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Nouveaux dérives de l'acide lysergique et leur préparation.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'aoide lysergique répondant à la formule générale I
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t=5 laqueux
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ni représente l'hydrogène ou le groupe mêthyle, R représente lin groupe aralkyle cor,.te7,%ant de 7 à 9 atomes de a&ï'ben<â -au un groupe aryle, le groupe aryle pouvant porter, en des poe'Ltims queloonques du noya,ap'l----1---
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un ou plusieurs substituants pris dans l'ensemble comprenant le groupe méthyle, les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le chlore et le brome, et
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reprdaente groupement , groupement -cl ,
x y représente le groupement -'CH"C ou le groupement CH2-H ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
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Leinvention concerne également un procédé permettant de préparer ces,nouveaux composés et leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on fait réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un acide répondant à la formule II
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dans laquelle R1 et ±:1 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé répondant à la formule générale III
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dans laquelle Ruz a la signification dolinde plus haut, puis on tpansfor#a éventuellement les composée ainsi obtenus, qui répondent à la formule générale 1. en leurs sels d'addition d'acidos.
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Poux' la réaction mise en oeuvre dans le pro-4dé de l'invention on peut envisager, comme drivés fonctionnais z*éac%ifo des acides de 4eormule générale II, surtout leus chloëurleq zous forme de chlorhydrates, leup'3 azides ou leurs ru\ydrls m1xtQ formas avec l'acide sulfurique.
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Pour réaliser le procède de l'invention il est recommandé de faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'un aoide répondant à la formule générale II avec un composé répondant à la formule générale III, dans un solvant organique inerte et en présence d'un accepteur d'acides, de préférence en refroidis- sant à une température comprise entre-20 et +la .
Comme solvant organique on peut utiliser par exemple , le chlorure de méthylèhe ou le chloroforme, et, comme accepteur d'acides, un excès du composé répondant à la formule générale III,' une base organique tertiaire, telle que la pyridine ou la triméthy- lamine ou un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium. La-réaction est généralement terminée au bout d'une durée de un quart d'heure à trois heures, après quoi on soumet le mélange réactionnel à un partage par extraction entre une solu- tion aqueuse alcaline et un solvant, ou mélange de solvants organiques,non miscible à l'eau.
La solution alcaline aqueuse pourra être par exemple une solution aqueuse de carbonate de . sodium; le solvant organique pourra tre le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle ou un mélange de ces solvants. On sépare la phase organique, on la sèche et on l'éva- ' pore sous pression réduite. A partir du résidu on isole le com- posé de formule générale I et on le purifie, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation.
Les composés répondant à la formule générale 1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et
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A-4y- représente le groupe -CH2-(H,peuvcnt aussi être obtenus par hydrogénation des composés répondant à la formule générale R dars laquelle R1 et R ont les significations données et #x y représente le groupement - CH = # C # . Cette hydrogénation est de
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préférence effectuée à la température ambiante et sous la pres- sion normale, en présence de catalyseurs tels que le palladium sur alumine ou le palladium sur oharbon actifs dane un aolvant organique inerte, comme l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol ou des mélanges de chlorure de méthylène avec le méthanol ou l'éthanol.
Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée on élimine les catalyseurs par filtration, on élimine le solvant' ou le mélange de solvants et on purifie le résidu, par exemple par cristallisation et/ou ohromatographie.
Les composés répondant à la formule générale I dans laquelle #x y et R2 ont les significations données ci-dessus alors que R1 représente l'hydrogène, peuvent ensuite être méthylés à . l'azote indolique et être ainsi transformés en oomposés répondant à la formule générale I dans laquelle #x y et R2 ont les signifia,- ' tions données tandis que R1désigne le groupe méthyle.
Cette méthylation est effectuée par exemple de la façon suivantes on introduit 1 mole du composé répondant à la formule générale , dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R et #x y ont les significations'données plus haut, dans de l'ammoniac liquéfié contenant de 1 à 3 moles d'un amidure de métal alcalin préparé in situ, de préférence d'amidure de sodium, et on ajoute de 1 à 3 moles d'iodure de méthyle. Lorsque la réaction est terminée on laisse l'ammoniac s'évaporer, on soumet le résidu à un partage entre de l'eau ou une solution aqueuse de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène ou du chloroforme, puis on isole et purifie, comme décrit oi-dessus, le composé méthyle à l'azote indolique ainsi obtenu.
Les composés de formule générale I qui font l'objet de la présente invention, sont des substances solides, généralement bien cristallisées à la température ambiante, substances qui sont capables de former, avec des acides minéraux ou organiques
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appropriés, des sels stables, cristallises et plus ou moins solubles dans l'eau. Ces sels sont par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les fumarates, les maléates, les malates, les acétates ou les tartrates. Avec le réactif de Keller et celui de van Urk, les composés de l'in- vention donnent des colorations caractéristiques.
Les composés de formule I possèdent des propriétés sédatives/neuroleptiques. A hautes doses ils exeroent des effets sympathicomimétiques et des effets antagonistes à l'égard de la sérotonine..
Par ailleurs, les composés de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et #x y représente le groupe -CH=#C#, se signalent par des propriétés caractéristiques des agents antidépresseurs. C'est ainsi qu'ils inhibent, chez l'animal de laboratoire, les symptômes provoqués par la réserpine ou la tétrabénazine; ils possèdent une action centrale stimulante simi- laire à celle de l'amphétamine.
Les composés de formule I peuvent être utilisés pour le traitement des troubles neuro-végétatifs, et, en psychiatrie, pour le traitement d'états d'excitation psychique et d'angoisse, comme ceux que l'on observe dans les névroses et les psychoses.,
Les composés de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et #x y représente le groupe -CH-(, peuvent être utilisés, surtout, pour le traitement des dépressions psy- chiques de diverses origines, comme les états d'angoisse ou de dépression chronique, dans lesquelles l'emploi des antidépresseurs est nécessaire.
