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àza-stérotdes et m1oae de prpar4tion.
EMI1.2
Les nouveaux composes de l'invention répondent la '1'01'- mule;
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EMI1.4
où R est un atoiae Ci'hyuroeèno, un radical acylo, cio 2 à 1'3 ;toin<85 de carbone ou un radical t6trahyCtrc-pyrmyle, R1 est un f.lto:1) Phy- drogène ou un radical acyle de 2 à 10 aboies de carbone et R" est; un radical méthyle ou éthyle.
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EMI2.1
Les cOPCSé5 de 1'invention ont une 1=cti;<Lt6 pharmacologique utile cor;(; acr.ts empôcôn=nt la et plus spéclalement cotrmi jgents empochant la -,Iid atio.-i lors de -adsinistration poetcoltt-1c.
Les conpcsÔs de 1.,irverzt-,or. sont pre-parës par réaction
EMI2.2
d'un C m20%é de forirale: ().t te - - - C-=Cli ¯ - czcïi 0
EMI2.3
où. Fi' et R" ont les significations ci-dessus, avec un sel d'ydro.:f,t:a,re en présence d'une base, conbne la.pyl,idine, 1 hydroxyde de sodium ou l'acétate de sodium, donnant la 3-oxime.
La 3-oxime peut être estérifiée alors de manière classique en ester ue 3-oxime,
Ces compsés de départ typiques pour la réaction ont
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la lrla-éthynyl-19-noTte5tostérone faisant l'obJet du brevet américain rQ2.7'i, 777 et ses esters, Ces composés, en. administration précoItù1c, empêchent l'ovulation.
Les exemples suivants illustrent l'invention: EXEMPLE I-
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Z.ü^Et!ynYl-2 "->7.eéto,,.jnorsn<ïrost.-!-.en-3-one oxlme Une solution de 0 g de 1?u-éthynyl,lrlÀ-ac±topy-19-;or," hnàros"-4-en-3-one, de 10 iul de pyridine et de leO de chlorhydra- te est chauffée au bain de vapeur durant 30 rninu-
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tes. Le mélange est versé uans une grande quantité daeau et de glaee et le solide séparé est recueilli par filtration. Il est recris-
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tallisé dans un mélange ae méthanol et a/eau pour aonncr 1,6 g (73%) ne l'/a-Ct,hynyl-1?3-ac4tocy-19-zloranaro---en-3-ona oxime. Fond à 229-2300C.
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À max. z31 m/u.
Calcule pour C22i12gN0 s (;, 7.,33; H, 822 N, 3,94 Trouvé . C, 74,3g; H, 3,21; N, 4.01
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EXEMPLE II- l'"u,-Ethynyl=1,-nornncirost-/y-;.n-17t-ol--nne o;J.r.^.ta De la 17a-c.thynyl-19-noranüaostrl-n-1?;-01-3-o;rQ (.,0 C) est chauffée au bain de vapeur penâaht'2 heures vec 10 ml do pyridine et 300 mg de chlorhydrate d' hyù:rQxylni1ino. La solution
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est versée dans une grande quantité d'eau et le précipite formé#t ' ' <'" r .. recueilli par filtration. Par recristallisation dans le authanol, > on obtient la 17a-éthynyl-19-norànciTost-4-en-173-ol-3-oÉe oxiine, Fond à l12-l14 C. , . , ' Calculé pour CZOHZ7N02H20 : C, 72)4'l; fï, ,F3W; N, /y,.3 Trouve : C, 72,44; .K, 9,12; 1 lr,2l 1 rx:rPZ; rz ..
±%± a p roy l ox;/¯-17a¯rd¯tti¯y¯ 1.C -n o r*n .: ro ;zµ¯sy¯à¯w% i>11; 1:..'>1 appliquant le procédé ùe i'e>iov>plé 1 , J f/l1is ù partir de 1?.-caproyloy-3?a-ért!yny1-1)-norankrost-w.-en-3-ore, on obtiont la 17fi-capi'o%iow-17a-éthynyl-19-norandroJt-4-en-3-one oX1mt
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Fond à 75-76 C.
EMI3.5
Calcule pour C26Ii.37N03' : C, 7,,8Í'; Ii, !j,06i d, 3,I,U Trouve C, 'l5, b; ?3, ),21j li, 3,11, EXEMPLE IY - 17c3-Pro;ionvlo^r-17a-r.ethnyl-.-nC.rrrcrost- rn--.:L.' En appliquant le proccd6 do l'ex<;i,iplu 1, i>iaL± à partir de 1"7(s-prppiony:of-17a-Ct:ynyî-1;¯n or:nuro::t-4-:^.--f,,ne, on obtient la ï.9c3-pro;rio:;lïor.y-17a-t :yay:.-.' ;-no.ra.:aros!;-/t-crt--.orc oxine, Fond à lOO-101 C Calculé pour C2yX311" 3 ' C, ?4'?(Î kI, B'/T6; ,:i, 3 Trouve : C, 7/,.,'li; :i, 8,Ó; il, J,17 1.X.F'l,[PL± V - .LÎr-Li"'7,'''('l Y .... t S'i;^i¯^¯l . ¯i¯l r sF.ra ='rr.,r.Y..j f^., i r r yri y.(i En. appliquant 1" procbd 'r.' "...r"1..r. l ......1,'; partir de 17( r '-(niLiso,'....'yJ -i I "E'r.:lyii;..- :ÎJr 4é4 i'.iâs i.'nr"i"n-.Î "'J:1C, on obtient lt ß7 -.c:f ca..oy.o.. " , '..J -..'.7s:--ct.. ^ ! n L-I 7 .no: r .üx4.. t - e I.. j,.,n oxioc.
