,21 % EXEMPLE 8
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole da formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy- drate de N,N-diéthylène-amino-biguanide sont dissous dans 8,5 ml de méthanol sous agitation à 35 C. Après quelques minutes, on
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ajoute au mélange 0,02 mole d'hydroxyde de potassiiam sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol. On continue d'agiter
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à 3 outrée minutée après lesquelles on décolore le mé- lange à l'aide de 100 mg de charbon activa et on filtre sous vide.
On ajoute eu filtrat 0,01 mole d'acide tartrique et on
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ajoute après 5 autres minutes tout en agitant v1&oureUDealemt 150 ml de n-butanol en provoquant de cette façon une précipita- tion du produit. On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en agitant vigoureusement après quoi on sépare le précipité par filtration et on le lave d'abord à l'aide du butano:. et en- suite à l'aide d'éther diéthylique. Le produit très hygroscopi- que est séché sous vide en présence de pentoxyde de phosphore à 45 C. Le rendement est d'environ 70 % du rendement théorique
EMI10.2
en t artrate de tétl'acyclil'Et-méthyl-N,N,-diéthylène-am1no biguanide.
Analyse : Poids moléculaire : 776,77 calc. trouvé tétracycline ( base anhydre) 57,20 % 55,30 % azote 14,43 14,03 %
EXEMPLE 9
0,01 mole de base de tétracycline, 0,01 mole de formaldéhyde en solution aqueuse à 35 % et 0,01 mole de dichlorhy-
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drate de N,N-diéthylène-amino-biguanide sont dissous dans 8,5 ml de méthanol sous agitation à 35 C. Après quelques minutes, on ajoute au mélange 0,01 mole d'hydroxyde de potassium sous la forme d'une solution 3N dans du méthanol et 0,01 mole de benzyl-pénicil- linate de potassium. On agite le mélange pendant 2 à 3 autres minutes, on le décolore à l'aide de 100 mg de charbon activé et on le filtre sous vide. On ajoute ensuite 150 ml de n-butanol au filtrat tout en agitant vigoureusement en provoquant de cette façon la précipitation du produit.
On continue d'agiter pendant 30 autres minutes tout en refroidissant à 0 C puis on sépare le précipité par filtration et en le lave une première fois à l'aide
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de butanol et afin à l'aide d'éther diéthylique. Le produit
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très byl1'08C{'pique eet séché nous vide. 45 C. Le rende..ut est d'environ 70 % du rendement théorique en d1-(benzyl-p'ni11- liante) de t6tracyeline-méthyl-N,N-diéthylène-amino-biguanide.
Analyse : Poids moléculaire : 960,05 calc. trouvé tétracycline (base anhydre; 46,28 % 44,40 % pénicilline G (acide) 34,72 % 33,50 % azote 14,60 % 14,15 % REVENDICATIONS 1. - Lérivés de tétracycline de formule générale
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dans laquelle 2R roprésente deux molécules d'acide minéral ou organique monobasique ou l'équivalent d'un acide minéral ou or- ganique bibasique eu polybasique.
EMI11.3
2.- 1chlorhyùrate de tétracycline-mthyl-N,N-diathy- lène-amino-biguanide.
3.- Di(phénoxyméthyl-pénicillinate) de tétracycline- méthyl-N,N-diéthylène-amino-biguanide.
4.- Di(hlorRm.'hénicol-hémisuccinBtel de tétracycline- méthyl-N,N-diéthyléne-amino-biguanide.
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5.- Sulfate de tétracycline-'méthyl-N N-diéthylène- amino-biguanidu.
6.- Citrate de tétracycline-méthyl-N,N-di6thylène- amino-biguanid e..
7.- Diglucorate de tétracycline-méthyl-N,N-diéthylène- amino-biguaniùe.
8. - Tartrate de tétracycline-méthyl-N,U-diéthylène-
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amino-biguanide.
9.- Diibenzyl-pénicillinate) de tétracycline-méthyl- N,N-di éthylène-amino-biguanide.