Les composés de formule I seront prescrits à des doses quotidiennes variant entre 10 et 200 mg.
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Les nouveaux composes peuvent être utilisés, en tant. que médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes. médicamen- teuses appropriées pour l'administration par la voie entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaoologique. Comme excipients on pourra utiliser par exemples , pour des comprima et des dragées !1 le laotose, l'amidon, le tala, l'acide stéarique etc.. pour des sirops des solutions de saccharoses de sucre inverti, de glucose etc* pour des préparations injectables! l'eau, des alcools, le glycérol,, des huiles végétales etc..., pour des suppositoires :
des huiles naturelles ou durcies des cires eto....
Les préparations peuvent en outre contenir des agents ' de oonservation, des stabilisants, des mouillants,.des auxiliaires de dissolution* des éduloorants, des colorants, des aromatisants etc.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter ia portée. Les températures. y sont toutes exprimées en degrés Celsius et sont données corrigées.
EXEMPLE 1 :
N-phényl-pipérazide de l'acide d-lysergique.
A une suspension, refroidie à 0¯C, de 5 g du chlorhydrate . du chlorure de l'acide d-lysergique dans 200 ml de chlorure de méthylène,,on ajoute 10 ml de N-phényl-pipérazine, ce qui fait monter la température à 10 . On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à a température ambiante, puis on le soumet à une extraction entre une solution de carbonate de sodium
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et du chloroforme. On sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium et, après avoir éliminé l'agent desséchant par filtration, on évapore le filtrat à siccité.
On mélange le résidu seo aveo de l'éther et on chromatographie la partie insoluble dans l'éther sur 240 g de gel de silice: le composé dont le nom figure dans le titre est élue aveo du chloroforme additionné de 1,5 à 2% de méthanol. Après avoir éliminé le solvant on transforme le composé ainsi obtenu, o'est-a-dire le N-phényl- . pipérazide de l'acide d-lysergique, en son bimaléate par réaction aveo de l'acide maléïque dans de l'acétone.
En cristallisant dans du méthanol, ce bi-maléate forme des aiguilles fondant à 200 . [a]20D = -20 (c = 0,5 dans de l'alcool à 50%).
Réactions colorées de Keller et de van Urk: bleu.
EXEMPLE 2 :
N-phényl-pipérazide de l'acide 1-méthyl-d-lysergique.
Ce composé s'obtient de la manière décrite à l'exemple 1, par réaction de 5 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide 1-méthyl- d-lysergique aveo 10 ml de N-phényl-pip'érazine. Après avoir effectué le traitement complémentaire de la manière décrite à l'exemple 1 et avoir reoristallisé le produit dans du méthanol, on obtient, sous forme de prismes, le N-phényl-pipérazide de l'acide l-méthyl-d- lysergique, qui fond à 221-223 . è[20D= +5 (c = 0,5 dans la .pyridine).
Pour préparer le bi-maléate on fait réagir le N-phényl- pipérazide de l'acide 1-méthyl-d-lysergique aven l'acide maléique dans de l'acétone. Ce sel forme, en cristallisant dans le méthanol, des aiguilles fondant à 220-222 , [a]20D= -37 (c = 0,5 dans du métnanol à 67%).
Réactions colorées de Keller et de van Urk: bleu
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EXEMPLE 3' N-phényl-pipérazide de l'acide l-méthyl-d-lysergique.
À une solution de 225 mg de sodium dans 250 ml d'ammoniac liquéfie, solution que l'on a décolorée par une trace de nitrate ferrique, on ajoute 1,6 g de N-phényl-pipérazide de l'acide d-lysergique, on agite pendant 15 minutes, puis on ajoute 1,95 g dtiodure de méthyle et, au bout de 15 minutes supplémentaires, on évapore l'ammoniac à l'abri de l'humidité. On extrait le résidu seo entre de l'eau et du chloroforme,.on évapore à siccité la solution ohloroformique préalablement séchée sur oarbonate de 'potassium et on chromatographie le résidu sec sur alumine.
Le composé dont le nom est donné dans le titre est élue avec du chloroforme additionné de 1,5 à 2% de méthanol. Après avoir chassé le solvant par évaporation on reoristallise le.résidu dans
20 du méthanol. Les prismes obtenus fondent 4 220-222 , [a]20D = +5 (c = 0,5 dans la pyridine).
Par réaction de la base avec de l'acide maléïque dans de l'acétone on obtient le bi-maléate qui, après reoristallisation dans du méthanol, forme des aiguilles fondant à 218-219 .
[a]20D= -37 (c = 0,5 dans du méthanol à 67%).
Réactions colorées de Keller et de van Urk: bleu.
EXEMPLE 4:
N-phényl-pipérazide de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique.
On met 21 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique en suspension dans 150 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la suspension à -15 et, tout en agitant, on y'ajoute goutte à goutte une solution de 11,7 g de.
N-phényl-pipérazine dans 10 ml de ohlorure de méthylène absolu.
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Après avoir ajouté 10 ml'de pyridine absolue on porte la -température du mélange réactionnel à 0 au moyen d'eau glacée et on agite à cette température pendant une demi-heure, puis on laisse la réaction se produire à la température ambiante pen- dant 2 heures tout en agitant. On ajoute au mélange réaotionnel 200 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium, on le soumet à une extraction avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium, on élimine l'agent desséchant par filtration et on chasse les solvants par évaporation.
On chromatographie le résidu sur 250 g d'alumine avec un mélange de ohlorure de méthylène et de méthanol, puis on fait cristalliser le produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol. Le N-phényl-pipérazide de l'aoide 9.10-dihydro-d-lysergique ainsi obtenu fond à 261-263 C (en'se décomposant). [a]20D= -82,5 (c = 2 dans un mélange de parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
Le bitartrate forme, en cristallisant dans un mélange d'éthanol et d'eau, des aiguilles fondant à 210-2110 (avec décom- position). [a]20D= -65 (c = 1 dans le diméthylsulfoxyde).