Fond à I28--lïg, 5 C.
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EMI4.1
Calcul pour C.':301145NO; : C, 77,0,; H, z70)* N, 3,00 Trouvé : c, 77,12; H, 9,gn; N, 3,27 De même, on prépare les composés SlüvIJ.11,is: .7sx..t,.yny1-133-tbyl-on--f.-c;n-J.7;s-al-3-one oxime, 7.7a..s;tlynyl-J.73-cuproylo::y-J.3-éthyl on-l-cn-3-one oxime et 17a..êthynyl-1.'7-dcanoylo:y-J.3-t:yl-;on-4-en-,-onc: oxime,
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EXEMPLE VI -
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N li-LiactaxY-lrla-t. ynyl--norancirost-f-cn.-3-one Qyi.2o Une solution contenant 3,0 g de 17a-dthynyl"17p-acuto- ,cy-J.c)-noranurost-1-en-3-one oxlpe dans 5,0 rûl de f)yrIcÀiiie est addltionnule de 9,0 ml ù'ru1hydriùe acétique et agitée pendant 15 minutes à la température ambiante. Le nélange est verse dans
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uno grande quantité d'eau et de glace et est neutralisé au moyen
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ù'hyro:dc d'anonium.
Le solide est'recueilli par filtration;, sché et recristallise dans Ilhoxane pour donner la N,1?'(-cilactoxy-17a-ethynyl-l9-norandrost-4-en-3-ono oxime.Fond à l.z-14l C, Etat X 1µ if z43 1,1/u.
Calculé pour C24HJIN04 : .G, 72,51, Ii, 7,86j N, 3,52 Trouvé : C, 72,54 zip 8,01; N, 3,73 C;C F:,a L C: VII - :r sobu t;rloy-17,3-aato,¯ -l7ü-éth m 1-1.9-noraaürost--c:n-3-one oxi:;ee Une solution contenant 3,U g de 17a-éthynyl-17#-ecétoxy- 19-nora.narast-;-an-3-one ox4,.me dans 0 ral de pyridine est additionne de 10 :Il (.1'anhyl.'tr1dc isobutyrique. Le lange est 1-1t:;ité la température ambiante; pendant 15 :nirmtes et versé dans une grande quantité d'eau et ce glace. Le se:al-soli(ie résultant est extrait à l'aide ajacétate a>éthyle, puis la couche organique est lavce a 1> eaU> sJchee sur du sulfate de souiun et évaporue.
Le solide obtenu eut recristallisé canes l'he ta.n pour sonner la :I¯:o'auty :;,wo:-1?-acc:tfy-17a-i;t:y :y1-lg-nor ww;prst--k-en-3-one OXi:1i. Fond à 150-151 C.
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±t0E max. 244 t'tu
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Calcule pour CI 1ra ?3>3SS H, 8,2.>,: X, 3,29, ' Trouve C, 73,31j il, 8,31g N, 3,53 v d8..r..rns.., r".c ...t.i.r,.'SA.i:' "..',..zaT
EMI5.3
oxime
EMI5.4
En appliquant le procède de exemple 1 1 ou VIS. zips à partir d-'anhydride propionique cosne agent d.''est6:''j.ficR'ci\'n.. on obtient la X-propio:ylo:'y.r"âl Û..''.6.rJ"d..s .t5>f(â(iloaS'a âi;'.ca'.son âs"'Sâi'..4t:^'âi?.na- 4-en-3-one oxime ql.i' 4si recristallise dans ,':1'''eWcr'u yond à 152i5,oc Etoa G i Ga'.. 24. , ,J Calculé pour C2511-i'04 8 a:a ''t'at 38 He 8,o8j N3 3x,O Trouvé C, 72.69.; H, S,26i; N, 3,,é.9 EXEMPLE IX n,r..tolo'fe'ç¯ ?¯ a nir,lnczamizo-t,o..
:e;çs
EMI5.5
' oxime
EMI5.6
En appliquant le procède d3 Illexe.,,iple 1 ou II,.n'.Ain à partir d'anhydride caproÏquc coinne agent àaett't',ea',.ona on obtient la N-caproylo/"17-.ûccto:'y-17c-ethynyl-l9-no?anyost 4-en-3-one oxime quaon recristallise dans l'hexane.Fond 1> 102-104C<, itou À max. bzz m/u Calculé pour C 28 il .39 110 4 C, '4,1h,; 4 Il,. 8,67; N, jazz Trouvé C, 7,4,03; li, 8,55; N, 3,33 EXE:4PLE X ¯teé o,ly--l7canro, .oxr¯, a-cthyn.l,..-norandrost,,..:n'-rz oxi!ne.