10. - Procédé de préparation de composés de formule générale indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du dicyanodiamide avec de la pipérazine en milieu acide et on fait réagir le sel de N,N-diéthylène-amino-biguanide
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obtenu avec de la t éracycline et du formalddhyde.
11.- Procédé de préparation de composés de formule générale indiquée à la revendicaticn 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé dont le formule générale est indiquée à la revendication 1, avec un acide autre que celui qui procure l'anion du composé utilisé, en présence d'une solution alcoolique d'un hydroxyde de métal alcalin..
12. - Procédé de préparation de composés dont la for-
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mule générale tst indiquéo à la revenaicatioa 1, en substance, tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples.
13.- Composés de formule générale indiquée à la re- vendication 1, quand ils sont préparés par un procédé conforme
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à l'une ou l'autre des revencUcatlon2 10 Jl 12.
14.- Compositions pharmaceutiques routanant comme
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ingrédient actif au moins un des oompoaba suivint l'un. ou l'autre des revendications 1 à 9 et 13.
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New derivatives of tetracycline.
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The present invention relates to novel therapeutically active, water-soluble and injectable derivatives of tetracycline as well as their preparation. '
The novel sucking tetracycline derivatives of the present invention not only have activity against bacteria but also against viruses.
The new tetracycline derivatives in accordance with the present invention are compounds of general formula:
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in which 2R represents two molecules of a mineral or organic monobasic acid or the equivalent of a mineral or organic bibasic or polybasic acid.
As examples of the acid giving rise to the radical R, there may be mentioned hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid, gluconic acid, phenoxymethyl penicillinic acid, benzyl - acid. penicillinic acid and chloramphenicol and liemisuccinic acid.
To prepare the novel tetracycline derivatives in accordance with the present invention, biguanides of general formula are used:
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in which R has the meaning given above.
These biguanides and from them the new tetracycline derivative according to the present invention can be prepared as follows: a) reacting dicyanodiamide in a stoichiometric amount of pipasine to produce the corresponding biguanides; b) the biguanides are reacted with formaldehyde and tetracycline to produce the new tetracycline derivatives.
So. when dicyanodiamide is reacted with an etechiometric quantity of piperazine in a medium acidified with hydrochloric acid, N1, N1-diethylene-amine-biguanide dihydrate is obtained and the reaction which takes place can be represented by the following equation:
EMI3.1
and the subsequent reaction of this dihydrochloride with tetracyclin and fcrmaldehyde can be represented by the equation
EMI3.2
next: CH3 0% * '\ / \ CH3 OH + H.CHO 1 1 1 1 CONH2 ## H H OH H N. X C-IIH- CH2 CHZ 2hul C-NH-C-N CHZ CHz NH. 2HC1 Han NH CH-CH 1 - l
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the product being tetracycline-methyl-N, N-diethylene-aminobiguanide dichloride.
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Another viable process for producing, for example, phenoxymethyl penicillinate and chloramphenicol hemi-succinate, which process can be considered to be derived from the first process, is to react the dihydrochloride of
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tetracycline-methyl-diethylethyl-amino-biguanide with an appropriate acid in the presence of an alcoholic solution of an alkali metal hydroxide.
Examples 2 to 9 which follow are given with a view to illustrating the present invention, the yields obtained being about 70 of the theoretical yield.
EXAMPLE 1
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To produce Hl 'M -die1ihyl- ên'2-asnino-b1.g11anide dihydrochloride, stoichiometric amounts of dicyanodiamide and p1perasine are placed in r &;; t1cn. Hydrochloric acid for 30 to 40 hours at elevated temperature (50 to 90 ° C. The white crystalline product which separated on cooling, atm.n1i from the reaction mixture then undergoes water purification. r.cr1.tl118 'of form repeated in 1 "aqueous thenol. The dichlerhpPo1 @
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C ;; J..tI1L in this way dissolves very easily in water with a melting point of 220 to 222 C. Analysis of the product is in accordance with the formula CbHlbNbC12; molecular weight 243,156.