'EXEMPLE 5:
N-phényl-pipérazide de l'acide l-méthyl-9.10-dihydro- d-lysergique.
On dissout 4,15 g de sodium métallique dans 300 ml d'ammoniac liquéfié et on le.transforme en éthanolate de sodium en ajoutant goutte à goutte 9,6 g d'éthanol absolu. Dans la suspen- sion incolore de l'éthanolate de sodium on'introduit 15 g de N-phényl-pipérazide de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique: il se, forme alors une solution presque limpide. On agite à -45 pendant .5 minutes et on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 25,6 g d'iodure de méthyle dans 25 ml d'éther absolu. Il se
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forme rapidement une épaisse bouillie cristalline que l'on agite pendant encore 45 minutes afin de compléter la réaotion.
Le traitement complémentaire consiste à éliminer l'ammoniao sous pression réduite, à soumettre le résidu à un partage entre du chlorure de méthylène et une solution diluée de carbonate de sodium, cela à plusieurs reprises, à sécher les phases organiques' réunies sur carbonate de potassium, à éliminer l'agent desséchant par filtration et'4 chasser le solvant du filtrat. La mousse presqu@incolore restante fournit, après dissolution dans du ohlorure de méthylène, filtration sur 300 g d'alumine et cristal- lisation dans de l'éthanol, le N-phényl-pipérazide de l'aoide l-méthyl-9.10-dihydro-d-lysergique pur: il se présente sous forme de druses incolores fondant à 170-171 . [a]20D= -91,5 (c = 2 dans un mélange de parties égales de méthanol et de chlorure de méthylène).
Le bitartrate, en cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, forme des cristaux incolores fondant à 214-2160 (avec décomposition), [a]20D= -47,5 (c = 1,5 dans le chlorure de méthylène oontenant 20% de méthanol).
EXEMPLE 6:
N-phényl-pipérazide de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique.
On dissout 36 g de N-phényl-pipérazide de l'acide d-lysergique dans 750 ml d'un mélange de parties égales d'éthanol et de chlorure de méthylène et on hydrog[ne, à la,température ambiante et sous la pression normale, en présence de 25 g d'un catalyseur constitué de palladium sur alumine, préalablement hydrogéné. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, ce qui demande environ 2 heures, on élimine le catalyseur par filtration. et on chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite à l'évaporateur rotatif, ce qui provoque la cristallisation.
Le
N-phényl-pipérazide de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique ainsi , obtenu, qui est déjà à l'état pur, fond à 261-263 en se
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décomposant. [a]20D= -82,5 (o - 2 dans un mélange de parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
EXEMPLE 7: N-(m-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-lysergique.
A une suspension refroidie à -15 , de 3,23 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique dans 15 ml de ohlorure de méthylène absolu, on ajoute avec précaution un mélange de 10 ml de pyridine absolue dans 10 ml de diméthyl- formamide absolu. Immédiatement après, on ajoute, à 0 , 2,68 g de dichlorhydrate de N-(m-chlorophényl)pipérazine et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et à l'obscurité. Pour le traitement complémentaire, on ajoute
100 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et on agite à fond dans une ampoule à décanter.
On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène additionné de 10% de méthanol, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et à une température du bain de 60 . On chromatographie la base brute sur 200 g d'alumine: on élue le composé avec du chlorure de méthylène additionné de 0,2% de méthanol. Le produit fond à 228-232 (décomposition), après cristallisation dans l'éthanol; [a]20D= +34,5 (c = 1, dans 'un mélange à parties égales de méthanol et de chlorure de méthylène).
Le bimaléate du N-(m-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-lysergique fond à 149-152 (décomposition) après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol; [a]20D= -23,2 (c = 1, mélange à parties égales de méthanol et chlorure de méthylène).
On élue le N-(m-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique avec du chlorure-de méthylène additionné de 0,4%
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de méthanol. Le produit fond à 125-130 (décomposition), après 20 cristallisation dans l'éthanol; [a]20D= +182,5 (c = 1, mélange à parties égales de méthanol et chlorure de méthylène).
En opérant de manière analogue, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 8 : N-(p-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-lysergique.
On obtient ce composé à partir du dichlorhydrate de N-(p-chlorophényl)pipérazine et du chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique.
Le N-(p-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique est très peu soluble et cristallise à l'état suffisamment pur déjà au cours de l'élimination du solvant des extraits organiques secs.
Il fond à 273-277 (décomposition); [a]20D= +168 (c = 1 dans le diméthylsulfoxide).
. On élimine par distillation le solvant du filtrat et on ohromatographie le produit sur 50 fois sa quantité d'alumine: on élue le composé avec .du chlorure de méthylène additionné de 0,5% de méthanol. Le N-(p-chloroph3nyl)pipérazide de l'acide d- lysergique fond à 175-177 (décomposition), après cristallisation dans le méthanol; [a]20D= +21,2 (c = 1,, dans le chlorure de méthylène).
Le bimaléate du N-(p-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-lysergique fond à 199-202 , après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol; [a]20D= -23,6 (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène) et de méthanol).
EXEMPLE 9:
N-(c-chlorophényl)pip3razide de l'acide d-lysergique.
Ce composé s'obtient à partir du dichlorhydrate de
N-(c-chlorophényl)pipérazine et de chlorhydrate du chlorure de
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l'acide d-lysergique. Le produit fond à 176-178 (décomposition), 20 après cristallisation dans l'éthanol. [a]20D= +27,1 (c = 1, dans un mélange à parties égales de méthanol et de chlorure de méthylène).
Le bimaléate tond à 208-210 (décomposition), après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, [a]20D= -25,6 (c = 1, dans le chlorure de méthylène).
Le N-(o-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-isolysergi- que est un produit amorphe. [a]20D= +140 (c = 1 dans le chlorure de méthylène)., EXEMPLE 10:
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N-(o-tolyl)pipérazide de l'acide d-lysergique.