En appliquant le procédé d( 1-eexeuple VI, mais & partir de 1. 63çrp'-'oy'lo:y¯ 7a L'hynr3.-.9-raorvnàrowt;-!-en-3-o= oxirnoia on obtient la N-acéto.y3.r. caproyzCrxy-17a-.Gi;hyn't.-l-0.noxc<re4,- ,4-on-3-one oxime, Fond à 110-1. 'L20C.
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Calcula pou? 'X3aâ : C, 74.14? ::9.".; ÇààcÀÀÀé p?lÀt ""'Z8"")O'I\J 7À>"4 à> .', 3>+3 1>OWJ± : :, 74.10; F3, 8,69; #, 3,13 r;w{r'p'L1:' 7.1 :d'(' ^::;v o riLioar .-1?-c to::¯-17c-étv:m? -19-noranQJst-4--one' o7.i e la 17>-acéto>ç/-17a-lthynyl-19-noranàrost-4-en-3one oxise (3,5 g) est aÓitioP¯ée de 2,t Nil de benzène anhydre, de 0,2 g diacide p-toluènésulfonique et de 10 Ni de dihyaropyrane et le mélange est agité pendant 30 minutes à la température am- biante. Le mélange est additionne d'une grande quantité d'eau et de glace puis sousis à l'extraction par l'acétate d'éthyle, La couche organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée.
Par des recristallisations répétées dans un mélange de chlorure
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de méthylène et dshexane, on obtient la x-(2'-tétrahydropyrany- .ory-,7;-acé:oxy-17-thynal.-..4nor.:drost..-en-3wone oxime.-: Fond à 172-174 C.
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CC13.C't,lL'^ pour C2?H3éLYl.l, Ce 73,77.-P H, 8-,48; 11, 3,19 Trouve a'D 7ipeO8; g 832 N, 345 EXEXPLR XII. PL-;L..Jl -E:thvl-l ?o.-éthynvl-l7. -acétmcr-p;on-/\.-cn-0-one oxime Une solution contenant 4,5 g de DL-13p-'éthyl-17aCthyny.-1?-acétoxy-gon-.h--on-3-one dans 15 ml de pyridine et 2,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine est chauffée au bain de vapeur pendant 45 minutes. La solution est refroidie etversée dans une grande quantité de glace et d'eau. Le solide formé est recueilli par filtration et séché à l'air. Il est recris-
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tallisé ui:n5' ljj mélange de chlorure de méthylène et d'alcool pour donner '1',2 g de tL-1Jp-êthyl-.?a-.t?ynyl.?3-actoxy-on-.-en. 3-ono oxime.
Fond à 226-2?.pC Calculé pour C3HiN0 : C, 74,76 H, 8,dc Ne 3,79 Trouvé : C, 74,84; H, 8,75; N, 3,90
De acmé, on prépare les composés suivants:
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N,l';-d.ctoxy-.'7a-éthynyl¯13-chyl-on-/¯cn¯3-ono ox;tmol
EMI7.2
N.-iso-butyrylo:cy-.7p-acétoy-.1?a-trynyl-13-c'thy.-;on-/-en.-3-one
EMI7.3
oxime,
EMI7.4
N-prop1onyloxy-17p-acÉÍto;,-1 'lu-é: trynyl-l.;.I-Ó thyl-eon-/"ùn...) ..ono oxiiue, , 1-capr4yloxyr-1?3-acGtoxy-1?a-6thynyl--3.3I-Éthyl-F;ort.-!-.en-,3-ono
EMI7.5
oxime,
EMI7.6
N-acétoxy'-1?-Caproylo:y-1?a-éthyny3-.3;-éthyl-on-l.-c.n-3-onca
EMI7.7
oxime, et
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M-. (2-.titrahydropyranylaay -lr;-acétoxy-Z?a-c:Llynyl-13-étty 1-
EMI7.9
gon-4-en-3-one oxime.
EMI7.10
Leeffet d'inhibition de la nidation d'un composa oint
EMI7.11
détermine de la façon suivante:
EMI7.12
1.
Le compose à essayer est administre 3Vt;3G la nourriture ou à la sonde pendant, 7 jours à aes rats tant ;iÙles que fe':Q1J.(zJ les animaux cies deux sexes étant :Îi.ix.Y'aLe',Â'.Iâ sépares, 2. Le traitement est poursuivi pondant 15 Jours au cours cierquels les animaux vivent libre::1ont ensemble.
Les animaux des deux sexes sont i nouveau 6pD.r6::; et ohc<::rv::1
EMI7.13
pendant 21 jours lundis que le traitement n'est pas poursuivi.