EXAMPLE 2
Equimolecular amounts of tetracycline, formaldehyde and N1, N1- dihydrochloride are reacted.
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(, .J.ethylene8inino-biguanide (retort prepared in Example 1) in a methanolic solution in a nitrogen atmosphere and at a temperature in the range of 25 to 35 C to prevent inactivation of the antibiotic A Mannich reaction takes place in a stoichiometric ratio of 1: 1 between the tetracycline and the biguanide derivative The product obtained in this way
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that is to say the tetracycline-methyl-N, N-diethylen-amino-biguanide dihydrochloride is isolated by precipitation with the aid of diethyl ether.
This product after; see undergoing extensive drying under vacuum in the presence of phosphorus pentoxide, is obtained under
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the form of a yellow micrn-crystalline powder. Analysis: Molecular weight 699 n ch. find
EMI5.5
tetracyclins (anhydrous base) 63.55 60paO> nitrogen 16.03 15 # 7Y% chlorine l0, lw y6 9.83 b EXAMPLE 3
0.01 mole of tetracycline base, 0.01 mole of formaldehyde in 35% aqueous solution and 0.01 mole
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Diethylene-amine-biguanide hydrochloride are dissolved in 10 years 3 I methanol with stirring at 3000. After 2 minutes, 0.01 mole of phenoxymethyl-penicillanic acid and 0.02 mole of phenoxymethyl-penicillanic acid are added to the mixture. 'potassium hydrexide in the form of a
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3N methanolic solution.
The mixture is stirred for 12 minutes after which it undergoes discoloration under the effect of 12 mg of activated charcoal and then vacuum filtration. 150 ml of n-butanol is then added to the fi ltrate with vigorous stirring and the product is precipitated.
Stirring is continued for an additional 1 hour while cooling to env. 0 C after which the precipitate is separated by filtration using a Buchner and the solid material is washed first with butanol and then with diethyl ether. The relatively hygroscopic product thus obtained is dried empty in the presence of phosphorus pentoxide at 45 C. The yield is 70% of the theoretical yield of di- (phencxymethyl-penicil-
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linate) of tetr8cycline-mayl.N, N-diethylpne-aminobiguaniùe.
Analysis: Molecular Weight: 970.06 calc, found
EMI6.2
tetracycline (anhydrous acid) '5.50 44.20% phenoxytlhHhyl-pen1r-illan1que acid> 5.85% 34.10% nitrogen iy, 3y z 13.81%
EXAMPLE 4 0.01 mole of tetracycline base, 0.01 mole
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of formaldehyde in aqueous solution at 35% and 0.10 moles of ethylene-8-amino-bigunide dihydrochloride are dissolved in 6.3 ml of 801-8 mgtijonol with stirring at 50 ° C. After a few minutes, we add a mixture of 0.0a mole of potassium hydroxide .form us a 3N solution in metheriol and 001 mole dthdmi- 8uc "lnate of ch: .oramph'n1oJ. We e9ntin" t d shake for another 10 minutes after which the mixture undergoes discoloration under the effect of 100 mg of activated carbon and is vacuum filtered.
150 ml of n-butanol are added while stirring
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vigorously, to the filtrate, thereby causing the product to precipitate. Stirring is continued for another 30 minutes while cooling to about 0 C after which the product is separated using a Buchner by filtration and the solid material is washed a first time with butanol and then with using diethyl ether. The very hygroscopic product is dried under vacuum in the presence of phosphorus pentoxide at 45 C. The yield is 70% of the theoretical yield of tetracyline-methyl-N, N-diethylene-amino di- (chloramphenicol-hemisuccinate). biguanid.
Analysis: Molecular weight 1049.91 calc. found tetracycline (anhydrous base) 42.35% 40.70 chloramphenicol, 30.80% 29.90% nitrogen 13.35 13.03>
EXAMPLE
0.01 mole of tetracycline base, 0.01 mole of formaldehyde in 35% aduous solution and 0.01 mole of N, N-diethylene-amino-biguanide dihydrochloride are dissolved in 8.5 ml of methanol under stirring 4 ° C. After a few minutes, 0.02 moles of potassium hydroxide are added to the mixture in the form of a 3N solution in methanol.
