<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
à l'aide d'un solvant non/ à l'eau convenable, puis en faisant <EMI ID=5.1>
à �sa de la solution, ce qui donne le gel d'addition acide voulu sous forme de résidu solide.
<EMI ID=6.1>
entendu Stre préférés à cause de leur facilité de préparation, d'un type particulier de solubilité, ou pour une raison de ce genre. Les sels représentatifs et convenables, pharmaceutiquement acceptables,
<EMI ID=7.1>
un sol préféré.
La manière dont on réalise la mise en contact du tissu cardiaque dos mammifères avec le présent agent actif a peu d'importance. Dans l'application in vitro au tissu cardiaque, la mise on contactent le plus facilement effectuée en plaçant le tissu dans une solution de <EMI ID=8.1> effectuée par administration de l'agent actif au corps du mammifère, par exemple par injection ou par administration oralo, cette dernière étant préférable.
<EMI ID=9.1>
tration de 10 à 1000 microgrammes par millilitre ou davantage. Dans le ces de l'administration in vivo. on obtient une bonne activit6 antiarythmique par administration de l'agent actif dans la quantité de
1 à 20 milligrammes par kilogramme de poids corporel de l'animal et par jour , ou davantage.
<EMI ID=10.1>
sultats, que l'agent actif soit employé comme 'composant d'une formulation conquo pour permettre l'activité anti-arythmio du présent agent actif. On obtient facilement des formulations convenables par des métho-
<EMI ID=11.1> une certaine quantité d'amidon ou d'un autre milieu diluant pharmaceu-
<EMI ID=12.1>
que ou le stéarate de magnésium le mélange ainsi obtenu est mis sous forme do comprimés par compression. Pour l'administration parontérale
<EMI ID=13.1>
dans l'eau de l'agent actif dans l'eau ou dans une solution saline la formulation résultante est placée dans des ampoules,
Dans une opération représentative, on a mélangé du phosphate
<EMI ID=14.1>
partie de poudre d'amidon pour former un premier mélange. On a mélangé séparément une seconde partie de poudre d'amidon avec une petite quan-
<EMI ID=15.1>
d'amidon et des parties de stéarate de magnésium, de poudre d'acide ' stéarique, et de lauryl sulfate do sodium, La composition résultante a été misa sous forme de comprimés dans une machine do compression, en donnant dos comprimés convenant pour l'administration orale de l'agent actif ot permettant la contrôle do l'arythmie.Chacun do ces composés
<EMI ID=16.1>
ces anti-arythmie, auquel cas la dose efficace do chaque substance est moindre, on général la moitié environ do la dose qui ost normalement nécessaire.
<EMI ID=17.1>
Etant donné qu'un abrègement de la période réfractaire est
<EMI ID=18.1>
tion . On a également installé dos moyens pour permettra la stimulation électrique du tissu, Le muscle cardiaque a été ensuite stimulé, d'abord au rythme de 3 cycles par seconde, jusqu'à co que le muscle ontro dans une contraction maximale. Ceci oient produit pour environ 9 cycles par seconde dans deux essais successifs, co qui indiquait que pour co rythme do stimulation, la période réfractairo minimale du muscle était dépassée et élue lo coeur était devenu incapable de répondre
<EMI ID=19.1>
On a ensuite retiré la solution et on l'a remplacée par une . autre solution de sérum physiologique de môme composition quo la pro-
<EMI ID=20.1>
en dessous de 9 cycles, ce qui indiquait que la période réfractaire minimale était légèrement plus longue quo dans la témoin.
Le muscle cardiaque a été de nouveau lavé puis on l'a placé dans uno autre solution de sérum physiologique contenant 30 microgram-
<EMI ID=21.1>
exigée par lo témoin.
Le môme système a été réoxpérimenté avec dos solutions con-
<EMI ID=22.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=23.1>
tenue par une canule trachéale. On a ensuite ouvert le thorax de chaque chat et on a pratiqué une petite incision dans le péricarde. Par cette
<EMI ID=24.1>
effectuée à une vitesse de 1,0 centimètres cube par minute, chaque contimètro cube contenant 2 milligrammes du composé. L'infusion a été pour-
<EMI ID=25.1>
ne nécessaire pour un tel retour, pour chaque animal, était de 3,96 milligrammes du composa par kilogramme de poids corporel de l'animal.
EXEMPLE 3
On a évalué de façon plus poussé le phosphate da bis (p-métho-
<EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
d'acétylo soit de 0,15 milligrammes par kilogramme de poids corporel de l'animal, On a ensuite injecté par voie intraveineuse une solution de phosphate de bis (p-méthoxyphénéthyl) amino un total de 18,2 milligrammes du composé par kilogramme de poids corporel de l'animal a
<EMI ID=28.1>
sinusoïdal normal.
EXEMPLE 4
On a évalué le phosphate de bis (p-méthoxyphénéthyl) amine dans le contrôle de l'arythmie chez le chien. La veille de l'évaluation, on a opéré l'animal, la branche apicale de l'artère coronaire descendante gauche étant ligaturée pour déclencher l'arythmie, dont la présence a été établie par lecture de l'ECG. Le lendemain, on a administré du
<EMI ID=29.1>
jection intraveineuse d'une solution d'acide acétique à 2 % du composé dispersé dans l'eau.On a injecté une quantité suffisante de solution pour fournir une dose totale de 1 milligramme du sol d'aminé par kilogramme do poids corporel de l'animal. Juste avant l'administration du
<EMI ID=30.1>
tion du composé sont présentée dans le tableau suivant
<EMI ID=31.1>
Ces résultats, qui montrent une augmentation du pourcentage des battements de coeurs normaux, ont établi l'effet anti-arythmique du
<EMI ID=32.1>
Dans une autre évaluation, on a préparé chirurgicalement un chien comme dans 1* exemple précédent. On a ensuite administré par voie
<EMI ID=33.1>
immédiatemment obtenu ; de sorte qu'une autre dosa de 10 milligrammes du phosphate de bis (p-méthoxyphénôthyl) amine par kilograme du poids
<EMI ID=34.1>
au long de la période englobant les deux administrations sont ceux qui
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
Ces résultats montrent, comme dans l'exemple précédent, que
<EMI ID=38.1>
fet anti-arythmique en augmentant le nombre do battements de coeur normaux.