EMI7.14
Un w Cupf,.' ..kt:l:D,..'d est traita de ,n2mr, mrd,-' ,.,.. i<é;,;,oi i "'1" 1 composa à essayer. , La p , ir.,.i.L't"rF.''. et l' i=pot 1ce U(1S ppptucs chcn 3!"'te w fe-
EMI7.15
molles sont observées.
EMI7.16
La e4os* efficace :.".i.'3 est la quantité d( çpj,pùc/ en mg/kg de poids du sorps de i' i.. :'.''.'.i.5.;. et par jour qui iiJ?' .::W 90?)" pletement 1 portée.
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TABLEAU I.
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Composé admini stré Dose efficace m:1.Cc,.p ai nimum, mg/kg/jour 17a-éthynyl 7.,-acétoxy 19-noranczrost--!-en- 3-one oxime Da25 1?a éthyny7.-19-norandrost-.-en-.7p-o. 3-one oxime Oe25 N,17 -diacétoxy-17a-ôthynyl-19-noranàrost-4-en-3one oxime a, 25 N-pzop.onyloxy-17i-acétoxy-lla-éthyny.-19-rloratdrost- -en 3 one oxime -''" N .sobutyrßZo:y-1ï-acétoxy-1.7c-éthynyl-19-noralldrost .
,.-on-3-one oxime 1,00 h.-c ap roy 1 oxy--J.'i; -ac é to -17u--é thynyl- a.9-noxarlclro s t- 4-en-3-one oxime z- . Îl - ( 2 ' - "é ti'éihyd i'o pyr aayloKy ) -17# -ac <i toxy-1 7a-é thynyl-19-norandrost.-4-en-3-one oxime 0,5 ,7,3-caproy.oy-.?a-éthynyy--39-norr: adrost-.-en-3one oxill1G oe25 ,75-pronzony.ox-17a-é thyny.-.-noâ s.ncirost-h.-on-3-
EMI8.3
<tb>
<tb> one <SEP> oxime <SEP> 0,25
<tb>
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17 -éthn. yl-19-norileslv"ostérone bzz .7a étiayn 1 .'s-acéto-.<3-LO?4:s ;o.a:érono 50
EMI8.5
Il ressort ciu tableau 1 que le. , '.7a-.hyy .. 3vuAxy..
.:'lOr±Ll,li'Q:.s^:;.-é'±'à-."a^ 3 oxime supprime la portée chez les rats à une aose de 0,25 iiig/1.;ii su polos du corps et par jour,alors quluno uc :, quotiaienne Ù 5,0 1 Gu poids du corps de la 17?'a.:thynyl-ldc:w.:;; .x19-:lxort.stostne qui en est le composé précurseur est nécessaire pou? 1r. suppression coaplete de la portée.
Il Q:1.:Z de '.'?,,à".3,' aussi Ca'.1^L??1G dose de 0,25 Rig/I<g du poids au corps et unr jour de 17N-thynyl--1c,-a.^:âß-a-lt, ol-3-ouo oxine supprime co ;1plète::Qt la portée chez les rats, ta.'l- die Citl''tl.î uose use po mG/}'3 4i.,' poids iX5 corps et par jour dp. #. 8t PW r 4 >5 tWV .tr en est le \:Oi1JDO:;'H' nrécur- J. i6'i"'^t.'lra;.âß....d.!" >ai.e bw.i, w,.dilt'.t qui en est le compose' précurseu4- est nécessaire pour la suppression totale de la portée chez
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les rats.
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Pour déterminer l'effet es composés après le coït,
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on administre à des rats de la soucb 'istar v:., c.;Â :";<.;r par gavage à certains jours-spécifiques de gestation âpres que
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la présence de sperme ait été observée ±1*xis le %.ncàan. 0:
sacrifie les rates, puis on examine dans. i''i4t:i2Ja.S. les.sites f.T.i,n.aavâi, tation et de résorption.
Dans le cas au tsbleau suivant11-1, le ccai;w ss est la 17a-êth ".3yl-.¯.''.'-lC:C.'xy-1'¯i,,ilr 3ia:iG t-a--en-,¯G:1c oxime le je-tu' 0 étant le jour auquel du 5'Iiair.3 est trouve dans la "w"C'..1:',Z.a81 0,"i::- rigation du vagin.
TABLEAU II
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Dose Jour de i , aeni- Rapport (;r;:v:hii tê/t.)tal Implanta- .,Cr.1g/kç), nistration ¯¯¯¯¯¯-. tonc ±yyg% 8 é9r1%Ù%'s 10 0 1)/10 3 " '"5 """
EMI9.4
<tb>
<tb> 10 <SEP> 1 <SEP> 0/5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> 0/5 <SEP> 0
<tb> 10 <SEP> ou <SEP> . <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 1/5 <SEP> 0 <SEP> 11
<tb> 5 <SEP> 1 <SEP> 1/5 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> 2 <SEP> 0/5 <SEP> 0
<tb> 1 <SEP> 4/5 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> 2 <SEP> 4/5 <SEP> 12 <SEP> 2
<tb> 20 <SEP> 0 <SEP> 2/5 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 40 <SEP> 0 <SEP> ' <SEP> 1/5 <SEP> 0
<tb>
Il ressort du tableau 11 que chez les animaux dressai traites;, le composé est le plus efficace à des doses de 10 mg/kg et de 5 mg/kg auxjoursl et 2 de la gravidité.