Ce composé s'obtient à partir du dichlorhydrate de N-(o-tolyl)pipérazine et de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique. On chromatographie le mélange des bases brutes sur 50 fois sa quantité d'alumine: on élue avec du chlorure'de méthylène additionné de 0,2% de méthanol. Les premières fractions fournissent le composé mentionné dans le titre. Le produit fond à 161-166 (décomposition), après cristallisation dans.le méthanol;
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20M +337 (o m 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
Le bimaléate du N-(o-tolyl)pipérazide de l'acide d-lysergique fond à 155-157 (décomposition), après cristallisation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène; [a]20D= -24,9 (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et. de méthanol).
Les fractions suivantes de la chromatographie fournissent le N- (o-tolyl)pipérazide del'acide d-isolysergique. Le produit fond à 219-221 (décomposition) après cristallisation dans l'éthanol; [a]20D= +186 (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
.
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EXEMPLE 11:
N-(o-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-lysergique.
On obtient ce composé à partir .du chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique et du dichlorhydrate de N-
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(o-mdthoxyphényl)pipérazine.
On chromatographie le mélange des bases brutes sur 50 fois sa quantité d'alumine : élue avec du chlorure de méthylène additionné de 0,4% de méthanol, ce qui fournit le N- (o-méthoxyphényl) pipérazide de l'acide d-lysergique. Le produit fond à 138-143 (décomposition), après cristallisation dans l'éthanol; [a]20D= +28,8 (c = 1, dans un mélange 4 parties égales de ohlorure de méthylène et de méthanol).
Le bimaléate du N-(o-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-lysergique, cristallisé dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène, fond à 199-202 (décomposition); [a]20D= -24,9 (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
On élue le N- (o-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique avec du chlorure de méthylène additionné de 0,6% de méthanol. On obtient le produit sous forme d'une résine jaunâtre; [a]20D= +220 (c = 1, dans le chlorure de méthylène).
EXEMPLE 12;
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N-(p-méthoxyphényl)p1pérazide de l'acide d-lysergique.
On obtient ce composé à partir du chlorhydrate du ' chlorure de l'acide d-lysergique et du dichlorhydrate de N- (p-méthoxyphényl)pipérazine.
On chromatographie le mélange des bases brutes sur 50 d'alumine/
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fois sa quantité avea du ahlorure de méthylène additionné de 0,6% de méthanol; on obtient le N-(P-mdthoxyphényl)pïpdrazide de l'acide d-lysergique sous fnrme d'une résine.
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Le bimaléate de N-(p-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-lysergique, cristallisé dans le méthanol, fond à 155-157 (décomposition) ; [a]20D= -22,8 , (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
On élue le N-(p-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique avec du chlorure de méthylène additionné de 0,8% de méthanol. Le produit fond à 224-226 (décomposition), après 20 cristallisation dans le méthanol; [a]20D= +190 (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
EXEMPLE 13: N-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-lysergique.
On obtient ce composé à partir du dichlorhydrate de N-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazine et de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique.
On chromatographie le mélange des bases brutes sur 60 fois sa quantité d'alumine : on élue avec du chlorure de méthylène additionné de 0,1% de méthanol ce qui fournit le N-(2,5-diméthoxy- phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique sous forme de résine qui ne cristallise pas. Le bitartrate de N-(2,5-diméthoxyphényl) pipérazide de l'acide d-lysergique, cristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther, fond à 159-163 (décomposition); [a]20D= +1 (c = 1, dans un mélange à parties égaler de chlorure de méthylène et de méthanol).
On élue le N-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique avec du chlorure de méthylène additionné de 0,3% de méthanol : obtient le produit sous forme résineuse; [a]20D= du produit approximativement pur à 96% = + 156 (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
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EXEMPLE 14:
N-(benzyl)pipérazide de l'acide d-lysergique.
A une suspension refroidie à -15 , de 3,23 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique dans 25 ml de ' chlorure de méthylène absolu, on ajoute lentement goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 1,76 g de N-(benzyl)pipérazine dans 5 ml de pyridine absolue. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0 , puis pendant 2 heures à la température ambiante. Pour le traitement complémentaire on ajoute 100 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et on agite à fond dans une ampoule à décanter. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises avec du.chlorure de méthylène, on sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite à une température du bain de 60 .
On chromatographie la base brute obtenue sous forme d'une mousse brune à travers 200 g d'alumine. On élue le produit avec du chlorure de méthylène additionné de 0,3% de méthanol. On obtient le N-(benzyl)pipérazide de l'acide d-lysergique sous forme d'une mousse jaune qui ne cristallise pas.
Le bimaléate de N-(benzyl)pipérazide de l'acide d- lysergique fond à 165-168 (décomposition); [a]20D= +28,4 (c = 1, dans la pyridine).
On élue avec du chloruré de méthylène additionné de 0,5% de méthanol: on obtient le N-(benzyl)pipérazide de l'acide d- isolysergique qui ne cristallise pas; [a]20D= +162 (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol).
EXEMPLE 15 :
N-(p-méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide 9,10-dihydro- d-lysergique,
Dans une suspension, refroidie à -15 , de 3,25 g de chlorhydrate du chlorure do l'acide 9,10-dihydro-d-lysergique
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dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, avec précaution, tout en agitant, 10 ml de pyridine anhydre et ensuite 1,92 g de N-(p-méthoxyphényl)pipérazine dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir pendant une heure à 0 , puis ,pendant deux heures à la température ambiante et on verso le mélange réactionnel dans 100 ml d'une solution 2-N de carbonate de sodium.
On extrait à trois reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu ainsi obtenu, en partie cristallisé, dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol et on concentré la solution: le composé mentionné dans le titre cristallise l'état pratiquement pur; il fond à 212-217 (avec décomposition); [a]20D= -80 (c - 1, dans un mélange à. parties égales de méthanol et de chlorure de méthylène).