Stirring is continued for another 2 to 3 minutes after which the mixture is decolorized with 10 mg of activated charcoal and filtered under vacuum, 0.01 mole of sulfuric acid is added to the filtrate and after 5 minutes is also added while vigorously stirring 150ml of n-butanol thus causing the product to precipitate. Stirring is continued for another 30 minutes while cooling to about 0 C then the product is separated by filtration and washed a first time with butanol and then with ether.
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diethyl. The very hygroscopic product is dried in our vacuum in the presence of phosphorus pentoxide at 45 C. The yield is about 70% of the theoretical yield of sulphate of
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t6tracycline-ethyl-N, N-d16thylene-minobiguanide.
Analysis:
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Molecular weight (X: 1 / ?. 1675.72 enle. Found tetracycline (anhydrous base) 65.80 63.70% nitrogen 16.58% 16.20% sulfate ion 7.11% 6.94%
EXAMPLE 6 0.01 mole of b a se of tetracycline, 0.01 mole of formaldehyde in 35% aqueous solution and 0.01 mole of dichlorohydrin.
EMI8.3
N, N-diethylene-amino.-biguanid e drate are dissolved in 8.5 cm 3 of methanol with stirring at 35 C. After a few minutes, 0.02 mole of potassium hydroxide is added to the mixture in the form of 'a 3N solution in methanol. Stirring is continued for another 2 to 3 minutes after which the mixture is decolorized with 10 mg of activated charcoal and filtered under vacuum.
0.01 mole of citric acid was added to the filtrate and 150 ml of n-butanol was also added after 5 minutes while vigorously stirring, thereby causing the product to precipitate. Stirring is continued for another 30 minutes while cooling to about 0OC, then the precipitate is separated by filtration and washed a first time with butanol and then with diethyl ether. The very hygroscopic product is dried under vacuum in. presence of phosphorus pentoxide at 45 C. The yield is about 70% of the theoretical yield of
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tetracycline methyl-N, N-diethylene-amino-biguanid e.
Analysis Molecular Weight (1: 1) 818.80 wedge. found tetracyclir (anhydrous base) 54.30% 52.20% nitrogen 13.68% 13.06%
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EXAMPLE 7
8.5 ml of methanol are dissolved while stirring at 35 ° C., 0.01 mole of tetracycline base, 0.01 mole of formaldehyde in 35% aqueous solution and 0.01 mole of dichlorohydrin.
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N # N-diethylene-iminobylate. After approximately 9s minutes, 0.02 mol of potassium hydroxide is added to the mixture in the form of a 3N solution in methanol. The mixture is stirred for a further 2-3 minutes, decolorized with 100 mg of activated charcoal and filtered under vacuum.
0.01 mole of gluconic acid is added to the filtrate and for about 5 minutes 150 ml of n-butanol are also added with vigorous stirring, thereby precipitating the product. Stirring is continued for another 30 minutes while cooling to about 0 C then the product is separated by filtration and washed a first time with butanol and then with diethyl ether. . The very hygroscopic product is dried under vacuum in the presence of phosphorus pentoxyct at 45 C. The yield is approximately 70% of the theoretical yield of tetracycline-methyl digluconate.
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N, N-diethylene-a # ino-b1guanide.
Analysis: Molecular weight: 822.84 wedge. found tetracycline anhydrous base) 54.00% 92.10% nitrogen 13.62% 13.21% EXAMPLE 8
0.01 mole of tetracycline base, 0.01 mole of formaldehyde in 35% aqueous solution and 0.01 mole of N, N-diethylene-amino-biguanide dichloride are dissolved in 8.5 ml of methanol under stirring at 35 C. After a few minutes,
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adds to the mixture 0.02 moles of potassium hydroxide in the form of a 3N solution in methanol. We keep waving
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after which the mixture is decolorized with 100 mg of activated charcoal and filtered under vacuum.