On est porté à croire que les composés de 11 invention sont efficaces post-coxtum en raison de la lyse du zygote et que cette action est la plus efficace entre 36 et 60 heures âpres la fécondation de l'ovule.
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aza-sterotdes and m1oae of preparation.
EMI1.2
The new compounds of the invention respond to the '1'01'-mule;
EMI1.3
EMI1.4
where R is a Ci'hyuroeeno atom, an acylo radical, cio 2 to 1'3; carbon <85 or a t6trahyCtrc-pyrmyl radical, R1 is a f.lto: 1) Phy- drogen or an acyl radical of 2 10 carbon atoms and R "is methyl or ethyl.
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EMI2.1
The cOPCSé5 of the invention have a 1 = cti; <Lt6 pharmacologically useful cor; (; acr.ts empôcôn = nt la and more specifically cotrmi jgents pocketing the -, Iid atio.-i during -administration poetcoltt-1c.
The conpcsÔs of 1., irverzt-, or. are prepared by reaction
EMI2.2
of a C m20% é of forirale: () .t te - - - C- = Cli ¯ - czcïi 0
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or. Fi 'and R "have the meanings above, with a salt of hydro.: F, t: a, re in the presence of a base, conbne la.pyl, idine, 1 sodium hydroxide or acetate of sodium, giving 3-oxime.
The 3-oxime can then be esterified in a conventional manner to a 3-oxime ester,
These typical starting tablets for the reaction have
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lrla-ethynyl-19-noTte5tosterone forming the subject of US patent rQ2.7'i, 777 and its esters, These compounds, in. precoItù1c administration, prevent ovulation.
The following examples illustrate the invention: EXAMPLE I-
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Z.ü ^ Et! YnYl-2 "-> 7.eéto ,,. Jnorsn <ïrost .-! -. En-3-one oxlme A solution of 0 g of 1? U-ethynyl, lrlÀ-ac ± topy- 19-; however, "hydros" -4-en-3-one, 10 µl of pyridine and 10 µl of hydrochloride is heated in a steam bath for 30 minutes.
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your. The mixture is poured into a large quantity of water and ice and the separated solid is collected by filtration. He is recris-
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tallized in a mixture of methanol and a / water to give 1.6 g (73%) ne l '/ a-Ct, hynyl-1? 3-ac4tocy-19-zloranaro --- en-3-ona oxime. Melts at 229-2300C.
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At max. z31 m / u.
Calculates for C22i12gN0 s (;, 7., 33; H, 822 N, 3.94 Found. C, 74.3g; H, 3.21; N, 4.01
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
EXAMPLE II - "u, -Ethynyl = 1, -nornncirost- / y - ;. n-17t-ol - nne o; Jr ^ .ta 17a-c.thynyl-19-noranüaostrl-n-1 ?; - 01-3-o; rQ (., 0 C) is heated in a steam bath for 2 hours with 10 ml of pyridine and 300 mg of hyu: rQxylni1ino hydrochloride. The solution
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EMI3.3
is poured into a large quantity of water and the precipitate formed # t '' <'"r .. collected by filtration. By recrystallization from authanol,> 17a-ethynyl-19-norànciTost-4-en-173 is obtained -ol-3-oÉe oxiine, Melts at 12-114 C.,., 'Calculated for CZOHZ7N02H20: C, 72) 4'l; fi,, F3W; N, /y.3 Found: C, 72.44 ; .K, 9.12; 1 lr, 2l 1 rx: rPZ; rz ..
±% ± a p roy l ox; / ¯-17ārd¯ttīy¯ 1.C -n o r * n .: ro; zµ¯sy¯à¯w% i> 11; 1: .. '> 1 applying the process ùe i'e> iov> plé 1, J f / l1is from 1? .- caproyloy-3? A-ert! Yny1-1) -norankrost-w.-en -3-ore, we obtain 17fi-capi'o% iow-17a-ethynyl-19-norandroJt-4-en-3-one oX1mt
EMI3.4
Melts at 75-76 C.
EMI3.5
Calculate for C26Ii.37N03 ': C, 7,, 8Í'; Ii,! J, 06i d, 3, I, U Find C, 'l5, b; ? 3,), 21j li, 3,11, EXAMPLE IY - 17c3-Pro; ionvlo ^ r-17a-r.ethnyl -.- nC.rrrcrost- rn--.:L. ' By applying the process6 do ex <; i, iplu 1, i> iaL ± from 1 "7 (s-prppiony: of-17a-Ct: ynyî-1; ¯n or: nuro :: t-4 -: ^ .-- f ,, ne, we get ï.9c3-pro; rio:; lïor.y-17a-t: yay: .-. '; -no.ra.: aros!; - / t -crt -. orc oxine, Melts at 100-101 C Calculated for C2yX311 "3 'C,? 4'? (Î kI, B '/ T6;,: i, 3 Found: C, 7 /,.,' li;: i, 8, Ó; il, J, 17 1.X.F'l, [PL ± V - .LÎr-Li "'7,' '' ('l Y .... t S'i ; ^ ī ^ ¯l. ¯īlr sF.ra = 'rr., rY.jf ^., irr yri y. (i. Applying 1 "procbd' r. '" ... r "1. .r. l ...... 1, '; from 17 (r' - (niLiso, '....' yJ -i I "E'r.: lyii; ..-: ÎJr 4é4 i ' .iâs i.'nr "i" n-.Î "'J: 1C, we get lt ß7 -.c: f ca..oy.o ..",' ..J - .. '. 7s: - -ct .. ^! n LI 7 .no: r .üx4 .. t - e I .. j,., n oxioc.