EXEMPLE 16:
N-(o-chlorophényl)-pipérazide de l'acide 9,10-dihydro- d-lysergique.
Ce composé s'obtient de la manière décrite à l'exemple 15 par réaction de 3,25 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide 9,10-dihydro-d-lysergique avec 1,96 g de N-(o-chlorophényl)pipérazine.
Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, on obtient le composé mentionné dans le titre, fondant à 218-220 (avec décomposition); [a]20D= -108 (c = 1, pyridine).
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New derivatives of lysergic acid and their preparation.
The present invention relates to new derivatives of lysergic acid corresponding to the general formula I
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t = 5 lacquer
EMI1.2
EMI1.3
ni represents hydrogen or the methyl group, R represents the aralkyl group cor, .te7,% ant from 7 to 9 atoms of a & ï'ben <â -au an aryl group, the aryl group possibly carrying, in poe'Ltims Queloonques du noya, ap'l ---- 1 ---
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one or more substituents taken from the group consisting of methyl group, alkoxy groups containing from 1 to 4 carbon atoms, chlorine and bromine, and
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represent grouping, grouping -cl,
x y represents the -'CH "C group or the CH2-H group as well as their acid addition salts.
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The invention also relates to a process for preparing these new compounds and their acid addition salts, which process is carried out by reacting a reactive functional derivative of an acid of formula II.
EMI2.3
in which R1 and ±: 1 have the meanings indicated above, with a compound corresponding to the general formula III
EMI2.4
EMI2.5
in which Ruz has the meaning dolinde above, then the compounds thus obtained are optionally tpansfor # a, which correspond to the general formula 1. in their acid addition salts.
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Louse 'the reaction carried out in the pro-4dé of the invention one can envisage, as derivatives functioned z * éac% ifo of the acids of 4th general formula II, especially leus chloëurleq zous form of hydrochlorides, leup'3 azides or their ru \ ydrls m1xtQ formas with sulfuric acid.
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To carry out the process of the invention it is recommended to react the hydrochloride of the chloride of an aid corresponding to the general formula II with a compound corresponding to the general formula III, in an inert organic solvent and in the presence of an acceptor. of acids, preferably by cooling to a temperature between -20 and + 1a.
As organic solvent, there may be used, for example, methyl chloride or chloroform, and, as acid acceptor, an excess of the compound corresponding to the general formula III, a tertiary organic base, such as pyridine or trimethyl. lamin or an alkali metal carbonate, for example potassium carbonate. The reaction is generally complete after a period of fifteen minutes to three hours, after which the reaction mixture is subjected to partition by extraction between an aqueous alkaline solution and a solvent, or mixture of organic solvents. , immiscible with water.
The aqueous alkaline solution may for example be an aqueous solution of carbonate. sodium; the organic solvent may be chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or a mixture of these solvents. The organic phase is separated, dried and evaporated under reduced pressure. The compound of general formula I is isolated from the residue and purified, for example by chromatography and / or by crystallization.
The compounds corresponding to the general formula 1 in which R1 and R2 have the meanings indicated above and
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A-4y- represents the group -CH2- (H, can also be obtained by hydrogenation of the compounds corresponding to the general formula R where R1 and R have the given meanings and #xy represents the group - CH = # C #. This hydrogenation is
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preferably carried out at room temperature and under normal pressure, in the presence of catalysts such as palladium on alumina or palladium on carbon active in an inert organic solvent, such as ethyl acetate, methanol, ethanol or mixtures of methylene chloride with methanol or ethanol.
When the absorption of hydrogen is complete, the catalysts are removed by filtration, the solvent or the mixture of solvents is removed and the residue is purified, for example by crystallization and / or ohromatography.
The compounds corresponding to the general formula I in which #x y and R2 have the meanings given above while R1 represents hydrogen, can then be methylated with. indole nitrogen and thus be converted into compounds corresponding to the general formula I in which #x y and R2 have the meanings given, while R1 denotes the methyl group.
This methylation is carried out for example in the following way: 1 mole of the compound corresponding to the general formula, in which R1 represents hydrogen and R and #xy have the meanings given above, are introduced into liquefied ammonia containing 1 to 3 moles of an alkali metal amide prepared in situ, preferably sodium amide, and 1 to 3 moles of methyl iodide are added. When the reaction is complete, the ammonia is allowed to evaporate, the residue is partitioned between water or an aqueous solution of sodium carbonate and methylene chloride or chloroform, then isolated and purified, as described above, the compound methyl with indole nitrogen thus obtained.
The compounds of general formula I which are the subject of the present invention are solid substances, generally well crystallized at room temperature, substances which are capable of forming, with mineral or organic acids
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suitable, stable salts, crystallized and more or less soluble in water. These salts are for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, fumarates, maleates, malates, acetates or tartrates. With the reagent of Keller and that of van Urk, the compounds of the invention give characteristic colorations.
The compounds of formula I possess sedative / neuroleptic properties. At high doses they exero sympathicomimetic effects and antagonistic effects with regard to serotonin.
Furthermore, the compounds of formula I in which R1 represents a hydrogen atom and #x y represents the group -CH = # C #, are distinguished by properties characteristic of antidepressant agents. Thus, they inhibit, in laboratory animals, the symptoms caused by reserpine or tetrabenazine; they have a central stimulating action similar to that of amphetamine.
The compounds of formula I can be used for the treatment of neuro-vegetative disorders, and, in psychiatry, for the treatment of states of psychic arousal and anxiety, such as those observed in neuroses and psychoses. .,
The compounds of formula I, in which R1 represents a hydrogen atom and #xy represents the group -CH- (, can be used, above all, for the treatment of psychological depressions of various origins, such as states of anxiety. or chronic depression, in which the use of antidepressants is necessary.
The compounds of formula I will be prescribed in daily doses varying between 10 and 200 mg.