0.01 mol of tartaric acid is added to the filtrate and
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add after another 5 minutes while stirring 150 ml of n-butanol, thereby causing the product to precipitate. Stirring is continued for another 30 minutes while stirring vigorously after which the precipitate is filtered off and washed first with butano :. and then using diethyl ether. The very hygroscopic product is dried under vacuum in the presence of phosphorus pentoxide at 45 C. The yield is approximately 70% of the theoretical yield.
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tetl'acyclil'Et-methyl-N, N, -diethylene-am1no biguanide t-artrate.
Analysis: Molecular weight: 776.77 calc. found tetracycline (anhydrous base) 57.20% 55.30% nitrogen 14.43 14.03%
EXAMPLE 9
0.01 mole of tetracycline base, 0.01 mole of formaldehyde in 35% aqueous solution and 0.01 mole of dichlorhy-
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N, N-diethylene-amino-biguanide drate are dissolved in 8.5 ml of methanol with stirring at 35 C. After a few minutes, 0.01 mole of potassium hydroxide is added to the mixture in the form of a solution. 3N in methanol and 0.01 moles of potassium benzyl-penicillinate. The mixture is stirred for a further 2-3 minutes, decolorized with 100 mg of activated charcoal and filtered under vacuum. 150 ml of n-butanol are then added to the filtrate while stirring vigorously, thereby causing the product to precipitate.
Stirring is continued for another 30 minutes while cooling to 0 C then the precipitate is separated by filtration and washed a first time with aid.
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of butanol and so using diethyl ether. The product
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very byl1'08C {'spades and dried us empty. 45 C. The yield is about 70% of the theoretical yield of d1- (benzyl-polymer) of ttracyeline-methyl-N, N-diethylene-amino-biguanide.
Analysis: Molecular weight: 960.05 calc. found tetracycline (anhydrous base; 46.28% 44.40% penicillin G (acid) 34.72% 33.50% nitrogen 14.60% 14.15% CLAIMS 1. - Tetracycline derivatives of general formula
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in which 2R represents two molecules of monobasic mineral or organic acid or the equivalent of a bibasic or polybasic mineral or organic acid.
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2.- Tetracycline-methyl-N, N-diathylene-amino-biguanide chloride.
3.- Tetracycline-methyl-N, N-diethylene-amino-biguanide di (phenoxymethyl-penicillinate).
4.- Di (tetracycline-methyl-N, N-diethylene-amino-biguanide hlorRm.'hénicol-hemisuccinBtel.
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5.- Tetracycline-'methyl-N-N-diethylene-amino-biguanidu sulfate.
6.- Tetracycline-methyl-N, N-di6ethylene-amino-biguanid citrate.
7.- Tetracycline-methyl-N, N-diethylene-amino-biguaniùe diglucorate.
8. - Tetracycline-methyl-N, U-diethylene- tartrate
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amino-biguanide.
9.- Tetracycline-methyl-N, N-di-ethylene-amino-biguanide diibenzyl-penicillinate.
10. - Process for the preparation of compounds of general formula indicated in claim 1, characterized in that reacting dicyanodiamide with piperazine in an acidic medium and reacting the N, N-diethylene-amino-biguanide salt
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obtained with t eracycline and formaldehyde.
11. A process for the preparation of compounds of general formula indicated in claim 1, characterized in that a compound of which the general formula is indicated in claim 1 is reacted with an acid other than that which provides the anion of compound used, in the presence of an alcoholic solution of an alkali metal hydroxide.
12. - Process for the preparation of compounds whose for-
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General mule tst indicated in revenaicatioa 1, in substance, as described above, especially in the examples.
13.- Compounds of the general formula indicated in claim 1, when prepared by a process in accordance with
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to one or the other of revencUcatlon2 10 Jl 12.
14.- Pharmaceutical compositions routant as
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active ingredient at least one of the oompoaba followed one. or the other of claims 1 to 9 and 13.