Bottom at I28 - lïg, 5 C.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
Calculation for C. ': 301145NO; : C, 77.0 ,; H, z70) * N, 3.00 Found: c, 77.12; H, 9, gn; N, 3.27 Similarly, the compounds SlüvIJ.11, is: .7sx..t, .yny1-133-tbyl-on - f.-c; nJ.7; s-al-3-one are prepared oxime, 7.7a..s; tlynyl-J.73-cuproylo :: yJ.3-ethyl on-1-cn-3-one oxime and 17a..ethynyl-1.'7-dcanoylo: yJ.3-t : yl-; on-4-en -, - onc: oxime,
EMI4.2
EXAMPLE VI -
EMI4.3
N li-LiactaxY-lrla-t. ynyl - norancirost-f-cn.-3-one Qyi.2o A solution containing 3.0 g of 17a-dthynyl "17p-acuto-, cy-Jc) -noranurost-1-en-3-one oxlpe in 5 0.0 ml of f) yrIcÀiiie is added to 9.0 ml of acetic hydrochloride and stirred for 15 minutes at room temperature. The mixture is poured into
EMI4.4
a large quantity of water and ice and is neutralized by means of
EMI4.5
hyro: dc anonium.
The solid is collected by filtration, dried and recrystallized from ilhoxane to give N, 1? '(- cilactoxy-17a-ethynyl-l9-norandrost-4-en-3-ono oxime. Melts at lz-14l C, State X 1µ if z43 1,1 / u.
Calculated for C24HJIN04: .G, 72.51, II, 7.86 N, 3.52 Found: C, 72.54 zip 8.01; N, 3.73 C; CF:, a LC: VII -: r sobu t; rloy-17,3-aato, ¯ -l7ü-eth m 1-1.9-noraaürost - c: n-3-one oxi: ; ee A solution containing 3, U g of 17a-ethynyl-17 # -ecetoxy-19-nora.narast -; - an-3-one ox4, .me in 0 ral of pyridine is added 10: II (.1 'anhyl.'tr1dc isobutyric. The mixture is 1-1t:; ity room temperature; for 15: nirmtes and poured into a large quantity of water and this ice. The resulting se: al-soli (ie resulting is extracted at l ethyl acetate aid, then the organic layer is washed with 1> water> dried over sulphate of sulfur and evaporated.
The solid obtained had recrystallized canes l'he ta.n to sound la: I¯: o'auty:;, wo: -1? -Acc: tfy-17a-i; t: y: y1-lg-nor ww; prst - k-en-3-one OXi: 1i. Melts at 150-151 C.
<Desc / Clms Page number 5>
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± t0E max. 244 you
EMI5.2
Calculate for CI 1ra? 3> 3SS H, 8.2.> ,: X, 3.29, 'Find C, 73.31j il, 8.31g N, 3.53 v d8..r..rns .. , r ".c ... shooting,. 'SA.i:'" .. ', .. zaT
EMI5.3
oxime
EMI5.4
By applying the procedure of example 1 1 or VIS. zips from propionic anhydride cosne agent d. '' est6: '' j.ficR'ci \ 'n .. we obtain the X-propio: ylo:' yr "âl Û .. ''. 6.rJ "d..s .t5> f (â (iloaS'a âi; '. ca'.son âs"' Sâi '.. 4t: ^' âi? .na- 4-en-3-one oxime ql.i '4si recrystallizes in,': 1 '' 'eWcr'u yond at 152i5, oc Etoa G i Ga' .. 24.,, J Calculated for C2511-i'04 8 a: a '' t'at 38 He 8 , o8j N3 3x, O Found C, 72.69 .; H, S, 26i; N, 3,, é.9 EXAMPLE IX n, r..tolo'fe'ç¯? ¯ a nir, lnczamizo-t, o. .
: e; çs
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'oxime
EMI5.6
By applying the procedure d3 Illexe. ,, iple 1 or II, .n'.Ain from caproic anhydride and an agent toaett't ', ea',. Ona we obtain N-caproylo / "17-.ûccto: 'y-17c-ethynyl-19-no? anyost 4-en-3-one oxime quaon recrystallized from hexane. Background 1> 102-104C <, itou At max bzz m / u Calculated for C 28 il .39 110 4 C, '4.1h ,; 4 Il ,. 8.67; N, jazz Found C, 7.4.03; li, 8.55; N, 3.33 EXE: 4PLE X ¯teé o, ly --l7canro, .oxr¯, a-cthyn.l, ..- norandrost ,, ..: n'-rz oxi! ne.