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The new compounds can be used, as. that drugs, either alone or in forms. Medicinal products suitable for enteral or parenteral administration. In order to prepare suitable medicinal forms, the active substance is worked with mineral or organic excipients which are inert from the pharmaoological point of view. As excipients, it is possible to use, for example, for tablets and dragees! 1 laotose, starch, tala, stearic acid, etc., for syrups, solutions of sucrose, invert sugar, glucose, etc. injectable preparations! water, alcohols, glycerol, vegetable oils, etc., for suppositories:
natural oils or hardened waxes eto ....
The preparations may further contain preservatives, stabilizers, wetting agents, dissolving aids, sweeteners, colorants, flavorings etc.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures. are all expressed in degrees Celsius and are given corrected.
EXAMPLE 1:
D-lysergic acid N-phenyl-piperazide.
To a suspension, cooled to 0 ° C, of 5 g of the hydrochloride. d-lysergic acid chloride in 200 ml of methylene chloride, 10 ml of N-phenyl-piperazine are added, which raises the temperature to 10. The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature, then subjected to extraction between sodium carbonate solution.
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and chloroform. The organic phase is separated, dried over potassium carbonate and, after removing the drying agent by filtration, the filtrate is evaporated to dryness.
The seo residue is mixed with ether and the part insoluble in ether is chromatographed on 240 g of silica gel: the compound whose name appears in the title is eluted with chloroform with the addition of 1.5 to 2%. of methanol. After having removed the solvent, the compound thus obtained, that is to say N-phenyl-, is converted. piperazide of d-lysergic acid, to its bimaleate by reaction with maleic acid in acetone.
By crystallizing in methanol, this bi-maleate forms needles melting at 200. [a] 20D = -20 (c = 0.5 in 50% alcohol).
Color reactions of Keller and van Urk: blue.
EXAMPLE 2:
1-Methyl-d-lysergic acid N-phenyl-piperazide.
This compound is obtained as described in Example 1, by reacting 5 g of 1-methyl-d-lysergic acid chloride hydrochloride with 10 ml of N-phenyl-pip'erazine. After carrying out the additional treatment as described in Example 1 and having reoristallized the product in methanol, the N-phenyl-piperazide of 1-methyl-d-lysergic acid is obtained in the form of prisms, which melts at 221-223. è [20D = +5 (c = 0.5 in pyridine).
To prepare the bi-maleate, the N-phenyl-piperazide of 1-methyl-d-lysergic acid is reacted with maleic acid in acetone. This salt forms, on crystallizing in methanol, needles melting at 220-222, [a] 20D = -37 (c = 0.5 in 67% metnanol).
Color reactions of Keller and van Urk: blue
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EXAMPLE 3 1-methyl-d-lysergic acid N-phenyl-piperazide.
To a solution of 225 mg of sodium in 250 ml of liquefied ammonia, a solution which has been decolorized with a trace of ferric nitrate, 1.6 g of N-phenyl-piperazide of d-lysergic acid are added, the mixture is stirred for 15 minutes, then 1.95 g of methyl iodide are added and, after an additional 15 minutes, the ammonia is evaporated off in the absence of humidity. The seo residue is extracted between water and chloroform, the chloroform solution is evaporated to dryness beforehand dried over potassium oarbonate and the dry residue is chromatographed on alumina.
The compound whose name is given in the title is eluted with chloroform supplemented with 1.5 to 2% methanol. After having removed the solvent by evaporation, the residue is reoristallized in
Methanol. The prisms obtained melted 4220-222, [a] 20D = +5 (c = 0.5 in pyridine).
By reaction of the base with maleic acid in acetone, the bi-maleate is obtained which, after reoristallization in methanol, forms needles melting at 218-219.
[a] 20D = -37 (c = 0.5 in 67% methanol).
Color reactions of Keller and van Urk: blue.
EXAMPLE 4:
9.10-Dihydro-d-lysergic acid N-phenyl-piperazide.
21 g of 9.10-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochloride is suspended in 150 ml of methylene chloride, the suspension is cooled to -15 and, while stirring, a mixture is added dropwise to it. solution of 11.7 g of.
N-phenyl-piperazine in 10 ml of absolute methylene chloride.
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After adding 10 ml of absolute pyridine, the temperature of the reaction mixture is brought to 0 by means of ice-cold water and the mixture is stirred at this temperature for half an hour, then the reaction is allowed to take place at room temperature for a while. for 2 hours while stirring. 200 ml of a binormal solution of sodium carbonate are added to the reaction mixture, it is subjected to extraction with a mixture of ethyl acetate and methylene chloride, the organic phase is dried over potassium carbonate, it is removed. the drying agent by filtration and the solvents removed by evaporation.
The residue is chromatographed on 250 g of alumina with a mixture of methylene chloride and methanol, then the product is crystallized from a mixture of methylene chloride and ethanol. The 9.10-dihydro-d-lysergic N-phenyl-piperazide thus obtained melts at 261-263 C (decomposing). [a] 20D = -82.5 (c = 2 in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
The bitartrate forms, by crystallizing in a mixture of ethanol and water, needles melting at 210-2110 (with decomposition). [a] 20D = -65 (c = 1 in dimethylsulfoxide).
'EXAMPLE 5:
1-Methyl-9.10-dihydro-d-lysergic acid N-phenyl-piperazide.
4.15 g of metallic sodium are dissolved in 300 ml of liquefied ammonia and it is transformed into sodium ethanolate by adding dropwise 9.6 g of absolute ethanol. 15 g of 9.10-dihydro-d-lysergic acid N-phenyl-piperazide are introduced into the colorless suspension of sodium ethanolate: an almost clear solution is then formed. Stirred at -45 for .5 minutes and a solution of 25.6 g of methyl iodide in 25 ml of absolute ether is added dropwise over 5 minutes. It is
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quickly forms a thick crystalline slurry which is stirred for a further 45 minutes to complete the reaction.