EXEMPLE
<EMI ID=39.1>
litre..
<EMI ID=40.1>
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
using a suitable non / water solvent, then making <EMI ID = 5.1>
out of solution to give the desired acid addition gel as a solid residue.
<EMI ID = 6.1>
It is understood that they are preferred because of their ease of preparation, a particular type of solubility, or for such a reason. Representative and suitable, pharmaceutically acceptable salts,
<EMI ID = 7.1>
a preferred soil.
It is of little importance how the cardiac tissue of mammals is brought into contact with the present active agent. In in vitro application to cardiac tissue, contacting is most easily accomplished by placing the tissue in a solution of <EMI ID = 8.1> effected by administration of the active agent to the body of the mammal, for example by injection or by oral administration, the latter being preferable.
<EMI ID = 9.1>
10 to 1000 micrograms per milliliter or more. In the case of in vivo administration. good antiarrhythmic activity is obtained by administration of the active agent in the amount of
1 to 20 milligrams per kilogram of animal body weight per day, or more.
<EMI ID = 10.1>
As a result, the active agent is employed as a component of a formulation designed to enable the anti-arrhythmia activity of the present active agent. Suitable formulations are readily obtained by methods.
<EMI ID = 11.1> a certain amount of starch or other pharmaceu-
<EMI ID = 12.1>
that or the magnesium stearate the mixture thus obtained is compressed into tablets. For periodontal administration
<EMI ID = 13.1>
in the water of the active agent in water or in a saline solution the resulting formulation is placed in ampoules,
In a representative operation, phosphate was mixed
<EMI ID = 14.1>
part of starch powder to form a first mixture. A second part of starch powder was separately mixed with a small amount.
<EMI ID = 15.1>
of starch and parts of magnesium stearate, powder of stearic acid, and sodium lauryl sulfate. The resulting composition was compressed into tablets in a compression machine, yielding tablets suitable for use. oral administration of the active agent and allowing control of the arrhythmia. Each of these compounds
<EMI ID = 16.1>
these anti-arrhythmias, in which case the effective dose of each substance is less, usually about half of the dose which is normally required.
<EMI ID = 17.1>
Since a shortening of the refractory period is
<EMI ID = 18.1>
tion. Medium backs were also installed to allow electrical stimulation of the tissue. The heart muscle was then stimulated, initially at a rate of 3 cycles per second, until the ontro muscle was in maximum contraction. This was produced for about 9 cycles per second in two successive trials, which indicated that for the same pace of stimulation, the minimum refractory period of the muscle was exceeded and the heart had become unable to respond.
<EMI ID = 19.1>
The solution was then removed and replaced with one. another solution of physiological serum of the same composition as the
<EMI ID = 20.1>
below 9 cycles, indicating that the minimum refractory period was slightly longer than in the control.
The heart muscle was washed again and then placed in another physiological saline solution containing 30 micrograms.
<EMI ID = 21.1>
demanded by the witness.
The same system was re-tested with similar solutions.
<EMI ID = 22.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 23.1>
held by a tracheal cannula. Each cat's thorax was then cut open and a small incision made in the pericardium. By this
<EMI ID = 24.1>
carried out at a rate of 1.0 cubic centimeters per minute, each cubic contimeter containing 2 milligrams of the compound. The infusion was for-
<EMI ID = 25.1>
required for such a return, for each animal, was 3.96 milligrams of the compound per kilogram of body weight of the animal.
EXAMPLE 3
The da bis phosphate (p-metho-
<EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>
of acetyl or 0.15 milligrams per kilogram of body weight of the animal. A solution of bis (p-methoxyphenethyl) amino phosphate was then injected intravenously in a total of 18.2 milligrams of the compound per kilogram of animal body weight a
<EMI ID = 28.1>
normal sinusoidal.
EXAMPLE 4
Bis (p-methoxyphenethyl) amine phosphate has been evaluated for the control of arrhythmia in dogs. The day before the evaluation, the animal was operated on, the apical branch of the left descending coronary artery being ligated to trigger the arrhythmia, the presence of which was established by reading the ECG. The next day, we administered
<EMI ID = 29.1>
Intravenous injection of a 2% acetic acid solution of the compound dispersed in water. A sufficient amount of solution was injected to provide a total dose of 1 milligram of the amine sol per kilogram of body weight of the animal. Just before the administration of
<EMI ID = 30.1>
tion of the compound are presented in the following table
<EMI ID = 31.1>
These results, which show an increase in the percentage of normal heartbeats, established the antiarrhythmic effect of
<EMI ID = 32.1>
In another evaluation, a dog was surgically prepared as in the previous example. We then administered by
<EMI ID = 33.1>
immediately obtained; so that another dosage of 10 milligrams of bis (p-methoxyphenothyl) amine phosphate per kilogram of weight
<EMI ID = 34.1>
throughout the period encompassing the two administrations are those who
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
These results show, as in the previous example, that
<EMI ID = 38.1>
anti-arrhythmic effect by increasing the number of normal heartbeats.
EXAMPLE
<EMI ID = 39.1>
liter..
<EMI ID = 40.1>