By applying the process d (1-eexeuple VI, but & from 1. 63çrp '-' oy'lo: y¯ 7a Hynr3 .-. 9-raorvnàrowt; -! - en-3-o = oxirnoia we obtain N-aceto.y3.r. caproyzCrxy-17a-.Gi; hyn't.-1-O.noxc <re4, -, 4-on-3-one oxime, melts at 110-1.
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
Calculated for? 'X3aâ: C, 74.14? :: 9. ".; ÇàcÀÀÀé p? LÀt" "'Z8" ") O'I \ J 7À>" 4 to>.', 3> +3 1> OWJ ±::, 74.10; F3, 8.69; #, 3,13 r; w {r'p'L1: '7.1: d' ('^ ::; vo riLioar.-1? -C to :: ¯-17c-étv: m? -19-noranQJst- 4 - one 'o7.ie 17> -aceto> ç / -17a-lthynyl-19-noranarost-4-en-3one oxise (3.5 g) is aÓitioP¯ée of 2, t Nil of anhydrous benzene, 0.2 g of p-toluene sulfonic acid and 10 Ni of dihyaropyran and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is added with a large quantity of water and ice and then left with water. extraction with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated.
By repeated recrystallizations from a mixture of chloride
EMI6.2
methylene and dshexane, x- (2'-tetrahydropyrany- .ory-, 7; -aceous: oxy-17-thynal .- .. 4nor.:drost..-en-3wone oxime.- is obtained: 172-174 C.
EMI6.3
CC13.C't, L '^ for C2? H3ELYl.1, Ce 73,77-P H, 8-, 48; 11, 3.19 Found a'D 7ipeO8; g 832 N, 345 EXEXPLR XII. PL-; L..Jl -E: thvl-l? O.-ethynvl-l7. -acétmcr-p; on - / \ .- cn-0-one oxime A solution containing 4.5 g of DL-13p-'ethyl-17aCthyny.-1? -acétoxy-gon-.h - on-3- one in 15 ml of pyridine and 2.0 g of hydroxylamine hydrochloride is heated in a steam bath for 45 minutes. The solution is cooled and poured into a large quantity of ice and water. The solid formed is collected by filtration and dried in air. He is recris-
EMI6.4
tallized as a mixture of methylene chloride and alcohol to give 1.2 g of tL-1Jp-ethyl -.? a-.t? ynyl.? 3-actoxy-on -.- en. 3-ono oxime.
Melts at 226-2 µC Calculated for C3HiN0: C, 74.76H, 8, dc Ne 3.79 Found: C, 74.84; H, 8.75; N, 3.90
From acme, the following compounds are prepared:
<Desc / Clms Page number 7>
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N, l '; - d.ctoxy -.' 7a-ethynyl¯13-chyl-on- / ¯cn¯3-ono ox; tmol
EMI7.2
N.-iso-butyrylo: cy-.7p-acetoy-.1? A-trynyl-13-c'thy .-; on - / - en.-3-one
EMI7.3
oxime,
EMI7.4
N-proponyloxy-17p-acÉÍto;, - 1 'lu-é: trynyl-l.;. I-Ó thyl-eon - / "ùn ...) ..ono oxiiue,, 1-capr4yloxyr-1? 3- acGtoxy-1? a-6thynyl - 3.3I-Ethyl-F; ort .-! -. en-, 3-ono
EMI7.5
oxime,
EMI7.6
N-acetoxy'-1? -Caproylo: y-1? A-ethyny3-.3; -ethyl-on-l.-c.n-3-onca
EMI7.7
oxime, and
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M-. (2-.titrahydropyranylaay -lr; -acetoxy-Z? A-c: Llynyl-13-etty 1-
EMI7.9
gon-4-en-3-one oxime.
EMI7.10
The effect of inhibiting implantation of an anointed compound
EMI7.11
determines as follows:
EMI7.12
1.
The compound to be tested is administered 3Vt; 3G the food or to the probe during 7 days to aes rats both; iÙles and fe ': Q1J. (ZJ the animals cies both sexes being: Îi.ix.Y'aLe', Â 2. The treatment is continued for 15 days during which the animals live freely together.
Animals of both sexes are again 6pD.r6 ::; and ohc <:: rv :: 1
EMI7.13
for 21 days on Mondays that the treatment is not continued.
EMI7.14
A w Cupf ,. ' ..kt: l: D, .. 'd is treated of, n2mr, mrd, -',., .. i <é;,;, oi i "'1" 1 composed to try. , The p, ir.,. I.L't "rF. ''. And the i = pot 1ce U (1S ppptucs chcn 3!" 'Te w fe-
EMI7.15
soft are observed.