The additional treatment consists in eliminating the ammonia under reduced pressure, in subjecting the residue to a partition between methylene chloride and a dilute solution of sodium carbonate, this on several occasions, in drying the organic phases together over potassium carbonate , removing the drying agent by filtration, and removing the solvent from the filtrate. The remaining almost colorless foam gives, after dissolution in methylene chloride, filtration through 300 g of alumina and crystallization in ethanol, the N-phenyl-piperazide of 1-methyl-9.10-dihydro. -d-lysergic pure: it comes in the form of colorless druses melting at 170-171. [a] 20D = -91.5 (c = 2 in a mixture of equal parts of methanol and methylene chloride).
The bitartrate, on crystallizing from a mixture of methylene chloride and ethanol, forms colorless crystals melting at 214-2160 (with decomposition), [a] 20D = -47.5 (c = 1.5 in chloride of methylene containing 20% methanol).
EXAMPLE 6:
9.10-Dihydro-d-lysergic acid N-phenyl-piperazide.
36 g of N-phenyl-piperazide of d-lysergic acid are dissolved in 750 ml of a mixture of equal parts of ethanol and methylene chloride and hydrogenated, at room temperature and under pressure. normal, in the presence of 25 g of a catalyst consisting of palladium on alumina, previously hydrogenated. When the absorption of hydrogen is complete, which takes about 2 hours, the catalyst is removed by filtration. and the methylene chloride is removed under reduced pressure on a rotary evaporator, which causes crystallization.
The
9.10-Dihydro-d-lysergic acid N-phenyl-piperazide thus obtained, which is already pure, melts at 261-263 in sol.
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decomposing. [a] 20D = -82.5 (o - 2 in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
EXAMPLE 7: N- (m-chlorophenyl) piperazide of d-lysergic acid.
To a suspension cooled to -15, of 3.23 g of d-lysergic acid chloride hydrochloride in 15 ml of absolute methylene chloride, is carefully added a mixture of 10 ml of absolute pyridine in 10 ml of dimethyl. - absolute formamide. Immediately thereafter, to 0.268 g of N- (m-chlorophenyl) piperazine dihydrochloride was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature in the dark. For the complementary treatment, we add
100 ml of a 2N sodium carbonate solution and stirred thoroughly in a separating funnel.
The aqueous phase is extracted several times with methylene chloride added with 10% methanol, the combined organic phases are dried over sodium sulphate, filtered and the solvent is removed by distillation under reduced pressure and at a bath temperature of 60. The crude base is chromatographed on 200 g of alumina: the compound is eluted with methylene chloride supplemented with 0.2% methanol. The product melts at 228-232 (decomposition), after crystallization from ethanol; [a] 20D = +34.5 (c = 1, in an equal part mixture of methanol and methylene chloride).
The bimaleate of N- (m-chlorophenyl) piperazide of d-lysergic acid melts at 149-152 (decomposition) after crystallization from a mixture of methylene chloride and ethanol; [a] 20D = -23.2 (c = 1, mixture of equal parts of methanol and methylene chloride).
The N- (m-chlorophenyl) piperazide is eluted from d-isolysergic acid with methylene chloride added with 0.4%.
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of methanol. The product melts at 125-130 (decomposition), after crystallization from ethanol; [a] 20D = +182.5 (c = 1, mixture of equal parts of methanol and methylene chloride).
By operating in an analogous manner, the following compounds are obtained: EXAMPLE 8: N- (p-chlorophenyl) piperazide of d-lysergic acid.
This compound is obtained from N- (p-chlorophenyl) piperazine dihydrochloride and d-lysergic acid chloride hydrochloride.
The N- (p-chlorophenyl) piperazide of d-isolysergic acid is very slightly soluble and crystallizes in the sufficiently pure state already during the removal of the solvent from the dry organic extracts.
It melts at 273-277 (decomposition); [a] 20D = +168 (c = 1 in dimethylsulfoxide).
. The solvent is distilled off from the filtrate and the product is ohromatographed over 50 times its amount of alumina: the compound is eluted with methylene chloride supplemented with 0.5% methanol. The N- (p-chloroph3nyl) piperazide of d-lysergic acid melts at 175-177 (decomposition), after crystallization from methanol; [a] 20D = +21.2 (c = 1 ,, in methylene chloride).
The bimaleate of N- (p-chlorophenyl) piperazide of d-lysergic acid melts at 199-202, after crystallization from a mixture of methylene chloride and methanol; [a] 20D = -23.6 (c = 1, in a mixture of equal parts of methylene chloride) and methanol).
EXAMPLE 9:
N- (c-chlorophenyl) pip3razide from d-lysergic acid.
This compound is obtained from dihydrochloride
N- (c-chlorophenyl) piperazine and chloride hydrochloride
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d-lysergic acid. The product melts at 176-178 (decomposition), after crystallization from ethanol. [a] 20D = +27.1 (c = 1, in a mixture of equal parts of methanol and methylene chloride).
The bimaleate mows at 208-210 (decomposition), after crystallization from a mixture of methylene chloride and methanol, [a] 20D = -25.6 (c = 1, in methylene chloride).
D-isolysergic acid N- (o-chlorophenyl) piperazide is an amorphous product. [a] 20D = +140 (c = 1 in methylene chloride)., EXAMPLE 10:
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N- (o-tolyl) piperazide from d-lysergic acid.
This compound is obtained from N- (o-tolyl) piperazine dihydrochloride and d-lysergic acid chloride hydrochloride. The mixture of crude bases is chromatographed over 50 times its amount of alumina: elution is carried out with methylene chloride supplemented with 0.2% methanol. The first fractions provide the compound mentioned in the title. The product melts at 161-166 (decomposition), after crystallization in.le methanol;
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20M +337 (o m 1, in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
The bimaleate of N- (o-tolyl) piperazide of d-lysergic acid melts at 155-157 (decomposition), after crystallization from a mixture of methanol and methylene chloride; [a] 20D = -24.9 (c = 1, in an equal part mixture of methylene chloride and methanol).