EMI7.16
The effective e4os *:. ". I'3 is the quantity d (çpj, pùc / in mg / kg of weight of the body of i 'i ..:'. ''. '. I.5.;. And per day which iiJ? '. :: W 90?) "pletely 1 litter.
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TABLE I.
EMI8.2
Compound administered Effective dose m: 1.Cc, .p ai nimum, mg / kg / day 17a-ethynyl 7., - acetoxy 19-noranczrost -! - en-3-one oxime Da25 1? A ethynyl7.-19 -norandrost -.- en-.7p-o. 3-one oxime Oe25 N, 17 -diacetoxy-17a-ôthynyl-19-noranarost-4-en-3one oxime a, 25 N-pzop.onyloxy-17i-acetoxy-lla-ethyny.-19-rloratdrost- -en 3 one oxime - '' "N .sobutyrβZo: y-1-acetoxy-1.7c-ethynyl-19-noralldrost.
, .- on-3-one oxime 1.00 h.-c ap roy 1 oxy - J.'i; -aceto -17u -ethynyl- a.9-noxarlclro s t- 4-en-3-one oxime z-. Îl - (2 '- "é ti'éihyd i'o pyr aayloKy) -17 # -ac <i toxy-1 7a-thynyl-19-norandrost.-4-en-3-one oxime 0.5, 7 , 3-caproy.oy -.? A-ethynyy - 39-norr: adrost -.- en-3one oxill1G oe25, 75-pronzony.ox-17a-thyny.-.- noâ s.ncirost-h.- on-3-
EMI8.3
<tb>
<tb> one <SEP> oxime <SEP> 0.25
<tb>
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17 -ethn. yl-19-norileslv "osterone bzz .7a etiayn 1 .'s-aceto -. <3-LO? 4: s; o.a: erono 50
EMI8.5
It emerges from Table 1 that the. , '.7a-.hyy .. 3vuAxy ..
.: 'lOr ± Ll, li'Q: .s ^:; .- é' ± 'à -. "a ^ 3 oxime suppresses litter in rats at an aose of 0.25 iiig / l.; ii su polos of the body and per day, while quluno uc :, daily Ù 5.0 1 Gu body weight of the 17? 'a.: thynyl-ldc: w.: ;; .x19-: lxort.stostne who is the precursor compound is required for complete removal of scope.
There Q: 1.: Z from '.'? ,, to '.3,' also Ca'.1 ^ L ?? 1G dose of 0.25 Rig / I <g of body weight and a day of 17N- thynyl - 1c, -a. ^: âß-a-lt, ol-3-ouo oxine suppresses co; 1plète :: Qt litter in rats, ta.'l- die Citl''tl.î uose use po mG /} '3 4i.,' body weight iX5 per day dp. #. 8t PW r 4> 5 tWV .tr in is \: Oi1JDO:; 'H' nrécur- J. i6'i "'^ t .'lra; .âß .... d.! "> ai.e bw.i, w, .dilt'.t which is the compound 'precursor4- is necessary for the total removal of the litter in
EMI8.6
rats.
EMI8.7
To determine the effect of the compounds after coitus,
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EMI9.1
rats are given the problemb 'istar v:., c.; Â: "; <.; r by gavage on certain specific gestational days after
EMI9.2
the presence of sperm was observed ± 1 * xis the% .ncàan. 0:
sacrifices the spleens, then one examines in. i''i4t: i2Ja.S. les.sites f.T.i, n.aavâi, tation and resorption.
In the case in the following table11-1, the ccai; w ss is 17a-etth ".3yl-.¯ .''.'- lC: C.'xy-1'¯i ,, ilr 3ia: iG ta- -en-, ¯G: 1c oxime the i-you '0 being the day on which 5'Iiair.3 is found in the "w" C' .. 1: ', Z.a81 0, "i :: - irrigation of the vagina.
TABLE II
EMI9.3
Dose Day of i, aeni- Ratio (; r;: v: hii tê / t.) Tal Implanta-., Cr.1g / kç), administration ¯¯¯¯¯¯¯-. tonc ± yyg% 8 é9r1% Ù% 's 10 0 1) / 10 3 "'" 5 "" "
EMI9.4
<tb>
<tb> 10 <SEP> 1 <SEP> 0/5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> 0/5 <SEP> 0
<tb> 10 <SEP> or <SEP>. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 1/5 <SEP> 0 <SEP> 11
<tb> 5 <SEP> 1 <SEP> 1/5 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> 2 <SEP> 0/5 <SEP> 0
<tb> 1 <SEP> 4/5 <SEP> 30 <SEP> 3
<tb> 2 <SEP> 4/5 <SEP> 12 <SEP> 2
<tb> 20 <SEP> 0 <SEP> 2/5 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 40 <SEP> 0 <SEP> '<SEP> 1/5 <SEP> 0
<tb>
It appears from Table 11 that in trained animals, the compound is most effective at doses of 10 mg / kg and 5 mg / kg during pregnancy days 1 and 2.
It is believed that the compounds of the invention are effective post-coxtum due to lysis of the zygote and that this action is most effective between 36 and 60 hours after fertilization of the egg.