The following fractions of the chromatography provide the N- (o-tolyl) piperazide of d-isolysergic acid. The product melts at 219-221 (decomposition) after crystallization from ethanol; [a] 20D = +186 (c = 1, in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
.
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EXAMPLE 11:
N- (o-methoxyphenyl) piperazide from d-lysergic acid.
This compound is obtained from the hydrochloride of d-lysergic acid chloride and N- dihydrochloride.
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(o-mdthoxyphenyl) piperazine.
The mixture of crude bases is chromatographed on 50 times its amount of alumina: eluted with methylene chloride added with 0.4% methanol, which provides the N- (o-methoxyphenyl) piperazide of d-lysergic acid . The product melts at 138-143 (decomposition), after crystallization from ethanol; [a] 20D = +28.8 (c = 1, in a mixture of 4 equal parts of methylene chloride and methanol).
D-lysergic acid N- (o-methoxyphenyl) piperazide bimaleate, crystallized from a mixture of ethanol and methylene chloride, melts at 199-202 (decomposition); [a] 20D = -24.9 (c = 1, in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
The N- (o-methoxyphenyl) piperazide is eluted from d-isolysergic acid with methylene chloride supplemented with 0.6% methanol. The product is obtained in the form of a yellowish resin; [a] 20D = +220 (c = 1, in methylene chloride).
EXAMPLE 12;
EMI14.2
N- (p-methoxyphenyl) p1perazide of d-lysergic acid.
This compound is obtained from the hydrochloride of d-lysergic acid chloride and N- (p-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride.
The mixture of crude bases is chromatographed on 50 alumina /
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times its amount with methylene ahloride plus 0.6% methanol; d-lysergic acid N- (P-methyloxyphenyl) pidrazide is obtained as a resin.
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D-lysergic acid N- (p-methoxyphenyl) piperazide bimaleate, crystallized from methanol, melts at 155-157 (decomposition); [a] 20D = -22.8, (c = 1, in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
The N- (p-methoxyphenyl) piperazide is eluted from d-isolysergic acid with methylene chloride supplemented with 0.8% methanol. The product melts at 224-226 (decomposition), after crystallization from methanol; [a] 20D = +190 (c = 1, in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
EXAMPLE 13: N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazide of d-lysergic acid.
This compound is obtained from N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazine dihydrochloride and d-lysergic acid chloride hydrochloride.
The mixture of crude bases is chromatographed over 60 times its amount of alumina: the elution is carried out with methylene chloride added with 0.1% methanol, which gives the N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazide of d-lysergic acid in the form of a resin which does not crystallize. D-lysergic acid N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazide bitartrate, crystallized from a mixture of methanol and ether, melts at 159-163 (decomposition); [a] 20D = +1 (c = 1, in an equal parts mixture of methylene chloride and methanol).
The N- (2,5-dimethoxyphenyl) piperazide is eluted from d-isolysergic acid with methylene chloride added with 0.3% methanol: the product is obtained in resinous form; [a] 20D = approximately 96% pure product = + 156 (c = 1, in an equal part mixture of methylene chloride and methanol).
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EXAMPLE 14:
N- (benzyl) piperazide from d-lysergic acid.
To a suspension cooled to -15, of 3.23 g of hydrochloride of d-lysergic acid chloride in 25 ml of absolute methylene chloride is slowly added dropwise, while stirring, a solution of 1. 76 g of N- (benzyl) piperazine in 5 ml of absolute pyridine. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 0, then for 2 hours at room temperature. For the additional treatment, 100 ml of a 2N sodium carbonate solution are added and the mixture is stirred thoroughly in a separating funnel. The aqueous phase is extracted several times with methylene chloride, the combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed by distillation under reduced pressure at a bath temperature of 60.
The crude base obtained is chromatographed in the form of a brown foam through 200 g of alumina. The product is eluted with methylene chloride supplemented with 0.3% methanol. The N- (benzyl) piperazide of d-lysergic acid is obtained in the form of a yellow foam which does not crystallize.
D-lysergic acid N- (benzyl) piperazide bimaleate melts at 165-168 (decomposition); [a] 20D = +28.4 (c = 1, in pyridine).
Elution is carried out with methylene chloride added with 0.5% methanol: the N- (benzyl) piperazide of d-isolysergic acid is obtained which does not crystallize; [a] 20D = +162 (c = 1, in a mixture of equal parts of methylene chloride and methanol).
EXAMPLE 15:
9,10-dihydro-d-lysergic acid N- (p-methoxy-phenyl) piperazide,
In a suspension, cooled to -15, of 3.25 g of 9,10-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochloride
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in 30 ml of anhydrous methylene chloride are added carefully, while stirring, 10 ml of anhydrous pyridine and then 1.92 g of N- (p-methoxyphenyl) piperazine in 5 ml of anhydrous methylene chloride. Allowed to react for one hour at 0, then for two hours at room temperature and the reaction mixture is poured into 100 ml of a 2-N solution of sodium carbonate.
It is extracted three times with 100 ml of methylene chloride containing 10% methanol each time, the combined organic phases are dried over sodium sulphate, filtered and the solvent is removed by distillation. The residue thus obtained, partly crystallized, is dissolved in a mixture of methylene chloride and ethanol and the solution is concentrated: the compound mentioned in the title crystallizes practically pure; it melts at 212-217 (with decomposition); [a] 20D = -80 (c - 1, in a mixture of equal parts methanol and methylene chloride).
EXAMPLE 16:
9,10-dihydro-d-lysergic acid N- (o-chlorophenyl) -piperazide.
This compound is obtained as described in Example 15 by reacting 3.25 g of 9,10-dihydro-d-lysergic acid chloride hydrochloride with 1.96 g of N- (o-chlorophenyl ) piperazine.
After crystallization from a mixture of methylene chloride and ethanol, the title compound is obtained, melting at 218-220 (with decomposition); [a] 20D = -108 (c = 1, pyridine).